ES2280941T3 - Uso de 2-mercaptoetanosulfonato como antiviral. - Google Patents
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Abstract
El uso del 2-mercaptoetanosulfonato sódico para la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la gripe.
Description
Uso de 2-mercaptoetanosulfonato
como antiviral.
La presente invención se relaciona con el uso de
2-mercaptoetanosulfonato sódico como antigripal en
medicina humana y/o veterinaria.
El 2-mercaptoetanosulfonato
sódico (de aquí en adelante denominado MESNA) ha sido utilizado por
algún tiempo como mucolítico, gracias a su capacidad para romper
los puentes disulfuro de las cadenas polipeptídicas del moco, para
el tratamiento de patologías del aparato respiratorio, como
bronquitis crónica, asma, enfisema, fibrosis quística y rinitis
(consulte por ejemplo, US 3 567 835; Semczuk et al.,
Otolaryngologia Polska, 34(6), 1980,
553-558; Damborenea Tejada et al.,
O.R.L-DIPS, 24(3), 1997,
102-106; Motta et al., Rivista Italiana di
Otorinolaringologia Audiologia e Foniatria, 15(1), 1995,
61-65) y en el tratamiento posoperatorio en
combinación con fisioterapia respiratoria, para promover la
expectoración y evitar las complicaciones pulmonares. Además, el
MESNA se usa en oncología para la prevención de lesiones de las vías
urinarias debidas a antineoplásicos como la ciclofosfamida
(consulte por ejemplo, EP 591 710 y EP 334 083).
Finalmente, EP 930 878 divulga el uso de MESNA
en cirugía, en forma de formulaciones tópicas, en particular
soluciones estériles, para la aplicación directa durante la
intervención quirúrgica de tejidos normales y/o patológicos, para
facilitar la disección.
En WO 01/42780, se demostró que el MESNA puede
desmontar in vivo partículas similares a las del
papilomavirus después de la exposición prolongada a altas
concentraciones de MESNA.
En la actualidad se encontró que el MESNA ejerce
una acción notable contra los virus de la gripe. Por consiguiente
la presente invención se relaciona con el uso de MESNA en el
tratamiento de infecciones por el virus de la gripe.
Se estudió el efecto "in vitro" del
MESNA sobre el ciclo multiplicador de dos virus de ARN de polaridad
negativa: el virus de la gripe humana A NWS/33, H1N1, y el virus de
la gripe aviar A Ulster/73, H7N1, que pertenecen a la familia
Orthomyxoviridae.
Se multiplicaron cultivos monocapa de células
epiteliales de riñón de mono LLC (LLC-MK2) y células
de riñón canino Madin Darby (NOCK) en medio mínimo esencial con
sales de Earle (M.E.M. Earle) complementado con suero de feto de
ternero hasta una concentración final de 10%. La variante
neurotrópica humana, cepa NWS (H1N1), del virus de la gripe tipo A
se cultivó en la cavidad alantoica de embriones de pollo en
desarrollo. Después de 48 horas de cultivo, el líquido alantoico se
cosechó, se centrifugó a 5.000 rpm durante 30 minutos para eliminar
los detritos celulares, se tituló por hemaglutinación con
eritrocitos humanos grupo O Rh+, se sembró en placas y se usó como
inóculo para todos los experimentos.
Los resultados obtenidos con la cepa de la gripe
humana se confirmaron y respaldaron posteriormente usando también
virus de la gripe tipo A, Ulster/73, H7N1, que es un modelo del
virus de la gripe aviar.
Se infectaron monocapas confluentes de células
LLC-MK2 con diferentes diluciones de virus A/NWS/33
en solución amortiguadora de fosfato (P.B.S.) de pH 7,4. Después de
45 minutos de adsorción, las monocapas de células
LLC-MK2 se trataron con diferentes cantidades de
MESNA para definir la concentración del compuesto que inhibía
completamente el crecimiento viral; las cantidades utilizadas de
compuesto fueron 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 y 20 mg/ml, que se agregaron
al medio de mantenimiento desde el comienzo de la infección y que se
dejaron durante todo el experimento. Después de 12, 24, 36, 48, 60
y 72 horas post infección (p.i.) se recogió el sobrenadante de las
monocapas de células infectadas y tratadas, se centrifugó a 2.500
rpm para eliminar los detritos celulares y se analizó por
hemaglutinación (presencia/ausencia de partículas virales
maduras).
El MESNA demostró que es capaz de suprimir la
producción viral en células LLC-NM a todas las
concentraciones probadas.
En un conjunto diferente de experimentos, el
MESNA no interfirió con los receptores específicos para el virus
ubicados en los eritrocitos utilizados para el ensayo de
hemaglutinación.
Se realizaron experimentos postratamiento para
dilucidar cuál estadio de la replicación viral era afectado
principalmente por el MESNA. En diferentes momentos después del
comienzo de la infección, se agregó MESNA al medio de mantenimiento
de las monocapas de células LLC-MK2 infectadas y se
dejó hasta 24, 48 y 72 horas post infección. La producción de
partículas virales se evaluó mediante titulación por
hemaglutinación.
El agregado de MESNA demostró ser eficaz hasta 6
horas post infección.
También se realizaron experimentos de
reversibilidad para dilucidar las características generales de la
unión del MESNA al objetivo.
Se infectaron monocapas celulares de células
LLC-MK2 y se trataron con MESNA; después se desechó
el medio de mantenimiento que contenía MESNA 1, 2, 4, 5, 6, 8 y 10
horas p.i. y se agregó medio de mantenimiento sin MESNA que se dejó
hasta 24, 48 y 72 horas post infección. Se llevaron a cabo
titulaciones por hemaglutinación después de 24, 48 y 72 horas de
infección: el MESNA mostró una inhibición irreversible en la
producción de partículas virales en todos los tiempos de la
prueba.
Esta prueba se llevó a cabo para verificar el
adecuado papel biológico del polipéptido viral hemaglutinina (HA),
porque una hemadsorción correcta de los eritrocitos se correlaciona
no sólo con la integridad de la molécula de hemaglutinina
glucosilada sino también con su correcta inserción en las membranas
celulares de las células infectadas.
Se controló la presencia del antígeno
hemaglutinina viral HA en la superficie celular de monocapas de
células LLC-MK2 infectadas, tratadas o sin tratar
con MESNA, a las 24 y 48 horas post infección mediante la prueba de
hemadsorción realizada según la técnica de Finter. Como resultado,
se observaron diferencias significativas entre células infectadas
tratadas y sin tratar. Los valores de hemadsorción obtenidos indican
una gran reducción, si no la ausencia, de las moléculas de
hemaglutinina en la superficie de las células infectadas y tratadas
con MESNA.
Se infectaron monocapas confluentes de células
LLC-MK2 con A/NWS/33; después que se desechó el
inóculo de virus, las células infectadas se trataron con MESNA a
una concentración de 20 mg/ml. En diferentes momentos después de la
infección, se marcaron las monocapas de células confluentes con
[^{35}S]-metionina (20 \muCi/ml) en un medio
sin metionina que contenía 2% de suero de feto de ternero dializado.
En general las células se incubaron previamente durante un período
de privación de 40 minutos en medio sin metionina.
A los 30 minutos del marcado, las células se
lavaron en solución estéril de NaCl al 0,9% (solución salina de
Puck), se rasparon con un rascador de goma para teflón, se
aglomeraron mediante centrifugación a 2.500 xg durante 5 minutos y
después se lisaron con tampón de lisis de Laemmli antes de la
electroforesis en gel de poliacrilamida con S.D.S al 15% a 50
voltios. Los polipéptidos inducidos por virus se visualizaron por
autorradiografía en películas Kodak para rayos X. El tratamiento con
MESNA determinó una acentuada reducción de la síntesis normal de
polipéptidos inducidos por virus: se inhibió en gran medida la
síntesis tanto de las proteínas virales tempranas como de las
tardías. El efecto inhibidor fue particularmente evidente cuando se
usaron cantidades de MESNA capaces de bloquear la producción del
virus, a saber 1, 2, 5, 10 y 15 mg/ml.
También se realizó otro conjunto de
experimentos, usando el compuesto comercial MUCOLENE, que consiste
en MESNA y edetato de sodio. Los resultados fueron equivalentes a
los obtenidos con MESNA solo. Para poner en evidencia cualquier
posible acción, incluso sinérgica, del edetato de sodio, todos los
experimentos se repitieron con edetato de sodio solo: los
resultados obtenidos demostraron que el edetato de sodio no fue
capaz de ejercer una acción antiviral a ninguna de las
concentraciones probadas.
Los resultados obtenidos con el virus de la
gripe aviar A/Ulster/73, cepa H7N1 fueron completamente
reproducibles y totalmente equivalentes a los obtenidos con el
virus de la gripe humana, A/NWS/33, cepa H1N1, según se describió
precedentemente.
También se debe recalcar que la acción antiviral
se ejerce mediante la inhibición no sólo de la producción de
partículas virales maduras, sino también de la síntesis de cualquier
proteína específica del virus.
Los resultados de la experimentación
farmacológica fueron confirmados por pruebas clínicas en
voluntarios.
De acuerdo con la presente invención, el MESNA
se administrará en una cantidad eficaz, es decir una cantidad
suficiente para lograr el efecto antiviral profiláctico o
terapéutico deseado.
La cantidad de MESNA necesaria para obtener el
efecto antiviral deseado dependerá de una serie de factores, como
el tipo de enfermedad, la vía de administración y el estado del
paciente. Como regla, una dosis diaria típica variará entre 5 mg/kg
y 60 mg/kg, administrados como una dosis unitaria única o como dosis
repetidas separadas.
El MESNA se formulará en combinación con
vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo
con la presente invención, las preparaciones farmacéuticas o
veterinarias que contengan MESNA estarán en presentaciones
adecuadas para la administración oral, sublingual, bucal,
parenteral, rectal, tópica, intranasal, inhalatoria y
transdérmica.
Los ejemplos de formas farmacéuticas para
administración oral, sublingual y bucal comprenden los comprimidos,
las cápsulas, las pastillas recubiertas con azúcar, las tabletas,
los polvos, los gránulos, las soluciones, las suspensiones y las
emulsiones. Los ejemplos de formas farmacéuticas para administración
parenteral comprenden las soluciones y emulsiones estériles para
inyección (por ejemplo subcutánea, intramuscular, o intravenosa).
Los ejemplos de formas farmacéuticas para administración rectal son
los supositorios. Los ejemplos de formas farmacéuticas para
administración intranasal e inhalatoria comprenden los líquidos
pulverizables, los aerosoles, los nebulizadores y los inhaladores
presurizados dosificados.
Se prefieren particularmente las formas
farmacéuticas tópicas para la parte superior del tracto
aerodigestivo, por ejemplo las formas tópicas nasales, faríngeas,
rinofaríngeas y orofaríngeas, como los colutorios, gargarismos y
enjuagues bucales.
Las preparaciones farmacéuticas que contienen
MESNA también pueden contener otros principios fisiológicamente
activos.
Las formas farmacéuticas se prepararán según las
técnicas farmacéuticas convencionales, usando excipientes adecuados
y excipientes como diluyentes, conservantes, antioxidantes,
saborizantes, espesantes, agentes de isotonicidad, soluciones
amortiguadoras, tensioactivos, saborizantes y similares.
Claims (2)
1. El uso del
2-mercaptoetanosulfonato sódico para la elaboración
de una preparación farmacéutica para el tratamiento y la prevención
de las infecciones por el virus de la gripe.
2. El uso que se reivindica en la reivindicación
1, donde la preparación es para administración tópica por vía nasal,
faríngea, rinofaríngea u orofaríngea.
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