ES2280794T3 - Nuevo uso de pirimidin- o triazin-2-carbonitrilos para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteina proteasa, y nuevos derivados de pirimidin-2-carbonitrilo. - Google Patents

Nuevo uso de pirimidin- o triazin-2-carbonitrilos para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteina proteasa, y nuevos derivados de pirimidin-2-carbonitrilo. Download PDF

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Garry Astrazeneca R & D Charnwood Pairaudeau
Anil Astrazeneca R & D Charnwood Patel
Stephen Astrazeneca R & D Charnwood Thom
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Abstract

Uso de un compuesto de la **fórmula** en la que: X es N o CA, en el que A es hidrógeno, halógeno, CHR2R3, OR2, NR2R3, SR2; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, los cuales ambos contienen opcionalmente uno o más grupos O, S o NR4, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-6, y pueden estar opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, NR5R6, en el que R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un O, S, NR4 adicional, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S, NR4 adicional, o R2 y R3 son grupos arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR7R8, SO2NR7R8, SO2R4, trifluorometilo, NHSO2R4, NHCOR4, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NR7R8 o SR7, en losque R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R y R1 son independientemente un grupo Y(CH2)pR9 en el que p es 0, 1, 2 ó 3 e Y es O o NR10, en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.

Description

Nuevo uso de pirimidin- o triazin-2-carbonitrilos para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteína proteasa, y nuevos derivados de pirimidin-2-carbonitrilo.
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteína proteasas. Los compuestos son inhibidores reversibles de las cisteína proteasas S, K, F, L y B. Son de particular interés las enfermedades asociadas con Catepsina S. Además, esta invención también describe procedimientos para la preparación de tales inhibidores.
Antecedentes de la invención
La Catepsina S es un miembro de la superfamilia de papaínas de cisteína proteasas, que también engloba a las Catepsinas B, H, L, O y K. La Catepsina S desempeña un papel clave en el procesamiento de la cadena invariante en los complejos de MHC clase II, permitiendo que el complejo se asocie con péptidos antigénicos. Los complejos de MHC clase II se transportan entonces a la superficie de la célula para la presentación a células efectoras, tales como células T. El proceso de la presentación del antígeno es una etapa fundamental en el inicio de la respuesta inmunitaria. A este respecto, los inhibidores de Catepsina S podrían ser agentes útiles en el tratamiento de la inflamación y de trastornos inmunitarios, tales como, pero sin limitarse a, asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. La Catepsina S también se ha visto implicada en una variedad de otras enfermedades que implican la proteolisis extracelular, tales como el desarrollo de enfisema en COPD a través de la degradación de elastina, y en la enfermedad de Alzheimer. Las referencias previas son WO 03/020278, WO 02/32879, WO 97/09315 y WO 00/55125.
Se ha demostrado que otras catepsinas, principalmente K y I, degradan el colágeno óseo y otras proteínas de la matriz ósea. Es de esperar que los inhibidores de estas cisteína proteasas sean útiles en el tratamiento de enfermedades que impliquen la resorción ósea, tal como osteoporosis.
La presente invención proporciona, por lo tanto, el uso de un compuesto de fórmula (I)
1
en la que:
X es N o CA, en el que A es hidrógeno, halógeno, CHR^{2}R^{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{3}, SR^{2};
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, los cuales ambos contienen opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y pueden estar opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3} son grupos arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR^{7}R^{8} o SR^{7}, en los que R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R y R^{1} son independientemente un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{9} en el que p es 0, 1, 2 ó 3 e Y es O o NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} que puede contener opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, uno o más átomos O, S o N, o un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
o R/R^{1} es un grupo NR^{10}(CHR^{10})CONR^{2}R^{3} o NR^{10}(CH_{2})_{q}CONR^{2}R^{3}, en el que q es 1, 2 ó 3; o R/R^{1} es un grupo NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo de O, S o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, amino, hidroxi, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, alquil C_{1-6}-NR^{17}R^{18} en el que R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, CONR^{15}R^{16} en el que R^{15} y R^{16} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o está opcionalmente sustituido con arilo, fenoxi, COfenilo, o un grupo heteroarilo, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de asma, artritis reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y dolor.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, excepto que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo, o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, condensados 5,6 ó 6,6, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, e indol.
Algunos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Preferiblemente, X es CH, NHR^{2}, OR^{2}, en los que R^{2} es preferiblemente H o alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente, R es un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{7} en el que p es 0 ó 1 e Y es NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno, y R^{7} es fenilo sustituido, preferiblemente R^{7} es fenilo sustituido con halógeno, especialmente cloro. Más preferiblemente, R^{7} es fenilo sustituido con cloro en la posición 4.
Preferiblemente, R^{1} es un grupo NR^{13}R^{14} en el que R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina, piperidina o piperazina opcionalmente sustituido, o R^{1} es un grupo NR^{9}R^{10} en el que R^{10} es H o alquilo C_{1-6} y R^{9} es alquilo C_{1-6}, el cual puede contener opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes más preferidos para R y R^{1} son aquellos de los ejemplificados aquí.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-6-[(4-clorofenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-[(2-piperidin-1-iletil)-amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(3-Clorobencil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-(3-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(1,4'-Bipiperidin-1'-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(4-Clorobenzoil)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-amino}-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
1-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida,
4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
N-2-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N-1-,N-1-bis{4-[N-(4-ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N-isobutilglicil]morfolin-3-il}-N-2-isobutil-glicinamida,
4-Morfolin-4-il-6-[(2-piridin-3-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-{[2-(2-Furil)etil]amino}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Azetidin-1-il-6-[(4-clorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Metilciclohexil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-(4-Clorofenoxi)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(1-Metilpiperidin-4-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-(Ciclohexilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-prolinamida,
4-(4-Aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)-amino]pirimidin-2-carbonitrilo,
4-{6-[(4-clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(ciclopropilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
(2S)-N-2-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-N-1-,N-1-bis[4-(N-{6-[(4-clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-leucil)morfolin-3-il]-L-leucinamida,
5-Cloro-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(3S)-3-Aminopirrolidin-1-il]-6-[(4-clorofenil-)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-{4-[3-(dimetilamino)-propil]piperazin-1-il}-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo,
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-ciano-5-metoxipirimidin-4-il}piperidin-3-carboxamida,
4-(4-Aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
5-Amino-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
5-Amino-4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, pero en la que X es CH, NHR^{2}, OR^{2}, en el que R^{2} es preferiblemente H o alquilo C_{1-6}. Para los nuevos compuestos de la invención, otros grupos y compuestos preferidos son aquellos definidos anteriormente.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
2
en la que L1, L2 y L3 representan un grupo saliente (por ejemplo, un grupo haluro, sulfuro, sulfóxido o sulfona); preferiblemente, el sulfuro se oxida a un grupo sulfóxido o sulfona antes de la sustitución. Se puede usar un agente oxidante, tal como un perácido, por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
L1 y L2 se pueden sustituir por R y R^{1}, respectivamente, en el que R y R^{1} se definen en la fórmula (I), y L3 se puede sustituir por una sal de cianuro. La secuencia de sustitución de L1, L2 y L3 puede variar.
Cuando X=CA y A= OR^{2}, SR^{2} o CHR^{2}R^{3}, los compuestos de fórmula general (III) se pueden formar mediante tratamiento de compuestos de fórmula general (III) y (IV) con oxicloruro de fósforo a reflujo. R^{19} es preferiblemente alquilo C_{1-6} o bencilo.
3
(ii)
cuando X=CA y A=NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) en una atmósfera de hidrógeno con catalizador de paladio a temperatura ambiente.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente terapéutico.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de una cisteína proteasa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios, tales como asma, artritis reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y dolor, tal como dolor neuropático. Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar dolor, especialmente dolor neuropático.
En particular, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la inhibición de Catepsina S en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de mamíferos que incluyen a los seres humanos, en particular en la inhibición de una cisteína proteasa, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la patología que se desee tratar, por ejemplo mediante administración oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es aquella adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 100 mg y 1 g del compuesto de esta invención.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es aquella adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 1 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1} del compuesto, preferiblemente en el intervalo de 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la composición 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por día.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo Compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a)
100 
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(b)
101
(c)
103
(d)
104
(e)
105
Para ayudar a la formulación, se pueden usar tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol, o agentes complejantes tales como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo (i) 4,6-Dicloro-N-(4-clorofenil)-1,3,5-triazin-2-amina
Se añadió 4-cloroanilina (8,28 g) a una mezcla de triclorotriazina (6 g) en acetona/hielo-agua (1:1, 60 ml), y se agitó durante 1 h. El sólido se separó por filtración y se secó para dar un sólido marrón claro, 8,5 g.
MS: APCI (+ve) 275/7 (M+1).
(ii) 6-Cloro-N-2-(4-clorofenil)-N-4-,N-4-dimetil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se añadió una disolución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 1,1 ml) a una mezcla del producto de la etapa (i) (0,3 g) en acetona (10 ml) y hielo-agua (10 ml). Después de agitar durante 1 h, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento 0,3 g sólido.
MS: APCI (+ve) 284 (M+1).
(iii) 4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
Se añadió cianuro de sodio (0,138 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, se formó un sólido que se separó por filtración y se purificó mediante RPHPLC, 15-85% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,05 g.
MS: APCI (+ve) 275 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (1H, bs), 7,72-7,37 (4H, 2xd), 3,14 (6H, s).
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Ejemplo 2
4-Morfolin-4-il-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo (i) 2,4-Dicloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina
Se añadió morfolina gota a gota a una disolución agitada de triclorotriazina (6,7 g), N,N-diisopropiletilamina (6,5 ml) en diclorometano (50 ml) a -78°C. El sólido formado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar un sólido blanco (6,7 g).
MS: APCI (+ve) 235 (M+1).
(ii) 4-Morfolin-4-il-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
Se añadió 4-fenoxipiperidina (0,15 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (0,2 g), N,N-diisopropiletilamina (1,47 ml) en tetrahidrofurano, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con éter/isohexano (1:2). Rendimiento 0,3 g, sólido blanco. El sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió cianuro de sodio (0,1 g), y se calentó a 90°C durante 32 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante RPHPLC, 35-95% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,079 g.
MS: APCI (+ve) 367 (+H)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 7,31-6,91 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,11-4,04 (2H, m), 3,70-3,57 (10H, m), 2,00-1,95 (2H, m), 1,63-1,60 (2H, m).
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Ejemplos 3-26
Los Ejemplos 3-26 se prepararon según los métodos de los ejemplos 1 ó 2, usando las aminas apropiadas.
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Ejemplo 3
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 315 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,41 (1H, bs), 7,66-7,31 (4H, 2xd), 3,74-3,64 (8H, m).
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Ejemplo 4
4-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 325 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (1H, bs), 7,70-7,35 (4H, 2xd), 4,64-4,61 (2H, m), 1,74-1,52 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 299 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (1H, bs), 7,75-7,36 (4H, 2xd), 3,54-3,49 (4H, m), 1,96-1,90 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 313 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (1H, bs), 7,66-7,38 (4H, 2xd), 3,74-3,73 (4H, m), 1,64-1,55 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 273 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (1H, bs), 8,39-7,34 (5H, m), 3,36-3,27 (2H, q), 1,10 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 315 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (1H, s), 7,76-7,38 (4H, m), 5,06 (1H, m), 4,38 (1H, m), 366-3,45 (4H, m), 2,04-1,95 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 358 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,38 (1H, s), 8,35-7,34 (5H, m), 3,37 (2H, m), 2,43-2,34 (6H, m), 1,48-1,44 (6H, m).
\newpage
Ejemplo 10
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 389 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (1H, bs), 7,68-7,16 (9H, m), 4,72-4,69 (2H, d), 3,09-2,85 (3H, m), 1,88-1,55 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
4-[(3-Clorobencil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 287 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,59-8,44 (1H, t), 7,37-7,22 (4H, m), 4,47-4,44 (2H, m), 3,07-3,03 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
4-Morfolin-4-il-6-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 368 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (1H, s), 7,57-7,48 (2H, d), 6,93-6,84 (2H, d), 3,72-3,55 (12H, m), 3,07-3,00 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 339 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,13 (1H, s), 7,21-6,80 (3H, m), 4,23-3,64 (12H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
4-Morfolin-4-il-6-(3-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 351 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 7,35-7,22 (5H, m), 4,67-2,64 (13H, m), 1,93-1,48 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Sal de trifluoroacetato de 4-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 358 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (1H, bm), 4,75-4,64 (2H, m), 3,71-3,36 (11H, m), 2,93-2,87 (4H, m), 2,08-1,37 (10H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
4-[4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 341 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,11 (1H, s), 7,89-7,88 (1H, s), 7,69-7,68 (1H, s), 4,79-4,62 (3H, m), 3,74-3,02 (10H, m), 2,17-1,88 (4H, m).
\newpage
Ejemplo 17
4-[4-(4-Clorobenzoil)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 413 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,04-8,02 (2H, d), 7,64-7,60 (2H, d), 4,62-4,52 (2H, m), 3,80-3,69 (5H, m), 3,32-3,08 (6H, m), 1,87-1,43 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
4-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 387 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,14-8,13 (1H, s), 7,65-7,62 (1H, d), 6,91-6,89 (1H, d), 3,82-3,57 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
4-Morfolin-4-il-6-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 332 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,10-8,07 (1H, t), 3,70-3,62 (8H, m), 3,39-3,17 (6H, m), 2,22-1,62 (6H, m).
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Ejemplo 20
1-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida
MS: APCI (+ve) 374 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 4,39 (2H, m), 3,78-3,60 (4H, m), 3,33-2,63 (11H, m), 1,80-1,43 (4H, m), 1,16-0,92 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 382 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 6,99-6,87 (4H, m), 3,86-3,63 (15H, m), 2,99 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N-1-,N-1-bis{4-[N-(4-ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N- isobutilglicil]morfolin-3-il}-N-2-isobutilglicinamida
MS: APCI (+ve) 390 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 4,39-4,36 (2H, d), 3,62-3,31 (18H, m), 2,05-1,92 (1H, m), 0,87-0,85 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Sal de trifluoroacetato de 4-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-3-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 312 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,69-8,64 (2H, m), 8,22-8,04 (2H, m), 7,78-7,70 (1H, m), 3,66-3,53 (10H, m), 2,97-2,93 (2H, t).
\newpage
Ejemplo 24
4-{[2-(2-Furil)etil]amino}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 299 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (1H, t), 7,51 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,64-3,62 (8H, m), 3,52-3,46 (2H, m), 2,86-2,82 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Sal de trifluoroacetato de 4-[(4-clorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 330 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (1H, bs), 10,05 (1H, br s), 7,66-7,40 (4H, m), 3,41-3,35 (8H, m), 2,81 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
4-Azetidin-1-il-6-[(4-clorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 285 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (1H, s), 7,72-7,32 (4H, m), 4,15-4,10 (4H, m), 2,38-2,30 (2H, q).
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Ejemplo 27
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo (i) N-(4-Clorofenil)-2,6-difluoropirimidin-4-amina
Se añadió 4-cloroanilina a una disolución agitada de 2,4,6-trifluoropirimidina (7,7 g), carbonato de potasio (7,86 g) en etanol (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (4:1). Rendimiento 8,3 g, sólido crema.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,47 (1H, s), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, d), 6,35 (1H, s).
(ii) 4-[(4-Clorofenil)amino]-6-fluoropirimidin-2-carbonitrilo
Se añadió cianuro de sodio (0,046 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (0,113 g) en dimetilsulfóxido (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (4:1). Rendimiento 0,036 g.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,47 (2H, d), 6,65 (1H, s).
(iii) 4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
Se añadió morfolina (0,16 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,16 g) en alcohol isopropílico (4 ml), y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, los orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4), y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1:1). Rendimiento 0,09 g.
MS: APCI (+ve) 316 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,38 (2H, d), 6,08 (1H, s), 3,67 (4H, t), 3,48 (2H, t).
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Ejemplos 28-42
Los Ejemplos 28-42 se prepararon según el método general del Ejemplo 27, usando las aminas o fenoles apropiados.
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Ejemplo 28
4-[(4-Metilciclohexil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 302 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 7,21-7,18 (1H, d), 5,83 (1H, s), 3,89 (1H, bs), 3,88 (4H, m), 3,41 (4H, m), 1,63-1,28 (9H, m), 0,89 (3H, d).
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Ejemplo 29
4-(4-Clorofenoxi)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 315 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 7,53-7,20 (4H, 2xd), 6,63 (1H, s), 3,65-3,63 (8H, m).
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Ejemplo 30
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 274 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (1H, s), 7,55-7,34 (4H, 2xd), 5,93 (1H, s), 3,02 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Sal de trifluoroacetato de 4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 303 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,36 (1H, br s), 7,49-7,47 (1H, d), 5,76 (1H, s), 3,92 (1H, bm), 3,67-3,43 (8H, 2xm), 3,34-3,10 (4H, m), 2,75 (3H, s), 2,07-1,68 (4H, m).
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Ejemplo 32
4-(Ciclohexilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 288 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 7,23-7,21 (1H, d), 5,73 (1H, s), 3,62-3,42 (9H, m), 1,83-1,07 (10H, m).
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Ejemplo 33
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 300 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (1H, s), 7,54-7,35 (4H, 2xd), 5,79 (1H, s), 3,38 (4H, m), 1,93 (4H, m).
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Ejemplo 34
4-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 315 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,83 (1H, s), 8,55-8,49 (1H, s), 8,06-8,02 (1H, d), 7,49-7,46 (1H, d), 6,10 (1H, s), 3,69-3,66 (4H, m), 3,52-3,48 (4H, m).
\newpage
Ejemplo 35
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-prolinamida
MS: APCI (+ve) 343 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (1H, s), 7,57-7,24 (4H, 2xd), 7,00 (2H, bm), 5,81 (1H, s), 4,31-3,38 (3H, m), 2,26-1,26 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Sal de trifluoroacetato de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 329 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (1H, s), 7,88-7,36 (7H, m), 6,15 (1H, s), 4,23-4,20 (2H, m), 3,17-2,96 (3H, m), 1,98-1,38 (4H, m).
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Ejemplo 37
Sal de acetato de 4-[(4-clorofenil)amino]-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 383 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (1H, s), 7,53-7,35 (4H, 2xd), 6,09 (1H, s), 4,06-2,51 (9H, m), 1,92-1,90 (5H, m), 1,74-1,34 (6H, m).
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Ejemplo 38
Sal de trifluoroacetato de 4-[(4-clorofenil)amino]-6-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 357 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (2H, m), 7,63-7,36 (5H, 2xd+m), 5,92 (1H, bs), 3,54-2,99 (8H, m), 2,00-1,84 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
4-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
MS: APCI (+ve) 415 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,37 (2H, d), 6,07 (1H, s), 3,54-3,51 (4H, m), 3,44-3,41 (4H, m), 1,42 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(ciclopropilamino)pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 286 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,53 (2H, d), 7,37 (2H, d), 6,08 (1H, s), 0,76-0,71 (2H, m), 0,50-0,46 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 315 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (1H, s), 7,53 (2H, d), 7,37 (2H, d), 6,07 (1H, s), 3,46 (4H, t), 2,79 (4H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
(2S)-N-2-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-N-1-,N-1-bis[4-(N-{6-[(4-clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-leucil)morfolin-3-il]-L-leucinamida
MS: APCI (+ve) 429 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,37 (2H, d), 6,09 (1H, s), 4,87 (1H, s), 3,67-3,47 (6H, m), 3,35-3,25 (2H, m), 1,66-1,53 (2H, m), 1,48-1,39 (1H, m), 0,92-0,89 (6H, m).
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Ejemplo 43
5-Cloro-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo (i) 4-(5-Cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)morfolina
Se añadió morfolina (0,774 mg) a una disolución de 5-cloro-2,4,6-trifluoropirimidina (1,5 g), N,N-diisopropil-etilamina (1,15 g) en 1,4-dioxano (30 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 8% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 0,88 g.
(ii) 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-fluoro-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina
Se añadió 4-cloroanilina (1.44 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (0,88 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,484 g) en 1,4-dioxano (15 ml) y alcohol isopropílico (15 ml), y la mezcla se calentó a 110°C durante 6 días. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporaron a presión reducida. El sólido se trituró con acetato de etilo, se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3% de acetato de etilo en tolueno. Rendimiento 0,28 g.
MS: APCI (+ve) 343/5 (M+1).
(iii) 5-Cloro-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
Se añadió cianuro de sodio (0,057 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,2 g) en dimetilsulfóxido (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se separaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en tolueno. Rendimiento 0,09 g.
MS: APCI (-ve) 348 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,34 (1H, s), 7,53 (2H, d), 7,42 (2H, d), 3,71 (4H, t), 3,55 (4H, t).
Ejemplo 44
Sal de trifluoroacetato de 4-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxi-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo (i) 5-Metoxi-2-tioxodihidropirimidin-4,6(1H,5H)-diona
Se añadieron tiourea (24 g) y malonato de metoximetilo (34 g) a una disolución de sodio (12 g) en metanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. El metanol se evaporó a presión reducida, se añadió agua (500 ml), y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico conc., se evaporó hasta \sim200 ml, y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento 23 g.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 11,31 (2H, s), 3,48 (3H, s).
(ii) 2-(Etiltio)-5-metoxipirimidin-4,6(1H,5H)-diona
Se añadió gota a gota yoduro de etilo (11,2 ml) a una mezcla agitada del producto de la etapa (i) (23 g) e hidróxido de sodio (6 g) en agua (400 ml). Después de 16 h, la mezcla se filtró, el filtrado se acidificó hasta pH 1, y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento 17,8 g.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,57 (1H, s), 3,06 (2H, q), 1,28 (3H, t).
(iii) 4,6-Dicloro-2-(etiltio)-5-metoxipirimidina
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (17,8 g) y N,N-dietilanilina (20 ml) en oxicloruro de fósforo (400 ml) se calentó a 100°C durante 3 h. El exceso de reactivo se eliminó a presión reducida, y el residuo se vertió sobre hielo, y se extrajo con éter. La capa etérea se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 12,8 g.
(iv) 6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(etiltio)-5-metoxipirimidin-4-amina
Una disolución del producto de la etapa (iii) (4 g) y 4-cloroanilina (5,3 g) en etanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 16 h, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 10-15% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 4,99 g.
MS: APCI (+ve) 330/2 (M+1).
(v) 4-Cloro-6-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
Una mezcla del producto de la etapa (iv) (4,9 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (10 g, Aldrich 77% máx.) en diclorometano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El sólido se disolvió en dimetilsulfóxido (40 ml), se añadió cianuro de sodio (1,1 g) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en isohexano. Rendimiento 3,23 g.
MS: APCI (+ve) 295/7 (M+1).
(vi) 4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo
Una disolución del producto de la etapa (v) (0,25 g) y piperazina (0,366 g) en tetrahidrofurano (8 ml) se calentó a 60°C durante 6 h, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante RPHPLC, 15-75% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,139 g.
MS: APCI (+ve) 345 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,29 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,67 (2H, d), 7,40 (2H, d), 3,83-3,80 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,25-3,23 (4H, m) p.f. 230°C.
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Ejemplos 45-51
Los Ejemplos 45-51 se prepararon según el método del Ejemplo 44, usando las aminas apropiadas.
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Ejemplo 45
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 346 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,38 (2H, d), 3,73-3,70 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,63-3,61 (4H, m) p.f. 176°C.
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Ejemplo 46
Sal de trifluoroacetato de 4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-6-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 345/7 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (1H, s), 8,10 (3H, s), 7,66 (2H, d), 7,38 (2H, d), 3,91-3,69 (5H, m), 3,65 (3H, s), 2,33-2,22 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m)
P.f. 345-7°C.
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Ejemplo 47
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-[(4-clorofenil)amino]-6-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 430/2 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 90°C \delta 8,94 (1H, s), 7,64 (2H, d), 7,35 (2H, d), 3,81 (4H, br s), 3,70 (3H, s), 3,15-3,09 (2H, m), 3,00 (4H, br s), 2,86 (2H, br s), 2,81 (6H, s), 2,03-1,95 (2H, m) p.f. 210-2°C.
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Ejemplo 48
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-6-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 302/4 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 90°C \delta 9,08 (1H, s), 7,66 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,62 (3H, s), 3,13 (6H, s) p.f. 173°C.
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Ejemplo 49
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (-ve) 357/9 (M-1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,39 (2H, d), 4,17 (2H, s), 3,85-3,83 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,32-3,29 (2H, m)
P.f. 244°C.
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Ejemplo 50
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-ciano-5-metoxipirimidin-4-il}piperidin-3-carboxamida
MS: APCI (+ve) 387/9 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,16 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,40-7,35 (3H, m), 6,89 (1H, s), 4,34-4,25 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,07-2,92 (2H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 1,90-1,51 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Sal de trifluoroacetato de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
MS: APCI (+ve) 359/61 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (1H, s), 7,93 (3H, s), 7,67 (2H, d), 7,39 (2H, d), 4,36-4,32 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,08-3,01 (2H, m), 2,00-1,97 (2H, m), 1,57-1,54 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
5-Amino-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo (i) N-(4-Clorofenil)-6-morfolin-4-il-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-amina
Se añadió gota a gota morfolina (1,31 ml) a una disolución agitada de 4,6-dicloro-5-nitro-2-tiopropilpirimidina (4 g), N,N-diisopropilamina (7 ml) en diclorometano (50 ml) a 0°C. Después de 1 h, se añadió 4-cloroanilina (1,9 g), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y después se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 2M, los orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 5 g.
MS: APCI (+ve) 410/2 (M+1).
(ii) 4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-il-5-nitropirimidin-2-carbonitrilo
Una mezcla del producto de la etapa (i) (5 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (12 g, Aldrich 77% máx.) en diclorometano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se lavó con disolución acuosa de metabisulfito de sodio, con agua, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El sólido se disolvió en dimetilsulfóxido (30 ml), se añadió cianuro de sodio (2 g) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml), y el sólido se filtró, se lavó con agua, se secó, y el residuo se trituró con éter. Rendimiento 1,7 g.
MS: APCI (+ve) 361/3 (M+1).
(iii) 5-Amino-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo
El producto de la etapa (ii) (1,7 g) y paladio al 10% sobre carbón (0,2 g) en acetato de etilo (300 ml) se hidrogenaron a 2 bares durante 8 h, se filtró a través de celita, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Rendimiento 1,05 g.
MS: APCI (+ve) 329/331 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (1H, s), 7,62 (2H, d), 7,39 (2H, d), 5,53 (2H, s), 3,78-3,76 (4H, m), 3,08-3,06 (4H, m) p.f. 253-4°C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
5-Amino-4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)pirimidin-2-carbonitrilo
El ejemplo 53 se preparó según el método general del ejemplo 52, usando la amina apropiada.
MS: APCI (+ve) 289/91 (M+1)
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,31 (2H, d), 6,52 (1H, t), 5,20 (2H, s), 3,41-3,35 (2H, m), 1,18 (3H, t) p.f. 211-2°C.
\vskip1.000000\baselineskip
Medición de la actividad de Catepsina S
Se usó la tecnología QFRET (Transferencia de Energía de Resonancia Fluorescente Amortiguada) para medir la inhibición mediante compuestos de ensayo de la ruptura del péptido sintético Z-Val-Val-Arg-AMC, mediada por la Catepsina S. Los compuestos se cribaron a cinco concentraciones por duplicado, y se dieron los valores de pIC_{50}.
Se añadieron sustrato sintético, 20 \muM [final] de Z-Val-Val-Arg-AMC en tampón de fosfato, a una Optiplate negra de 96 pocillos. Las placas de ensayo se leyeron previamente para determinar la autofluorescencia del compuesto, en un aparato SpectraMax Gemini, a una excitación de 355 nM y a una emisión de 460 nM. Se añadieron 250 pM [final] de Catepsina S humana recombinante, en tampón de fosfato, y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente en el SpectraMax Gemini, tomando lecturas cada 20 minutos a una excitación de 355 nM y a una emisión de 460 nM.
El molde a base de actividad (5PTB-8) usó los datos corregidos de autofluorescencia para calcular el porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto, usando los controles de placa pertinentes. Estos datos se usaron para construir las curvas de inhibición, y se estimaron los valores de pIC_{50} mediante regresión no lineal usando un modelo logístico de 4 parámetros.

Claims (9)

1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
4
en la que:
X es N o CA, en el que A es hidrógeno, halógeno, CHR^{2}R^{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{3}, SR^{2};
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, los cuales ambos contienen opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y pueden estar opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3} son grupos arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR^{7}R^{8} o SR^{7}, en los que R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R y R^{1} son independientemente un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{9} en el que p es 0, 1, 2 ó 3 e Y es O o NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} que puede contener opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, uno o más átomos O, S o N, o un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
o R/R^{1} es un grupo NR^{10}(CHR^{10})CONR^{2}R^{3} o NR^{10}(CH_{2})_{q}CONR^{2}R^{3}, en el que q es 1, 2 ó 3; o R/R^{1} es un grupo NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo de O, S o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, amino, hidroxi, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, alquil C_{1-6}-NR^{17}R^{18} en el que R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, CONR^{15}R^{16} en el que R^{15} y R^{16} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o está opcionalmente sustituido con arilo, fenoxi, COfenilo, o un grupo heteroarilo, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de asma, artritis reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y dolor.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH, NHR^{2}, OR^{2} en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R es un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{7} en el que p es 0 ó 1 e Y es NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno y R^{7} es fenilo sustituido.
4. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es un grupo NR^{13}R^{14} en el que R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina, piperidina o piperazina opcionalmente sustituido.
5. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es un grupo NR^{9}R^{10} en el que R^{10} es H o alquilo C_{1-6} y R^{9} es alquilo C_{1-6}, el cual puede contener opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de:
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-6-[(4-clorofenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-[(2-piperidin-1-iletil)-amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(3-Clorobencil)amino]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-(3-fenilpiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-(1,4'-Bipiperidin-1'-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(4-Clorobenzoil)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Morfolin-4-il-6-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-amino}-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
1-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida,
4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
N-2-(4-Ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N-1-,N-1-bis{4-[N-(4-ciano-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N-isobutilglicil]morfolin-3-il}-N-2-isobutil-glicinamida,
4-Morfolin-4-il-6-[(2-piridin-3-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-{[2-(2-Furil)etil]amino}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-Azetidin-1-il-6-[(4-clorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Metilciclohexil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-(4-Clorofenoxi)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(1-Metilpiperidin-4-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-(Ciclohexilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-prolinamida,
4-(4-Aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)-amino]pirimidin-2-carbonitrilo,
4-{6-[(4-clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(ciclopropilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
(2S)-N-2-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-N-1-,N-1-bis[4-(N-{6-[(4-clorofenil)amino]-2-cianopirimidin-4-il}-L-leucil)morfolin-3-il]-L-leucinamida,
5-Cloro-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-piperazin-1-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(3S)-3-Aminopirrolidin-1-il]-6-[(4-clorofenil-)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-{4-[3-(dimetilamino)-propil]piperazin-1-il}-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(dimetilamino)-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
4-[(4-Clorofenil)amino]-5-metoxi-6-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo,
1-{6-[(4-Clorofenil)amino]-2-ciano-5-metoxipirimidin-4-il}piperidin-3-carboxamida,
4-(4-Aminopiperidin-1-il)-6-[(4-clorofenil)amino]-5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo,
5-Amino-4-[(4-clorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-carbonitrilo,
5-Amino-4-[(4-Clorofenil)amino]-6-(etilamino)pirimidin-2-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto de la fórmula (I):
5 
\newpage
en la que:
X es CA, en el que A es hidrógeno, halógeno, CHR^{2}R^{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{3}, SR^{2};
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}, los cuales ambos contienen opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y pueden estar opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S, NR^{4} adicional, o R^{2} y R^{3} son grupos arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR^{7}R^{8} o SR^{7}, en los que R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R y R^{1} son independientemente un grupo Y(CH_{2})_{p}R^{9} en el que p es 0, 1, 2 ó 3 e Y es O o NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} que puede contener opcionalmente uno o más grupos O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, uno o más átomos O, S o N, o un grupo arilo o heteroarilo que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S o N, estando el anillo saturado y los grupos arilo y heteroarilo todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
o R/R^{1} es un grupo NR^{10}(CHR^{10})CONR^{2}R^{3} o NR^{10}(CH_{2})_{q}CONR^{2}R^{3}, en el que q es 1, 2 ó 3; o R/R^{1} es un grupo NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo de O, S o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, amino, hidroxi, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, alquil C_{1-6}-NR^{17}R^{18} en el que R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, CONR^{15}R^{16} en el que R^{15} y R^{16} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o está opcionalmente sustituido con arilo, fenoxi, COfenilo, o un grupo heteroarilo, estando estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{4}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{4}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{5} o NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{4} adicional;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 7, para su uso en terapia.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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