ES2280969T3 - Material sustitutivo de los huesos inorganico y resorbible. - Google Patents
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Abstract
Granulado sobre la base de fosfato de calcio, caracterizado porque el fosfato de calcio cristalino está empotrado en una matriz de dióxido de silicio-xerogel, que se puede obtener mediante la fabricación del fosfato de calcio mediante una reacción de precipitación, en la cual la solución con el fosfato de calcio precipitado se homogeneiza mediante agitación, se añade una solución de ácido silícico altamente concentrada, se fija la mezcla mediante la formación de gel que se inicia a continuación y se transforma, mediante la retirada del disolvente, en una matriz de xerogel, presentando las cristalitas de fosfato de calcio que hay en la matriz de xerogel un tamaño de aproximadamente 10 nm hasta aproximadamente 2000 nm y los granos de granulado un tamaño de 1 mum hasta 1000 mum y estando la porción de dióxido de silicio en el intervalo comprendido entre 2 y 80% en peso, preferentemente en el intervalo comprendido entre 4 y 50% en peso, referida a la masa total de los granos de granulado.
Description
Material sustitutivo de los huesos inorgánico y
resorbible.
La presente invención se refiere en especial a
un granulado de hidroxilapatito/dióxido de silicio con una
morfología determinada, un material sustitutivo de los huesos de
alta porosidad basado en este granulado y una vitrocerámica de
nuevo basadas en él como material sustitutivo de los huesos, la cual
se distingue por una resistencia mecánica variable, y cuerpos
moldeados realizados en este material, utilizándose en el cuerpo
moldeado preferentemente materiales de resistencia mecánica
diferente. Los materiales sustitutivos de los huesos según la
invención se distinguen por buena posibilidad de resorción.
El trasplante de huesos es, tras la aplicación
de los componentes de la sangre, la segunda forma de trasplante más
frecuente en el ser humano (Fox, R.: New bone The Lancet 339, 463
ss. (1992)). De este modo, en USA se llevaron a cabo en 1993 250000
trasplantes de huesos (Kenley et al.: Biotechnology and bone
graft substitutes. Pharmaceut. Res. 10, 1393 (1993)). La
sustitución de defectos de los huesos congenitales, posttraumáticos,
que aparecen como consecuencia de osteomielitis y operaciones de
tumores, así como osteoporóticos tiene una importancia clínica
transcendental dado que sólo de este modo es posible lograr una
rehabilitación funcional completa.
En la literatura se describe un gran número de
materiales porosos como sustitutivos de los huesos. En 1992 se
publicó una cerámica, fabricada con huesos de bovino, en la cual la
totalidad de la matriz orgánica es retirada y la porción cerámica
es recocida a temperaturas de 1100ºC a 1500ºC (Bauer G, Vizethum, F.
Process for producing a bone replacement material. US Patent
5,133,756; 1992).
Algunos procedimientos para la fabricación de
sustancias porosas sustitutivas de los huesos aprovechan el
esqueleto de corales naturales (Pollick S, Shors, EC, Holmes RE,
Kraut RA. Bone formation and implant degradation of coralline
porous ceramics placed in bone and ectopic sites. J Oral Maxillofac
Surg 1995; 53 (8): 915-23; White, EW. Calcium
phosphate bone substitute materials. US Patent 4,861,733; 1989), los
cuales presentan una estructura de poros (distribución de tamaños,
morfología) ideal para que crezca en ellos el tejido óseo.
La desventaja decisiva de estas cerámicas es que
no son resorbibles (Jenssen SS, Aaboe M, Pinholt EM,
Hjorting-Hansen E, Melsen F, Ruyter IE. Tissue
reaction and material characteristics of four bone substitutes. Int
J Oral Maxillofac Implants. 1996; 11 (1): 55-66).
El hueso formado está sometido a una remodelación constante,
designada también como Remodeling, en la cual los osteoclastos
degradan el hueso y los osteoblastos lo vuelven a construir. Para
los materiales descritos esto significa que, el tejido óseo se
infiltra extraordinariamente bien en la estructura de poros,
mientras que el hidroxilapatito altamente cristalino de la cerámica
no participa sin embargo en la remodeling de los huesos. Continua
siendo por ello un cuerpo extraño e influye de manera desfavorable
sobre las propiedades mecánicas del regenerado de hueso. Además, se
produce una reacción de inflamación en el límite entre el tejido y
la cerámica (Günther KP, Scharf H-P, Pesch
H-J, Puhl W. Einwachsverhalten von
Knochenersatzstoffen. Orthopädie 1998; 27: 105-117,
Sailer JD, Weber FE. Knochenersatzmaterialien. Mund Kiefer Gesichts
Chri 2000; 4 (Suppl. 1) 384-391).
Los materiales porosos, basados en
hidroxilapatito (HA) son un sustitutivo ideal de los huesos, dado
que gracias a una característica superficial especial favorecen la
regeneración de los tejidos. En la literatura se establece en
general que estas cerámicas no actúan sin embargo en sentido
estricto de forma osteoinductiva (Heymann D, Delecrin J, Deschamps
C, Gouin F Padrines M, Passuti N. In vitro assessment of
associating osteogenic cells with macroporous
calcium-phosphate ceramics. Rev Chir Orthop
Reparatrice Appar Mot 2001; 87(1): 8-17,
Osborne JF, Newesely H. The material science of calcium phosphate
ceramics. Biomaterials 1980; 1: 108-112, Vuola J,
Taurio R, Goransson H, Asko-Seljavaara S.
Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite
implants bone-marrow-induced
osteogenesis. Biomaterials 1998; 19 (1-3):
223-7). Tiene lugar más bien una conexión por unión
del hueso (bonding) debida a la absorción de proteínas y la fijación
de los osteoblastos a una capa de apatito biológico que cubre
primariamente el implante (De Bruijn JD, Klein CPAT, De Groot K, Van
Blitterswijk CA. Ultrastructure of the bonehydroxylapatit interface
in vitro. J Biomed Mater Res. 1992; 26:
1365-1382, Donath K, Hormann, K, Kirsch A. Welchen
Einfluss hat Hydroxylapatitkeramik auf die Knochenbildung? Dtsch Z
Mund Kiefer Gesichtschir. 1985; 9(6):
438-40).
Por el contrario, Yaun et al establece
(Yuan H, Kurashina K, de Bruijn JD, de Groot K, Zhang X. A
preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium
phosphate ceramics. Biomaterials 1999; 20(19):
1799-806) que, dependiendo de la microestructura de
la cerámica, para una misma estructura química y cristalográfica del
fosfato de calcio, se pueden provocar propiedades
osteoinductivas.
Esto significa que los materiales puede inducir
una formación de hueso distópica, por ejemplo cuando son implantados
debajo de la piel o en el tejido muscular, donde no existen otros
estímulos osteoinductivos. Estas propiedades osteoinductivas (bone
formation in extraosseal sites) es provocada asimismo en diferentes
cerámicas de hidroxilapatito (cerámicas-HA), cuando
han sido saturadas con células de la médula ósea (Heymann D,
Delecrin J, Deschamps C, Gouin F, Padrines M, Passuti N. In
vitro assessment of associating osteogenic cells with
macroporous calcium-phosphate ceramics. Rev Chir
Orthop Reparatrice Appar Mot 2001; 87 (1) : 8-17,
Vuola J, Taurio R, Goransson H, Asko-Seljavaara S.
Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite
implants after bone-marrow-induced
osteogenesis. Biomaterials 1998; 19(3):
223-7).
Dagulsi describe la reacción celular,
biodegradación y biorresorción así como la transformación en
hidroxilapatito de carbonato de un material de dos fases (HA/TCP)
el cual se utilizó como cuerpo moldeado, como revestimiento así
como también como material sustitutivo de los huesos inyectable
(Dagulsi G. Biphasic calcium phosphate concept applied to
artificial bone, implant coating and injectable bone substitute.
1998, 19 (16): 1473-8).
En el marco del desarrollo de una sustancia
sustitutiva de los huesos resorbible se estudió in vitro la
influencia de diferentes fosfatos de calcio y combinaciones de
fosfatos de calcio sobre el desarrollo de osteoblastos. En un
estudio comparativo Oonishi et al. implantaron diferentes
materiales biocerámicos en cóndilos de fémur de conejos blancos
japoneses y dan como resultado las siguientes actividades de
resorción: HA con grado de cristalinidad bajo, OCP > TeCP,
TeDCPD, TeDCPA > dTCP, BTCP (Oonishi H, Hench LL, Wilson J,
Sugihara F, Tsuji E, Kushitani S, Iwaki H. Comparative bone growth
behavior in granules of bioceramic materials of various sizes. J
Biomed Mater Res 1999; 44 (1) : 31-43).
Sun et al. comprobaron que una
combinación de hidroxilapatito y \beta-fosfato
tricálcico (\betaTCP) tiene una acción inhibidora sobre el
crecimiento de los osteoblastos (Sun JS, Tsuang YH, Liao CJ, Liu,
HC, Hang YS, Lin FH. The effects of calcium phosphate particles on
the growth of osteoblasts. J Biomed Mater Res 1997; 37(3):
324-334).
Se ha estudiado también in vitro la
influencia de diferentes cerámicas resorbibles, tales como por
ejemplo CaNaPO_{4}, CaNaPO_{4}+MgNaPO_{4},
CaNaPO_{4}+Mg_{2}SiO_{4}, entre otras, sobre el crecimiento
de los osteoblastos (Knabe C, Gildenhaar R, Berger G, Ostapowicz W,
Fitzner R, Radlanski RJ, Gross U. Morphological evaluation of
osteoblasts cultured on different phosphate ceramics. Biomaterials
1997; 18(20); 1339-1347). El mejor apoyo del
crecimiento de los osteoblastos se encontró para
CaNaPO_{4}+MgNaPO_{4} y para
Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2}. Si la cerámica desprende
demasiados iones Ca^{2+} se inhibe el crecimiento de las
células.
Oonishi et al. comparan en su estudio
sobre cóndilos de fémur de conejos adultos el comportamiento de
infiltración de granulados de un biovidrio y de hidroxilapatito
sintético, tratado con temperatura (Oonishi H, Hench LL, Wilson J,
Sugihara F, Tsuji E, Matsuura M, Kin S, Yamamoto T, Mizokawa S.
Quantitative comparison of bone growth behavior in granules of
Bioglass, A-W glas-ceramic, and
hydroxyapatite. J Biomed Mater Res 2000; 51(1):
37-46). Al contrario que el biovidrio, el
hidroxilapatito sintético no es resorbido por completo.
Los vidrios bioactivos se describen asimismo
como material sustitutivo de los huesos (US nº 6.054.400; 2000; US
nº 5.658.332; 1997). El material inorgánico está presente aquí como
sólido vítreo. Poros con un orden de magnitud de la Spongiosa
permiten una infiltración del tejido. En el material no existen
poros más pequeños.
También se ofrecen vitrocerámicas como
sustitutivo de los huesos (por ejemplo US nº 5.981.412; 1999).
Deben compararse con los vidrios bioactivos, estando almacenados en
la matriz de vidrio, la cual es en general un vidrio de silicato de
calcio bioactivo, componentes como por ejemplo
Na_{2}O2CaO\cdot3SiO_{2}.
Como grupo de sustancias adicional para la
utilización como sustitutivo de los huesos se han desarrollado
cementos de fosfato de calcio (US nº 5.997.624; 1999; US nº
5.525.148; 1996). Una desventaja decisiva de este grupo de
sustancias es que no se introducen poros interconectadores definidos
en el material, con lo cual están limitadas a defectos muy pequeños
de los huesos.
En las patentes DE 198 25 419 y DE 100 03 824 se
representaron procedimientos mediante los cuales se pueden fabricar
cerámicas de fosfato de calcio de alta porosidad sobre la base de
hidroxilapatito con la utilización de la técnica
sol-gel, la cual está destinada en especial al
relleno y reconstrucción de defectos de los huesos de tamaños
distintos. Los procedimientos tienen como objetivo generar
estructuras de alta porosidad. Mediante el procedimiento de la
patente DE 198 25 419 se consigue una porosidad de hasta el 70%,
estando los poros en el margen de 1-10 micrometros.
Con la patente DE 100 03 824 se describe un procedimiento el cual
genera, de manera adicional, una estructura de poros en el margen
de tamaños de 0,1 hasta aprox. 1 milímetro, como existe también en
la Spongiosa natural.
En el documento DE 100 60 036 se describe un
material sustitutivo de los huesos inorgánico resorbible, el cual
posee una estructura cristalina suelta, es decir, las cristalitas no
están unidas estrechamente entre sí como en un sólido (cerámica)
sino únicamente mediante algunos grupos de moléculas. El volumen,
que en el hueso natural está ocupado por colágeno, existe en el
material a modo de poros interconectadores en el margen de los
nanometros. Un segundo tamaño de poro, asimismo interconectador y en
el margen de unos pocos micrometros, hace posible una infiltración
de fibras de colágeno durante la formación de tejido. Estas fibras
son formadoras de gérmenes para la biomineralización que se inicia
(formación del apatito biológico propio del cuerpo). El material
contiene una tercera categoría de porosos interconectadora, la cual
está compenetrada con la de la Spongiosa, que está situada en el
margen de aprox. 100 \mum a 1000 \mum y que con ello hace
posible una infiltración de vasos sanguíneos, con lo cual la
resorción y la nueva formación de hueso no tiene lugar, a modo de
frente, desde el hueso sano sino que sucede partiendo de la
totalidad del defecto.
En este material la exigencia del fomento de la
osteogénesis y la propiedad de resorción están en primer plano, de
manera que se apoya el remodelado del hueso.
En la literatura científica correspondiente se
llama la atención acerca de que los materiales sustitutivos de los
huesos sobre la base de hidroxilapatito no son prácticamente
resorbidos y que constituyen permanentemente un cuerpo extraño. Por
el contrario, el material descrito en el documento DE 100 60 036, el
cual consta esencialmente de hidroxilapatito, es resorbido muy bien
y al mismo tiempo acelera la nueva formación de tejido óseo. Esta
propiedad está determinada por la estructura cristalina suelta de
los fosfatos de calcio.
La resistencia mecánica de este material es, sin
embargo, relativamente pequeña. No puede hacerse cargo de una
función de apoyo mecánica. Además, las posibilidades de variación
del material sustitutivo de los huesos son muy limitadas como para
poder ser utilizado como sustituto de fragmentos de hueso completos
(por ejemplo partes de un hueso hueco).
En la cirugía de reconstrucción y en la
ortopedia se necesitan, en especial en el caso de grandes defectos,
materiales sustitutivos de los huesos los cuales contengan
componentes con una mayor resistencia mecánica. En relación con la
tomografía computerizada en pacientes y la fabricación asistida
mediante ordenadores se pueden reproducir por ejemplo partes de
sustitución de los huesos del cráneo.
La presente invención se plantea por el
contrario el problema de proponer un material de trabajo sustitutivo
de los huesos, el cual apoye la formación de tejido óseo (el cual
sea por lo tanto osteoconductivo u osteoinductivo), el cual sea
resorbido a través de los procesos naturales de la remodeling del
hueso y el cual tenga una resistencia mecánica la cual pueda ser
adaptada correspondientemente a las diferentes utilizaciones.
Defectos en el hueso, los cuales por ejemplo aparecen a causa de
inflamaciones, están rodeados generalmente por varios lados por
hueso sano. Para estos defectos la resistencia mecánica del material
sustitutivo de los huesos no juega ningún papel. Sin embargo, si
faltan segmentos de hueso completos, a causa de una rotura con
fragmentos o a causa de la retirada de un tumor óseo, el material
sustitutivo de los huesos debe hacerse cargo de una función
portadora. En este caso se fabrica con el material sustitutivo de
los huesos un hueso sustitutivo (por ejemplo para una fragmento de
hueso hueco que falta un cilindro hueco) realizado en material
sustitutivo de los huesos el cual es atornillado entonces con
placas de osteosíntesis (placas metálicas que se vuelven a retirara
tras la curación) con el hueso restante. De la función portadora se
hace cargo ahora el sistema formado por hueso sustitutorio
realizado en material sustitutivo de los huesos y la placa de
osteosíntesis. Dado que es seguro que una mayor resistencia
mecánica tiene como consecuencia una resorción empeorada, hay que
adoptar ahora, dependiendo del tamaño del defecto y de la carga
mecánica, un compromiso en cuanto a las propiedades del
material.
Para la solución de este problema se proponen
granulados, materiales sustitutivos de los huesos de alta porosidad
basados en estos granulados, vitrocerámicas basadas en ellos, como
materiales sustitutivos de los huesos con resistencia mecánica
variable, aplicaciones, medios, cuerpos moldeados, procedimientos,
etc. Para la solución se proponen en especial los productos de las
reivindicaciones 1 a 27, 34 y 61 adjuntas, los procedimientos de
las reivindicaciones 35 a 57 adjuntas y las utilizaciones de las
reivindicaciones adjuntas 28 a 33 y 58 a 60.
El problema se resuelve, por consiguiente, según
la invención mediante un material el cual contiene fosfato de
calcio cristalino empotrado en una matriz de xerogel. Esta matriz de
xerogel está realizada en dióxido de silicio.
Un xerogel es un gel seco, el cual está
caracterizado por una superficie interna alta y una reticulación
incompleta de los componentes constructivos.
De este modo se está ante un material
completamente nuevo el cual es comparable a una vitrocerámica, no
siendo únicamente la matriz que contiene los componentes
cristalinos ningún vidrio sino un xerogel con una estructura porosa
típica. La matriz de xerogel debe ocupar preferentemente una porción
en peso del 4 al 80% referida a la masa total del material
sustitutivo de los huesos. Dado que un xerogel de sílice es un
material poroso, en el cual están conectados de forma suelta
tetraedros de SiO_{4}/2 y que posee una superficie interior alta
con grupos -SiOH, se puede formar, dependiendo del tamaño de las
cristalitas del fosfato de calcio, ya con porciones en peso
pequeñas una matriz, la cual rodea los componentes cristalinos.
Dependiendo del tamaño de las cristalitas es posible una reducción
de la porción de matriz de hasta menos del 5% en peso.
La matriz de xerogel tiene diferentes tareas.
Por un lado, conecta naturalmente los componentes cristalinos del
material. Mediante la conexión relativamente suelta del dióxido de
silicio está limitada la resistencia mecánica del material. La
resistencia a la rotura está típicamente en el margen de 2 a 15 MPa
(ver el ejemplo 6). Por el otro, la porosidad del xerogel permite
la resorción del biomaterial y mejora la bioactividad, la cual se
da naturalmente en primer término gracias a los componentes de
fosfato de calcio, gracias a que durante la utilización se fijan en
la superficie interior alta proteínas propias del cuerpo de la
sangre del paciente. Las células no clasifican por lo tanto el
biomaterial como extraño al cuerpo.
El objetivo de la invención es por consiguiente
un granulado y un grupo de materiales sustitutivos de los huesos
basado en él, los cuales se describen en lo que sigue. El granulado
se basa en fosfato de calcio, en el cual está empotrado fosfato de
calcio cristalino en una matriz de xerogel-dióxido
de silicio, presentando las cristalitas un diámetro medio de 10 nm
a 2000 nm, preferentemente de 10 nm a 200 nm, estando contenidas de
forma especialmente preferida cristalitas en forma de plaquitas con
un grosor de 2.5 nm a 10 nm y un diámetro medio de 10 nm a 200 nm.
Los granos de granulado presentan un diámetro medio de
aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 1000 \mum y la
porción de dióxido de silicio está en el margen de aproximadamente 2
a aproximadamente 80% en peso, preferentemente en el margen de
aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50% en peso.
Los poros en el xerogel presentan un diámetro
medio en el margen de 0,5 nm hasta 20 nm. Suponen en los granos del
granulado en cada caso aproximadamente de un 10% en volumen hasta
aproximadamente un 60% en volumen, referido al volumen de grano de
granulado.
Preferentemente el fosfato de calcio es
hidroxilapatito.
El granulado puede comprender además, en una
forma de realización especial, fosfato de calcio soluble, donde el
fosfato de calcio soluble está presente, preferentemente, en una
porción de aproximadamente desde el 5% en peso hasta el 50% en peso,
referida a la porción de fosfato de calcio. El fosfato de calcio
soluble es en especial \beta-fosfato tricálcico
(\betaTCP).
El xerogel del granulado puede comprender además
uno o varios óxidos de transformación de red. El(los)
óxido(s)
transformador(es) de red está(n) presente(s) en una proporción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una proporción de 17% en mol a 30% en mol, referida al dióxido de silicio. El óxido de transformación de red es en especial Na_{2}O.
transformador(es) de red está(n) presente(s) en una proporción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una proporción de 17% en mol a 30% en mol, referida al dióxido de silicio. El óxido de transformación de red es en especial Na_{2}O.
En la Fig. 1 está representada esquemáticamente,
a título de ejemplo, una partícula de granulado según la invención.
Las cristalitas (representadas en color negro) en el granulado son
mantenidas unidas mediante el xerogel-SiO_{2}
(representado en color gris). El xerogel-SiO_{2}
se encuentra en la superficie de las partículas de granulado. Hay
que indicar brevemente que un grano de granulado de la banda de
tamaños preferida con una diámetro de por ejemplo 1 ìm, contiene el
orden de magnitud de 10^{4} cristalitas, cuando estas son por
ejemplo plaquitas con un diámetro de 100 nm y un grosor de 10 nm, y
la matriz de xerogel supone el 40% en peso del grano de
granulado.
Basándose en el granulado
hidroxilapatito/dióxido de silicio descrito, se obtiene un material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad y una vitrocerámica
como material sustitutivo de los huesos con resistencia mecánica
variable.
El punto de partida es un material sustitutivo
de los huesos de alta porosidad el cual está caracterizado por los
gramos de granulado están conectados entre sí mediante la matriz de
xerogel y mediante el empaquetamiento de los granos de granulado se
forman poros los cuales presentan el orden de magnitud de los granos
de granulado. El material sustitutivo de los huesos de alta
porosidad tiene, por lo tanto, dos categorías de poros. Junto a los
porosos que se acaban de describir, los cuales se forman mediante el
empaquetamiento de los granos de granulado y que por lo tanto están
en el margen de los micrometros, existen además los poros, situados
dentro del granulado y que se han descrito más arriba. Son los
poros en el xerogel, los cuales presentan un diámetro medio en el
margen de 0.5 nm a 20 nm.
Con ello existe en el material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad una porosidad de preferentemente el 30%
en volumen al 80% en volumen.
En la Fig. 2 está representada de manera
esquemática la estructura del material sustitutivo de los huesos de
alta porosidad. Una diferencia esencial con respecto a los
materiales sustitutivos de los huesos según el estado de la técnica
consiste en que el interior de las partículas de granulado (es
decir, las cristalitas) se mantienen juntas de manera definida
mediante SiO_{2}. La estructura se puede definir de tal manera que
cada cristalita está situada en una xeromatriz. El producto se
puede obtener, en parte mediante procesos de fabricación de
cerámica convencionales, en la utilización de los granulados
descritos, como los que se describen más abajo con mayor
detalle.
La invención se refiere además a un material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad, el cual comprende
granos de granulado del granulado mencionado con anterioridad, los
cuales forman una estructura tridimensional la cual, además de los
poros existentes en los granos de granulado, presenta además poros
con aproximadamente el tamaño de los granos de granulado. Los
diámetros de los poros están con ello en el margen de 1 \mum a
1000 \mum, preferentemente en el margen de 1 \mum hasta 50
\mum.
Pequeñas piezas (por ejemplo cuerpos moldeados,
piececitas, cuerpos) realizadas en este material sustitutivo de los
huesos de alta porosidad, preferentemente con la forma de cilindros
con un diámetro medio de aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente
2 mm y una longitud de 1 a 6 mm, sirven para el relleno de pequeños
defectos de los huesos, preferentemente hasta un tamaño de 10
cm^{3}, en especial cuando los defectos están limitados a lo sumo
a dos lados de huesos sanos.
La invención se refiere por consiguiente además
a un material sustitutivo de los huesos de alta porosidad el cual
está caracterizado porque presenta además (es decir, de manera
adicional a los poros en el interior de los granos de granulado
individuales y de manera adicional a los poros que se forman debido
al empaquetamiento (tridimensional) de los granos de granulado)
macroporos interconectadores en el margen de aproximadamente 100
\mum hasta varios 1.000 \mum, los cuales tienen una porción en
volumen del 10% en volumen al 60% en volumen. Con ello el material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad tiene preferentemente
una porosidad total del 30% en volumen al 90% en volumen,
especialmente preferida una porosidad total del 60% en volumen hasta
el 80% en volumen.
La resistencia a la rotura del material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad sin los macroporos
descritos está situada en 2 MPa hasta 15 MPa, preferentemente 3 a
10 MPa. A causa de los macroporos desciende la resistencia a la
rotura del material y alcanza únicamente valores de 0,1 MPa hasta 4
MPa.
De acuerdo con una forma de realización
preferida, el material sustitutivo de los huesos de alta porosidad
comprende además uno o varios óxidos de transformación de red.
El(los) óxido(s) transformador(es) de red
está(n) presente(s)
preferentemente en una proporción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una proporción de 17 a 30% en mol, referida al dióxido de silicio. Se prefiere en especial el Na_{2}O.
preferentemente en una proporción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una proporción de 17 a 30% en mol, referida al dióxido de silicio. Se prefiere en especial el Na_{2}O.
La invención se refiere además a una
vitrocerámica como material sustitutivo de los huesos (o - dicho de
otro modo, un material sustitutivo de los huesos que comprende una
matriz de vidrio) la cual está caracterizada porque está empotrado
fosfato de calcio cristalino en una matriz de vidrio, presentando
las cristalitas un tamaño de 10 nm a 2000 nm y estando la porción
de vidrio en el margen de 4 a 80% en peso (referida a la masa total
del material), preferentemente en el margen de 2 a 50% en peso, que
el vidrio contiene dióxido de silicio como formador de red. Igual
que el material sustitutivo de los huesos de alta porosidad, el
material sustitutivo de los huesos puede comprender además uno o
varios óxidos de transformación de red. Para evitar repeticiones se
hace referencia, en lo que respecta a los óxidos de transformación
de red, en toda su extensión a las realizaciones correspondientes
contenidas más arriba, las cuales sirven en igual medida para el
material sustitutivo de los huesos que se describe aquí.
La vitrocerámica según la invención como
material sustitutivo de los huesos se puede obtener a partir de un
material sustitutivo de los huesos de alta porosidad mencionado con
anterioridad, mediante la transformación de matriz de dióxido de
silicio-xerogel con el transformador de red,
preferentemente óxido sódico, al estado hialino.
Con este proceso de transformación el xerogel
nanoporoso se convierte en una red cristalina completamente
conectada, la cual, con una resistencia a la rotura de
aproximadamente 300 MPa hasta aproximadamente 400 MPa, aumenta la
resistencia mecánica de material sustitutivo de los huesos. La
resistencia a la rotura de material sustitutivo de los huesos
descrito depende de la porosidad residual que se describe más abajo,
de manera que no se alcanzan los valores teóricos.
La invención se refiere por consiguiente también
a un material sustitutivo de los huesos en el cual la matriz de
vidrio es silicato de sodio. Presenta, preferentemente, una
resistencia mecánica en el margen de 30 MPa hasta 200 MPa,
preferentemente de 50 MPa hasta 120 MPa, y tiene una porosidad
residual del 5 al 35%, presentando los poros un diámetro en el
margen de 1 \mum hasta 200 \mum.
La Figura 3 muestra es forma esquemática la
estructura de la vitrocerámica. Las cristalitas de fosfato de
calcio, dibujadas en negro, tienen una estructura idéntica a en
material sustitutivo de los huesos de alta porosidad, si bien están
situadas en una matriz de vidrio, la cual está representada en gris.
La porosidad residual no se representó en la ilustración
esquemática.
El proceso de transformación de gel en el vidrio
está relacionado con una sinterización del material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad. La nanoporosidad es eliminada por
completo y la porosidad en el margen de los micrometros descritas
es reducida, de manera que se conserva una porosidad residual del 2
al 35% en volumen.
Gracias a la proporción descrita de fosfatos de
calcio en la matriz de vidrio el material es biocompatible. El
proceso de resorción se ha modificado sin embargo por completo, dado
que no ha quedado ninguna nanoporosidad.
Dado que la matriz de vidrio es preferentemente
vidrio de silicato de sodio, en caso de utilización de la
vitrocerámica como material sustitutivo de los huesos, los iones de
sodio se disuelven lentamente y el vidrio se transforma de nuevo en
una estructura similar al gel con nanoporos. La porosidad restante
en la banda de los micrometros refuerza aún más este efecto.
Mediante este proceso es posible, finalmente, una resorción de este
material sustitutivo de los huesos.
En la medida en que el proceso de la
transformación de la matriz de xerogel del material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad descrito en la matriz de vidrio tenga
lugar únicamente de forma parcial, se obtiene un material
sustitutivo de los huesos el cual se puede ajustar, en cuanto a las
propiedades mecánicas y en cuanto a las propiedades de resorción,
de forma continua entre los dos extremos, el material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad y la vitrocerámica como material
sustitutivo de los huesos.
La invención se refiere (en correspondencia con
ello) a un material sustitutivo de los huesos el cual está
caracterizado porque está empotrado fosfato de calcio cristalino en
una matriz, presentando las cristalitas un tamaño de
aproximadamente 10 nm a aproximadamente 2000 nm, constando la matriz
de un xerogel y un vidrio, estando la porción de vidrio de la
matriz entre 0 y 100% en volumen, preferentemente 10% en volumen
hasta 80% en volumen y especialmente preferido entre 60% en volumen
y 80% en volumen, constando el xerogel y el vidrio de óxido de
silicio y un transformador de red, preferentemente en una proporción
de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una proporción de 17% en
mol a 30% en mol, referida al dióxido de silicio, siendo el
transformador de red preferentemente óxido sódico y estando la
matriz en el margen de 2 a 80% en peso, preferentemente en el margen
de 4 a 50% en peso, del material sustitutivo de los huesos.
La transformación parcial de xerogel a vidrio se
puede realizar mediante un tratamiento térmico. Dado que la
temperatura del vidrio del vidrio de silicato de sodio está,
dependiendo del contenido en sodio, en el margen de aproximadamente
460ºC hasta aproximadamente 800ºC, está claro que un tratamiento
térmico por encima de este margen de temperatura conduce muy
rápidamente al vidrio. Si se lleva a cabo un tratamiento con
temperatura aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 5% por
debajo de la temperatura del vidrio fijada para la combinación, el
proceso se ralentiza y necesita varias horas y puede ser
interrumpido en cualquier instante.
Una segunda posibilidad, de llevar a cabo la
transformación del xerogel a vidrio de forma únicamente parcial,
consiste en la utilización de dos granulados de fosfato de
calcio/dióxido de silicio descritos, los cuales se diferencian en
cuanto a la porción de transformador de red. Preferentemente se
elige un granulado sin transformador de red (Na_{2}O) y un
granulado con aprox. un 20% en mol de Na_{2}O referido al xerogel.
A partir de estos granulados se fabrica, según el procedimiento
descrito más abajo, el material sustitutivo de los huesos de alta
porosidad. Si a continuación se lleva a cabo un tratamiento térmico
a aprox. 520ºC, las zonas con el Na_{2}O pasan al estado hialino,
las zonas sin el Na_{2}O permanecen en el estado de xerogel, dado
que aquí se necesitan temperaturas de aprox. 1000ºC.
En el caso del material sustitutivo de los
huesos se trata, según una forma de realización especial, de un
cuerpo moldeado, en especial un paralelepípedo, una placa, u
cilindro hueco o una cuña.
Por consiguiente es también objeto de la
invención un cuerpo moldeado a partir del material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad descrito, el cual comprende, sobre al
menos un lado, una capa de un material sustitutivo de los huesos
mencionado con anterioridad con una resistencia mecánica mayor,
preferentemente la vitrocerámica descrita, estando contenidos en
esta capa orificios con un diámetro de 0,5 a 5 milímetros, los
cuales representan una porción en volumen del 5 al 80%, referida al
volumen total de la capa, y estos orificios están rellenos de nuevo
con el granulado mencionado con anterioridad y/o con el material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad mencionado con
anterioridad.
Durante el procedimiento de fabricación de los
materiales presentes descritos, los cuales son además objeto de la
invención, el punto de partida es la fabricación de un granulado de
fosfato de calcio, el cual está caracterizado porque las
cristalitas, como se ha descrito ya, están situadas en una matriz de
xerogel. Partiendo de este granulado se fabrica el material de
trabajo sustitutivo de los huesos de alta porosidad el cual es,
asimismo, condición previa para la fabricación de la vitrocerámica
como material de trabajo sustitutivo de los huesos.
De acuerdo con la invención, durante la
fabricación del granulado que contiene dióxido de silicio, se
conecta la fabricación del fosfato de calcio mediante una reacción
de precipitación, durante la cual se forma una así llamada
barbotina, con un proceso de formación de gel del dióxido de
silicio. Únicamente de este modo se puede realizar el que
nanocristales separados puedan ser incorporados en una matriz de
xerogel.
En el caso de los granulados de fosfatos de
calcio que contienen dióxido de silicio se trata de preferentemente
de granulados de hidroxilapatito/dióxido de carbono los cuales
comprenden además, de forma opcional, fosfato de calcio.
En general la síntesis para la fabricación de
fosfatos de calcio y también en especial de hidroxilapatito tiene
lugar en solución acuosa (C.P.A.T. Klein, J.M.A. De
Blieck-Hogerworst, J.G.C. Wolke, K. De Groot.
Biomaterials, 11, 509 (1990)). La síntesis del hidroxilapatito
puede tener lugar en medio alcalino y da lugar a cristales sin
desfasajes térmicamente estables (M. Asada, Y. Miura, A. Osaka, K.
Oukami, S. Nakamura, J.Mat.Sci. 23, 3202 (1988)); S. Lazic. J.
Cryst. Growth, 147,147 (1995)). La síntesis del hidroxilapatito en
un entorno neutro o ligeramente ácido es también posible, si bien
más difícil de controlar (H.E.L. Madsen, G. Thodvadarson. J. Cryst.
Growth, 66, 369 (1984)).
Se parte por ejemplo de nitrato de calcio y
hidrofosfato de amonio con una proporción de calcio respecto de
fosfato de 10:6, cuando hay que obtener hidroxilapatito (US
5,858,318). Otros materiales de partida son NaHCO_{3} y
CaHPO_{4} (Th. Leventouri, H.Y. Moghaddam, N. Papanearchou, C.E.
Bunaciu, R.L. Levinson, O. Martínez. Mat. Res. Soc. Symp. Proc.
599, 79 (2000)) ó Ca(H_{2}PO_{4}) y CaCl_{2} (M. Okido,
R. Ichina, K. Kuroda, R. Ohsawa, O. Takai, Mat. Res. Soc. Symp.
Proc. 599, 153 (2000)). Aquí se elige también una proporción entre
el calcio y el fósforo de 1,67, si hay que obtener
hidroxulapatito.
También es posible llevar a cabo la reacción de
precipitación con lechada de cal o ácido fosfórico (DE 42 32 443
C1, US nº 4.274.879). Si se fabrica, por ejemplo, hidroxilapatito
con estas sustancias de partida, lo que se puede controlar de nuevo
mediante la proporción del calcio respecto del fósforo de la
sustancias de partida, se forma con frecuencia dicalciofosfato como
producto derivado, lo que no se desea. Es por lo tanto ventajoso
utilizar sustancias de partida puramente solubles y no lechada de
cal (una dispersión).
En la literatura citada está descrita la manera
en que los parámetros valor del pH, homogeneidad de la mezcla de
las sustancias de partida y temperatura influyen sobre el tamaño de
las cristalitas y sobre el grado de cristalinidad de los productos
finales. La relación entre el valor del pH y la temperatura tiene
una importancia especial para la solución (M. Okido, R. Ichina, K.
Kurola, R. Ohsawa, O. Takai. Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 599, 153
(2000). Es digno de atención que el hidroxilapatito aparece en casi
la totalidad de las soluciones finamente cristalino, es decir como
nanocristales, y para determinadas utilizaciones, por ejemplo como
cuerpo de limpieza para el cuidado de los dientes se buscan más
bien pasos de procedimiento los cuales conduzcan a cristalitas
mayores (DE 42 32 443 C1).
Las cantidades de sustancias de partida se
eligen de tal manera que se forma una proporción Ca/P de 1,50 hasta
1,67. El producto de precipitación es en este ámbito siempre así
llamado "precipitated hydroxyapatite" (PHA.
Ca_{10-x}
(HPO_{4})_{x}(PO_{4})_{6-x}(OH)_{2-x}).
En el transcurso del resto del tratamiento, el cual comprende
también tratamientos de temperatura, se forma, a temperaturas
superiores a aprox. 650ºC, a partir del "precipitated
hydroxyapatite", en parte completamente, hidroxilapatita, cuando
la proporción del calcio con respecto al fosfato (relación Ca/P) es
exactamente 1,67. Para una relación Ca/P de 1,5 se transforma la
casi totalidad del hidroxilapatito en
\beta-fosfato tricálcico. Mediante una relación
Ca/P comprendida entre 1,5 y 1,67 se obtiene una mezcla de
\beta-fosfato tricálcico e hidroxilapatito, cuya
composición definitiva es ajustada por la relación Ca/P.
Preferentemente se elige una relación Ca/P de 1,67, con el fin de
obtener de forma preferida exclusivamente hidroxilapatito en el
granulado. Si debe estar contenido un fosfato de calcio soluble
(para la utilización in vivo es válido un valor del pH de 7)
en el granulado, se elige una relación Ca/P inferior a 1,67, y se
forma, en el transcurso del proceso, un
\beta-fosfato tricálcico soluble.
Los cristales en la solución tienden a la
aglomeración. Si el sólido se aísla a continuación de la
precipitación, no se puede evitar la aglomeración de los cristales,
en especial de los nanocristales (DE 42 32 443 C1). Se forman por
lo tanto granulados de cristalitas de fosfato de calcio, a partir
del cual no se puede obtener ya el granulado según la invención, en
el cual las cristalitas están en la matriz de xerogel.
Este problema se resuelve según la invención
gracias a que la solución es homogeneizada con el fosfato de calcio
precipitado mediante agitación y se añade una solución de ácido
silícico de alta concentración, utilizándose preferentemente ácido
ortosilícico. Preferentemente se utiliza tetraetiloxicilano (TEOS),
el cual es hidrolizado completamente. Para ello se añade
preferentemente TEOS y ácido clorhídrico 0,1 en mol con la relación
volumétrica 30:9 preferida con agitación enérgica hasta la
hidrólisis. El agua necesaria para la hidrólisis la suministra la
solución de ácido clorhídrico.
La proporción del fosfato de calcio en la
solución precipitada y el ácido silícico añadido se eligen de tal
manera que la composición según la invención del granulado contenga
desde aproximadamente el 2% en peso hasta aproximadamente el 80% en
peso de dióxido de silicio. En especial hay que cuidar al mismo
tiempo que de un litro de TEOS se formen 270 g de dióxido de
silicio. Si se obtuviese, por ejemplo un granulado el cual
contuviese un 30% en peso de dióxido de silicio, entonces se
necesitarían para una solución con 100 g de fosfato de calcio 43 g
de dióxido de silicio, lo que significa de nuevo que se utilizan
aprox. 160 ml de TEOS. Esto es independiente de la cantidad de
disolvente que contiene la solución precipitada.
De acuerdo con la invención se ajusta únicamente
el valor del pH de la mezcla del fosfato de calcio precipitado y el
ácido silícico en un margen de 2 a 8, preferentemente en un margen
de 5 a 6,5.
El ácido silícico en la barbotina empieza a
condensar y con ello empieza a aumentar la viscosidad de la mezcla.
Hasta una viscosidad de preferentemente 2\cdot10^{5} cP se
impide en la mezcla, mediante agitación, una sedimentación del
fosfato de calcio.
La mezcla se fija mediante la formación de gel
de dióxido de silicio iniciada. Las cristalitas de fosfato de
calcio están situadas ahora en una matriz de un hidrogel de dióxido
de silicio. Mediante la retirada del disolvente se obtiene a partir
de la matriz de hidrogel la matriz de xerogel según la invención.
Dado que un granulado según la invención tiene un tamaño de grano
de granulado de aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 1000
\mum, es necesaria una trituración. Esta trituración tiene lugar
preferentemente en el estado de hidrogel.
El hidrogel es almacenado en un recipiente
cerrado, preferentemente a temperatura ambiente (en su caso también
a temperaturas de aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 80ºC),
preferentemente durante un período de tiempo de aproximadamente 24
h hasta 48 h. Durante este tiempo se produce un envejecimiento del
gel de dióxido de silicio, es decir, que en el gel sólido se
producen más reacciones de condensación.
A continuación se seca el gel con el fosfato de
calcio, con el fin de retirar el disolvente. La temperatura de
secado está sitiada preferentemente a aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 150ºC, preferentemente se seca a aproximadamente
120ºC.
Mediante una separación por congelación del
hidrogel húmedo se obtiene según la invención asimismo un granulado
de fosfato de calcio/dióxido de silicio (granulado de
hidroxilapatito/dióxido de silicio). Mediante la cristalización del
agua se comprimen el fosfato de calcio y el dióxido de silicio del
hidrogel y forman con ello granulados, los cuales son retirados por
filtrado tras la fusión del hielo. Los granulados retirados por
filtrado son secados preferentemente a aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 150ºC, preferentemente a aproximadamente 120ºC.
Una forma de realización especial de la
fabricación de los granulados según la invención está caracterizada
porque la mezcla formada por el fosfato de calcio precipitado y el
ácido silícico, cuyo valor del pH está ajustado en un margen de 2 a
8, preferentemente en un margen de 5 a 6,5, es secada por
pulverización antes de la formación del gel, lo que tiene la
ventaja de que se pueden obtener, de una forma sencilla, tamaños de
granos de granulado en el margen según la invención.
El secado por pulverización es un procedimiento
conocido por el estado de la técnica (comp. por ejemplo K. Masters,
"Spray Drying", 2nd ed., John Wiley&Sons, New York,
1976).
Durante el secado por pulverización se
pulverizan productos líquidos en el extremo superior de una torre
secadora en finas gotitas. Las gotas son secadas en la torre,
durante su caída libre, mediante una corriente de aire caliente. La
temperatura de la corriente de aire caliente está comprendida entre
aproximadamente 80ºC y aproximadamente 200ºC y actúa sobre los
productos únicamente durante un tiempo de medio a un segundo.
Después de la liofilización, el secado por pulverización es el
segundo método de secado utilizado industrialmente más cuidadoso, en
especial en la industria de los productos alimentarios.
Si, mediante la condensación iniciada del ácido
silícico, se alcanza una viscosidad cinemática de preferentemente
0,5 a 50 cst, la mezcla se seca por pulverización, estando ajustada
la presión de tal manera respecto de la concentración y la
viscodidad, que se forman granulados de 10 \mum y más pequeños.
(Ver a este respecto Master, Spray Drying Handbook, (1979) Georg
Godwin Ltd;).
Mediante la evaporación del disolvente se
consigue la formación del gel y se inicia una transformación desde
el gel mojado al xerogel. El secado por pulverización da lugar a
que, con la formación de gel de las pequeñas gotitas y el secado de
las pequeñas gotitas, se formen granos de granulado del tamaño
correspondiente.
El granulado está caracterizado porque las
cristalitas de fosfatos de calcio (preferentemente cristalitas HA)
sean mantenidas unidas mediante un gel de dióxido de silicio
poroso.
Una caracterización de los granulados se lleva a
cabo mediante microscopía electrónica y mediante espectroscopía de
fotorrelación. (E.R. Pike and J.B. Abbiss eds. Light Scattering and
Photo Correlation Spectroscopy. Kluwer Academic Publisher,
1997).
Un tratamiento con temperatura del granulado,
situado en el margen de aproximadamente 200ºC hasta aproximadamente
800ºC, el cual se puede obtener según unos de los procedimientos
descritos más arriba, garantiza que el disolvente restante sea
retirado de los poros. Al mismo tiempo hay que cuidar que el alcohol
existente, en la medida en que se haya utilizado como disolvente,
sea retirado por el tratamiento con temperatura a ser posible por
completo, dado que de lo contrario, contamina el producto a
continuación a temperaturas más altas a causa de la formación de
carbono.
Un tratamiento con temperatura a aproximadamente
700ºC hasta aproximadamente 900ºC (preferentemente a aproximadamente
800ºC en presencia de oxígeno (atmósfera de aire normal)) retira el
carbono eventualmente presente mediante oxidación.
Una forma de realización especial del granulado
según la invención contiene, como se ha descrito más arriba, 0,5%
en mol a 35% en mol de un transformador de red en el xerogel,
preferentemente Na_{2}O.
El transformador de red es introducido,
preferentemente, en el granulado nanoporoso acabado, gracias a que
se utiliza preferentemente una solución acuosa. Un proceso de secado
como preferentemente a aproximadamente 120ºC hasta aproximadamente
200ºC retira a continuación el disolvente. (Ejemplo: para 100 g de
un granulado con 30% en peso de dióxido de silicio se disuelven 8 g
de NaOH en 50 ml de agua destilada. El granulado poroso absorbe
esta solución, y es secado de inmediato, con el fin de impedir una
disolución del xerogel en la solución básica). En el granulado está
presente con ello el óxido de transformación de red con un 21% en
peso, lo que corresponde a 19,3% en mol de Na_{2}O referido al
xerogel.
La invención se refiere, por consiguiente,
también a un procedimiento para la fabricación de un granulado
según la invención en el cual, mediante la utilización de compuestos
de ortofosfato correspondientes y compuestos de calcio (como por
ejemplo nitrato de calcio y hidrofosfato de amonio), mediante la
reacción del grupo ortofosfato PO_{4}^{3-} y los iones calcio
en solución acuosa, se precipita un hidroxilapatito, el cual
presenta, a causa de las concentraciones de iones fijadas en la
solución, una relación Ca/P de 1,50 hasta 1,67, eligiéndose
preferentemente una relación Ca/P de 1,67, cuando el producto final
debe contener fosfato de calcio exclusivamente como
hidroxilapatito, y eligiéndose una relación Ca/P menor que 1,67,
cuando en el producto final debe estar presente de manera adicional
el \beta-fosfato tricálcico soluble.
El procedimiento está caracterizado además
porque el hidroxilapatito precipitado, sin que forme aglomerados en
la solución acuosa, es empotrado de forma homogénea en el hidrogel
de silicio, lo que se consigue gracias a que se añade a la solución
acuosa ácido silícico, preferentemente ácido ortosilícico, en
especial tetraetiloxicilano (TEOS) hidrolizado, y se ajusta el
valor del pH de tal manera que está en el margen de 2 a 8,
preferentemente de 5 a 6,5, de manera que se produce una formación
de gel. La cantidad de TEOS utilizada se elige de tal manera que la
porción de dióxido de silicio está en el margen de 4 a 80% en peso,
preferentemente en el margen de 2 a 50% en peso, referido a la masa
total de los granos de granulado. Mediante un proceso de secado, se
produce una transformación del hidrogel a xerogel, con lo cual las
cristalitas de fosfato de calcio están situadas en una matriz de
xerogel.
El granulado de fosfato de calcio fabricado
según la invención (fosfato de calcio insoluble, el cual es
preferentemente hidroxilapatito, en su caso en combinación con
fosfato de calcio soluble, preferentemente
\beta-fosfato tricálcico, el cual contiene
dióxido de silicio con una concentración y morfología definida),
sirve como se ha mencionado con anterioridad, como material de
partida para la fabricación de material sustitutivo de los huesos
de alta porosidad. El procedimiento de fabricación se describe más
abajo. Una utilización como material de partida para el
revestimiento por pulverización de plasma de implantes (ver R. B.
Heimann. Plasma-Spray Coatings. Principles and
Applications, Wiley-VCH Verlag (1998)). Para ello se
revisten con el material las piezas que tienen contacto directo con
el hueso, como por ejemplo la caña de una prótesis de la
articulación de la cadera. Una utilización en implantes dentales es
asimismo posible.
Si el granulado es mezclado con líquido de
médula ósea o con sangre propia del paciente, se puede utilizar
como medicamento o producto médico inyectable, el cual sirve para
reconstruir huesos que padecen osteoporosis, estimular la formación
de hueso en la zona de transición hacia implantes metálicos
aflojados o la curación de defectos de parodontosis.
A partir del granulado según la invención se
fabrica el material sustitutivo de los huesos de alta porosidad
según la invención. Para ello se fabrica una barbotina a partir del
granulado descrito y, preferentemente, de agua. A aproximadamente
100 g de granulado se le añaden preferentemente 100 ml a
aproximadamente 300 ml de agua. Después de que el valor del pH ha
sido ajustado preferentemente de tal manera que está en el margen
de 5 a 6,5, se vierte la barbotina en un molde cualquiera y se seca.
Con ello se obtiene un material sustitutivo de los huesos de alta
porosidad. El cuerpo moldeado que se forma es comparable con una
pieza en verde, como la que existe usualmente en los procedimientos
cerámicos (ver a este respecto: D. Richerson. Modern Ceramic
Engineering, Dekker Publ., J. Reed, Principles of Ceramic
Processing, Nanocrystalline Ceramics, M. Winterer, Springer
2002).
Dado que en el granulado de fosfato de calcio
según la invención las cristalitas de fosfato de calcio están en
una matriz de xerogel de dióxido de silicio, la superficie de los
granulados está hecha naturalmente de dióxido de silicio la cual,
en el margen de pH elegido, tiende a llevar a cabo una reacción de
condensación entre los grupos-SiOH de las
superficies de grano de granulado que están en contacto. Gracias a
la presión capilar durante el proceso de secado, las superficies de
los granos de granulado son comprimidas unas sobre otras y
conectadas mediante enlaces-SiOSi. Gracias a ello el
material sustitutivo de los huesos de alta porosidad obtiene su
resistencia mecánica y las propiedades según la invención descritas.
Como conector adicional se puede añadir ácido silícico, en especial
ácido ortosilícico, a la barbotina. De acuerdo con una forma de
realización de la invención se hidroliza para ello TEOS con ácido
clorhídrico, y se añade a la barbotina. Para ello se toman para 100
g de granulado preferentemente 3 ml a 15 ml de
TEOS.
TEOS.
El secado de la barbotina tiene lugar,
preferentemente, a una temperatura comprendida entre aproximadamente
la temperatura ambiente y aproximadamente 200ºC, de forma
especialmente preferida entre aproximadamente 80ºC y
aproximadamente 130ºC. Tras el secado tiene lugar otro tratamiento
con temperatura para el endurecimiento del material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad a una temperatura, la cual depende de
la existencia de transformadores de red en el xerogel del
granulado. Sin transformador de red (xerogel de dióxido de silicio
puro) el tratamiento con temperatura se lleva a cabo preferentemente
desde aproximadamente 700ºC hasta aproximadamente 900ºC,
preferentemente a aprox. 800ºC. Con transformador de red en el
xerogel, la temperatura está preferentemente en el margen
comprendido entre aproximadamente 300ºC y aproximadamente 500ºC.
Mediante los procedimientos descritos el
material sustitutivo de los huesos de alta porosidad obtiene su
estructura descrita y con ello las propiedades descritas.
Adicionalmente a los nanoporos en el xerogel se
forma una categoría de poros la cual está determinada por el
empaquetamiento de los granos de granulado y por su tamaño. Otra
estructura de poros en el margen de tamaños de algunos cientos de
\mum hasta el margen de los mm, que debe hacer posible la
infiltración de vasos sanguíneos, se genera en el cuerpo moldeado,
gracias a que a la barbotina se le añaden adicionalmente, de manera
preferente, polvos orgánicos con un tamaño de grano con el tamaño
de poro que se desea más tarde, los cuales, tras el proceso de
secado, son retirados mediante cocción.
Preferentemente se generan poros pasantes
(canales) (en el margen de tamaños de algunos cientos de \mum
hasta el margen de los mm), gracias a que se introducen en la
barbonita fibras orgánicas con el diámetro deseado, las cuales son
retiradas mediante cocción tras el proceso de secado.
Como material para el polvo o las fibras se
considera en especial la cera, dado que entonces se puede llevar a
cabo un secado del material, la cual comporta siempre una cierta
contracción, a temperatura para las cuales la cera es blanda y se
evitan de esta manera grietas del material. Una temperatura de
secado favorable es por consiguiente 40ºC. A continuación se puede
retirar la cera de los poros mediante centrifugación a aprox.
100ºC. Los restos de la cera son retirados a continuación mediante
cocción, y a aproximadamente 800ºC se retira el carbono que se ha
formado.
El procedimiento para la fabricación de la
vitrocerámica según la invención descrita parte del material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad descrito.
Para ello se transforma la matriz de xerogel del
material sustitutivo de los huesos de alta porosidad en una matriz
de vidrio, sin que se produzca la sinterización de los cristales de
fosfato de calcio. Esto significa que se completa la conexión de los
tetraedros de dióxido de silicio.
Una transformación gel-vidrio
exige, en el caso de dióxido de silicio puro, una temperatura
relativamente alta de aprox. 900ºC a 1200ºC. Dado que a estas
temperaturas existe la posibilidad de que los componentes de
fosfato de calcio cristalinos hagan una transición de fase, se
utiliza preferentemente un material sustitutivo de los huesos de
alta porosidad con un transformador de red en el xerogel. Los
transformadores de red han entrado ya en el material sustitutivo de
los huesos de alta porosidad o bien a causa de la utilización
originaria de un granulado con un transformador de red o los
transformadores de red son introducidos en el material sustitutivo
de los huesos de alta porosidad acabado, utilizando el mismo método
que en el caso del granulado. Con ello tiene lugar una
transformación gel-vidrio a temperaturas mucho
menores y la componente de fosfato de calcio no varía. Las
concentraciones de transformador de red típicas son de 0,5 a 35% en
mol, preferentemente 17 a 30% en mol, referidas a la porción de
dióxido de silicio. Como óxido de transformador de red se dispone
de Na_{2}O, dado que la fase de vidrio es con ello soluble en
líquido corporal y con ello puede ser también resorbida.
Dado que la temperatura del vidrio del vidrio de
silicato de calcio está, dependiendo del contenido en sodio, en el
margen de aproximadamente 460ºC hasta aproximadamente 800ºC, está
claro un tratamiento térmico por encima de este margen de
temperatura conduce muy rápidamente al vidrio. Si se lleva a cabo un
tratamiento con temperatura aproximadamente un 20% a
aproximadamente un 5% por debajo de la temperatura del vidrio fijada
para la composición, el proceso se ralentiza y necesita varias
horas y puede ser interrumpido en cualquier instante.
Durante la resorción el vidrio recorre entonces
el camino inverso. Es decir, el vidrio se convierte de nuevo en una
estructura similar al gel.
Con los granulados de fosfato de calcio/dióxido
de silicio según la invención existe ahora la posibilidad de
optimizar la resistencia y las propiedades de resorción del material
sustitutivo de los huesos según la invención. Un aumento de la
resistencia irá parejo en cualquier caso siempre con un
empeoramiento de la biodegradación.
Con el material sustitutivo de los huesos según
la invención son posibles muchas utilizaciones. Para pequeños
defectos, como los que aparecen en parte de la cirugía maxilofacial,
se puede utilizar un granulado del material sustitutivo de los
huesos de alta porosidad para el relleno. En caso de grandes
defectos, en los cuales el hueso restante refuerza la forma del
defecto suficientemente, deben aplicarse cuerpos moldeados
realizados en material sustitutivo de los huesos de alta
porosidad.
En especial los cuerpos moldeados en una
combinación de materiales sustitutivos de los huesos mecánicamente
más resistentes (la matriz consta de vidrio) y los materiales
sustitutivos de los huesos con una porosidad más alta (la matriz
consta de xerogel) muestran una utilización interesante en especial
en el caso de defectos grandes o también en el caso de defectos, en
los cuales no ha quedado ningún hueso nativo como barra de guía.
Según la invención estos cuerpos moldeados
tienen, por lo menos por un lado, una capa de una material
sustitutivo de los huesos inorgánico resorbible con el vidrio como
matriz (resistencia aumentada) y que en esta capa hay orificios con
un orden de magnitud de 0,5 a 5 milímetros y que estos orificios
ocupan una porción de volumen en la capa del 5 al 80%. La totalidad
del volumen, incluidos los orificios en el material más sólido, es
ocupado por el material que posee un xerogel como matriz. La
estructura de orificios en la capa sólida debe hacer posible una
infiltración de vasos sanguíneos.
La invención se refiere por lo tanto además a la
utilización de granulados y materiales sustitutivos de los huesos
según la invención para la fabricación de cuerpos moldeados,
preferentemente un paralelepípedo, una placa, un cilindro hueco o
una cuña.
Además la invención hace posible la utilización
del granulado de dióxido de silicio/fosfato de calcio mencionado
con anterioridad para el revestimiento de implantes (ver arriba). El
revestimiento se lleva a cabo de forma especialmente preferida
mediante revestimiento por pulverización de plasma.
La invención se refiere además a la utilización
de un granulado según la invención para la fabricación de un
medicamento o producto médico para la formación de huesos
osteoporóticos, para la estimulación de la formación de hueso en la
zona de transición hacia implantes metálicos aflojados y para la
estimulación de la curación de defectos parodontales. Para ello se
mezcla el granulado preferentemente con líquido de médula ósea o
sangre.
Asimismo un objeto de la invención es un
medicamento o producto médico, el cual comprende un granulado según
la invención, el cual está mezcla con líquido de médula ósea o con
sangre del paciente (es por consiguiente
autológo).
autológo).
Asimismo un objeto de la invención es un
medicamento o producto médico, el cual comprende un material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad según la invención o
una vitrocerámica como material sustitutivo de los huesos, siendo
puesto en contacto el material sustitutivo de los huesos, justo
antes de su implantación, con líquido de médula ósea o sangre del
paciente (siendo por consiguiente autólogo), de tal manera que los
poros de los materiales se llena por completo.
La presente invención se explica a continuación
con mayor detalle sobre la base de ejemplos y figuras, sin estar
limitada a ellos.
Una solución de 3 mmol/m^{3} de Ca
(H_{2}PO_{4})_{2} y una solución de 7 mmol/m^{3} de
CaCl_{2} son reunidas (con lo cual se obtiene una relación Ca/P
de 1,67) y se ajusta una valor del pH de 7 con NH_{4}OH. El
material precipitado es medido con difractometría de rayos X. La
Figura 4 muestra el resultado. Se trata de hidroxilapatito sin
desfasajes, lo que tampoco se modifica durante los siguientes pasos
del procedimiento. Mediante agitación constante se impide que la
solución en el hidroxilapatito precipitado sedimente y se concentra
hasta que en 100 ml de disolvente queden 50 g de hidroxilapatito. Se
agitan enérgicamente 60 ml de tetraetiloxicilano (TEOS) y 18 ml
0,05 molar de ácido clorhídrico hasta que se ha realizado la
hidrólisis del TEOS, lo que requiere un tiempo de aprox. 15 minutos
y que se puede comprobar por un aumento de la temperatura desde la
temperatura ambiente hasta aprox. 50ºC.
Esta solución se añade a la solución con el
hidroxilapatito percipitado, distribuido de manera uniforme, y se
ajusta el valor del pH hasta aprox. 6.0 con NH_{4}OH. Esta mezcla
se continua agitando hasta que se ha alcanzado una viscodidad de
aprox. 2\cdot10^{5} cP (a causa de una formación de gel del
dióxido de silicio que se inicia, la solución se vuelve pastosa).
Tras la formación de gel que se inicia de inmediato se almacena la
carga en un recipiente cerrado durante 24 horas, siendo a
continuación granulada.
A continuación se produce el secado a 80ºC a lo
largo de un intervalo de tiempo de 2 horas. Con ello tiene lugar la
transformación de hidrogel en xerogel.
El granulado es lavado en agua destilada y es
secado a continuación. Para ello se eligió un tratamiento con
temperatura de 120ºC con una duración de dos horas.
El tratamiento con temperatura que viene a
continuación, a 800ºC, requiere un tiempo de 1 hora. El granulado
que se ha formado consta en un 75% en peso de fosfato de calcio y en
un 25% en peso de dióxido de silicio.
El granulado formado es caracterizado mediante
imágenes de microscopio electrónico de barrido, como se puede ver en
la Figura 5. Se pueden reconocer granos de granulado en el margen de
tamaños de 1 \mum a 5 \mum.
A partir del granulado se fabrica, con agua, una
barbotina y se determina con dispersión dinámica de la luz (E. R.
Pike and J.B. Abbiss eds. Light Scattering and Photo Correlation
Spectroscopy. Kluwer Academic Publisher, 1997) la distribución de
tamaños de los granos de granulado. El resultado se puede ver en la
Figura 6.
Las Figuras 7 y 8 muestran imágenes de
microscopio electrónico de transmisión de cortes a través de los
grano de granulado. Para ello el material fue empotrado en epoxi y
se prepararon secciones de aprox. 60 nm de grosor. Las cristalitas
son plaquitas con un diámetro de plaquita medio de 150 nm y un
grosor de plaquita de aprox. 10-20 nm. Es muy
bonito reconocer como están empotradas las cristalitas en la matriz
de xerogel, a pesar de que la diferencia de contraste entre el
epoxi (material de inclusión) y el xerogel de dióxido de silicio es
solo relativamente débil. En la Fig. 7 es por ejemplo la región A un
poro relleno con epoxi y la región B una zona típica en la cual el
hidroxilapatito está empotrado en el xerogel.
Una solución acuosa de nitrato de calcio y
hidrofosfato de amonio con una proporción de calcio con respecto al
fosfato de 1.67 es mezclada de manera homogénea con un agitador
magnético y se ajusta un valor del pH de 10 con la ayuda de
NH_{4}OH. El material precipitado es lavado cuatro veces con agua
destilada y centrifugado y dispersado, a continuación, con
etanol.
Referido a una porción de sólido de 72,9 g HA se
mezclan 30 ml de TEOS con 9 ml de una solución HCI de 0,1 mol/l y 9
ml de etanol. Tras la hidrólisis del TEOS esta mezcla se vierte en
la barbotina HA y se distribuye de manera homogénea y se ajusta un
valor del pH de 6.0.
El secado por pulverización tiene lugar
presionando la barbotina homogeneizada con aire a presión y una
presión comprendida entre 50 y 100 kPa a través de una tobera y
teniendo lugar el secado rápido en una corriente de aire coaxial a
una temperatura de 100ºC.
El tratamiento con temperatura que viene a
continuación, a 800ºC, lleva un tiempo de 1 hora.
El granulado formado se diferencia en cuanto a
las propiedades del granulado, en primer lugar, por el tamaño de
los granos del granulado, el cual tiene una distribución mucho más
estrecha y un máximo para un diámetro de 18 \mum.
Una solución acuosa de ácido ortofosfórico
(H_{3}PO_{4}) 0.3 M se mezcla, a temperatura ambiente, con una
suspensión acuosa de hidróxido de calcio (Ca(OH)_{2}
) 0.1 M. Con ello se obtiene una relación Ca/P de 1.5. Se ajusta un
valor del pH de 10 con NH_{4}OH. El material precipitado es lavado
cuatro veces con agua destilada y centrifugado y, a continuación,
dispersado en agua, de manera que en 100 ml de disolvente quedan 50
g de fosfato de calcio. 30 ml de TEOS y 9 ml de 0,05 molar de ácido
clorhídrico son mezclados enérgicamente hasta que la hidrólisis del
TEOS se ha completado, lo que requiere un tiempo de aprox. 15
minutos y se puede comprobar por un aumento de la temperatura desde
la temperatura ambiente hasta aprox. 50ºC.
La solución se agrega a la solución con un
hidroxilapatito precipitado, distribuido de manera homogénea, y el
valor del pH se ajusta a aprox. 6,0 con NH_{4}OH. Esta mezcla se
continua agitando hasta que se ha alcanzado una viscosidad de
aprox. 2\cdot10^{5} cP (a causa de una formación de gel del
dióxido de silicio que se inicia, la solución se vuelve pastosa).
Tras la formación de gel que se inicia de inmediato se almacena la
carga en un recipiente cerrado durante 24 horas, siendo a
continuación granulada.
A continuación se produce el secado a 80ºC a lo
largo de un intervalo de tiempo de 2 horas. Con ello tiene lugar la
transformación de hidrogel en xerogel.
El granulado es lavado en agua destilada y es
secado a continuación de nuevo. Para ello se eligió un tratamiento
con temperatura de 120ºC con una duración de dos horas.
El tratamiento con temperatura que viene a
continuación, a 800ºC, requiere un tiempo de 1 hora. El granulado
que se ha formado consta en un 86% en peso de fosfato de calcio y en
un 14% en peso de dióxido de silicio.
Las Figuras 9 y 10 muestran imágenes de
microscopio electrónico de barrido de un grano de granulado. En la
Figura 9 se puede reconocer el interior del canto de fractura de un
grano de granulado molido. La Figura 10 muestra la superficie de un
grano de granulado. En este ejemplo aparecen, con el
\beta-fosfato tricálcico, cristalitas
relativamente grandes con aprox. 1 \mum de diámetro. El xerogel
aparece en las imágenes como material compacto, lo que se debe
naturalmente a la resolución de las imágenes microscópicas de
barrido, las cuales no son capaces de resolver por completo la
porosidad del xerogel. Sin embargo, se puede reconocer bien que el
xerogel forma una matriz, en las cual se encuentran las cristalitas
y que la totalidad del grano de granulado está rodeado por una capa
de xerogel.
100 g del granulado, cuya fabricación se
describe en el Ejemplo 1, que contiene un 25% en peso de dióxido de
silicio, son mezclados con 150 ml de agua destilada y son vertidos
en moldes de en cada caso 8 mm\cdot15 mm\cdot30 mm.
A continuación viene un secado a lo largo de 3
horas a 80ºC. En el tratamiento con temperatura que viene a
continuación se mantiene las probetas 2 horas a 120ºC y a
continuación la temperatura es aumentada hasta 800ºC y se mantiene
durante una hora.
El material sustitutivo de los huesos tiene una
porosidad de aproximadamente el 60%.
La Figura 11 muestra una imagen de microscopía
electrónica de barrido del material. Los grano de granulado, cuya
forma original se puede ver en la Figura 5, forman ahora una
estructura pasante de 3 dimensiones con poros en el margen de los
micrometros.
La nanoestructura en el interior de los
granulados no ha variado.
142 ml de agua se mezclan con 8 ml de solución
de TEOS hidrolizado. Para la hidrólisis se añaden a 30 ml de TEOS
18 ml de ácido clorhídrico 0,05 molar y se agita hasta que la
hidrólisis se ha completado, lo que se puede reconocer por un
aumento de la temperatura desde la temperatura ambiente hasta aprox.
50ºC.
100 g de granulado, cuya fabricación está
descrita en el ejemplo 1, son distribuidos de manera homogénea en
esta solución. A continuación viene otro tratamiento como en el
ejemplo 4.
Mediante la introducción adicional del dióxido
de silicio no varía la estructura esencial del material (poros
micrométricos y nanoporos). Los granulados están conectados con más
fuerza, lo que aumenta la resistencia total del material sustitutivo
de los huesos de alta porosidad en aprox. un 50%.
Se introducen hilos de cera de 0.2 mm de
diámetro completamente desordenados en el molde del Ejemplo 4, de
manera que supongan una porción del volumen del 30% del contenido
del molde. En estos moldes se vierte una barbotina realizada en
granulado de fosfato de calcio que contiene dióxido de silicio, como
el que se ha descrito en el Ejemplo 5. El secado se lleva a cabo
ahora a 40ºC, dado que aquí los hilos de cera son blandos y no son
todavía líquidos y con ello no se distribuyen en los poros
micrométricos que se forman, durante un intervalo de tiempo de 4
horas.
Durante una tratamiento con temperatura a 800ºC
durante un intervalo de tiempo de 1 hora se extrae la cera mediante
cocción.
Los macroporos, los cuales se han formado en
lugar de los hilos de cera, ocupan aprox. un 30% en volumen, de
manera que se ha formado una porosidad total del 72%, dado que la
estructura micrométrica y nanométrica no ha variado con respecto a
los Ejemplos 5 ó 6.
El punto de partida para la generación de la
vitrocerámica como material sustitutorio de los huesos es el
material sustitutorio de los huesos de alta porosidad que se fabricó
en el Ejemplo 4.
Un cuerpo moldeado realizado en este material
tiene una densidad de 0.8 g/cm^{3} y con ello una porosidad de
aprox. el 60%. Un volumen de 1000 ml del cuerpo moldeado contiene
200 g de dióxido de silicio. Para introducir el transformador de
red en el xerogel del cuerpo moldeado con el volumen de 1000 ml, se
disuelven 50 g de NaOH en 600 ml de agua y se llevan a los poros
del cuerpo moldeado. El cuerpo moldeado absorbe la solución por
completo y tiene lugar un secado a 120ºC. En el cuerpo moldeado está
presente con ello el óxido del transformador de red con un 20% en
peso, lo que corresponde aprox. a un 19% en mol de Na_{2}O,
referido al xerogel.
Ahora tiene lugar un tratamiento con temperatura
a 650ºC a lo largo de dos horas. Con ello el xerogel pasa al estado
de un vidrio. Se forma vidrio de silicato de sodio. El cuerpo
moldeado se encoge y conserva una porosidad residual de aprox. el
30%.
Con la Figura 12 se documenta la resistencia
mecánica del material sustitutivo de los huesos. La curva A en el
diagrama tensión-compresión muestra el material con
el xerogel de silicio como matriz. Se trata aquí de un material con
un 24 por ciento en peso de dióxido de silicio y con hidroxilapatito
como componente cristalina.
La curva B en el diagrama representa un material
con una composición idéntica, habiendo sido transformada aquí la
matriz de xerogel en un vidrio. La resistencia a la rotura ha
aumentado desde aprox. 3 hasta 50 MPa.
Los cerdos miniatura Göttingen se utilizaron
para los experimentos con animales, con el fin de ensayar las
propiedades del material como sustitutivo de los huesos. Los
animales eran adultos (tenían un año de edad) y tenían un peso
comprendido entre 25 y 30 kg. Los defectos de los huesos superaban
el tamaño crítico de 5 cm^{3}; sus dimensiones eran de aprox, 3,0
cm \cdot 1,5 cm \cdot 1,5 cm. Fueron situadas en la mandíbula
inferior, rellenadas por completo con el material sustitutivo de los
huesos y cerradas de nuevo con el periostio. Transcurridos 8 meses
los cerdos fueron sacrificados, se les retiraron las mandíbulas
inferiores y se llevaron a cabo exploraciones radiológicas,
histológicas y de microscopía de barrido.
La Figura 13 muestra la mandíbula inferior con
el antiguo defecto, el cual fue rellenado con el material del
ejemplo, 8 meses después de la operación. La zona del defecto está
curada clínicamente por completo. Las exploración histológicas
demuestran que, en promedio a lo largo de varios animales de
experimentación, se encuentra menos de un 1% del biomaterial en la
zona del defecto.
La Figura 14 muestra un estudio comparativo con
un defecto vacío. Este defecto se encapsula con tejido conjuntivo y
no se cura.
La Figura 15 muestra un estudio comparativo con
un material sustitutivo de los huesos comercial sobre base de
hidroxilapatito. Aunque el defecto se cura, el biomaterial no es
degradado y permanece como cuerpo extraño en el hueso.
\newpage
La Figura 16 muestra una imagen de microscopio
óptico de un corte histológico. Se trata de un corte histológico
desmineralizado con tinción de Hemalum Eosina. Se puede reconocer
una laguna (L) en el biomaterial del ejemplo (B). En el fondo o
laguna hay osteoclastos (O) que degradan el material. Esto significa
que la biodegradación del material tiene lugar a través de
osteoclastos, lo que tiene una importancia decisiva para una
utilización.
En la Figura 17 está representado un cuerpo
moldeado, el cual combina la propiedad de los dos materiales con
propiedades mecánicas diferentes y que está previsto para defectos
óseos mayores. El material con vidrio como matriz forma, por un
lado, una capa de apoyo, la cual tiene un grosor con un orden de
magnitud de dos milímetros, la cual está dotada de nuevo con un
sistema de orificios. El volumen del cuerpo moldeado así como
también los orificios en la capa resistente son rellenados por el
material con el xerogel como matriz, dado que este material tiene
las mejores propiedades bioactivas. La Figura 18 muestra un posible
cuerpo moldeado. El cilindro tiene una envoltura realizada en un
material con el vidrio como matriz. Este material tiene asimismo un
sistema de orificios los cuales, como la totalidad del volumen,
están rellenos con el material con el xerogel como matriz.
Claims (61)
1. Granulado sobre la base de fosfato de calcio,
caracterizado porque el fosfato de calcio cristalino está
empotrado en una matriz de dióxido de
silicio-xerogel, que se puede obtener mediante la
fabricación del fosfato de calcio mediante una reacción de
precipitación, en la cual la solución con el fosfato de calcio
precipitado se homogeneiza mediante agitación, se añade una solución
de ácido silícico altamente concentrada, se fija la mezcla mediante
la formación de gel que se inicia a continuación y se transforma,
mediante la retirada del disolvente, en una matriz de xerogel,
presentando las cristalitas de fosfato de calcio que hay en la
matriz de xerogel un tamaño de aproximadamente 10 nm hasta
aproximadamente 2000 nm y los granos de granulado un tamaño de 1
\mum hasta 1000 \mum y estando la porción de dióxido de silicio
en el intervalo comprendido entre 2 y 80% en peso, preferentemente
en el intervalo comprendido entre 4 y 50% en peso, referida a la
masa total de los granos de granulado.
2. Granulado según la reivindicación 1,
caracterizado porque los poros en el xerogel presentan un
diámetro medio en el intervalo comprendido entre 0,5 nm y 20 nm.
3. Granulado según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque los poros en los granos de granulado
constituyen en cada caso de un 10% en volumen a un 60% en volumen
referido al volumen de grano de granulado.
4. Granulado según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque el fosfato de calcio es
hidroxilapatito.
5. Granulado según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque el granulado comprende asimismo un
fosfato de calcio soluble.
6. Granulado según la reivindicación 5,
caracterizado porque el fosfato de calcio soluble está
presente en una proporción de aproximadamente el 5% en peso al 50%
en peso referido a la porción de fosfato de calcio.
7. Granulado según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque el fosfato de calcio soluble es
\beta-fosfato tricálcico.
8. Granulado según las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque comprende asimismo uno o varios óxidos
de transformación de red.
9. Granulado según la reivindicación 8,
caracterizado porque el(los) óxido(s) de
transformación de red está(n) presente(s) en una porción de
0,5 a 35% en mol, preferentemente en una porción de 17 a 30% en mol,
referida al dióxido de silicio.
10. Granulado según la reivindicación 9 ó 10,
caracterizado porque el óxido de transformación de red es
Na_{2}O.
11. Material sustitutivo de los huesos de alta
porosidad, caracterizado porque comprende granos de granulado
del granulado según las reivindicaciones 1 a 10, los cuales forman
una estructura tridimensional, la cual comprende, junto a los poros
existentes en los granos de granulado, poros con un tamaño
aproximado de los granos de granulado.
12. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 11, caracterizado porque presenta unos
macroporos interconectadores en el intervalo comprendido
aproximadamente entre 100 \mum y varios 1000 \mum.
13. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque presenta una
porosidad total del 30 al 90% en volumen, preferentemente del 60 al
80% en volumen.
14. Material sustitutivo de los huesos según las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque presenta una
resistencia a la rotura de aproximadamente 0,1 MPa a 15 MPa,
preferentemente de 3 MPa a 6 MPa.
15. Material sustitutivo de los huesos según las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque comprende
asimismo uno o varios óxidos de transformación de red.
16. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 15, caracterizado porque el(los)
óxido(s) de transformación de red está(n) presente(s)
en una porción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una porción
de 17 a 30% en mol, referida al dióxido de silicio.
17. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el óxido de
transformación de red es Na_{2}O.
18. Material sustitutivo de los huesos,
caracterizado porque comprende una matriz de vidrio, en la
cual está empotrado fosfato de calcio cristalino, que se puede
obtener mediante fabricación del fosfato de calcio mediante una
reacción de precipitación, en la cual se homogeneiza la solución con
el fosfato de calcio precipitado mediante agitación, se añade una
solución de ácido silícico de alta concentración se fija la mezcla
mediante la formación de gel que se aplica a continuación, se
convierte en una matriz de xerogel mediante la retirada del
disolvente y se transforma, a continuación, la matriz de xerogel con
el transformador de red al estado hialino, presentando las
cristalitas un tamaño de 10 nm a 2.000 nm y estando situada la
porción de dióxido de silicio en el intervalo comprendido entre 2 y
80% en peso, preferentemente en el intervalo comprendido entre 4 y
50% en peso, referida a la masa total del material sustitutivo de
los huesos.
19. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 18, caracterizado porque comprende asimismo
uno o varios óxidos de transformación de red.
20. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 19, caracterizado porque el(los)
óxido(s) de transformación de red está(n) presente(s)
en una porción de 0,5 a 35% en mol, preferentemente en una porción
de 17 a 30% en mol, referida al dióxido de silicio.
21. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque el óxido de
transformación de red es Na_{2}O.
22. Material sustitutivo de los huesos según las
reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque se puede
obtener a partir de un material sustitutivo de los huesos según las
reivindicaciones 11 a 17, en el cual la matriz de dióxido de
silicio-xerogel ha sido transformada parcialmente o
por completo al estado hialino, estando la porción de vidrio de la
matriz comprendida entre 0 y 100% en volumen, preferentemente entre
10 y 80% en volumen y de forma especialmente preferida entre 60% en
volumen y 80% en volumen.
23. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 21 y 22, caracterizado porque la matriz de
vidrio es silicato de sodio.
24. Material sustitutivo de los huesos según las
reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque presenta una
resistencia mecánica en el intervalo comprendido entre 30 MPa y 200
MPa, preferentemente entre 50 MPa y 120 MPa.
25. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 18 a 23, caracterizado porque es un cuerpo
moldeado.
26. Material sustitutivo de los huesos según la
reivindicación 25, caracterizado porque el cuerpo moldeado es
un paralelepípedo, una placa, un cilindro hueco o una cuña.
27. Cuerpo moldeado a partir del material
sustitutivo de los huesos según las reivindicaciones 11 a 17,
caracterizado porque comprende, en al menos un lado, una capa
de un material sustitutivo de los huesos según las reivindicaciones
18 a 24, estando contenidos en esta capa unos orificios con un
diámetro de 0,5 a 5 milímetros, los cuales presentan una porción de
volumen del 5 al 80% referida al volumen total de la capa, y estos
orificios están rellenos de nuevo con el granulado según las
reivindicaciones 1 a 10 y/o con el material sustitutivo de los
huesos según las reivindicaciones 11 a 17.
28. Utilización de un granulado según las
reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de cuerpos
moldeados.
29. Utilización según la reivindicación 28,
caracterizada porque el cuerpo moldeado es un paralelepípedo,
una placa, un cilindro hueco o una cuña.
30. Utilización de un granulado según las
reivindicaciones 1 a 10 para el revestimiento de implantes.
31. Utilización según la reivindicación 30,
caracterizada porque el revestimiento es un revestimiento por
pulverización de plasma.
32. Utilización de granulado según las
reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento o de
un producto médico para la formación de huesos osteoporóticos, para
estimular la formación de hueso en la zona de transición hacia
implantes metálicos aflojados o para estimular la curación de
defectos parodontales.
33. Utilización según la reivindicación 32,
caracterizada porque el granulado se fabrica mediante la
mezcla con líquido de médula ósea o sangre propia del paciente y, en
su caso, con solución salina fisiológica.
34. Medicamento o producto médico,
caracterizado porque comprende granulado según las
reivindicaciones 1 a 10, el cual está mezclado con líquido de médula
ósea o sangre del paciente.
35. Procedimiento para la fabricación de un
granulado según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se descompone un hidroxilapatito en solución acuosa, que
mediante las concentraciones de iones establecidas en la solución
presenta una relación Ca/P de 1,50 a 1,67, ajustándose de tal manera
el valor del pH, la homogeneidad de la mezcla de las sustancias de
partida y la temperatura según métodos conocidos, que se forman
cristalitas con un tamaño de 10 nm a 2000 nm y grano de granulado
con un tamaño de 1 \mum a 1.000 \mum, siendo empotrado el
hidroxilapatito precipitado, sin que forme aglomerados en la
solución acuosa, de forma homogénea en el hidrogel de silicio,
añadiendo a la solución acuosa ácido silícico, preferentemente ácido
ortosilícico, y ajustando el valor del pH de tal manera que esté
situado en el intervalo comprendido entre 2 y 8, preferentemente
entre 5 y 6,5, de manera que tenga lugar una formación de gel,
seleccionándose la cantidad de ácido silícico utilizada de tal
manera que la porción de dióxido de silicio esté en el intervalo
comprendido entre 2 y 80% en peso, preferentemente entre 4 y 50% en
peso, referido a la masa total de los granos de granulado que se
forman, y granulándose el hidrogel formado y sometiéndolo a
continuación, para la formación de un xerogel, a un proceso de
secado, con lo cual las cristalitas de fosfato de calcio están
situadas en una matriz de xerogel.
36. Procedimiento según la reivindicación 35,
caracterizado porque el hidrogel se almacena en un recipiente
cerrado, preferentemente a temperatura ambiente y en su caso también
a temperaturas desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente
80ºC, a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 24 a 48
horas.
37. Procedimiento según las reivindicaciones 35
y 36, caracterizado porque el secado del hidrogel se lleva a
cabo, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 20ºC y
aproximadamente 150ºC, preferentemente a aproximadamente 120ºC.
38. Procedimiento para la fabricación de un
granulado según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se descompone un hidroxilapatito en solución acuosa, que
mediante las concentraciones de iones establecidas en la solución
presenta una relación Ca/P de 1,50 hasta 1,67, ajustándose de tal
manera el valor del pH, la homogeneidad de la mezcla de las
sustancias de partida y la temperatura según métodos conocidos, que
se forman cristalitas con un tamaño de aproximadamente 10 nm a
aproximadamente 2.000 nm y grano de granulado con un tamaño de
aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 1000 \mum, siendo
empotrado el hidroxilapatito precipitado, sin que forme aglomerados
en la solución acuosa, de forma homogénea en el hidrogel de silicio,
añadiendo a la solución acuosa ácido silícico, preferentemente ácido
ortosilícico, y ajustando el valor del pH de tal manera que esté
situado en el intervalo comprendido entre 2 y 8, preferentemente
entre 5 y 6,5, de manera que tenga lugar una formación de gel,
eligiéndose la cantidad de ácido silícico utilizada de tal manera
que la porción de dióxido de silicio esté en el intervalo
comprendido entre el 2 y el 80% en peso, preferentemente en el
margen del 4 al 50% en peso, referido a la masa total de los granos
de granulado que se forman, y granulándose el hidrogel formado y
llevándose a cabo, antes de la formación de gel, un secado por
pulverización.
39. Procedimiento para la fabricación de un
granulado según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se descompone un hidroxilapatito en solución acuosa, que
mediante las concentraciones de iones establecidas en la solución
presenta una relación Ca/P de 1,50 hasta 1,67, ajustándose de tal
manera el valor del pH, la homogeneidad de la mezcla de las
sustancias de partida y la temperatura según métodos conocidos, que
se forman cristalitas con un tamaño de 10 nm a 2.000 nm y grano de
granulado con un tamaño de 1 \mum hasta 1.000 \mum, siendo
empotrado el hidroxilapatito precipitado, sin que forme aglomerados
en la solución acuosa, de forma homogénea en el hidrogel de silicio,
añadiendo a la solución acuosa ácido silícico, preferentemente ácido
ortosilícico, y ajustando el valor del pH de tal manera que esté
situado en el intervalo comprendido entre 2 y 8, preferentemente
entre 5 y 6,5, de manera que tenga lugar una formación de gel,
eligiéndose la cantidad de ácido silícico utilizada de tal manera
que la porción de dióxido de silicio esté en el intervalo
comprendido entre 2 y 80% en peso, preferentemente en entre 4 y 50%
en peso, referido a la masa total de los granos de granulado que se
forman, y granulándose el hidrogel formado y refrigerándose el
hidrogel que se forma hasta temperaturas inferiores al punto de
congelación del disolvente y retirándose por filtrado, tras la
descongelación, los granulados de dióxido de
silicio/hidroxilapatito.
40. Procedimiento según las reivindicaciones 35,
38 ó 39, caracterizado porque para la precipitación de
hidroxilapatito se utiliza nitrato de calcio e hidrofosfato de
amonio en una relación entre el calcio y el fosfato (relación Ca/P)
de 1,67, ajustándose el valor del pH entre aproximadamente 7 y
aproximadamente 10.
41. Procedimiento según las reivindicaciones 35,
38 ó 39, caracterizado porque para la precipitación de
hidroxilapatito se elige nitrato de calcio e hidrofosfato de amonio
con una relación entre el calcio y el fosfato (relación Ca/P) de
1,67, se elige una relación Ca/P inferior a 1,67 pero sin embargo
mayor que 1,50, cuando el granulado debe comprender además
\beta-fosfato tricálcico, y se elige una relación
Ca/P de 1,50, cuando el granulado debe comprender únicamente
\beta-fosfato tricálcico soluble, y ajustándose el
valor del pH entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10.
42. Procedimiento según las reivindicaciones 35
a 41, caracterizado porque el ácido silícico es
tetraetiloxicilano (TEOS) hidrolizado.
43. Procedimiento según las reivindicaciones 35
a 42, caracterizado porque se ajusta la presión de tal manera
a la concentración y a la viscosidad que se forman granulados de 10
\mum y menores.
44. Procedimiento según la reivindicación 43,
caracterizado porque la viscosidad cinemática está
comprendida entre 0,5 y 50 cst.
45. Procedimiento para la fabricación de un
material sustitutivo de los huesos según las reivindicaciones 11 a
17, caracterizado porque en primer lugar se lleva a cabo el
procedimiento según las reivindicaciones 35 a 44 y el granulado
obtenido se mezcla con agua para formar una barbotina, añadiéndose
preferentemente a 100 g de granulado aproximadamente de 100 a 300 ml
de agua, se ajusta a continuación un valor del pH de comprendido
preferentemente entre 2 y 8, de forma especialmente preferida
aproximadamente entre 5 y 6,5, se vierte la barbotina en un molde
cualquiera y se seca, teniendo lugar el secado a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, de forma
especialmente preferida a una temperatura comprendida entre 80ºC y
130ºC.
46. Procedimiento según la reivindicación 45,
caracterizado porque a la barbotina se le añade ácido
silícico, preferentemente ácido ortosilícico, de manera que
preferentemente a 100 g de granulado le corresponden de 1 g a 4 g de
ácido silícico.
47. Procedimiento según la reivindicación 46,
caracterizado porque el ácido silícico es tetraetiloxicilano
(TEOS) hidrolizado.
48. Procedimiento según las reivindicaciones 45
a 47, caracterizado porque se genera otra estructura de poros
en el margen de tamaños desde algunos cientos de \mum hasta el
margen de los mm, gracias a que a la barbotina se le añaden
adicionalmente polvos orgánicos con un tamaño de grano con el tamaño
de poro deseado más tarde los cuales, después del proceso de secado,
son retirados mediante cocción.
49. Procedimiento según las reivindicaciones 45
a 47, caracterizado porque se genera otra estructura de poros
en forma de poros pasantes (canales) en el margen de tamaños desde
algunos cientos de \mum hasta el margen de los mm, gracias a que a
la barbotina se le añaden adicionalmente fibras orgánicas con el
diámetro deseado más tarde las cuales, después del proceso de
secado, son retiradas mediante cocción.
50. Procedimiento según las reivindicaciones 48
y 49, caracterizado porque el material para los polvos o las
fibras es cera.
51. Procedimiento según la reivindicación 50,
caracterizado porque el secado del material sustitutivo de
los huesos se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente
40ºC, se retira la cera de los poros opcionalmente mediante
centrifugación a aproximadamente 100ºC y se retira el carbono
formado a aproximadamente 800ºC.
52. Procedimiento según las reivindicaciones 45
a 51, caracterizado porque se lleva a cabo un tratamiento con
temperatura comprendido entre aproximadamente 700ºC y
aproximadamente 900ºC, cuando en el granulado utilizado no existen
transformadores de red, o entre aproximadamente 300ºC y
aproximadamente 500ºC, cuando en el granulado existen
transformadores de red.
53. Procedimiento según las reivindicaciones 45
a 52, caracterizado porque en los poros del material
sustitutivo de los huesos se introduce una solución con
transformadores de red de manera que, tras el secado de la solución,
el óxido de transformación de red está presente en una proporción
del 0,5 al 35% en mol, preferentemente en una proporción del 17 al
30% en mol, referida al dióxido de silicio.
54. Procedimiento para la fabricación de un
material sustitutivo de los huesos según las reivindicaciones 18 a
26, caracterizado porque se lleva a cabo un procedimiento
según las reivindicaciones 45 a 53, estando contenido en el
granulado utilizado óxido de transformación de red y/o
introduciendo, mediante el procedimiento según la reivindicación 46,
un óxido de transformación de red en el material, estando presente
el óxido de trasformación de red en total en una proporción del 0,5
al 35% en mol, preferentemente en una proporción del 17 al 30% en
mol, referida al dióxido de silicio y sometiendo al material
sustitutivo de los huesos de alta porosidad obtenido a un
tratamiento con temperatura de aproximadamente 350ºC hasta
aproximadamente 800ºC, con el fin de transformar la matriz de
xerogel, total o parcialmente, en vidrio.
55. Procedimiento según la reivindicación 54,
caracterizado porque se utilizan dos granulados diferentes
según las reivindicaciones 1 a 10, los cuales se diferencian en
cuanto a la porción del transformador de red, con lo cual durante el
tratamiento con temperatura la transformación de xerogel a vidrio
tiene lugar únicamente de forma parcial.
56. Procedimiento según la reivindicación 55,
caracterizado porque se utiliza un granulado sin
transformador de red (Na_{2}O) y un granulado con aprox. un 20% en
mol de Na_{2}O referido al xerogel.
57. Procedimiento según la reivindicación 56,
caracterizado porque el tratamiento con temperatura se lleva
a cabo a aproximadamente 520ºC, transformándose las zonas con el
Na_{2}O en el estado hialino, mientras que las zonas sin Na_{2}O
permanecen en el estado del xerogel.
58. Utilización de material sustitutivo de los
huesos de alta porosidad según las reivindicaciones 11 a 17 para la
fabricación de un medicamento o producto médico para el relleno de
pequeños defectos de los huesos.
59. Utilización según la reivindicación 58,
caracterizada porque el material sustitutivo de los huesos se
presenta en forma de piezas pequeñas.
60. Utilización según la reivindicación 59,
caracterizada porque las piezas son cilindros con un diámetro
medio de 0,4 a 2 mm y una longitud de 1 a 6 mm.
61. Medicamento o producto médico,
caracterizado porque comprende un material sustitutivo de los
huesos de alta porosidad según las reivindicaciones 11 a 17 o un
material sustitutivo de los huesos según las reivindicaciones 18 a
26, cuyos poros están rellenos con líquido de médula ósea o sangre
del paciente que hay que tratar.
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