ES2280502T3 - Metodo para evaluar el efecto de un inhibidor de la angiogenesis a traves de la inhibicion de la expresion de integrinas. - Google Patents
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Abstract
Método para evaluar la influencia de un fármaco sobre la expresión de integrina, que comprende la etapa en la que se mide la cantidad de expresión de integrina en plaquetas recogidas de un paciente al cual se le administra el fármaco y la etapa en la que se determina la influencia del fármaco sobre la expresión de integrina en células que no son plaquetas sobre la base de la reducción de la cantidad de expresión medida, en el que la integrina es integrina a2, y las células son células de un tejido en el cual se puede producir angiogénesis o células tumorales.
Description
Método para evaluar el efecto de un inhibidor de
la angiogénesis a través de la inhibición de la expresión de
integrinas.
La presente invención se refiere a un método
para evaluar el efecto de un fármaco que influye en la expresión de
integrinas, preferentemente un inhibidor de la angiogénesis.
El cáncer es una dolencia que presenta una
mortalidad elevada, y el objetivo de los tratamientos con agentes
anticancerosos reside en general en mejorar la QOL (calidad de vida)
del paciente y en prolongar el tiempo de supervivencia. No
obstante, resulta difícil determinar el efecto de prolongación de la
vida de un fármaco en un periodo de tiempo breve, y por lo tanto,
como marcadores indirectos que actúan como índices del efecto
terapéutico, se están usando la tasa de reducción del tumor y el
nivel de antígenos tumorales en sangre.
Además, como el uso del periodo de prolongación
de la vida para determinar el efecto del fármaco en estudios
clínicos de agentes anticancerosos requiere también un estudio de
larga duración, como marcador indirecto se ha usado la tasa de
reducción del tumor, la cual se puede evaluar en un periodo de
tiempo relativamente breve. No obstante, se ha señalado que es
posible que la tasa de reducción del tumor no actúe necesariamente
como índice de prolongación de la vida. Por consiguiente, además de
la tasa de reducción del tumor, se ha intentado usar como
marcadores indirectos el tiempo hasta la progresión, el periodo de
supervivencia libre de enfermedad, marcadores biológicos, etcétera.
No obstante, estos métodos no se han establecido todavía.
Se considera que si, como marcador indirecto se
puede utilizar un marcador biológico que indique un cambio inducido
por la administración de un fármaco y asociado íntimamente a la
prolongación del tiempo de supervivencia, en un estudio clínico se
puede determinar fácilmente un método de tratamiento adecuado, y el
marcador se puede usar como índice del efecto terapéutico del
fármaco durante el tratamiento.
Los siguientes marcadores se han dado a conocer
como indirectos.
El Panorex, el cual es un anticuerpo dirigido a
la glicoproteína EpCAM, se observó en primer lugar como marcador
tumoral de células cancerosas de colon y posteriormente se
identificó como molécula de adhesión. Se está revisando su
correlación con la tasa de supervivencia como marcador indirecto de
la eliminación de células de microcarcinoma que quedan en la médula
ósea (Stephan B et al., Clinical Cancer Research, 1999, 5,
3999-4004), y en paralelo se están efectuando
estudios clínicos de fase III a gran escala.
Los antígenos específicos prostáticos se han
usado como marcador indirecto en la terapia hormonal del cáncer
prostático para determinar las dosis óptimas (Denis L. y Mahler C.
Urology, 1996, 47 (1A Suppl.), 26-32).
En cuanto al uso de un marcador indirecto de un
inhibidor de la angiogénesis, en un estudio clínico de fase I del
BMS275291, que es un inhibidor de la metaloproteasa de matriz, se ha
examinado un método de uso de la angiogénesis en la cicatrización
de heridas después de que se haya realizado un agujero en la piel
como indicador. Además, con respecto a otro inhibidor de la
metaloproteasa de matriz, se ha dado a conocer un método de uso de
la actividad enzimática en un punto del tumor como marcador (Clin.
Cancer Res., 2000, 6(8), 3290-6).
Además, se espera que los inhibidores de la
angiogénesis actúen como agentes terapéuticos eficaces para
dolencias diferentes al cáncer, por ejemplo, arterioesclerosis,
retinopatía diabética, oclusión de venas retinianas, retinopatía
del prematuro, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma
neovascular, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil,
psoriasis, angioma, angiofibroma y otras. Si se halla un marcador
indirecto de la angiogénesis, resultará posible determinar una dosis
adecuada de un fármaco, el efecto del fármaco y el periodo de
administración al usarlo como índice también en estas dolencias.
Las integrinas son moléculas de adhesión celular
que se expresan sobre una superficie celular y que están compuestas
por cadenas \alpha y cadenas \beta. Las integrinas están
involucradas en la adhesión entre proteínas de membranas de matriz
extracelular y células así como en la adhesión entre células. Cuando
una molécula de adhesión celular se une a una integrina, en la
célula comienzan a actuar sistemas de señalización. Como
consecuencia, se producen no solamente adhesión celular, sino
también extensión celular, crecimiento celular, apoptosis,
diferenciación, orientación del citoesqueleto, migración celular,
formación de tejidos, invasión cancerosa y metástasis, cicatrización
de heridas, coagulación sanguínea, etcétera.
De entre estas integrinas, se sabe que la
integrina \alpha2\beta1 actúa sobre el colágeno, la laminina y
otros, como moléculas de adhesión y que está implicada en la
formación tubular de células endoteliales vasculares durante la
angiogénesis (George E. et al., Exp. Cell. Res., 1996, 224,
39-51). Además, se ha dado a conocer también que
los anticuerpos dirigidos a la integrina \alpha1 y a la integrina
\alpha2 inhibían la angiogénesis inducida por VEGF in vivo
(Donald R.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997, 94,
13612-13617).
La integrina \alphav\beta3 existe
específicamente en células endoteliales bajo angiogénesis, y se ha
dado a conocer que el anticuerpo neutralizante de la integrina
\alphav\beta3 (LM609) inhibía la angiogénesis inducida por el
factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF-2) en un
modelo de angiogénesis que utilizaba la membrana corioalantoidea de
un embrión de pollo (Brook, P.C. et al., Science, 1994, 264,
569-571). Además, se ha dado a conocer también que
la integrina \alphav\beta3 está implicada en la angiogénesis
inducida por el FGF-2 y el factor de necrosis
tumoral \alpha, y que la integrina \alphav\beta5 está
implicada en la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento transformador
\alpha (Friedlander, M et al., Science, 1995, 270,
1500-1502). El anticuerpo
anti-integrina \alphav\beta3 y el inhibidor de
la integrina \alphav\beta3 están actualmente bajo estudios
clínicos.
Trikha et al. (Cancer Res. 56 (21):
5071-5078, 1996) dan a conocer que la integrina
\alpha2 presenta unos niveles de expresión elevados en el tejido
tumoral prostático. El documento WO98/44797 da a conocer métodos de
tratamiento de cáncer usando una combinación de un compuesto el cual
es un antagonista de la integrina y un compuesto el cual es un
inhibidor de la proteína farnesil transferasa. Henk et al.
(Blood 96 (13): 4216-4221, 2000 y Clin. Cancer Res.
6 (1): 166-171, 2000) dan a conocer que las
plaquetas juegan un papel importante en la formación de vasos nuevos
inducida por tumores.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar un marcador indirecto para un fármaco que influye en la
expresión de una integrina, preferentemente la integrina \alpha2,
e inhibe la angiogénesis.
Los inventores de la presente invención
observaron que, en unas condiciones tales en las que la expresión
de la integrina \alpha2 se reduce, la angiogénesis disminuye, y
por lo tanto el crecimiento de las células cancerosas se inhibe por
medio de un fármaco representado por un compuesto de la fórmula
general (II) (al que en lo sucesivo se hará referencia como
"Compuesto A"), el cual inhibe la angiogénesis a través de la
inhibición de la expresión de la integrina \alpha2, reduciéndose
también la expresión de la integrina \alpha2 en las superficies de
plaquetas de sangre periférica.
Observaron además que la cantidad de integrina
\alpha2 sobre las superficies de las plaquetas de la sangre
periférica resultaba útil como marcador indirecto de la inhibición
de la angiogénesis, y por lo tanto materializaron la presente
invención.
Es decir, la presente invención proporciona los
siguientes aspectos.
1. Método para evaluar la influencia de un
fármaco sobre la expresión de integrina, el cual comprende la etapa
en la que se mide la cantidad de expresión de integrina en las
plaquetas recogidas de un paciente al cual se le administra el
fármaco y la etapa en la que se determina la influencia del fármaco
sobre la expresión de integrina en otras células que no sean las
plaquetas sobre la base de la reducción de la cantidad de expresión
medida, en el que la integrina es integrina \alpha2, y las células
son células de un tejido en el cual se puede producir angiogénesis
o células
tumorales.
tumorales.
2. Método según el punto 1, en el que la
cantidad de expresión de integrina se mide a través de un método
inmunoquímico.
3. Método según el punto 2, en el que el método
inmunoquímico es un método de citometría de flujo.
4. Método según el punto 1, en el que la
cantidad de expresión de integrina se mide midiendo una cantidad de
codificación de ARNm para la integrina.
5. Método según el punto 4, en el que la
cantidad de ARNm se mide mediante una PCR cuantitativa.
6. Método según el punto 1, en el que el fármaco
es un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula general
(I):
en la
que
B representa un anillo arilo
C6-C10 o un anillo heteroarilo de entre 6 y 10
miembros, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido y parcialmente
saturado;
K representa un enlace simple, -CH=CH- o
-(CR^{4b}R^{5b})_{m}^{b}- en el que R^{4b} y
R^{5b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, y
m^{b} es un entero de entre 1 o 2;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C6;
Z representa un enlace simple o
-CO-NH-; y
R representa un anillo arilo
C6-C10 o un anillo heteroarilo de entre 6 y 10
miembros, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido y
parcialmente saturado; o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
o un hidrato del mismo.
7. Método según el punto 6, en el que R
representa indol, quinolina o isoquinolina.
8. Método según el punto 1, en el que el fármaco
es un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula general
(I^{a}):
en la
que
A^{a} representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico el cual puede estar sustituido;
B^{a} representa un anillo de hidrocarburo
insaturado de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros insaturado
que contenga un átomo de hidrógeno como heteroátomo, pudiendo estar
sustituido cada uno de ellos;
C^{a} representa un heterociclo de 5 miembros
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno el cual puede estar
sustituido;
R^{1a} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C6;
W^{a} representa un enlace simple o
-CH=CH-;
Y^{a} representa un átomo de carbono o
nitrógeno;
Z^{a} representa -N(R^{2a})- en la
que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno
\hbox{o alquilo
C1-C6, o un átomo de nitrógeno; o}
una sal del mismo farmacológicamente aceptable,
o un hidrato del mismo.
9. Método según el punto 8, en el que W^{a}
representa un enlace simple.
10. Método según el punto 8, en el que W^{a}
representa un enlace simple, Z^{a} representa -NH-, e Y^{a}
representa un átomo de carbono.
11. Método según uno cualquiera de los puntos 8
a 10, en el que B^{a} representa benceno o piridina los cuales
pueden estar sustituidos.
12. Método según uno cualquiera de los puntos 8
a 11, en el que C^{a} representa pirrol el cual puede estar
sustituido.
13. Método según el punto 8, en el que A^{a}
representa benceno o piridina los cuales pueden estar sustituidos,
B^{a} representa benceno el cual puede estar sustituido, C^{a}
representa pirrol el cual puede estar sustituido, W^{a}
representa un enlace simple y Z^{a} representa -NH-.
14. Método según el punto 1, en el que el
fármaco es un compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida
representado por la fórmula general (I^{b}):
en la que A^{b} representa un
átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; hidroxilo; alquilo o
alcoxi C1-C4 los cuales pueden estar sustituidos
con un átomo de halógeno; ciano;
-(CO)_{k}^{b}NR^{2b}R^{3b} en la que R^{2b} y
R^{3b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4
los cuales pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, y
k^{b} es 0 o 1; alquenilo o alquinilo C2-C4 los
cuales pueden estar sustituidos; o fenilo o fenoxi los cuales pueden
tener un sustituyente seleccionado de entre el Grupo A que se
menciona posteriormente; B^{b} representa arilo o heteroarilo
monocíclico los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de
entre el Grupo A que se menciona posteriormente,
o
en la que Q^{b} representa un
anillo aromático el cual puede tener uno o dos átomos de nitrógeno,
M^{b} representa un anillo policíclico o monocíclico insaturado
C5-C12 que comparte un enlace doble con Q^{b}, el
cual puede tener entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de
entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre, Q^{b} y M^{b} pueden compartir un átomo de nitrógeno, y
Q^{b} y M^{b} pueden tener un sustituyente seleccionado de entre
el Grupo A que se menciona
posteriormente;
K^{b} representa un enlace simple o
-(CR^{4b}R^{5b})m^{b}- en la que R^{4b} y R^{5b}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un
átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, y m^{b} es un
entero de entre 1 o 2;
T^{b}, W^{b}, X^{b} e Y^{b} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos representa
=(C(D^{b})- en la que D^{b} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alcoxi
C1-C4 los cuales pueden estar sustituidos con un
átomo de halógeno, ciano,
-(CO)_{n}^{b}NR^{6b}R^{7b} en la que R^{6b} y
R^{7b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y n^{b} es 0
o 1, o alquenilo o alquinilo C2-C4 los cuales pueden
estar sustituidos; o un átomo de nitrógeno;
U^{b} y V^{b} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno de ellos representa =C(D^{b})- en la
que D^{b} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, un átomo de nitrógeno, -CH_{2}-, un átomo de
oxígeno o -CO-;
Z^{b} representa un enlace simple o
-CO-NH-;
R^{1b} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C4;
\quimic representa un enlace simple o un
enlace doble:
Grupo A: un átomo de halógeno; hidroxilo;
alquilo o alcoxi C1-C4 los cuales pueden estar
sustituidos con un átomo de halógeno; ciano;
-R^{8b}R^{9b}N(NH)_{p}^{b}- en la que R^{8b}
y R^{9b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y p^{b} es
0 o 1, R^{8b} y R^{9b} pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros
junto con un átomo de nitrógeno al cual se unan, y este anillo
puede contener además un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre y puede estar sustituido; aminosulfonilo el cual
puede estar sustituido con mono o di-(alquilo
C1-C4); acilo C1-C8 el cual puede
estar sustituido; (alquilo
C1-C4)-S(O)_{s}^{b}-(alquileno
C1-C4) en la que s^{b} es un entero de entre 0, 1
o 2; alquilo o fenilsulfonilamino C1-C4 los cuales
pueden estar sustituidos;
-(CO)_{q}^{b}NR^{10b}R^{11b} en la que R^{10b} y
R^{11b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno o amino el
cual puede estar sustituido con alquilo C1-C4, y
q^{b} es 0 o 1; o arilo o heteroarilo el cual puede estar
sustituido; o una sal del mismo farmacológicamente aceptable, o un
hidrato del mismo.
15. Método según el punto 14, en el que U^{b}
y V^{b} representan cada uno de ellos =C(D^{b})- en la
que D^{b} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, o un átomo de nitrógeno.
16. Método según el punto 14 o 15, en el que
Z^{b} representa un enlace simple.
17. Método según uno cualquiera de los puntos 14
a 16, en el que por lo menos uno de entre T^{b}, U^{b},
V^{b}, W^{b}, X^{b} e Y^{b} representa un átomo de
nitrógeno.
18. Método según uno cualquiera de los puntos 14
a 17, en el que A^{b} representa un átomo de halógeno; alquilo o
alcoxi C1-C4 los cuales pueden estar sustituidos con
un átomo de halógeno; ciano;
-(CO)_{r}^{b}NR^{12b}R^{13b} en la que R^{12b} y
R^{13b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y r^{b} es 0
o 1; o alquenilo o alquinilo C2-C4 el cual puede
estar sustituido.
19. Método según uno cualquiera de los puntos 14
a 18, en el que solamente uno de entre T^{b}, U^{b}, V^{b},
W^{b}, X^{b} e Y^{b} representa un átomo de nitrógeno.
20. Método según uno cualquiera de los puntos 14
a 19, en el que solamente uno de entre T^{b}, W^{b} e Y^{b}
representa un átomo de nitrógeno.
21. Método según el punto 1, en el que las
células que no son plaquetas son células de un tejido en el cual se
puede producir angiogénesis, y la inhibición de la expresión de la
integrina se determina como una acción inhibitoria de la
angiogénesis.
22. Método según el punto 1, en el que las
células que no son plaquetas son células tumorales, y la inhibición
de la expresión de la integrina se determina como una acción
inhibitoria del crecimiento tumoral.
La Fig. 1 muestra el efecto del Compuesto A
sobre la expresión de la integrina \alpha2.
La Fig. 2 muestra la influencia del anticuerpo
anti-integrina \alpha2 sobre la formación de
tubos.
La Fig. 3 muestra la influencia del Compuesto A
sobre la formación de tubos.
La Fig. 4 muestra una acción inhibitoria del
Compuesto A sobre el aumento del volumen del tumor.
La Fig. 5 muestra la influencia del Compuesto A
sobre la expresión de la integrina \alpha2 en plaquetas.
El método de la presente invención es un método
para evaluar la influencia de un fármaco sobre la expresión de
integrina, el cual comprende la etapa en la que se mide la cantidad
de expresión de integrina en plaquetas de un paciente al cual se
administra el fármaco, y la etapa en la que se determina la
influencia del fármaco sobre la expresión de integrina en células
que no sean plaquetas sobre la base de la cantidad de expresión
medida.
La integrina es integrina \alpha2. La
integrina \alpha2 es uno de los miembros de la familia de
moléculas de adhesión de las integrinas expresadas sobre
superficies celulares. La secuencia de la integrina humana
\alpha2 está registrada en el GenBank con el n.º de Acceso
NM_002203.
El Compuesto A antes mencionado reduce, en
particular, la expresión de integrina \alpha2, y presenta una
acción inhibitoria de la angiogénesis y una acción contra el
crecimiento tumoral. Por esta razón, el efecto de un fármaco
representado por el Compuesto A se puede determinar con una
sensibilidad mayor midiendo la cantidad de expresión de integrina
\alpha2 en plaquetas.
Las dosis y los métodos para administrar un
fármaco a un paciente no están limitados de forma específica, y se
pueden usar aquellos que resulten adecuados para la finalidad del
fármaco. El método de la presente invención se usa preferentemente
para evaluar la influencia de un fármaco administrado por
administración sistémica tal como administración oral.
Las células que no son plaquetas son células de
un tejido en el cual se puede producir angiogénesis. Por ejemplo,
se pueden mencionar las células endoteliales vasculares de un tejido
tumoral. Además, las mismas son preferentemente fibroblastos o
células tumorales, por ejemplo, células de melanoma, en las cuales a
través de la integrina \alpha2 se transmiten señales tales como
las correspondientes al crecimiento celular, apoptosis y
diferenciación. Además, como la expresión de la integrina \alpha2
se ha confirmado en monocitos, células B y células T, también se
pueden mencionar estas células. El método de la presente invención
resulta también útil
\hbox{para realizar estimaciones de
funciones de estas células.}
El método usado para medir la cantidad de
expresión de integrina en plaquetas no está limitado de forma
específica. La cantidad de expresión de integrina se puede medir a
través de un método inmunoquímico u otro similar, o se puede medir
una cantidad de codificación de ARNm para la integrina.
Entre los ejemplos del método destinado a medir
la cantidad de expresión de integrina basado en un método
inmunoquímico se incluyen un método FACS. El método FACS es un
método de medición de la intensidad de fluorescencia o de un factor
similar de células con tinción inmunoquímica y con anticuerpos
marcados con fluorescencia mediante el uso de un separador celular
activado por fluorescencia.
Entre los ejemplos del método para medir la
cantidad de codificación de ARNm para la integrina se incluyen la
PCR cuantitativa.
De aquí en adelante se explicará detalladamente
una realización de la etapa de medición de la cantidad de expresión
en el siguiente orden 1. aislamiento de plaquetas, 2. cuantificación
de la cantidad de integrina sobre las superficies de las plaquetas y
3. cuantificación de la cantidad de ARNm de integrina en las
plaquetas.
Las plaquetas se pueden aislar mediante técnicas
de centrifugación, filtración en gel, citometría de flujo y
otras.
1) Centrifugación: Se añade a la sangre un
volumen del 10% de disolución acuosa de citrato de sodio al 3,8% y
la mezcla se centrifuga a 100 x g a temperatura ambiente durante 10
minutos. La capa superior se usa como plasma rico en plaquetas y se
centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos. A partir de los
precipitados se obtienen plaquetas.
2) Citometría de flujo: En un citómetro de flujo
se hizo fluir sangre diluida con PBS o una disolución similar y la
misma se expuso a un haz de láser o un haz similar. Las plaquetas se
pueden aislar con respecto a otras células sanguíneas basándose en
las intensidades de la luz de dispersión frontal y la luz de
dispersión lateral generadas en ese momento.
La cantidad de integrina sobre las superficies
de las plaquetas se puede cuantificar a través de un método
inmunoquímico, por ejemplo, tinción inmunohistológica, ELISA,
transferencia Western, citometría de flujo y otras similares. Por
ejemplo, en el ELISA, las plaquetas se unen a una fase sólida a
través de anticuerpos dirigidos a un antígeno de superficie de
plaquetas y por lo tanto inmovilizados en la fase sólida, y se
produce un lavado de las mismas. A continuación, con este conjunto
se hacen reaccionar anticuerpos anti-integrina
marcados, y la integrina sobre las superficies de las plaquetas se
puede cuantificar a partir de la cantidad de las marcas de unión. En
la transferencia Western, por ejemplo, las plaquetas aisladas se
solubilizan en un tampón que contiene SDS y a continuación se
someten a una SDS-PAGE y a una transferencia
Western. La integrina transferida sobre una membrana se puede
cuantificar usando anticuerpos anti-integrina
marcados. En este caso, si la cantidad de plaquetas se cuantifica
usando anticuerpos dirigidos a un antígeno de superficie de las
plaquetas al mismo tiempo, también se puede cuantificar la cantidad
de integrina por plaqueta.
En la citometría de flujo, por ejemplo, la
sangre total se diluye y se une con anticuerpos
anti-integrina marcados. Se puede aislar una
fracción de las plaquetas basándose en la luz de dispersión frontal
y la luz de dispersión lateral, y se puede cuantificar la cantidad
de integrina sobre las plaquetas midiendo la intensidad de la
fluorescencia sobre las mismas. La citometría de flujo se explicará
posteriormente de forma específica, aunque el alcance de la presente
invención no queda limitado por la explicación. Mediante el uso de
la citometría de flujo, se puede cuantificar la cantidad de
integrina usando sangre total sin aislar plaquetas.
4 \mul de sangre se diluyen con 396 \mul de
PBS que contenía una disolución acuosa de citrato de sodio 0,0038%.
Unos anticuerpos dirigidos a la integrina marcados con FITC,
preferentemente anticuerpos dirigidos a la integrina \alpha2, por
ejemplo, anticuerpos anti-CD49b de ratón marcados
con FITC (BD Pharmingen, Cat. n.º BD-558757) en el
caso de los ratones, o anticuerpos anti-CD49b humano
marcados con FITC (BD Pharmingen, Cat. n.º
BD-555498) en el caso de los humanos, se diluyen con
PBS que contenía BSA 0,1% hasta obtener una concentración adecuada.
A 90 \mul de la sangre diluida se le añaden 10 \mul de los
anticuerpos. La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente
durante 60 minutos y se hace pasar a través de un filtro (FALCON,
Cat. n.º 2235). Al residuo se le añaden 900 \mul de PBS, y se
aísla una fracción de plaquetas basándose en las intensidades de la
luz de dispersión frontal y la luz de dispersión lateral medidas
mediante el uso de un citómetro de flujo (Becton Dickinson, FACS
Calibur). Se cuantifica la integrina, preferentemente la integrina
\alpha2, sobre las plaquetas midiendo la intensidad de
fluorescencia en las mismas.
El ARN se puede extraer con el método del
tiocianato de guanidina, el método del fenol o métodos similares.
Las plaquetas aisladas se disuelven en 1 ml de ISOGEN y se dejan a
temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se le añaden
0,2 ml de cloroformo, y la mezcla se agita y a continuación se deja
durante 2 minutos. La mezcla de la reacción se centrifuga a 4ºC
durante 15 minutos a 13000 rpm (MX-150, TOMY, Rotor
TMA-11), y el sobrenadante se transfiere a otro
tubo. Se añaden 0,5 ml de isopropanol y la mezcla se deja a
temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se centrifuga a
13000 rpm a 4ºC durante 10 minutos (MX-150, TOMY,
Rotor TMA-11), y el sobrenadante se descarta. A los
precipitados se les añade 1 ml de disolución de etanol acuosa al
70% y la mezcla se centrifuga a 15000 rpm a 4ºC durante 15 minutos
(MX-150, TOMY, Rotor TMA-11). El
sobrenadante se descarta, y los precipitados se disuelven en
H_{2}O libre de RNasa.
El ARN se puede cuantificar mediante técnicas de
análisis de transferencia Northern, análisis de transferencia de
puntos, ensayo de protección contra la RNasa,
RT-PCR comparativa, RT-PCR
competitiva, PCR cuantitativa y otras. Se prefiere la PCR
cuantitativa. A continuación se explicará la técnica de la PCR
cuantitativa, aunque el ámbito de la presente invención no queda
limitado por dicha explicación. La PCR cuantitativa se realiza de la
forma siguiente usando una Sonda TagMan y un Sistema de Detección de
\hbox{Secuencias ABI Prism 7700 (Perkin-Elmer
Applied Biosystems).}
La operación se realiza con dos etapas de
reacción de transcripción inversa y PCR. La reacción de
transcripción inversa de la primera etapa se lleva a cabo añadiendo
dNTP, un cebador oligo d(T)_{16}, un inhibidor de
la RNasa y Transcriptasa Inversa Multiescribe
(Perkin-Elmer Applied Biosystems) al ARN obtenido,
manteniendo la mezcla a 25ºC durante 10 minutos y a continuación
calentando la mezcla a 48ºC durante 30 minutos. La mezcla se
calienta a 95ºC durante 5 minutos para finalizar la reacción.
El ADNc obtenido se usa en la PCR de la segunda
etapa. La PCR se lleva a cabo, por ejemplo, en un sistema de
reacción que comprende 2,5 ng de ADNc, 1 x tampón de PCR TagMan, 3
mM de MgCl_{2}, 200 \muM de cada uno de entre dATP, dCTP y
dGTP, 400 \muM de dUTP, 200 nM de un par de cebadores, 0,01
U/\mul de la UNG AmpErase, y 0,025 U/\mul de ADN Polimerasa
ApliTaq Gold (Perkin-Elmer Applied Biosystems). En
cuanto a las condiciones de reacción, las reacciones se realizan a
50ºC durante 2 minutos y 95ºC durante 10 minutos seguidas por un
ciclo que consta de reacciones a 95ºC durante 20 segundos, a 55ºC
durante 20 segundos y a 72ºC durante 30 segundos, lo cual se repite
40 veces. Los cebadores y la sonda se diseñan usando el Primer
Expression (Perkin-Elmer Applied Biosystems). Para
la comparación de dos o más muestras, se usan valores cuantificados
después de la corrección sobre la base del nivel de ARNm de un gen
de mantenimiento, el cual presenta una variación reducida en la
cantidad de transcripción en cada muestra, preferentemente el nivel
de ARNm de la GAPDH.
La influencia de un fármaco sobre la expresión
de integrina en células que no sean plaquetas se determina basándose
en la cantidad de expresión medida con la etapa de medición de la
cantidad de expresión tal como se ha descrito anteriormente. Esta
determinación se puede realizar basándose en la correlación de la
cantidad de expresión de integrina en plaquetas con la cantidad de
expresión de integrina en células que no sean plaquetas. Es decir,
si la cantidad de expresión en las plaquetas disminuye, se puede
determinar que el fármaco presenta una influencia de disminución de
la expresión de integrina en células que no sean plaquetas. Por el
contrario, cuando la cantidad de expresión en las plaquetas aumenta,
se puede determinar que el fármaco presenta una influencia de
aumento de la expresión de integrina en células que no sean
plaquetas.
Además, la presente invención usa un reactivo de
cuantificación en el método de la presente invención.
El reactivo de cuantificación es un reactivo
para cuantificar integrina destinado a ser usado en el método para
evaluar la influencia de un fármaco sobre la expresión de integrina,
el cual comprende la etapa en la que se mide la cantidad de
expresión de integrina en plaquetas de un paciente al cual se le
administra el fármaco, a través de un método inmunoquímico, y la
etapa en la que se determina la influencia del fármaco sobre la
expresión de integrina en células que no sean plaquetas basándose en
la cantidad de expresión medida.
Los componentes del reactivo de cuantificación
pueden ser similares a reactivos destinados a ser usados en la
cuantificación inmunoquímica de la integrina. El reactivo de
cuantificación se puede producir mediante una técnica seleccionada
de entre las usadas convencionalmente en la producción de reactivos
de cuantificación dependiendo del método de medición basado en el
método inmunoquímico. Habitualmente, se incluye un anticuerpo
anti-integrina. El anticuerpo
anti-integrina se puede marcar con una sustancia
fluorescente.
El reactivo de cuantificación puede estar
constituido por dos o más componentes, en forma de kit. Además, el
reactivo de cuantificación se puede proporcionar como una
composición que contenga además un vehículo aceptable en el uso del
reactivo de cuantificación. Por ejemplo, el kit puede incluir un
anticuerpo monoclonal marcado con fluorescencia dirigido a la
integrina \alpha2 o un anticuerpo monoclonal dirigido a la
integrina \alpha2 y un anticuerpo contra ratones Ig marcado con
fluorescencia, un diluyente y una disolución de inmovilización.
Otro de los reactivos de cuantificación es un
reactivo para cuantificar integrina destinado a ser usado en el
método para evaluar la influencia de un fármaco sobre la expresión
de integrina, el cual comprende la etapa en la que se mide la
cantidad de expresión de integrina en plaquetas de un paciente al
cual se administra el fármaco, midiendo la cantidad de codificación
del ARNm para la integrina, y la etapa en la que se determina la
influencia del fármaco sobre la expresión de integrina en células
que no sean plaquetas basándose en la cantidad de expresión
medida.
Los componentes del reactivo de cuantificación
pueden ser similares a los correspondientes a los reactivos usados
en la cuantificación de la codificación del ARNm para la integrina.
El reactivo de cuantificación se puede producir mediante una
técnica seleccionada de entre las usadas convencionalmente en la
producción de reactivos de cuantificación sobre la base del método
de cuantificación del ARNm. Entre los ejemplos del método se
incluyen aquellos que se basan en la PCR, la hibridación, etcétera.
Habitualmente, el reactivo incluye un ácido nucleico complementario
con la codificación del ARNm para la integrina, el cual se puede
usar como cebador o sonda. Los cebadores y las sondas los pueden
diseñar fácilmente los expertos en la materia basándose en la
codificación consecuencias de nucleótidos para integrinas
conocidas.
El reactivo de cuantificación puede estar
constituido por dos o más componentes en forma de kit. Además, el
reactivo de cuantificación se puede proporcionar en forma de una
composición que contenga además un vehículo aceptable en el uso del
reactivo de cuantificación. Por ejemplo, el kit puede incluir
cebadores de PCR, preferentemente cebadores marcados para PCR
cuantitativa, un cebador de control y ADN de control.
El fármaco es preferentemente un compuesto de
sulfonamida representado por la fórmula general (I), (I^{a}) o
(I^{b}), o una sal del mismo aceptable farmacológicamente, o un
hidrato de ellos.
El anillo arilo C6-C10 o el
anillo heteroarilo de entre 6 y 10 miembros representados por B y R
en la fórmula general (I), los cuales pueden estar sustituidos y
parcialmente saturados, significa un grupo hidrocarburo aromático
que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático
de entre 6 y 10 miembros que contiene por lo menos uno de entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y azufre como heteroátomo,
pudiendo presentar cada uno de ellos uno o más sustituyentes sobre
el mismo y pudiendo estar parcialmente saturados. Entre los
ejemplos específicos de los mismos se incluyen benceno, piridina,
pirimidina, pirazina, piridazina, naftaleno, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinolina, indol, isoindol, indolizina, indazol, benzofurano,
benzotiofeno, benzoxazol, bencimidazol, benzopirazol, benzotiazol,
4,5,6,7-tetrahidroindol,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
2,3-dihidrobenzofurano, indano, tetralona, indolina,
isoindolina, cromano, tetralina y otros. Los anillos aromáticos
antes mencionados pueden tener entre uno y tres sustituyentes.
Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los mismos pueden ser
iguales o diferentes. Entre los ejemplos de los sustituyentes se
incluyen amino el cual puede estar sustituido con un alquilo
inferior o un cicloalquilo inferior; alquilo inferior; alcoxi
inferior; hidroxilo; nitro; mercapto; ciano; alquiltío inferior;
halógeno; un grupo representado por la fórmula
-a^{a}-b^{a} en la que a^{a} representa un
enlace simple, -(CH_{2})_{k}^{a}-,
-O-(CH_{2})_{k}^{a}, -S-(CH_{2})_{k}^{a}- o -N(R^{3a})-(CH_{2})_{k}^{a}- en las que k^{a} es un entero de entre 1 a 5, y R^{3a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y b^{a} representa -CH_{2}-d^{a} en el que d^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, un átomo de halógeno, hidroxilo, alquiltío inferior, ciano o alcoxi inferior; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-e^{a}-f^{a} en la que a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, e^{a} representa -S(O)- o -S(O)_{2}-,
y f^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a} o -N(R^{4a})-(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a} en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, R^{4a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y m^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-g^{a}-h^{a} en la que a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, g^{a} representa -C(O)- o -C(S)-, y h^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a} o -N(R^{5a})-(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a} en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y n^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-N(R^{6a})-g^{a}-i^{a} en la que a^{a} y g^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, R^{6a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, e i^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi inferior o f^{a} (f^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente); un grupo representado por la fórmula -a^{a}-N(R^{7a})-e^{a}-f^{a} en la que a^{a}, e^{a} y f^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y R^{7a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})_{p}^{a}-j^{a}-(CH_{2})_{q}^{a}-b^{a} en la que j^{a} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, y p^{a} y q^{a} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la que Ar^{a} representa fenilo o heteroarilo el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior o un átomo de halógeno, y u^{a} es un entero de entre 0 o 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -CONH-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; un grupo representado por la fórmula -SO_{2}-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a}
en la que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; y otros.
-O-(CH_{2})_{k}^{a}, -S-(CH_{2})_{k}^{a}- o -N(R^{3a})-(CH_{2})_{k}^{a}- en las que k^{a} es un entero de entre 1 a 5, y R^{3a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y b^{a} representa -CH_{2}-d^{a} en el que d^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, un átomo de halógeno, hidroxilo, alquiltío inferior, ciano o alcoxi inferior; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-e^{a}-f^{a} en la que a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, e^{a} representa -S(O)- o -S(O)_{2}-,
y f^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a} o -N(R^{4a})-(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a} en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, R^{4a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y m^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-g^{a}-h^{a} en la que a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, g^{a} representa -C(O)- o -C(S)-, y h^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a} o -N(R^{5a})-(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a} en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y n^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -a^{a}-N(R^{6a})-g^{a}-i^{a} en la que a^{a} y g^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, R^{6a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, e i^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi inferior o f^{a} (f^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente); un grupo representado por la fórmula -a^{a}-N(R^{7a})-e^{a}-f^{a} en la que a^{a}, e^{a} y f^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y R^{7a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})_{p}^{a}-j^{a}-(CH_{2})_{q}^{a}-b^{a} en la que j^{a} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, b^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente, y p^{a} y q^{a} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la que Ar^{a} representa fenilo o heteroarilo el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior o un átomo de halógeno, y u^{a} es un entero de entre 0 o 1 a 5; un grupo representado por la fórmula -CONH-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; un grupo representado por la fórmula -SO_{2}-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a}
en la que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; y otros.
En los compuestos representados por la fórmula
general (I), R representa preferentemente indol, quinolina o
isoquinolina.
En la anterior fórmula general (I^{a}), el
"anillo aromático monocíclico o bicíclico el cual puede estar
sustituido" representado por A^{a} es un anillo de hidrocarburo
aromático o un heterociclo aromático que contiene por lo menos uno
de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre, pudiendo presentar cada uno de ellos entre uno y tres
sustituyentes en el anillo. Entre los ejemplos típicos del anillo
aromático contenido en A^{a} se incluyen pirrol, pirazol,
imidazol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, benceno, piridina,
pirimidina, pirazina, piridazina, naftaleno, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinolina, indol, isoindol, indolizina, indazol, benzofurano,
benzotiofeno, benzoxazol, bencimidazol, benzopirazol, benzotiazol y
otros. Los anillos aromáticos antes mencionados pueden tener entre
uno y tres sustituyentes. Cuando hay presentes dos o más
sustituyentes, los mismos pueden ser iguales o diferentes. Entre
los ejemplos de los sustituyentes se incluyen amino el cual puede
estar sustituido con un alquilo inferior o un cicloalquilo
inferior; alquilo inferior; alcoxi inferior; hidroxilo; nitro;
mercapto; ciano; alquiltío inferior; halógeno; un grupo
representado por la fórmula -a^{a}-b^{a} en la
que a^{a} representa un enlace simple,
-(CH_{2})_{k}^{a}-, -O-(CH_{2})_{k}^{a},
-S-(CH_{2})_{k}^{a}- o
-N(R^{3a})-(CH_{2})_{k}^{a}- en las que
k^{a} es un entero de entre 1 a 5, y R^{3a} representa un átomo
de hidrógeno o alquilo inferior, y b^{a} representa
-CH_{2}-d^{a} en el que d^{a} representa amino
el cual puede estar sustituido con alquilo inferior, halógeno,
hidroxilo, alquiltío inferior, ciano o alcoxi inferior; un grupo
representado por la fórmula
-a^{a}-e^{a}-f^{a} en la que
a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente,
e^{a} representa -S(O)- o -S(O)_{2}-, y
f^{a} representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo
inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo,
-(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a} o
-N(R^{4a})-(CH_{2})_{m}^{a}-b^{a}
en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, R^{4a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior, y m^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo
representado por la fórmula
-a^{a}-g^{a}-h^{a} en la que
a^{a} tiene el mismo significado que el definido anteriormente,
g^{a} representa -C(O)- o -C(S)-, y h^{a}
representa amino el cual puede estar sustituido con alquilo
inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior,
-(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a} o
-N(R^{5a})-(CH_{2})_{n}^{a}-b^{a}
en la que b^{a} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior, y n^{a} es un entero de entre 1 a 5; un grupo
representado por la fórmula
-a^{a}-N(R^{6a})-g^{a}-i^{a}
en la que a^{a} y g^{a} tienen los mismos significados que los
definidos anteriormente, R^{6a} representa un átomo de hidrógeno
o alquilo inferior, e i^{a} representa un átomo de hidrógeno,
alcoxi inferior o f^{a} (f^{a} tiene el mismo significado que el
definido anteriormente); un grupo representado por la fórmula
-a^{a}-N(R^{7a})-e^{a}-f^{a}
en la que a^{a}, e^{a} y f^{a} tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, y R^{7a} representa un átomo de
hidrógeno o alquilo inferior; un grupo representado por la fórmula
-(CH_{2})_{p}^{a}-j^{a}-(CH_{2})_{q}^{a}-b^{a}
en la que j^{a} representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, b^{a} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, y p^{a} y q^{a} pueden ser iguales o diferentes y
cada uno de ellos representa un entero de entre 1 a 5; un grupo
representado por la fórmula
-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la que
Ar^{a} representa fenilo o heteroarilo el cual puede estar
sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, y
u^{a} es 0 o un entero de entre 1 a 5; un grupo representado por
la fórmula
-CONH-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en la
que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los
definidos anteriormente; un grupo representado por la fórmula
-SO_{2}-(CH_{2})_{u}^{a}-Ar^{a} en
la que Ar^{a} y u^{a} tienen los mismos significados que los
definidos anteriormente; y otros.
En los ejemplos antes mencionados de los
sustituyentes, cuando el sustituyente es amino sustituido con dos
grupos alquilo, estos grupos alquilos se pueden unir para formar un
anillo de 5 o 6 miembros. Además, cuando A^{a} es un heterociclo
que contiene nitrógeno con hidroxilo o mercapto, estos grupos pueden
estar presentes en forma de un grupo oxo o tioxo por resonancia.
El "anillo de hidrocarburo insaturado de 6
miembros o heterociclo de 6 miembros insaturado que contiene un
átomo de nitrógeno como heteroátomo, el cual puede estar
sustituido" representado por B^{a} es benceno o piridina los
cuales pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden tener uno o
dos sustituyentes en el anillo. Cuando hay presentes dos
sustituyentes, los mismos pueden ser iguales o diferentes.
El "heterociclo de 5 miembros que contiene uno
o dos átomos de nitrógeno el cual puede estar sustituido"
representado por C^{a} es pirrol, pirazol o imidazol el cual
puede estar parcialmente hidrogenado y puede tener uno o dos
sustituyentes en el anillo. Cuando hay presentes dos sustituyentes,
los mismos pueden ser iguales o diferentes.
Entre los ejemplos de los sustituyentes que
pueden tener B^{a} y C^{a} se incluyen, por ejemplo, halógeno;
ciano; alquilo inferior; alcoxi inferior; hidroxilo; oxo; un grupo
representado por la fórmula -C(O)-r^{a}
en la que r^{a} representa un átomo de hidrógeno, amino el cual
puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilo inferior,
alcoxi inferior o hidroxilo; amino el cual puede estar sustituido
con alquilo inferior; trifluorometilo; y otros.
En la anterior fórmula general (I^{a}), el
grupo alquilo inferior en las definiciones de R^{1a} y R^{2a}
así como los sustituyentes que pueden tener A^{a}, B^{a} y
C^{a} significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene
entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los mismos se
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, n-pentilo (amilo),
isopentilo, neopentilo, tert-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
isohexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
y otros. Entre estos, se prefieren el metilo, el etilo, el
n-propilo, el isopropilo, el
n-butilo y el isobutilo, y los más preferidos de
entre estos últimos son el metilo, el etilo, el
n-propilo y el isopropilo.
El grupo cicloalquilo inferior en las
definiciones de los sustituyentes que puede tener A^{a} es un
grupo cicloalquilo que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono, y entre
los ejemplos del mismo se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y otros.
El grupo alcoxi inferior en las definiciones de
los sustituyentes que pueden tener A^{a}, B^{a} y C^{a}
significa alcoxi inferior obtenido a partir del alquilo inferior
antes mencionado tal como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y
tert-butoxi. Entre estos, los más preferidos son
metoxi y etoxi. El alquiltío inferior significa alquiltío inferior
obtenido a partir del alquilo inferior antes mencionado. Entre los
ejemplos del átomo de halógeno se incluye un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo y otros.
Entre estos, los compuestos particularmente
preferidos incluyen:
1)
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida
2)
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinasulfonamida
3)
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
4)
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinasulfonamida
5)
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida
6)
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida
7)
N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinasulfonamida
8)
N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinasulfonamida
9)
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida
10)
N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinsulfonamida
11)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
y otros.
El derivado de sulfonamida representado por la
fórmula general (I^{a}) puede formar una sal con un ácido o una
base. La presente invención incluye también sales de los compuestos
representados por la fórmula general (I^{a}). Entre los ejemplos
de la sal con un ácido se incluyen sales con ácidos inorgánicos
tales como hidrocloruros, hidrobromuros y sulfatos y sales con
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido láctico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido metanosulfónico y ácido
p-toluensulfónico, y entre los ejemplos de la sal
con una base se incluyen sales inorgánicas tales como sales de
sodio, sales de potasio y sales de calcio y sales con bases
orgánicas tales como trietilamina, arginina y lisina.
En la presente invención, el "anillo aromático
el cual puede tener uno o dos átomos de nitrógeno" representado
por Q^{b} significa un hidrocarburo aromático o un heterociclo
aromático de 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de
nitrógeno. Entre los ejemplos del anillo aromático contenido en
Q^{b} se incluyen benceno, piridina, pirimidina, pirazina,
piridazina y otros. Además, el "anillo policíclico o monocíclico
insaturado C5-12 el cual puede tener entre 1 y 4
heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo
de oxígeno y un átomo de azufre" representado por M es un anillo
monocíclico o policíclico insaturado, el cual comparte un enlace
doble con Q^{b}. Entre los ejemplos de estos últimos se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno y naftaleno,
hidrocarburos insaturados tales como ciclopenteno, ciclohexeno,
ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, cicloheptadieno y
ciclooctadieno, y heterociclos insaturados tales como
tetrahidropiridina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol,
tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina,
pirazina, piridazina, triazina, indol, isoindol, quinolina,
isoquinolina, indazolidina, naftiridina, benzofurano, benzopirano,
benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol,
pirrolopiridina, piridopirimidina e imidazopiridina. Además, la
expresión "Q^{b} y M^{b} pueden compartir un átomo de
nitrógeno" significa el caso en el que un átomo de nitrógeno
está contenido en los sitios de condensación de ambos anillos. Entre
los ejemplos de anillo formado de esta manera se incluyen
indazolidina, imidazo[1,2-a]piridina,
imidazo[1,5-a]piridina,
pirazolo[1,5-a]pirimidina y otros.
En la presente invención, el alquilo
C1-C4 de R^{1b}, R^{4b} y R^{5b} o el alquilo
C1-C4 del alquilo C1-C4 el cual
puede estar sustituido con un átomo de halógeno en A^{b}, D^{b},
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{6b}, R^{7b}, R^{8b},
R^{9b}, R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b},
R^{15b}, G^{1b}, G^{2b} y Grupo A significa un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, y entre
los ejemplos de los mismos se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo. La expresión "puede estar sustituido
con un átomo de halógeno" significa que estos grupos alquilo se
pueden sustituir con un átomo de halógeno seleccionado de entre un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo. Los ejemplos incluyen monofluorometilo, monoclorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, 1- o
2-monofluoroetilo, 1- o
2-monocloroetilo, 1- o
2-monobromoetilo, 1,2-difluoroetilo,
1,2-dicloroetilo,
1,1,2,2,2-pendafluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo y otros. Entre estos, se
prefieren el monofluorometilo, el difluorometilo, el
trifluorometilo, el 1- o 2-monofluoroetilo, el
1,2-difluoroetilo, el
1,1,2,2,2-pentafluoroetilo y otros.
En la presente invención el alcoxi
C1-C4 en el alcoxi C1-C4 el cual
puede estar sustituido con un átomo de halógeno en A^{b}, D^{b}
y el Grupo A significa un alcoxi lineal o ramificado que tiene entre
1 y 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi,
n-butiloxi, isobutiloxi,
sec-butiloxi y tert-butiloxi. La
expresión "puede estar sustituido con un átomo de halógeno"
significa que el alcoxi se puede sustituir con un átomo de halógeno
seleccionado de entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre los ejemplos se incluyen
monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1- o
2-monofluoroetoxi, 1- o
2-monocloroetoxi, 1- o
2-monobromoetoxi, 1,2-difluoroetoxi,
1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi,
3,3,3-trifluoropropiloxi y otros. Entre estos, se
prefieren monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1- o
2-monofluoroetoxi,
1,2-difluoroetoxi,
1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi y otros.
En la presente invención, el alquenilo o
alquinilo C2-C4 el cual está presente en A^{b} y
D^{b} significa alquenilo o alquinilo que tiene entre 2 y 4
átomos de carbono. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen
vinilo, alilo, 2- o 3-butenilo,
1,3-butadienilo, etinilo,
2-propinilo, 2-metiletinilo, 2- o
3-butinilo y otros.
En la presente invención, el arilo que está
presente en B^{b} y el Grupo A significa un hidrocarburo
aromático. Entre los ejemplos del mismo se incluyen fenilo, naftilo
y otros. Además, el heteroarilo es un anillo monocíclico o
policíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre. Entre los ejemplos del mismo se incluyen pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazilo, indolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, ftalazinilo y otros.
En la presente invención, la expresión
"R^{8b} y R^{9b} pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros
junto con un átomo de nitrógeno al cual se unan, y el anillo puede
contener además un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre" en las definiciones de R^{8b} y R^{9b}
significa que R^{8b} y R^{9b} pueden formar pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperacinilo o similares
junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen.
En la presente invención, el alquilo del
aminosulfonilo el cual puede estar sustituido con mono- o
di(alquilo C1-C4), (alquilo
C1-C4), (alquilo
C1-C4)-S(O)_{s}^{b}-(alquileno
C1-C4), alquilo C1-C4 o
fenilsulfonilamino el cual puede estar sustituido y el alquilo
C1-C4 el cual puede estar sustituido con alquilo
C1-C4 en el Grupo A significan los mismos grupos
alquilo que se han definido anteriormente. Entre los ejemplos del
alquileno se incluyen metileno, etileno, propileno, butileno,
metilmetileno, 1- o 2-metiletileno, 1-, 2- o
3-metilpropileno, dimetilmetileno y
otros.
otros.
Además, el alcanoilo C1-C8
significa formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
valerilo, benzoilo o similares.
En la presente invención, el grupo protector en
el "grupo amino que puede tener un grupo protector" presente
en J^{b} no está limitado de forma específica siempre que se sepa
que el grupo es un grupo protector de amino para la síntesis
orgánica habitual. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, formilo,
acetilo, cloroacetilo, 2,2,2-tricloroetilo,
bencilideno, benzhidrilo, tritilo y otros. Además, el grupo
protector en el carboxi el cual puede tener un grupo protector y el
grupo protector del carboxi en R^{16b} no están limitados de
forma específica siempre que se sepa que los grupos son un grupo
protector de carboxi en la síntesis orgánica habitual. Entre los
ejemplos de los mismos se incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, t-butilo, metoximetilo,
2,2,2-tricloroetilo, pivaloiloximetilo, bencilo y
otros.
En la presente invención, entre los ejemplos del
sustituyente para la expresión "el cual puede estar sustituido"
o "el cual puede tener un sustituyente" se incluyen un átomo
de halógeno; alquilo o alcoxi C1-C4 el cual puede
estar sustituido con un átomo de halógeno; hidroxilo;
hidroxi(alquilo C1-C4); amino el cual puede
estar sustituido con mono- o di-(alquilo C1-C4);
alquenilo o alquinilo C2-C4; ciano; acilo
C1-C8; aminosulfonilo el cual puede estar sustituido
con mono- o di-(alquilo C1-C4); carboxi; (alcoxi
C1-C4)carbonilo; carbamoilo el cual puede
estar sustituido con mono- o di-(alquilo C1-C4); y
otros.
Los compuestos heterocíclicos que contienen
sulfonamida representados por la fórmula general (I^{b}) pueden
formar una sal con un ácido o una base. La presente invención
incluye también sales de los compuestos representados por la
fórmula general (I^{b}). Entre los ejemplos de la sal con un ácido
se incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros,
hidrobromuros y sulfatos y sales con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico
y ácido p-toluensulfónico. Además, entre los
ejemplos de la sal con una base se incluyen sales inorgánicas tales
como sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio y sales con
bases orgánicas tales como trietilamina, arginina y
lisina.
lisina.
Los hidratos así como los isómeros ópticos de
estos compuestos, en el caso de que existan, están todos ellos
incluidos evidentemente en el alcance de los compuestos. Además,
también se incluyen compuestos los cuales se forman in vivo
a partir de estos compuestos mediante metabolismo tal como
oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación y que presentan una
acción inhibitoria de la angiogénesis. Además, la presente invención
incluye también compuestos los cuales experimentan metabolismo tal
como oxidación, reducción e hidrólisis in vivo para producir
los compuestos de la presente invención.
Los compuestos destinados a ser usados en la
presente invención se pueden producir a través de varios métodos.
Por ejemplo, algunos de los métodos se dan a conocer específicamente
en los documentos de publicación de patente japonesa (Kokai) n.º
7-165708 y 8-231505.
Se explicará más específicamente la presente
invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
A partir de cordón umbilical humano se aislaron
células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) y las mismas
se cultivaron en un medio EGM (FCS 2%, libre de hidrocortisona,
Clonetics). Las células se subcultivaron en un matraz recubierto
con colágeno de tipo I (Sumilon), y se usaron del cuarto al sexto
subcultivos. El anticuerpo anti-integrina humana
\alpha2 (A2-IIE10) se adquirió en Upstate
Biotechnology Inc. El anticuerpo anti-CD31 humano
(JC/70A) y un fragmento F(ab’)_{2} marcado con FITC de
inmunoglobulina de conejo anti-ratón se adquirieron
en
Dako.
Dako.
Las células se inocularon en un matraz de 25
cm^{2} para el cultivo de las mismas y se cultivaron a 37ºC en un
incubador de CO_{2}. Después de 3 horas, el medio se sustituyó con
el mismo medio con el Compuesto A (5, 50, 500 ng/ml) y se cultivó
adicionalmente durante 48 horas. Las células se recogieron, y 2 x
10^{5} células se dejaron flotar en 100 \mul de PBS (BSA 0,1%,
NaN_{3} 0,05%). Se añadió 1 \mug del anticuerpo primario, y las
células se incubaron a 4ºC durante 30 minutos, se lavaron con PBS y
a continuación se incubaron con el anticuerpo secundario marcado
con FITC durante 30 minutos. Las células se lavaron con PBS y a
continuación se inmovilizaron con CellFix (Becton Dickinson). Se
midió el valor de fluorescencia de 2 x 10^{4} de cada muestra
usando un método FACS Calibur (Becton Dickinson). Se obtuvo la
cantidad de expresión de la molécula de la superficie celular
mediante la corrección del valor de fluorescencia de cada muestra
usando el valor de fluorescencia de la muestra de control, la cual
no contenía el anticuerpo primario (siguiente ecuación).
RMFI
(intensidad de fluorescencia media relativa) = MFI de la Muestra
(intensidad de fluorescencia media)/ MFI de
Fondo
Tal como se muestra en la Fig. 1, el Compuesto A
(50, 500 ng/ml) redujo la cantidad de expresión de la integrina
\alpha2 en las HUVEC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se colocó gel de colágeno de tipo I en cada
pocillo de una placa de 24 pocillos y el mismo se dejó gelificar, y
se inocularon, a una densidad de entre 1 y 1,2 x 10^{5} células
por pocillo, células HUVEC suspendidas en un medio sin suero (Medio
de Crecimiento Basal SFM-Endotelial Humano, GIBCO
BRL) que contenía 10 ng/ml de EGF (GIBCO BRL) y 20 ng/ml de bFGF
(GIBCO BRL) o 20 ng/ml de VEGF (Wako Pure Chemical Industries). Las
células se cultivaron durante la noche a 37ºC, y se cubrieron con
gel de colágeno de tipo I para la gelificación. A continuación, se
añadió el medio sin suero antes mencionado (que contenía EGF y bFGF
o VEGF) con un fármaco (anticuerpo anti-integrina
\alpha2 o Compuesto A) y las células se cultivaron adicionalmente
a 37ºC durante 4 días. Para estudiar la acción del anticuerpo
anti-integrina \alpha2, el experimento se efectuó
usando una placa de 96
pocillos.
pocillos.
Después del cultivo, las células se tiñeron con
MTT, y los tubos formados por las HUVEC se fotografiaron bajo un
microscopio. La fotografía se digitalizó mediante un escáner, y se
cuantificó la formación de tubos por HUVEC midiendo las longitudes
de los tubos mediante el uso de un software de análisis de imágenes,
Mac SCOPE 2.56 (MITANI).
Tal como se muestra en la Fig. 2, se descubrió
que el anticuerpo anti-integrina \alpha2 inhibía
la formación de tubos de HUVEC inducida por bFGF, lo cual indicaba
que la integrina \alpha2 estaba implicada en la formación de
tubos inducida por bFGF. Además, tal como se muestra en la Fig. 3,
el Compuesto A inhibía la formación de tubos de HUVEC inducida por
bFGF o VEGF. Junto con los resultados del Ejemplo de Referencia 2,
se consideró que el Compuesto A inhibía la formación de tubos
inhibiendo la expresión de la integrina \alpha2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se transplantaron al subcutis de un ratón (SLC
KSN, hembra, Lot. n.º 085605376) 100 \mul de suspensión de
KP-1 (cepa celular de cáncer pancreático humano) en
PBS (5 x 10^{7} células/ml). A partir de una semana después del
transplante, se le administró oralmente dos veces al día una
disolución acuosa de metilcelulosa 0,5% (vehículo) o 100 o 200
mg/kg del Compuesto A (suspensión en metilcelulosa 0,5%). El peso
corporal y el volumen del tumor se midieron diariamente. El ratón se
anestesió con éter dietílico, y se extrajo sangre del fondo ocular
usando un tubo capilar diariamente. Se diluyeron 4 \mul de sangre
con 396 \mul de PBS que contenía una disolución acuosa de citrato
de sodio 0,0038%. El anticuerpo anti-CD49b de ratón
marcado con FITC (Pharmingen, Cat. n.º 09794D, Lot. n.º M006073) se
diluyó 30 veces con PBS que contenía BSA 0,1%. A 90 \mul de la
sangre diluida se le añadieron 10 \mul del anticuerpo. La mezcla
se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos y se
hizo pasar a través de un filtro (FALCON, Cat. n.º 2235). Al
residuo se le añadieron 900 \mul de PBS, y se separó una fracción
de plaquetas basándose en la luz de dispersión frontal y la luz de
dispersión lateral mediante el uso de un citómetro de flujo (Becton
Dickinson, FACS Calibur), y se midió la intensidad de la
fluorescencia en las plaquetas.
Tal como se muestra en la Fig. 4, el Compuesto A
inhibía el aumento del volumen tumoral KP-1 con unas
dosis de 100 mg/kg y 200 mg/kg. Junto con los resultados de los
Ejemplos de Referencia 1 y 2, se consideró que el Compuesto A
inhibía la formación de tubos inhibiendo la expresión de integrina
\alpha2 e inhibía la angiogénesis inducida por el tumor, dando
como resultado la inhibición del aumento del volumen tumoral.
Tal como se muestra en la Fig. 5, el Compuesto A
reducía la cantidad de expresión de integrina \alpha2 en las
plaquetas medidas al mismo tiempo. La reducción de la cantidad de
expresión de integrina \alpha2 en plaquetas se observó con dosis
de 100 mg/kg y 200 mg/kg, en las cuales se observó la inhibición
del aumento del volumen tumoral. De este modo, se demostró que la
cantidad de expresión de integrina \alpha2 en las plaquetas se
podía usar como marcador indirecto de la acción inhibitoria del
Compuesto A sobre el aumento del volumen tumoral.
Según la presente invención, resulta posible
monitorizar la eficacia de un fármaco, por ejemplo, un inhibidor de
la angiogénesis, el cual manifiesta su eficacia farmacológica
inhibiendo la expresión de integrina, mediante el uso de la
cantidad de expresión de integrina en las plaquetas como marcador
indirecto. Como las plaquetas se pueden extraer fácilmente en forma
de muestras, resulta posible realizar una monitorización eficaz.
Claims (22)
1. Método para evaluar la influencia
de un fármaco sobre la expresión de integrina, que comprende la
etapa en la que se mide la cantidad de expresión de integrina en
plaquetas recogidas de un paciente al cual se le administra el
fármaco y la etapa en la que se determina la influencia del fármaco
sobre la expresión de integrina en células que no son plaquetas
sobre la base de la reducción de la cantidad de expresión medida,
en el que la integrina es integrina \alpha2, y las células son
células de un tejido en el cual se puede producir angiogénesis o
células tumorales.
2. Método según la reivindicación 1,
en el que la cantidad de expresión de integrina se mide a través de
un método inmunoquímico.
3. Método según la reivindicación 2,
en el que el método inmunoquímico es un método de citometría de
flujo.
4. Método según la reivindicación 1,
en el que la cantidad de expresión de integrina se mide midiendo una
cantidad de codificación de ARNm para la integrina.
5. Método según la reivindicación 4,
en el que la cantidad de ARNm se mide mediante una PCR
cuantitativa.
6. Método según la reivindicación 1,
en el que el fármaco es un compuesto de sulfonamida representado por
la fórmula general (I):
en la
que
B representa un anillo arilo
C6-C10 o un anillo heteroarilo de entre 6 y 10
miembros, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido y parcialmente
saturado;
K representa un enlace simple, -CH=CH- o
-(CR^{4b}R^{5b})_{m}^{b}- en el que R^{4b} y
R^{5b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, y
m^{b} es un entero de entre 1 o 2;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C6;
Z representa un enlace simple o
-CO-NH-; y
R representa un anillo arilo
C6-C10 o un anillo heteroarilo de entre 6 y 10
miembros, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido y
parcialmente saturado; o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
o un hidrato del mismo.
7. Método según la reivindicación 6,
en el que R representa indol, quinolina o isoquinolina.
8. Método según la reivindicación 1,
en el que el fármaco es un compuesto de sulfonamida representado por
la fórmula general (I^{a}):
en la
que
A^{a} representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico el cual puede estar sustituido;
B^{a} representa un anillo de hidrocarburo
insaturado de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros insaturado
que contenga un átomo de hidrógeno como heteroátomo, pudiendo estar
sustituido cada uno de ellos;
C^{a} representa un heterociclo de 5 miembros
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno el cual puede estar
sustituido;
R^{1a} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C6;
W^{a} representa un enlace simple o
-CH=CH-;
Y^{a} representa un átomo de carbono o
nitrógeno;
Z^{a} representa -N(R^{2a})- en la
que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o alquilo
C1-C6, o un átomo de nitrógeno; o
una sal del mismo farmacológicamente aceptable,
o un hidrato del mismo.
9. Método según la reivindicación 8,
en el que W^{a} representa un enlace simple.
10. Método según la reivindicación 8, en
el que W^{a} representa un enlace simple, Z^{a} representa
-NH-, e Y^{a} representa un átomo de carbono.
11. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que B^{a} representa benceno o
piridina los cuales pueden estar sustituidos.
12. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, en el que C^{a} representa pirrol el
cual puede estar sustituido.
13. Método según la reivindicación 8, en
el que A^{a} representa benceno o piridina los cuales pueden
estar sustituidos, B^{a} representa benceno el cual puede estar
sustituido, C^{a} representa pirrol el cual puede estar
sustituido, W^{a} representa un enlace simple y Z^{a} representa
-NH-.
14. Método según la reivindicación 1, en
el que el fármaco es un compuesto heterocíclico que contiene
sulfonamida representado por la fórmula general (I^{b}):
en la
que
A^{b} representa un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; hidroxilo; alquilo o alcoxi C1-C4
los cuales pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno;
ciano; -(CO)_{k}^{b}NR^{2b}R^{3b} en la que R^{2b}
y R^{3b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 los
cuales pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, y k^{b}
es 0 o 1; alquenilo o alquinilo C2-C4 los cuales
pueden estar sustituidos; o fenilo o fenoxi los cuales pueden tener
un sustituyente seleccionado de entre el Grupo A que se menciona
posteriormente;
B^{b} representa arilo o heteroarilo
monocíclico los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de
entre el Grupo A que se menciona posteriormente, o
en la que Q^{b} representa un
anillo aromático el cual puede tener uno o dos átomos de nitrógeno,
M^{b} representa un anillo policíclico o monocíclico insaturado
C5-C12 que comparte un enlace doble con Q^{b}, el
cual puede tener entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de
entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre, Q^{b} y M^{b} pueden compartir un átomo de nitrógeno, y
Q^{b} y M^{b} pueden tener un sustituyente seleccionado de entre
el Grupo A que se menciona
posteriormente;
K^{b} representa un enlace simple o
-(CR^{4b}R^{5b})m^{b}- en la que R^{4b} y R^{5b}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un
átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, y m^{b} es un
entero de entre 1 o 2;
T^{b}, W^{b}, X^{b} e Y^{b} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos representa
=(C(D^{b})- en la que D^{b} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alcoxi
C1-C4 los cuales pueden estar sustituidos con un
átomo de halógeno, ciano, -(CO)_{n}^{b}NR^{6b}R^{7b}
en la que R^{6b} y R^{7b} pueden ser iguales o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o alquilo
C1-C4 el cual puede estar sustituido con un átomo de
halógeno, y n^{b} es 0 o 1, o alquenilo o alquinilo
C2-C4 los cuales pueden estar sustituidos; o un
átomo de nitrógeno;
U^{b} y V^{b} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno de ellos representa =C(D^{b})- en la
que D^{b} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, un átomo de nitrógeno, -CH_{2}-, un átomo de
oxígeno o -CO-;
Z^{b} representa un enlace simple o
-CO-NH-;
R^{1b} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C1-C4;
\quimic representa un enlace simple o un
enlace doble:
Grupo A: un átomo de halógeno; hidroxilo;
alquilo o alcoxi C1-C4 los cuales pueden estar
sustituidos con un átomo de halógeno; ciano;
-R^{8b}R^{9b}N(NH)_{p}^{b}- en la que R^{8b}
y R^{9b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y p^{b} es
0 o 1, R^{8b} y R^{9b} pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros
junto con un átomo de nitrógeno al cual se unan, y este anillo
puede contener además un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre y puede estar sustituido; aminosulfonilo el cual
puede estar sustituido con mono o di-(alquilo
C1-C4); acilo C1-C8 el cual puede
estar sustituido; (alquilo
C1-C4)-S(O)_{s}^{b}-(alquileno
C1-C4) en la que s^{b} es un entero de entre 0, 1
o 2; alquilo o fenilsulfonilamino C1-C4 los cuales
pueden estar sustituidos;
-(CO)_{q}^{b}NR^{10b}R^{11b} en la que R^{10b} y
R^{11b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno o amino el
cual puede estar sustituido con alquilo C1-C4, y
q^{b} es 0 o 1; o arilo o heteroarilo el cual puede estar
sustituido; o una sal del mismo farmacológicamente aceptable, o un
hidrato del mismo.
15. Método según la reivindicación 14,
en el que U^{b} y V^{b} representan cada uno de ellos
=C(D^{b})- en la que D^{b} tiene el mismo significado que
el definido anteriormente, o un átomo de nitrógeno.
16. Método según la reivindicación 14 o
15, en el que Z^{b} representa un enlace simple.
17. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, en el que por lo menos uno de entre
T^{b}, U^{b}, V^{b}, W^{b}, X^{b} e Y^{b} representa un
átomo de nitrógeno.
18. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que A^{b} representa un átomo de
halógeno; alquilo o alcoxi C1-C4 los cuales pueden
estar sustituidos con un átomo de halógeno; ciano;
-(CO)_{r}^{b}NR^{12b}R^{13b} en la que R^{12b} y
R^{13b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos
representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 el
cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y r^{b} es 0
o 1; o alquenilo o alquinilo C2-C4 el cual puede
estar sustituido.
19. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, en el que solamente uno de entre T^{b},
U^{b}, V^{b}, W^{b}, X^{b} e Y^{b} representa un átomo de
nitrógeno.
20. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, en el que solamente uno de entre T^{b},
W^{b} e Y^{b} representa un átomo de nitrógeno.
21. Método según la reivindicación 1, en
el que las células que no son plaquetas son células de un tejido en
el cual se puede producir angiogénesis, y la inhibición de la
expresión de integrina se determina como una acción inhibitoria de
la angiogénesis.
22. Método según la reivindicación 1, en
el que las células que no son plaquetas son células tumorales, y la
inhibición de la expresión de integrina se determina como una acción
inhibitoria del crecimiento tumoral.
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