ES2280980T3 - Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. - Google Patents

Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. Download PDF

Info

Publication number
ES2280980T3
ES2280980T3 ES04744026T ES04744026T ES2280980T3 ES 2280980 T3 ES2280980 T3 ES 2280980T3 ES 04744026 T ES04744026 T ES 04744026T ES 04744026 T ES04744026 T ES 04744026T ES 2280980 T3 ES2280980 T3 ES 2280980T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sqbullet
mmol
compound
asthma
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04744026T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Gordon Barber
Mark Edward Bunnage
John Wilson Harvey
John Paul Mathias
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PFIZER
Pfizer Inc
Original Assignee
PFIZER
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PFIZER, Pfizer Inc filed Critical PFIZER
Application granted granted Critical
Publication of ES2280980T3 publication Critical patent/ES2280980T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que: R1 se selecciona entre H, halo y alquilo (C1-C4); Z es un grupo ligante seleccionado entre CO y SO2; R2 se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CN, CONR3R4, alquilo (C1-C6), halo alquilo (C1-C6), OH, hidroxi alquilo (C1-C6), (cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6)), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y /o halo), cicloalquilo (C3-C8) y NR3R4; y R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo (C1-C4), y SO2 alquilo (C1-C4); y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de PDE4.
Esta invención se refiere a derivados de la nicotinamida útiles como inhibidores PDE4 y a los procedimientos para la preparación de, los intermedios usados en la preparación de, las composiciones que contienen y los usos de dichos derivados.
Las nucleótido fosfodiesterasas 3',5'-cíclicas (PDE) comprenden una gran clase de enzimas divididos en al menos once familias diferentes, que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas cada una con respecto a la otra. Los enzimas dentro de cada familia son comúnmente denominados como isoenzimas, o isozimas. Se incluyen un total de más de quince productos génicos dentro de esta clase, y la diversidad adicional es el resultado del ayuntamiento diferencial y el procesamiento post-traduccional de aquellos productos génicos. La presente invención se refiere principalmente a los cuatro productos génicos de la cuarta familia de PDE, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D. Estos enzimas se denominan de manera colectiva por ser isoformas o subtipos de la familia de isozimas
PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por la degradación selectiva hidrolítica de alta afinidad del segundo mensajero del nucleótido cíclico, el monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (AMPc), y por la sensibilidad a la inhibición por rolipram. Se han descubierto en los últimos años numerosos inhibidores selectivos de las PDE4, y los efectos farmacológicos beneficiosos son el resultado de la inhibición que se ha demostrado en una variedad de modelos de enfermedad (véase, por ejemplo, Torphy y col., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Supl. 10, p. 79-84; Duplantier y col., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120-125; Schneider y col., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217; Banner y Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98; Bamette y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe y col., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 y Ukita y col., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099). De acuerdo con esto, se debe continuar por ser de considerable interés en la técnica con respecto al descubrimiento de inhibidores selectivos adicionales de
PDE4.
Se han obtenido ya resultados satisfactorios en la técnica con el descubrimiento y desarrollo de los inhibidores selectivos de las PDE4. In vivo, los inhibidores PDE4 reducen el influjo de los eosinófilos de los animales que estimulan el alérgeno en los pulmones reduciendo también a la vez la broncoconstricción y la sensibilidad bronquial elevada que se produce tras la estimulación del alérgeno. Los inhibidores PDE4 suprimen también la actividad de las células inmunes (que incluyen linfocitos T CD4^{+}, monocitos, mastocitos, y basófilos), reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica excitadora (eNANC), potencian la neurotransmisión no colinérgica no adrenérgica inhibidora (iNANC), reducen la mitogénesis del músculo liso de las vías aéreas, e inducen la broncodilatación. Los inhibidores PDE4 suprimen también la actividad de numerosas células inflamatorias asociadas con la patofisiología de COPD, que incluye los monocitos/macrófagos, los linfocitos T CD4^{+}, los eosinófilos y los neutrófilos. Los inhibidores PDE4 reducen también la mitogénesis del músculo liso vascular e interfieren potencialmente con la capacidad de las células del epitelio de las vías aéreas para generar mediadores proinflamatorios. Mediante la liberación de las proteasas neutras, y las hidrolasas ácidas de sus gránulos, y la generación de especies reactivas de oxígeno, los neutrófilos contribuyen a la destrucción del tejido asociada con la inflamación crónica, y están implicados de manera adicional en las patologías de dolencias tales como enfisema. Por tanto, los inhibidores PDE4 son particularmente útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades, transtornos o dolencias inflamatorias, respiratorias y alérgicas y para las heridas y algunos de ellos los son en el desarrollo clínico, principalmente para el tratamiento del asma, COPD, bronquitis y enfisema.
Se pueden usar los efectos de los inhibidores PDE4 sobre diversas respuestas celulares inflamatorias como una base para la perfilación y la selección de los inhibidores para estudio adicional. Estos efectos incluyen la elevación del AMPc y la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis, y la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha), en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Se han fabricado ya algunos derivados de nicotinamida que tienen una actividad inhibidora PDE4. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 98/45268 describe derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D.
Las solicitudes de patente WO 01/57036 y WO 03/068235 describen también los derivados de nicotinamida que son inhibidores PDE4 útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y dolencias inflamatorias alérgicas y
respiratorias.
Sin embargo, existe todavía una gran necesidad de inhibidores PED4 adicionales que sean buenos candidatos a fármacos. De manera particular, los compuestos preferidos deberán enlazar potentemente con el enzima PDE4, mostrando a la vez una afinidad pequeña por otros receptores y enzimas. Deberán poseer actividades farmacocinéticas y metabólicas favorables, no ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, es también deseable que el candidato ideal a fármaco exista en una forma física que sea estable y fácilmente formulada.
\newpage
La presente invención proporciona por tanto nuevos derivados de nicotinamida de fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});
Z es un grupo ligante seleccionado entre CO y SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquilo (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6})), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y/o halo), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo (C_{1}-C_{4}), y alquilo SO_{2}(C_{1}-C_{4});
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la fórmula general (I) anterior, halo denota un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I), en concreto fluoro o cloro. Los radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{2}-C_{6}) denotan una cadena lineal o grupo ramificado que contiene de manera respectiva 1 a 4 ó 1 a 6 ó 2 a 6 átomos de carbono. Se aplica esto también si llevan sustituyentes o se producen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en los radicales alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), radicales hidroxi alcoxilo (C_{2}-C_{6}) y radicales halo alquilo (C_{1}-C_{6}). Los ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc. Los ejemplos de radicales alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxilo (C_{2}-C_{6}) adecuados son metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, iso-propiloxilo, n-butiloxilo, iso-butiloxilo, sec-butiloxilo, tert-butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc. Los radicales hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi alcoxilo (C_{2}-C_{6}) pueden contener más de un grupo hidroxilo (-OH). De acuerdo con una forma de realización preferida de dicha invención, dichos radicales contienen un sustituyente hidroxilo. Los ejemplos de radicales hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo. De acuerdo con esto, los radicales halo alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden contener más de un grupo halo: de acuerdo con una forma de realización preferida de dicha invención, dichos radicales contienen 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Los ejemplos de radicales halo alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados son difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo o trifluoroetilo.
En la fórmula general (I) anterior, "heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, que tiene entre 5 y 14 átomos de anillo, cuyo sistema de anillo contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomo(s) de anillo seleccionados de manera independiente entre N, O y S. Los ejemplos de radicales heteroarilo adecuados son pirrol, furano, furazano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indol, isoindol, indazol, purina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzofurano, tiadiazol, benzotiadiazol, oxadiazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzoxadiazol, benzopirimidina, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, etc, que incluyen, cuando está presente un átomo de nitrógeno de anillo, los N-óxidos correspondientes y las sales cuaternarias.
Finalmente, el radical cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) significa un anillo carbocíclico saturado de 8 miembros. Los ejemplos de radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Se ha encontrado que estos derivados de nicotinamida son inhibidores de las isoenzimas PDE4, particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades y dolencias inflamatorias, respiratorias y alérgicas, o para las heridas.
En la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, cuando un radical es mono- o polisustituido, Se puede(n) localizar dicho(s) sustituyente(s) en cualquier posición(es) deseada(s) y químicamente factible(s). También, cuando un radical es polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, a no ser que se defina otra cosa.
De manera preferible R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}. De manera más preferible R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}. De manera más preferible R^{1} es F.
De manera preferible R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquilo (C_{3}-C_{8}))-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y/o halo), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
De manera más preferible R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo, cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
De manera más preferible R2 es tal como se define en los Ejemplos.
De manera preferible Z es CO.
De manera preferible, se selecciona el compuesto entre uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en los que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}, de manera más preferible R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}, y lo más preferible R^{1} es F, y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y ciclopropilo;
cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquilo (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y/o halo), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
De manera más preferible, se seleccionan los compuestos entre los derivados de nicotinamida de fórmula (I) tal como se describe el párrafo anterior en el que Z es CO.
Los compuestos preferidos adicionales de acuerdo con la presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en los que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}, de manera preferible R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}, y de manera más preferible R^{1} es F, y
R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo.
Cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
Aún más preferible, se seleccionan los compuestos entre los derivados de nicotinamida de fórmula (I) tal como se describe en el párrafo anterior en el que Z es CO:
Aún más preferible, se seleccionan los compuestos entre uno cualquiera de los Ejemplos 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 33, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54, 57, 59, 60, 63, 64, 66 y 72 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía más preferible, se selecciona el compuesto entre uno cualquiera de los Ejemplos 10, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 35, 37, 38, 53, 54, 57, 59 y 63, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto más preferido es el del Ejemplo 63 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
Se pueden preparar los derivados de nicotinamida de fórmula (I) usando las Rutas descritas a continuación, y ejemplificadas en los Ejemplos y Preparaciones, en los que los sustituyentes R1, R2 y Z son como se han definido anteriormente para los derivados de nicotinamida de fórmula (I) a no ser que se defina otra cosa. Se pueden usar otros procedimientos convencionales de acuerdo con el conocimiento de los técnicos expertos.
A no ser que se proporcione otra cosa en el presente documento:
\quad
PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino) fosfonio;
\quad
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; CDI significa N,N'-carbonildiimidazol;
\quad
WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
\quad
Reactivo de Mukaiyama significa ioduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;
\quad
HATU significa hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio;
\quad
HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio;
\quad
DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
\quad
CDI significa N,N'-carbonildiimidazol;
\quad
HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
\quad
HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol;
\quad
Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;
\quad
Et_{3}N significa N-metilmorfolino;
\quad
NMP significa 1-metil-2-pirrolidinona;
\quad
DMAP significa 4-dimetilaminopiridina;
\quad
NMO significa N-óxido de 4.metilmorfolino;
\quad
KHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de potasio;
\quad
NaHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de sodio;
\quad
DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo;
\quad
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;
\quad
DIBAL significa hidruro de diisobutilamonio;
\quad
Periodinano de Dess-Martin significa 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona;
\quad
TBDMS-Cl significa tert-butildimetilclorosilano;
\quad
TMS-Cl significa clorotrimetilsilano
\quad
Boc significa tert-butoxicarbonilo;
\quad
CBz significa benciloxicarbonilo;
\quad
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo;
\quad
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetil sulfóxido, y EDCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida;
\quad
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético; rt significa temperatura ambiente; 3' significa terciario; eq significa equivalentes; Me significa metilo, Et significa etilo, Bn significa bencilo; se usan otras abreviaturas de acuerdo con la práctica química sintética estándar.
\newpage
Ruta A
2
Los ácidos nicotínicos de fórmula (II) están bien comercialmente disponibles o se pueden obtener por analogía con los procedimientos de Taylor y col. (Documento EP 0634413); y Marzi y col. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
Las aminas protegidas de fórmula (III) están bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por analogía con el procedimiento de Oku y col (Documento WO 99/54284).
En el esquema anterior, R1, R2 y Z son como se ha definido anteriormente, PG es un grupo protector de amina adecuado, normalmente Boc, CBz o Bn, y de manera preferible Boc, y LG es un grupo saliente adecuado, normalmente halo, y de manera preferible Cl.
Etapa (a)
Acoplamiento ácido-amina
Se puede acometer el acoplamiento ácido/amina usando
(i)
un derivado de cloruro de acilo del ácido (II) + amina (III), con un exceso de aceptor de ácido en un solvente adecuado, o
(ii)
el ácido (II) con un agente de acoplamiento convencional + amina (III), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un solvente adecuado.
Normalmente las condiciones son como sigue:
(i)
cloruro ácido del ácido (II) (generado in situ), un exceso de amina (III), opcionalmente con un exceso de amina 3' tal como Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante 1 a 24 horas,
o
(ii)
ácido (II), opcionalmente WSCDI/DCC/CDI en presencia de HOBT o HOAT, un exceso de amina (III), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 48 h; o ácido (II), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama/HATU/HBTU, un exceso de amina (III), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 24 h.
Las condiciones preferidas son: cloruro ácido del ácido (II) (generado in situ), aproximadamente 1,1 eq de amina (III), en DCM a temperatura ambiente durante 18 h,
o, ácido (II), 1,1 eq de amina (III), CDI en DMF a temperatura ambiente durante hasta 72 h.
Etapa (b)
Formación de éter
Se trata el cloruro (IV) con un exceso de tetrahidrotiopiran-4-ol, en presencia de una base de metal alcalino adecuado (NaH, K2CO3, Cs_{2}CO_{3}) en un solvente adecuado (por ejemplo, MeCN, DMF), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, imidazol, DMAP) para proporcionar el éter (V).
Las condiciones preferidas son: cloruro (IV), 1,5-2,5 eq de tetrahidrotiopiran-4-ol, en presencia de un exceso de Cs_{2}CO_{3} en MeCN a aproximadamente la temperatura de reflujo de la reacción.
Etapa (c)
Eliminación del grupo protector
Se acomete la desprotección del grupo protector de N (PG) usando la metodología estándar, tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz.
Cuando PG es Boc, las condiciones preferidas son: ácido clorhídrico en dioxano y diclorometano a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h.
Etapa (d)
Reacción del grupo amino con Y-Z-R^{2}
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción de la amina (VI) con un reactivo adecuado de fórmula Y-Z-R^{2}, en el que Y representa OH o Cl.
Cuando Z representa CO, e Y representa OH o Cl, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción de la amina de fórmula (VI) con R^{2}CO2H de acuerdo con los procedimientos generales descritos anteriormente para la etapa (a).
Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT, amina (VI), R^{2}CO_{2}H, un exceso de base de amina 3' (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en diclorometano, N,N-dimetilformamida, NMP o DMA, a temperatura ambiente durante hasta 36 h, o amina (VI), ácido R^{2}CO_{2}H, HBTU en presencia de un exceso de base de amina 3' (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en DMF durante hasta 24 h a temperatura ambiente.
Cuando Z representa SO_{2} e Y representa Cl, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción de la amina de fórmula (VI) con R^{2}SO_{2}Cl en presencia de Et3N en exceso en diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula R^{2}ZY, están, bien, comercialmente disponibles, o se pueden obtener usando la metodología estándar, o cuando R^{2} es un heterociclo, mediante analogía con los procedimientos descritos en Comprehensive Heterocyclic Chemistry I y II (Elsevier Science Ltd.) y referencias de los anteriores.
A continuación se ejemplifica la etapa (d) en los Ejemplos 1-51, 54-57, 61-62 y 64-70.
\newpage
Ruta B
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar el compuesto de fórmula (VII) a partir de la amina (III) mediante reacción con R^{2}ZY de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en la etapa (d), Ruta A.
Se puede preparar el compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (VII) por analogía con los procedimientos descritos anteriormente en la etapa (c), Ruta A.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (IX) mediante reacción de la amina de fórmula (VIII) con el ácido o el derivado del ácido (II) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en la etapa (a), Ruta A.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción de los compuestos de fórmula (IX) con tetrahidrotiopiran-4-ol tal como se ha descrito anteriormente en la etapa (b), Ruta A.
Mediante el Ejemplo 63, se ejemplifica la transformación (IX) a (I)
\newpage
Ruta C
4
R^{alk} representa un grupo alquilo C1-C4, de manera preferible Me o Et.
Los compuestos de fórmula (X) están, bien, comercialmente disponibles o se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (II), usando condiciones de esterificación estándar.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XI) mediante reacción del éster (X) con tetrahidrotiopiran-4-ol, tal como se ha descrito anteriormente en la etapa (b), Ruta A.
Etapa (e)
Hidrólisis del éster
Se puede conseguir la hidrólisis del éster (XI) en presencia de ácido o base, en un solvente adecuado, opcionalmente a temperatura elevada para dar como resultado el ácido (XII).
Normalmente, se trata el éster (XI) con un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, Li, Na, Cs) en un solvente acuoso (MeOH, ETOH, dioxano, THF) a entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la reacción, para dar el ácido de fórmula (XII).
La reacción del ácido (XII) con la amina (VIII) tal como se ha descrito anteriormente en la etapa (a) proporciona los compuestos de fórmula (I).
Rutas adicionales
Algunos grupos R^{2} puede experimentar interconversiones y transformaciones adicionales del grupo funcional (FGI), tales como la alquilación de un grupo hidroxi fenol, usando un alquilbromuro, en presencia de una base de metal alcalino adecuado (tal como K2CO3), opcionalmente, en presencia de un catalizador (por ejemplo, KI) en un solvente adecuado tal como acetonitrilo y/o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada, o la desmetilación de un grupo metoxilo mediante tratamiento con ioduro de litio en piridina o colidina, o mediante el tratamiento con BBr3, en diclorometano (véase ejemplos 71-75).
Para algunos compuestos de la descripción, se puede emplear una estrategia adecuada de grupo protector. Por ejemplo, se puede proteger un grupo hidroxilo usando un grupo tetrahidropiran, y se puede conseguir la desprotección mediante tratamiento con una solución de ácido acético:agua:tetrahidrofuran (4:1:2 por volumen) a temperatura ambiente hasta 18 h. (véase por ejemplo los Ejemplos 52 a 57). De manera adicional, se puede usar un grupo benziloxilo y desproteger para dar el correspondiente compuesto hidroxilo, por ejemplo, usando una reducción (por ejemplo, con paladio negro en ácido).
Se ejemplifican en los Ejemplos 52-53, 58-59 y 71-75 FGI y las estrategias de protección/desprotección.
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son reactivos convencionales y apropiados y se conocerán bien las condiciones de reacción para su realización o la preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados por aquellas personas expertas en la técnica con referencia a la bibliografía precedente y los ejemplos y preparaciones en este documento.
Tal como se ha mencionado anteriormente, en algunos ejemplo se necesita el uso de las estrategias de protección/desprotección. Se pueden usar los procedimientos tales como aquellos descritos por T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).Se pueden purificar los compuestos de fórmula (I), así como los intermedios para la preparación de los mismos, de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos, tales como por ejemplo, cristalización o cromatografía.
Se pueden transformar también de manera opcional los derivados de nicotinamida de fórmula (I) en sales farmacéuticamente aceptables. En concreto, estas sales de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido y las de base (que incluyen disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácido se forman a partir de ácidos que no forman sales tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucoronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, iodhidrato/ioduro, hidrógeno fosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, sulfato succinato, D- y L-tartrato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato y tosilato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que no forman sales tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
Se puede preparar fácilmente una sal de un derivado de nicotinamida de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable mezclando conjuntamente soluciones del derivado de nicotinamida de fórmula (I) y del ácido o base deseado, de manera apropiada. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del solvente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen los hidratos y solvatos en los que se puede sustituir isotópicamente el solvente de la cristalización, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Los clartratos son complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionado, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto 1975).
A partir de ahora en el presente documento, todas las referencias a los derivados de nicotinamida de fórmula (I) incluyen las referencias a las sales de los mismos y a los solvatos y clartratos de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos.
La invención incluye todos los polimorfos de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y las sales de los mismos. De esta manera, algunos derivados de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tienen pequeña o no tienen actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se metabolizan tras la administración en o sobre el cuerpo, proporcionar un aumento de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tienen la actividad deseada. Se denominan dichos derivados como "profármacos".
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse mediante sustitución de las funcionalidades apropiadas presentes en los derivados de nicotinamida de fórmula (I) con algunas fracciones, conocidas por aquellas personas expertas en la técnica como "profracciones" tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Finalmente, algunos derivados de nicotinamida de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Cuando un derivado de nicotinamida de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el derivado de nicotinamida contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, se puede producir el isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Esto da como resultado que, a no ser que se defina otra cosa, un derivado de nicotinamida único pueda presentar más de un tipo de isomerismo.
Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos, los isómeros geométricos y formas tautoméricas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), que incluyen los compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo, y las mezclas de uno o más de los mismos.
Se pueden separar los isómeros cis/trans mediante técnicas convencionales bien conocidas por aquellas personas expertas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccional y cromatografía.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de los esteroisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución del racemato (o el racemato o una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral, o la cristalización fraccional de las sales diasteroisoméricas formadas por la reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido tartárico.
La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un derivado de nicotinamida de fórmula (I). se define una variación isotópica como una en la que al menos se reemplaza un átomo por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra usualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los derivados de nicotinamida de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{13}C y ^{14}C, nitrógeno, tal como ^{15}N, oxígeno, tal como ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, azufre, tal como ^{35}S, flúor, tal como ^{18}F, y cloro, tal como ^{36}Cl.
La sustitución de los isótopos derivados de nicotinamida de fórmula (I) tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede dar como resultado algunas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento in vivo de la vida media o la reducción de los requerimientos de dosificación y se pueden preferir por lo tanto en algunas circunstancias.
Son útiles algunas variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), por ejemplo, aquellas que incorporan un isótopo radioactivo, en los estudios de distribución del fármaco y/o tejido sustrato. Son particularmente útiles para este objetivo los isótopos radioactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, en vista de su facilidad de incorporación y medio preparado para la detección.
Se pueden preparar de manera general las variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) mediante técnicas convencionales conocidas por aquellas personas expertas en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones que las acompañan usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a las mezclas de derivados de nicotinamida de fórmula (I), así como a las mezclas con o de sus sales, solvatos, polimorfos, formas isoméricas y formas de isótopo farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, todas las formas mencionadas anteriormente de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), excepto las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, dichos solvatos, formas isoméricas y formas de isótopo), se definen como "formas derivadas" de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que siguen.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos valiosos farmacéuticamente activos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos transtornos en los que están implicados los enzimas PDE4, en concreto los transtornos inflamatorios, los transtornos alérgicos, las enfermedades respiratorias y las heridas.
Se pueden administrar los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y formas derivadas tal como se ha mencionado anteriormente de acuerdo con la invención en animales, de manera preferible en mamíferos, y en concreto en seres humanos, así como los compuestos farmacéuticos para la terapia o profilaxis. Se pueden administrar per se, en mezclas con otro, o en combinación con otros fármacos, o en forma de preparaciones farmacéuticas que permitan la administración entérica (gástrica) o parenteral (no gástrica) y que como constituyente activo contienen una dosis eficaz de al menos un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, de manera adicional a los excipientes y/o aditivos acostumbrados farmacéuticamente inocuos. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier otro ingrediente que el compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida del modo concreto de administración.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden criodesecarse, secarse por pulverizado, o secarse evaporativamente para proporcionar un tapón sólido, polvo, o película de material cristalino o amorfo. Se pueden usar con este objetivo el secado por microondas o el secado por radio frecuencia.
Administración oral
Se pueden administrar por vía oral los derivados de nicotinamida de fórmula (I) sus sales farmacéuticamente aceptables y/o las formas derivadas de la invención. La administración oral puede implicar el tragado, de tal manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente a partir de la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (que incluyen rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-particulados, geles, películas (que incluyen mucoadhesivos), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Se pueden emplear dichas formulaciones como rellenos en cápsulas blancas o duras y comprenden normalmente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, propilén glicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes suspensores. Se pueden preparar también las formulaciones mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, procedente de un saquito.
Se pueden usar también los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o las formas derivadas de la invención en disolución rápida, y formas de dosificación de desintegración rápida tales como aquellas descritas en el Expert Opinion in Therapeutic Patentes, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001)
La composición de un comprimido típico de acuerdo con la invención puede comprender:
5
Se puede preparar un comprimido típico usando los procedimientos estándar conocidos por un químico experto en formulaciones, por ejemplo, mediante compresión directa, granulación (seca, húmeda, o fundida), coagulación en fundido, o extrusión. La formulación del comprimido puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o no recubierta.
Los ejemplos de excipientes adecuados para la administración oral incluye vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, manitol y citrato de sodio, ligantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón de sodio y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, conservantes, antioxidantes, aromas y colorantes.
Se pueden formular dichas formulaciones para la administración oral para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardad, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida y programada. Se encuentran en Verma y col, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) las tecnologías de liberación modificada adecuadas tales como las dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas. Se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.106.864 otras formulaciones de liberación modificada.
Administración parenteral
Se pueden administrar también los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la invención directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración paranteral incluyen el intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen los inyectores de aguja (que incluyen las microagujas), los inyectores libres de aguja y las técnicas de infusión.
\newpage
Las formulaciones parenterales son normalmente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (de manera preferible a un pH de entre 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de manera más adecuada como solución no acuosa estéril o como forma seca que se van a usar en conjunción con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógeno.
Se puede llevar fácilmente a cabo la preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellas personas expertas en la técnica.
Se puede aumentar la solubilidad de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) usados en la preparación de las soluciones parenterales mediante el procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secas mediante pulverizaciones de alta energía (véase Documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de las técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes mejoradores de la solubilidad.
Se pueden formular las formulaciones para la administración parenteral para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada, incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida y programada.
Administración tópica
Se pueden administrar tópicamente los derivados de nicotinamida de la invención en la piel o la mucosa, termal o transdermalmente. Las formulaciones típicas para este objetivo incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de espolvorear, vendajes, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Se pueden usar también liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina y propilén glicol. Se pueden incorporar mejoradores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre de
1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la dosificación mediante ióntoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o libre de aguja.
Se pueden formular las formulaciones para la administración tópica para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida y programada. Se pueden formular de esta manera los derivados de fórmula (I) en una forma más sólida para la administración como un depósito implantado que proporciona la dosificación a largo plazo del compuesto activo.
Administración inhalada/intranasal
Se pueden administrar los derivados de fórmula (I) intranasalmente o mediante inhalación, normalmente en forma de un polvo seco (bien sólo, como mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa en forma anhidra o monohidrato, de manera preferible monohidrato, manitol, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa o trehalosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador en aerosol a partir de un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de manera preferible un atomizador que use electrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como diclorofluorometano.
El contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (de manera opcional, etanol acuoso), o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización, o dosificación extendida del ingrediente activo, el(los) propelente(s) como solvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, se microniza el producto fármaco en un tamaño adecuado para la dosificación por inhalación (normalmente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda en chorro en lecho fluidizado, procesado mediante fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización.
Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 \mug y 20 mg de derivado de nicotinamida de fórmula (I) por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un derivado de nicotinamida de fórmula (I), propilén glicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden usar en vez de propilén glicol incluyen glicerol y polietilén glicol.
Se pueden formular las cápsulas, blísteres y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insuflador, para contener una mezcla de polvo del derivado de nicotinamida de fórmula (I), una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del comportamiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo en seco, se determina la unidad de dosificación por medio de una válvula que dosifica una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se organizan para administrar una dosis medida o "soplo" que contiene entre 1 \mug y 4000 \mug del derivado de nicotinamida de fórmula (I). La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de 1 \mug a 20 mg que se pueden administrar en una dosis única, o, de manera más usual, como dosis divididas a lo largo del día.
Se pueden formular las formulaciones para la administración inhalada/intranasal para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida y programada. Se puede obtener la liberación sostenida o controlada usando por ejemplo ácido poli (D,L-láctico-co-glicólico).
Se pueden añadir agentes aromatizantes tale como metol y levometol y los endulzantes tales como sacarina y sacarina de sodio a la formulación.
De acuerdo con un aspecto preferido, los derivados de nicotinamida de fórmula (I) de la presente invención se administran intranasalmente o mediante inhalación.
Administración rectal/intravaginal
Se pueden administrar los derivados de nicotinamida de fórmula (I) rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, pero se pueden usar como apropiadas diversas alternativas.
Se pueden formular las formulaciones para administración rectal/vaginal para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida y programada.
Administración ocular/andial
Se pueden administrar también los derivados de nicotinamida de fórmula (I) directamente en el ojo o el oído, normalmente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, a pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y andial incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes, y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como un ácido poliacrílico entrecruzado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o se puede incorporar un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Se pueden dosificar también tales formulaciones mediante ióntoforesis.
Se pueden formular las formulaciones para la administración ocular/andial para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, doblemente controlada, dirigida, o programada.
Tecnologías generadoras
Se pueden combinar los derivados de fórmula (I) con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilén glicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad.
Se encuentra que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor parte de formas de dosificación y rutas de administración. Se pueden usar ambos complejos de inclusión y no inclusión. Como alternativa para dirigir la complejación con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos objetivos son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, los ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las Solicitudes de Patente Internacional N^{os} WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Dosificación
Para la administración en pacientes humanos, la dosis diaria normal de derivados de nicotinamida de fórmula (I) está normalmente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Se puede administrar la dosis diaria total en dosis únicas o divididas. El médico, será capaz fácilmente de determinar las dosis para los sujetos dependiendo de la edad, peso, estado de salud y sexo del paciente así como de la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, se pueden usar también los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas, como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para coadministrarse a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. Los segundos y más agentes terapéuticos adicionales pueden ser también derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas, o uno o más inhibidores PDE4 conocidos en la técnica. De manera más típica, los segundos y más agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", en referencia a los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y uno o más de agentes terapéuticos diferentes, se pretende que signifiquen, y se refieran e incluyan lo siguiente:
\sqbullet
la administración simultánea de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida como agente(s) terapéutico(s) en un paciente que necesita de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan conjuntamente en una forma de dosificación única que libera dichos componente en sustancialmente el mismo momento en dicho paciente.
\sqbullet
La administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) en un paciente que necesita de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan aparte cada uno respecto del otro en formas de dosificación separadas en sustancialmente el mismo momento por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan en sustancialmente el mismo momento en dicho paciente.
\sqbullet
la administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéuti-co(s) en un paciente que necesita de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan aparte cada uno respecto del otro en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes en dicho paciente; y
\sqbullet
la administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéu-tico(s) en un paciente que necesita de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan conjuntamente en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de manera controlada, después de lo cual se administran de manera concurrente, consecutiva, y/o solapada en el mismo y/o diferentes momentos por dicho paciente.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan en ninguna forma a:
(a)
Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP),
(b)
Antagonistas del leucotrieno (LTRA) que incluyen los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4,
(c)
Antagonistas del receptor histamínico que incluyen antagonistas H1, H3 y H4,
(d)
Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoceptor \alpha1 y \alpha2 para uso como descongestionante,
(e)
Antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
(f)
Agonistas del adrenoceptor \beta2
(g)
Teofilina,
(h)
Cromoglicato de sodio
(i)
Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2,
(j)
Glucocorticoisteroides orales o inhalados,
(k)
Anticuerpos monoclonales activos frente a las entidades inflamatorias endógenas,
(l)
Agentes del factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-a),
(m)
Inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen antagonistas VLA-4,
(n)
Antagonistas del receptor Kinin-B1 y B2,
(o)
Agentes inmunosupresores,
(p)
Inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP),
(q)
Antagonistas de los receptores NK1, NK2, y NK3 de la tachiquinina,
(r)
Inhibidores de la elastasa,
(s)
Agonistas del receptor A2a de la adenosina,
(t)
Inhibidores de la uroquinasa,
(u)
Compuestos que actúan sobre los receptores de la dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
(v)
Moduladores de la ruta NFkb, por ejemplo, inhibidores IKK,
(w)
Agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos,
(x)
Antibióticos, e
(y)
inhibidores de la p38 MAP quinasa.
De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) con:
\sqbullet
agonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos que incluyen en concreto sales de ipratropio, más concretamente bromuro, sales de tiotropio, más concretamente bromuro, sales de oxitropio, más concretamente bromuro, perenzepina, y telenzepina,
\sqbullet
agonistas del adrenoceptor \beta2 que incluyen albutarol, salbutamol, femoterol y salmeterol,
\sqbullet
inhibidores de la P38 MAP quinasa,
\sqbullet
antagonistas H3,
\sqbullet
glucocorticosteroides, en concreto glucocorticoesteroides inhalados que reducen los efectos secundarios sistémicos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolide, acetonita de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona,
\sqbullet
o agonistas del receptor A2a de la adenosina.
Se debe apreciar que todas las referencias en el presente documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, el paliativo y el profiláctico. La descripción que sigue se refiere a las aplicaciones terapéuticas en las cuales se pueden expresar los derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) inhiben la isozima PDE4 y tienen por tanto un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, tal como se describe de manera adicional a continuación, debido al papel esencial que la familia PDE4 de isozimas juega en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático llevado a cabo por las isozimas PDE4 en la hidrólisis intracelular del monofosfato 3',5' de adenosina (AMPc) dentro de los leucocitos proinflamatorios. A su vez, AMPc, es responsable de la mediación de los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de PDE4 juega un papel significativo en una variedad de procesos fisiológicos. Existe una bibliografía extensa en la técnica que describe los efectos de los inhibidores PDE sobre diversas respuestas celulares inflamatorias, que en adición al aumento de AMPc, incluye la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de las enfermedades, transtornos, y dolencias en las que están implicadas las isozimas PDE4. de manera más específica, la presente invención se refiere también al uso de derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de las enfermedades, transtornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por:
\sqbullet
asma de todo tipo, etiología, o patogénesis, en particular el asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido de asma atópica, asma no atópica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o poco aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgeno, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva producida por infección bacteriana, fúngica, protozoaria, o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de respiración sibilante en niños,
\sqbullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores, y enfisema,
\sqbullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de todo tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por pneumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o disnea asociada con lo mismo, COPD que está caracterizado por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas, síndrome de agotamiento respiratorio (ARDS) en adultos y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías aéreas posterior a otras terapias de fármacos,
\sqbullet
pneumoconiosis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto la pneumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los mecánicos del vapor, calicosis o enfermedad de la piedra, ptilosis producida por la inhalación de polvo de las plumas de avestruz, siderosis producida por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los amoladores, bisinosis o asma por polvo de algodón y pneumoconiosis por talco;
\sqbullet
bronquitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis croupus, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular,
\sqbullet
bronquiectasis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto la bronquiectasis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular,
\sqbullet
rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perennial o sinusitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar, o esferoide,
\sqbullet
artritis reumatoide de todo tipo, etioogía, o patogénesis, en concreto artritis reumatoide que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
\sqbullet
gota, y fiebre, y dolor asociado con la inflamación,
\sqbullet
un transtorno relacionado con eosinófilos de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto, un transtorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia por infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, pneumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergiliosis broncopneumónica, aspergiloma, eosinófilos que contienen granulomas, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
\sqbullet
dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eczema alérgico o atópico,
\sqbullet
Urticaria de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria inmuno mediada, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angiodema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma dominante autonómica o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
\sqbullet
conjuntivitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
\sqbullet
uveítis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto conjuntivitis que es un miembro seleccionado por inflamación de toda o parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitos, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
\sqbullet
psoriasis;
\sqbullet
esclerosis múltiple de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente con recaída,
\sqbullet
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por transtornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus sistémico eritematoso, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad celíaca idiopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftamopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, pneumonitis con hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, neuropatía de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
\sqbullet
prevención del rechazo al injerto alogénico tras el transplante de órgano,
\sqbullet
enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto enfermedad del intestino inflamatorio que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
\sqbullet
choque séptico de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto, choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por fallo renal, fallo renal agudo, caquexia, caquexia malarial, caquexia hipofisial, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarenalis o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
\sqbullet
lesión del hígado,
\sqbullet
hipertensión pulmonar de todo tipo, etiología o patogénesis que incluye hipertensión pulmonar/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a fallo cardíaco congestivo, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
\sqbullet
enfermedades de pérdida del hueso, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
\sqbullet
transtornos del sistema nervioso central de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto un transtorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, inestabilidad del aprendizaje y la memoria, disquinesia tardía, dependencia al fármaco, demencia arteriosclerótica y demencias que acompañan la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas,
\sqbullet
infección, de manera especial infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la sobreregulación de TNF-\alpha en su huésped de tal manera que se ven adversamente afectadas su replicación u otras actividades vitales, que incluyen un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-9, VIH-2, y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y Herpes virus que incluyen Herpes zoster y Herpes simplex,
\sqbullet
infecciones por levaduras y hongos en las que dicha levadura y hongo son sensibles a la sobreregulación por TNF-\alpha o estimulan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra en conjunción con otros fármacos de la elección para el tratamiento de las infecciones por levaduras y hongos sistémicos, que incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol, triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol, así como anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
\sqbullet
lesión por isquemia-reperfusión, enfermedad isquémica de corazón, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritomatoso, enfermedad del riñón y la uretra, transtornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
\sqbullet
reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como la formación de cicatrices en la curación de las heridas graves, y
\sqbullet
psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, que incluyen antiflogísticos, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel y actividades de aumento de la humedad.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere en concreto al tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como síndrome del agotamiento respiratorio en adultos (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis cística, asma, enfisema, bronquiectasis, sinusitis crónica y rinitis.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere en concreto al tratamiento de los transtornos gastrointestinales, en concreto las enfermedades del intestino inflamatorio (IBD) tal como enfermedad de Crohn, ileítis, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y colitis ulcerosa.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere también al uso de derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad inhibidora de PDE4. En concreto, las presentes invenciones se refieren al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de las enfermedades, transtornos, y dolencias inflamatorias, respiratorias, alérgicas y de formación de cicatrices, y, de manera más precisa, para el tratamiento de las enfermedades, transtornos, y dolencias que se que se han relacionado anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento de particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, con un inhibidor PDE4, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad efectiva de un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. De manera más precisa, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad, transtorno o dolencia inflamatoria, respiratoria, alérgica y de formación de cicatrices, que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables.
Se mencionan en las reivindicaciones los aspectos adicionales de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los derivados de nicotinamida de fórmula (I):
Ejemplos 1 a 5
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,67 eq) a una solución de clorhidrato de amina a partir de la preparación 15ª (1,2 eq), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 eq), el ácido apropiado (1 eq) y N-etildiisopropilamina (3,3 eq) en diclorometano (7,5 ml mol^{-1}), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre diclorometano y ácido clorhídrico 1 N, y se separaron las capas, añadiendo un volumen mínimo de metanol para evitar la precipitación cuando es necesario. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida, se trituró el residuo con acetato de isopropilo caliente, y se eliminó mediante filtración el sólido resultante y se secó para dar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
7
8 
\newpage
Ejemplos 6 a 14
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5 eq) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 15a (1 eq), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 eq), el ácido apropiado (1 eq) y N-etildiisopropilamina (4 eq) in N,N-dimetilacetamida (7 mlmmol^{-1}), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10% y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificaron los productos crudos bien por trituración con acetato de isopropilo para dar los productos como sólidos (A), o mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:0,88 amonio (99:1:0,1 a 96:4:0,4) (B)
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
12
13
Ejemplo 15 Syn-N-[4-(4-Cloro-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
14
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (125 mg, 0,65 mmol) a una solución de la amina procedente de la preparación 15b (177 mg, 0,5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol), ácido 4-clorosalicílico (78 mg, 0,45 mmol) y N-etildiisopropilamina (260 \mul, 1,5 mmol) in N,N-dimetilformamida (10 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml), y se separaron las capas.
Se lavó La fase orgánica con ácido cítrico 1N (20 ml), solución de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se cristalizó el producto en éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título, 17 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,43 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 530 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 56,44; H, 5,19; N. 7,93, C_{24}H_{27} ClFN_{3}O_{4}S;0,15H_{2}O requiere C, 56,44; H, 5,39; N, 8,23%.
Ejemplos 16 a 24
Se prepararon los siguientes ejemplos de estructura general:
15
a partir de la amina procedente de la preparación 15b, y el ácido apropiado, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 15
16
17
18
Ejemplo 25 Syn-5-Fluoro-N-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
19
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (111,2 mg, 0,58 mmol) a una mezcla de ácido 5-fluorosalicílico (70,2 mg, 0,45 mmol), la amina procedente de la preparación 15b (176 mg, 0,5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,5 mmol) y N-etildiisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol) in 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. El análisis TLC mostró el material de partida restante, de manera que se añadieron ácido 5-fluorosalicílico (31 mg, 0,2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol), N-etildiisopropilamina (28,5 mg, 0,22 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,25 mmol) y se agitó la reacción de manera adicional durante 3 días. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se ajustó el pH a 2 usando ácido clorhídrico 2N. Se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con agua (3 X 75 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 96:4), y se cristalizó el producto en acetato de isopropilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 69 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 12,00 (s, 1H).
LRMS: m/z ES* 514 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 58,64; H. 5,54; N, 8,55, C_{24}H_{27}F_{2}N_{3}O_{4}S requiere C, 58,32; H, 5,52; N, 8,42%.
Ejemplo 26 Syn-N-[4-(3,5-Dicloro-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
20
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 12% a partir del compuesto procedente de la preparación 15b y ácido 3,5-diclorosalicílico, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 25,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 5,16 (m, 1 H), 7,74 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 13,65 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 542, 544, 546 [MH^{+}].
Ejemplo 27 Syn-N-[4-(5-Cloro-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)nicotinamida
21
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (125 mg, 0,65 mmol) a una mezcla de ácido 5-clorosalicílico (78 mg, 0,45 mmol), la amina procedente de la preparación 15b (177 mg, 0,5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol) y N-etildiisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (15 ml) y solución de ácido cítrico 1 N (15 ml), y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio (15 ml), a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se suspendió el producto en toleno (5 ml), se añadió n-butilamina (0,05 ml, 0,5 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la solución bajo presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (con un volumen mínimo de diclorometano), se lavó con ácido cítrico 1N, solución saturada de carbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, en forma de un sólido blanco, 28 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 508 [MH^{+}]
Ejemplo 28 Syn-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroxi-3-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
22
Se añadió una solución de ácido 3-metilsalicílico (32 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a una mezcla de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol), la amina procedente de la preparación 15a (82 mg, 0,21 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (31 mg, 0,23 mmol) y N-metilmorfolina (48 \mul, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida y se suspendió el residuo en tetrahidrofurano (1 ml) y solución de hidróxido de sodio 1N (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se acidificó la solución acuosa mediante la adición de ácido clorhídrico 2N (1 ml), y se extrajo con diclorometano (5 ml, 2 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,72-2,88 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (dd, 1H), 12,50 (brs, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 510 [MNa^{+}]
Ejemplo 29 Syn-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
23
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 86% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y ácido 2-hidroxibenzoico, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 28,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 12,22 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 496 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado; C, 60,60; H. 5,96; N, 8,71, C_{24}H_{28}FN_{3}O_{4}S; requiere C, 60,87; H, 5,96, N, 8,87%.
Ejemplo 30 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-2-Hidroxi-quinolina-4-carboxílico
24 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (96 mg, 0,5 mmol) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 15a (150 mg, 0,38 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (77 mg, 0,50 mmol), ácido 2-hidroxi-4-quinolina carboxílico (73 mg, 0,38 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,27 ml, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida y se trituró el residuo con metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema, 168 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,68-1,92 (m, 10H), 2,26 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,84-3,97 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).
Microanálisis encontrado: C, 59,44; H, 5,70; N, 10,52, C_{27}H_{29}FN_{4}O_{4}S;H_{2}O requiere C, 59,76; H, 5,70; N, 10,32%.
Ejemplo 31 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-6-Hidroxi-2-metil-quinolina-4-carboxílico
25
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido color crema con un rendimiento del 80% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido 6-hidroxi-2-metilquinolina-4-carboxílico (obtenido a partir de SPECS), siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 30.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,72-1,92 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,77 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,89 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 561 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 60,88; H, 5,89; N, 10,21, C_{28}H_{31}FN_{4}O_{4}S;0,6H_{2}O requiere C, 61,21; H, 5,91; N, 10,20%.
Ejemplo 32 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-8-Hidroxi-quinolina-4-carboxílico
26
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 60% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido 8-hidroxiquinolina-4-carboxílico (obtenido a partir de Bader), siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 30,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,75 (m, 10H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,87 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 525 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 61,34; H, 5,60; N, 10,64, C_{27}H_{29}FN_{4}O_{4}S;0,1H_{2}O requiere C, 61,60; H, 5,59; N, 10,64%.
Ejemplo 33 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-1H-Indazol-7-carboxílico
27
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (64 mg, 0,33 mmol) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 15a (130 mg, 0,33 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,33 mmol), el ácido procedente de la preparación 87 (45 mg, 0,27 mmol) y N-metilmorfolina (0,22 ml, 1,11 mmol) en diclorometano (4 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (10 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se trituró el aceite incoloro con acetato de etilo y se purificó el sólido resultante y a continuación se purificó el sólido resultante mediante HPLC usando un gradiente de elución de acetonitrilo:0,1% ácido trifluoroacético acuoso (5:95 a 95:5). Se azeotropó el producto con diclorometano para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 4,05-4,25 (m, 2H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,38 (br d, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 498 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 57,52; H, 5,97; N, 12,53, C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3}S;0,4CH_{2}Cl_{2}; requiere C, 57,52; H, 5,97, N, 12,53%.
Ejemplo 34 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-1H-indazol-6-carboxílico
28 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido 1H-indazol-6-carboxílico (Documento WO 98/09961, ex 1(A)) siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 33,
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 498 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 58,57; H, 5,71; N, 13,33, C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3}S;0,2CH_{2}Cl_{2}; requiere C, 58,82; H, 5,56, N, 13,61%.
Ejemplos 35 a 47
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el clorhidrato de amina procedente de la preparación 15a en diclorometano, se lavó la solución con solución de hidróxido de sodio 1N, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida.
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (200 mg, 1,05 mmol) a una solución de la amina recientemente preparada (200 mg, 0,57 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,69 mmol), el ácido apropiado (0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (480 \mul, 2,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con más ácido clorhídrico 2N, solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificaron los productos crudos mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (30:70 a 100:0) o usando acetonitrilo:diclorometano (1:99 a 50:50). A continuación se azeotroparon los productos con diclorometano: éter de diisopropilo y se trituraron con éter de diisopropilo para dar los compuestos del título en forma de sólidos blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
30
31
32
33
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 47 a 50
Se prepararon los siguientes compuestos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido apropiados, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 35 a 46, y se purificaron los compuestos mediante HPLC usando acetonitrilo: ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (5:95 a 95:5), y se azeotropó el producto con diclorometano para dar los compuestos del título.
36
37
Ejemplo 51 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-3-Hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
38
Se agitó una mezcla del clorhidrato de la amina a partir de la preparación 15a (1,2 g, 3,1 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 60ºC durante 45 minutos, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron hexafluorofosfato de O-(1H-Benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (610 mg, 2,6 mmol) y el ácido procedente de la preparación 27 (500 mg, 2,6 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentró la solución bajo presión reducida y se diluyó el residuo con solución de bicarbonato de sodio (40 ml), a continuación se extrajo con acetato de etilo (4 X 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con metanol caliente, se eliminó el sólido resultante por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 500 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,69-1,90 (m, 10H), 2,24 (m, 2H), 2,58-2,75 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 10,38 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 529 [MH]^{+}
Ejemplo 52 Syn-5-Fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4- iloxi)-nicotinamida
39
Se agitó una mezcla del compuesto procedente de la preparación 82 (270 mg, 0,53 mmol), ácido acético (4 ml), agua (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a 75ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con agua (5 ml) y se basificó usando carbonato de potasio sólido. Se extrajo la mezcla en acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:0,88 amonio (99,5:0,5:0 a 95:5:0,5) y se trituró el producto con éter de diisopropilo para dar el compuesto del título, 74 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,63-2,03 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,06-4,27 (m, 4H), 5,33 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,27 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 506 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 57,06; H, 6,50; N, 13,56, C_{24}H_{32}FN_{5}O_{4}S requiere C, 57,01; H, 6,38; N, 13,85%.
Ejemplo 53 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-3-carboxílico
40
Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto procedente de la preparación 81, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 52,
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,74 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,81 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES^{+} 564 [MNa^{+}].
Ejemplo 54 Syn-N-(4-{[5-Etil-1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
41
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (215 mg, 1,12 mmol) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 15a (300 mg, 0,77 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,57 mmol), el ácido procedente de la preparación 41 (300 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (260 \mul, 1,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y solución de ácido cítrico al 10%, y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (3 ml), se añadieron ácido acético (4 ml) y agua (2 ml), y se agitó la solución a 80ºC durante 5 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua, se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 92:8), y se trituró el producto con éter de diisopropilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,29 (t, 3H), 1,70-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,69-2,87 (m, 6H), 3,91 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 520 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 57,76; H, 6,69; N, 13,22, C_{25}H_{34}FN_{5}O_{4}S requiere C, 57,79; H, 6,60; N, 13,48%.
Ejemplo 55 Syn-N-(4-{[5-Etil-2-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclo- hexil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
42
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 40% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido procedente de la preparación 40 siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 54.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,23 (t, 3H), 1,71-2,04 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,75-2,87 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 520 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 57,05; H, 6,55; N, 13,16, C_{25}H_{34}FN_{5}O_{4}S; 0,33 H_{2}O requiere C, 57,13; H, 6,65; N, 13,32%.
Ejemplo 56 Syn-5-Fluoro-N-(4-{[2-(2-hidroxi-etil)-5-isopropil-2H-pirazol-3-carbonil-]-amino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopi- ran-4-iloxi)-nicotinamida
43
Se añadió clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,3 mmol) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 15a (390 mg, 1,0 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (162 mg, 1,2 mmol), el ácido procedente de la preparación 42 (282 mg, 1,0 mmol) y N-etildiisopropilamina (388 mg, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y diclorometano (10 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con solución de ácido cítrico 0,2N, solución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (2 ml), se añadieron ácido acético (4 ml) y agua (1 ml), y se agitó la solución a 60ºC durante 4 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua, se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con 0,88 de solución de amonio y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 356 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,29 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 556 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 57,88; H, 6,82; N, 12,55, C_{26}H_{36}FN_{5}O_{4}S;0,4H_{2}O requiere C, 57,74; H, 6,86; N, 12,95%.
Ejemplo 57 Syn-5-Fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroxi-etil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
44
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 42%, tras cristalización en éter, a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido procedente de la preparación 43, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 56,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,21 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 534 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 58,38; H, 6,83; N, 13,03, C_{26}H_{36}FN_{5}O_{4}S requiere C, 58,52; H, 6,80; N, 13,12%.
Ejemplo 58 Syn-N-[4-(2,4-Dihidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
45
Se añadió Negro de paladio (130 mg) a una solución del compuesto procedente de la preparación 88 (70 mg, 0,12 mmol) en ácido fórmico (10 ml, 4,4% en etanol) y N,N-dimetilformamida (5 ml), y se agitó la reacción bajo nitrógeno durante 4 horas. Se filtró la mezcla a través de Arbocel® y se basificó el filtrado con bicarbonato de sodio, y se evaporó bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo y se separaron las capas. se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título, 41 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400MHz) \delta: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,78-4,00 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 512 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 58,85; H, 5,79; N, 8,51, C_{24}H_{28}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 58,88; H, 5,76; N, 8,58%.
Ejemplo 59 Syn-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
46
Se añadió Negro de paladio (500 mg) a una solución del compuesto procedente de la preparación 79 (704 mg, 1,11 mmol) en ácido fórmico (2,2 g), etanol (47,8 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de Arbocel®, se lavó con más etanol (150 ml), y se neutralizó el filtrado mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (75 ml). Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo esta solución acuosa con acetato de etilo (3 X 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 X 100 ml), salmuera (150 ml), a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se trituró el residuo con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 303 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,77-2,03 (m, 10H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 542 [MH^{+}]
Ejemplo 60 (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido Syn-3-Metil- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
47
Se añadieron imidazol (36 mg, 0,53 mmol), trifenilfosfino (139 mg, 0,53 mmol) y yodo (134 mg, 0,53 mmol) a una solución del compuesto procedente del ejemplo 54 (200 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (10 ml), y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió metilmercáptido de sodio (84 mg, 1,2 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas más. Se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano (3 X 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (10:90 a 100:0) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta1,60-2,05 (m, 10H), 2,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 10,58 (m, 1H).
Ejemplo 61 Syn-5-Cloro-N-[4-(2-hidroxi-5-hidroximetil-benzoilamino)ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
48
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (74 mg, 0,39 mmol) a una solución del clorhidrato de la amina procedente de la preparación 16 (111 mg, 0,26 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (35 mg, 0,20 mmol), el ácido procedente de la preparación 65 (400 mg, 2,6 mmol) y N-etildiisopropilamina (170 \mul, 0,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2N (15 ml), y se separaron las capas. Se evaporó la fase orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,77-2,04 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,21 (m, 2H)
HRMS: m/z ES^{+} 520,1662, [C_{25}H_{30}ClN_{3}O_{5}SH]^{+} requiere 520,1668
Ejemplo 62 Syn-N-[4-(2-Hidroxi-5-hidroximetil-benzoilamino)-ciclohexil]-5-metil-2-(-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
49
Se obtuvo el compuesto del título a partir de la amina procedente de la preparación 17 y el ácido procedente de la preparación 65, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 86.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,76-2,03 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,11 (m, 2H)
HRMS: m/z ES^{+} 500,2209, [C_{26}H_{33}N_{3}O_{5}SH]^{+} requiere 500,2214
Ejemplo 63 Syn-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
50 
\newpage
Se agitó una mezcla de la amina procedente de la preparación 78 (150 mg, 0,37 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (Documento WO 94/14793, pg 77) (200 mg, 1,69 mmol), y carbonato de cesio (603 mg, 1,85 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 90ºC durante 42 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y a continuación salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:ciclohexano (10:90 a 60:40) para dar el compuesto del título, 130 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) d: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,70-2,94 (m, 4H), 4,06-4,34 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,68 (1H, d), 6,80 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,00-8,18 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 12,20 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 510 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 61,31; H, 6,18; N, 8,56, C_{25}H_{30}FN_{3}O_{4}S requiere C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62%.
Procedimiento alternativo
Se añadieron N-Metilmorfolina (11,16 ml, 101,7 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7,49 g, 55,5 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,63 g, 55,5 mmol) en porciones a una suspensión de la amina procedente de la preparación (18 g, 46,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (180 ml). Se añadió gota a gota una solución de ácido 4-metil salicílico (8,43 g, 55,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) durante 90 minutos, y una vez la adición fue completa, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se suspendió el residuo en una mezcla de tetrahidrofurano y solución de hidróxido de sodio 1N, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el tetrahidrofurano a vacío y se diluyó la solución acuosa residual con agua (750 ml), y se extrajo con diclorometano (2L in total). Se lavaron las soluciones acuosas combinadas con ácido clorhídrico 2N (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en metanol (250 ml), se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó e sólido resultante por filtración, se lavó con metanol y se secó a vacío para dar el compuesto del título, 20,1 g.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,71 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 12,30 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 510 [MNa^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 61,39; H, 6,18; N, 8,89, C_{25}H_{30}FN_{3}O_{4}S requiere C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62%.
Ejemplos 64 a 68
51
Se agitó una mezcla del clorhidrato de amina apropiado procedente de las preparaciones 15a y 18 (1 eq), los cloruros de sulfonilo adecuados (1,3 eq) y trietilamina (3 eq) en diclorometano (25 mlmmol^{-}1) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la solución con solución de ácido cítrico al 10% y a continuación se evaporó bajo presión reducida. Se cristalizó el producto en acetato de isopropilo, para dar los compuestos del título en forma de sólidos.
52
53
Ejemplo 69 Syn-5-Fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-N-[4-(tolueno-4-sulfonilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
54
Se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (110 mg, 0,58 mmol) a una solución de la amina procedente de la preparación 15a (150 mg, 0,39 mmol) y N-etildiisopropilamina (335 \mul, 1,93 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio, se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 2N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (5:95 a 100:0) para dar el compuesto del título, 149 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (m, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 530 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 56,42; H, 5,94; N, 8,09, C_{24}H_{30}FN_{3}O_{4}S_{2}; 0,7H_{2}O requiere 56,78; H, 5,96; N, 8,28%.
Ejemplo 70 Syn-5-Fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-N-[4-(tolueno-2-sulfonilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
55
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 70% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y cloruro de o-toluen sulfonilo, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 69. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 8,22 (m, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 530 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 56,43; H, 5,95; N, 8,23, C_{24}H_{30}FN_{3}O_{4}S_{2}; requiere C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28%.
Ejemplo 71 Syn-N-[4-(2-hidroxi-5-metil-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
56
Se añadió tribromuro de boro (1,15 ml, 1M en diclorometano, 1,15 mmol) a una solución enfriada en hielo del éter procedente de la preparación 91 (150 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (10 ml), y se agitó la reacción a 0ºC durante 3 horas. Se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición de solución saturada de carbonato de sodio (10 ml), a continuación se acidificó mediante ácido clorhídrico 2N (15 ml). Se separaron las capas, y se evaporó la fase orgánica bajo presión reducida. Se recristalizó el producto crudo en metanol para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos, 53 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45-1,61 (m, 6H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,08 (brs, 1H), 3,78 (brs, 1H), 5,23 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 528 [MNa]^{+}
Ejemplo 72 Syn-5-Fluoro-N-[4-(7-hidroxi-quinolina-8-sulfonilamino)ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)nicotinamida
57
Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una mezcla del compuesto procedente de la preparación 93 (150 mg, 0,26 mmol) y yoduro de litio (70 mg, 0,52 mmol) en piridina (2 ml). Se evaporó la solución bajo presión reducida, se trituró el residuo con metanol, y se filtró el sólido resultante y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema, 119 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,50-1,64 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,51 (m, 1H).
Microanálisis encontrado: C, 54,15; H, 5,21; N, 9,99, C_{26}H_{29}FN_{4}O_{5}S_{2}; 0,8H_{2}O requiere C, 54,30; H, 5,36; N, 9,74%.
Ejemplo 73 Syn-N-[4-(7-hidroxi-quinolina-8-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
58
Se calentó bajo reflujo durante 6 horas una mezcla del éter de metilo procedente de la preparación 92 (67 mg, 0,12 mmol), y yoduro de litio (48 mg, 0,36 mmol) en piridina (2 ml). Se concentró la mezcla enfriada bajo presión reducida y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Se acidificó la mezcla hasta pH 4 usando ácido cítrico al 10% y se separaron las capas. Se evaporó la fase orgánica bajo presión reducida y se cristalizó el producto en acetato de isopropilo para dar el compuesto del título en forma de agujas de color amarillo claro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,35-1,64 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,93 (m, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 565 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 56,76; H, 5,60; N, 10,03, C_{26}H_{30}FN_{4}O_{5}S_{2}; 0,3 H_{2}O requiere C, 56,98; H, 5,63; N, 10,22%.
Ejemplo 74 Syn-5-Fluoro-N-[4-(5-hidroxi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)nicotinamida
59
Se calentó una mezcla del éter procedente de la preparación 89 (150 mg, 0,26 mmol) y yoduro de litio (69 mg, 0,52 mmol) en colidina (2 ml) hasta 130ºC durante 1 hora. Se repartió la mezcla enfriada entre diclorometano y ácido cítrico al 10% y se separaron las capas. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente diclorometano:metanol (98:2). Se cristalizó el producto en acetato de isopropilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco, 81 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 590 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 48,68; H, 4,63; N. 12,27, C_{23}H_{26}FN_{5}O_{5}S_{3} requiere C, 48,66; H, 4,62; N, 12,34%.
Ejemplo 75 Syn-N-[4-(5-hidroxi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-ciclohexil]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
60 
\global\parskip0.980000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco a partir del éter procedente de la preparación 90, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 74.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Microanálisis encontrado: C, 50,20; H, 4,95; N, 12,48, C_{23}H_{27}N_{5}O_{5}S_{3} requiere C, 50,26; H, 4,95; N, 12,74%.
Preparación 1
Ácido 2-Cloro-5-fluoro nicotínico
61
Se disolvió Etil-2-cloro-5-fluoro-nicotinoato (50,4 g, 0,247 mol) (véase la referencia J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) en tetrahidrofurano (350 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2M (247 ml, 0,495 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se redujo el pH de la solución hasta pH 1 por adición de ácido clorhídrico 6 N y a continuación se extrajo con diclorometano (3x). Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar un sólido que se trituró con dietil éter y a continuación se secó para dar el compuesto del título (40,56 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
LRMS (ES^{+}): m/z [MH]^{+} 174,
Preparación 2
(4-hidroxi-ciclohexil)-carbamato de trans-N-tert-butilo
62
Se añadió Trans-4-aminociclohexanol (100 g, 0,87 moles) a acetonitrilo (1 L), con agitación seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (208 g, 0,96 moles) en porciones durante 1 hora. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se eliminó por filtración el precipitado resultante, y se lavó con acetato de etilo:hexano (1:3, 250 ml), a continuación hexano (250 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 166,9 g.
p.f.-167-170ºC.
Preparación 3
4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil éster del ácido trans-metanosulfónico
63
Se añadió gota a gota durante 45 minutos una solución de cloruro de mesilo (122,4 g, 1,07 moles) en diclorometano (400 ml) a una solución enfriada en hielo del alcohol procedente de la preparación 2 (200 g, 0,93 moles) y trietilamina (112,8 g, 1,115 mol) en diclorometano (1 L). Se agitó la reacción durante 15 minutos, a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla con agua (3 X 1,5 L), a continuación se agitó con sílice (100 ml, Merck 60 H). Se filtró esta mezcla y el se concentró filtrado bajo presión reducida hasta aproximadamente un cuarto de su volumen. Se añadió hexano (500 ml), se enfrió la mezcla hasta 0ºC., se eliminó el sólido resultante por filtración, se secó y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título, 221,1 g.
p.f.-146-148ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
Tert-butil éster del ácido syn-(4-azido-ciclohexil)-carbámico
64
Se añadió azida de sodio (25,5 g, 0,39 mol) a una solución del mesilato procedente de la preparación 3 (100 g, 0,34 mol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) y se calentó la reacción lentamente hasta 80ºC., y se agitó adicionalmente durante 24 horas a esta temperatura. Se añadió hielo/agua (1 L) lentamente a la reacción enfriada, y se eliminó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se disolvió el sólido en acetato de etilo (200 ml), se lavó la solución con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se recristalizó el sólido residual en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 50,8 g.
p.f.-79-81ºC.
Preparación 5
4-aminociclohexilcarbamato de syn-tert-butilo
65
Se mezcló Paladio al 5% sobre carbón activo (5 g) con tolueno (10 ml) y se añadió a la azida de la preparación 4 (170 g, 0,71 mol) en metanol (400 ml). Se hidrogenó la mezcla (80 atmósferas) a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se filtró. Se evaporó el solvente a vacío y se trituró el residuo con acetato de etilo (50 ml) y a continuación con hexano (200 ml). Se separó el sólido obtenido mediante filtración, se disolvió en acetato de etilo (600 ml) y se filtró a través de Celite®. Se concentró el filtrado a vacío para dar a lodo que se diluyó con hexano (300 ml). Se separó el sólido obtenido mediante filtración y se lavó con acetato de etilo en hexano (20:80). Se combinaron los licores madre y se evaporaron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo y a continuación metanol. Se cristalizó el material obtenido en acetato de etilo y hexano y se combinó con el primer cultivo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (76 g).
p.f. 88-90ºC.
Preparación 6
Tert-butil éster del ácido syn-{4-[(2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carbonil)amino]-ciclohexil}carbámico
66
Se añadió cloruro de oxalilo (8 ml, 90 mmol) durante 10 minutos a una suspensión enfriada en hielo del ácido procedente de la preparación 1 (10 g, 57 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 gotas) en diclorometano (200 ml). A continuación se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró bajo presión reducida. Se azeotropó el residuo con diclorometano para dar el cloruro de ácido intermedio en forma de un sólido blanco.
Se disolvió éste en diclorometano (200 ml), se enfrió la solución en un baño de agua, a continuación se añadieron N-diisopropiletilamina (20 ml, 115 mmol) y la amina procedente de la preparación 5 (13,4 g, 62 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó secuencialmente con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de bicarbonato de sodio (x 2), agua y a continuación salmuera. Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma amarilla, 20,2 g.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 394 [MNa]^{+}
Preparación 7
Tert-butil éster del ácido syn-{4-[(2,5-Dicloro-piridina-3-carbonil)amino]-ciclohexil}-carbámico
67
Se añadió carbonil diimidazol (1,7 g, 10,5 mmol), a una solución de ácido 2,5-dicloronicotínico (Documento WO 95/30676, pg 19, procedimiento 1b) (2 g, 10,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió la amina procedente de la preparación 5 (2,46 g, 11,5 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se repartió el residuo entre solución de ácido cítrico al 10% y éter. Se separaron las capas, se lavó la orgánica con más solución de ácido cítrico al 10%, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 3,61 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPI^{-} 388 [M-H]^{-}
Preparación 8
Ácido 2-Cloro-5-metilnicotínico
68
Se añadió 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (4,4 ml, 26 mmol) a una solución enfriada (-78ºC.) de n-butil litio (9,4 ml, 2,5M en hexano, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó la solución durante 30 minutos. A continuación se añadió 2-cloro-5-metilpiridina (3 g, 23,5 mmol), y se agitó la reacción a -78ºC durante 2,5 horas. Se vertió la solución sobre dióxido de carbono sólido, y se calentó a temperatura ambiente mediante un baño de agua. Se extrajo la solución con agua, se acidificó la acuosa mediante HCl 2N, y se extrajo con éter. Se lavaron estos extractos orgánicos con agua y salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 1,65 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 172 [MH]^{+}
Preparación 9
Tert-butil éster del ácido syn-{4-[(2-Cloro-5-metilpiridina-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico
69
Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 82% a partir del ácido nicotínico procedente de la preparación 8 y la amina procedente de la preparación 5, siguiendo el procedimiento de la preparación 7.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, _{1}H), 6,55 (m, _{1}H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 312 [MH_{2}-Bu]^{+}
Preparación 10
Tert-butil éster del ácido syn-{4-[(2-Cloro-piridina-3-carbonil)amino]-ciclohexil}-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 97% a partir del ácido 2-cloronicotínico y la amina procedente de la preparación 5, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,33-1,49 (brs, 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H),
LRMS: m/z ES^{+} 376 [MNa]^{+}
Preparación 11
Tert-butil éster del ácido syn-(4-{[5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 100ºC durante 24 horas una mezcla del cloruro procedente de la preparación 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, pg 77) (2,4 g, 20,3 mmol) y carbonato de cesio (6,5 g, 20 mmol) en acetonitrilo (15 ml). Se repartió la mezcla enfriada entre agua y acetato de etilo y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 4,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 1H),
LRMS: m/z ACPI^{+} 476 [MNa]^{+}
\newpage
Preparación 12
Tert-butil éster del ácido syn(4-{[5-Cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a reflujo durante 20 horas una mezcla del cloruro procedente de la preparación 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (Documento WO 94/14793, pg 77) (500 mg, 4,23 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se repartió la mezcla enfriada entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, HCl 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (5:95 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,02 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 470 [MH]^{+}
Preparación 13
Tert-butil éster del ácido syn-(4-{[5-Metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 67% a partir del cloruro procedente de la preparación 9 y tetrahidrotiopiran-4-ol (Documento WO 94/14793, pg 77), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCI^{+} 450 [MH]^{+}
\newpage
Preparación 14
Tert-butil éster del ácido syn-(4-{[2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 84% a partir del cloruro procedente de la preparación 10 y tetrahidrotiopiran-4-ol (Documento WO 94/14793, pg 77), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m, 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 436 [MH]^{+}, 458 [MNa]^{+}
Preparación 15a
Clorhidrato de syn-N-(4-Amino-ciclohexil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 4N en dioxano (50 ml) a una solución de la amina protegida procedente de la preparación 11 (4,1 g, 9,0 mmol) en diclorometano (10 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida, se suspendió el residuo en éter y se sonicó la suspensión. Se filtró la mezcla, se secó el sólido a 50ºC. a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema, 2,8 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 354 [MH]^{+}
\newpage
Preparación 15b
Syn-N-(4-Amino-ciclohexil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repartió el clorhidrato de amina procedente de la preparación 15a (95 mg, 0,24 mmol) entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 1N, y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa de forma adicional con diclorometano (2 x), y se secaron las soluciones acuosas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 75 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H)
Preparación 16
Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-5-cloro-2-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 4N en dioxano (15 ml) a una solución del compuesto procedente de la preparación 12 (980 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió éter de diisopropilo, se filtró la solución resultante, y se lavó el sólido con más éter de diisopropilo y se secó a vacío para dar el compuesto del título, 835 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 370 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09, C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{2}S; HCl; 0,15 H_{2}O requiere C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
\newpage
Preparación 17
Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-5-metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
78
Se añadió ácido clorhídrico 4N en dioxano (15 ml) a una solución de la amina protegida procedente de la preparación 13 (800 mg, 1,78 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida, se suspendió el residuo en éter de diisopropilo y se sonicó la suspensión. Se filtró la mezcla, y se secó el sólido a 50ºC a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema, 457 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,57-1,92 (m, 10H), 2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 350 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38, C_{18}H_{27}FN_{3}O_{2}S; HCl; 0,33 H_{2}O requiere C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%.
Preparación 18
Clorhidrato de syn-N-(4-amino-ciclohexil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
79
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 96% a partir del compuesto procedente de la preparación 14, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 15a.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (brs, 1H), 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 336 [MH]^{+}
Preparación 19
Bromuro de 2-amino-1-(3-etoxi-2,3-dioxopropil)piridinio
80
Se añadió bromopiruvato de etilo (51,9 g, 266 mmol) gota a gota a una solución de 2-aminopiridina (25 g, 266 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (270 ml), y a continuación se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el precipitado resultante por filtración, se lavó el sólido con éter y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 71,9 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Preparación 20
Bromhidrato de imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo
81
Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión del compuesto procedente de la preparación 19 (71,9 g, 249 mmol) en etanol (750 ml), a continuación se dejó enfriar. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se trituró el residuo con éter, se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 64,17 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
Preparación 21
Bromhidrato del ácido Imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
82
Se calentó bajo reflujo durante 6 horas una solución del éster procedente de la preparación 20 (5,0 g, 18,4 mmol) en 10% ácido bromhídrico acuoso (90 ml). Se concentró la mezcla enfriada bajo presión reducida y se trituró el residuo con dioxano. Se eliminó el sólido resultante por filtración, lavando con hexano y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se trituró de nuevo el residuo con dioxano, se filtró el sólido y se secó para dar más compuesto, en total 3,83 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 7,57 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 163 [MH]^{+}
Preparación 22
Imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilato de metilo
83
Se calentó bajo reflujo durante 18 horas una mezcla 2-aminonicotinato de metilo (Documento WO 89/01488 pg 33, prep 17) (1 g, 6,56 mmol), y cloroacetaldehído (1,05 ml, 6,56 mmol) en etanol (5 ml). Se diluyó la mezcla enfriada con agua (10 ml), se añadió amonio 0,88 (1 ml) y se concentró la solución bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol y se trató la solución oscura con carbón activo, se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol:amonio 0,88 (97:2,5:0,5) como eluyente, y el producto se trituró con éter, para dar el compuesto del título, 768 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
LRMS: m/z TSP^{+} 177,2 [MH^{+}]
Preparación 23
Ácido imidazo[1,2-a]piridina-8carboxílico
84
Se añadió solución de hidróxido de litio (2,5 ml, 1M in agua) a una solución del éster procedente de la preparación 22 (400 mg, 2,27 mmol) en metanol (5 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se concentró la solución bajo presión reducida para eliminar el metanol, se acidificó la solución acuosa con ácido clorhídrico 2N, y se evaporó la mezcla bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP^{+} 163 [MH]^{+}
Preparación 24
7-Metoxi-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
85
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 2-amino-4-metoxinicotinonitrilo (Archiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol), y cloroacetaldehído (1,25 g, 8 mmol) en etanol (10 ml), a continuación se calentó a reflujo durante 18 horas. Se basificó la mezcla enfriada mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio, y se eliminó el sólido resultante por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título, 1 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, _{1}H).
LRMS: m/z APCI^{+} 174 [MH]^{+}
Preparación 25
Ácido 7-Metoxi-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
86
Se agitó a 60ºC durante 24 horas una solución del nitrilo procedente de la preparación 24 (600 mg, 3,47 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml) y agua (3 ml). Se diluyó la solución enfriada con éter (20 ml), a continuación se añadió etanol hasta que se produjo la precipitación. Se eliminó el sólido resultante por filtración, se lavó con etanol y éter y se secó a vacío. Se disolvió el sólido en ácido clorhídrico 6N, se agitó la solución a 90ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 110 mg.
LRMS: m/z APCI^{+} 193 [MH]^{+}
Preparación 26
3-hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de 8-carboetoxiimidazo[1,2-a]piridina (Patente de los Estados Unidos Nº 5,294,612, ej 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol), acetato de sodio (1,06 g, 13 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37%, 1,8 ml, 22 mmol) y ácido acético (0,75 ml), a continuación se calentó a reflujo durante 6 horas. Se disolvió la mezcla enfriada en agua (20 ml), se añadió carbonato de potasio, para conseguir pH 8, y se extrajo la solución con acetato de etilo (3 X 25 ml). Se lavaron las soluciones acuosas combinadas con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amonio 0,88 (99,5:0,5:0 a 94:6:0,6) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (t, 3H), 2,47 (brs, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Preparación 27
Ácido 3-hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución del éster procedente de la preparación 26 (200 mg, 0,9 mmol), hidróxido de sodio 1N (1 ml) y metanol (5 ml). Se acidificó la solución con ácido clorhídrico 2N (2 ml) y se evaporó bajo presión reducida.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 193 [MH]^{+}
\newpage
Preparación 28
Ácido 1H-Benzoimidazol-4-carboxílico
89
Se hidrogenó a temperatura ambiente una suspensión de ácido 3-nitroantranílico (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) y paladio sobre carbón activo (400 mg) en etanol usando un agitador Parr durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico concentrado. Se añadió ácido fórmico (2,49 ml, 65,9 mmol) y se calentó la solución a reflujo durante 2 horas. Se concentró la solución bajo presión reducida hasta un volumen bajo, se enfrió en hielo, y se filtró el precipitado resultante. Se produjo más precipitación del filtrado, se filtró este sólido y se recristalizaron los productos combinados en ácido clorhídrico 0,5N para dar el compuesto del título, 2,62 g.
LRMS: m/z 162,1 [MH^{+}]
Preparación 29
2-amino-3-isopropilamino-benzoato de etilo
90
Se añadió 2-iodopropano (2,0 ml, 20 mmol) a una solución de 2,3-diaminobenzoato de etilo (Documento WO 97/10219 ej. 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se agitó la solución a 50ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml), y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua (5 X 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (5:95 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1,4 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 223 [MH]^{+}
Preparación 30
Ácido 1-Isopropil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico
91 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se agitó a 60ºC durante 45 minutos una solución de la amina procedente de la preparación 29 (1,4 g, 6,31 mmol) en ácido fórmico (15 ml). Se añadieron ácido clorhídrico 2M (20 ml) y más ácido fórmico (15 ml) y se calentó la reacción a reflujo durante 12 horas. Se evaporó la mezcla enfriada bajo presión reducida y se trituró el residuo inicialmente con acetato de etilo y se filtró el sólido y se secó. a continuación se trituró este sólido con acetato de etilo caliente y se filtró el sólido y se secó a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosa claro, 1,16 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
LRMS: m/z TSP^{+} 205 [MH]^{+}
Preparación 31
1-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
92
Se calentó a 80ºC durante 17 horas una mezcla de etil éster del ácido indazol-3-carboxílico (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloxi)tetrahidropiran (2,25 g, 10,8 mmol), carbonato de potasio (1,43 g, 10,4 mmol) y yoduro de litio (67 mg, 0,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml). Se repartió la mezcla entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml), y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua (3 X 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (91:9 a 50:50) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 1,88 g.
^{1}H RMN (DMSOd_{6} 400 MHz) \delta: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 341 [MNa^{+}]
Preparación 32
Ácido 1-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-1H-indazol-3-carboxílico
93
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (413 mg, 10,3 mmol) en agua (3,75 ml) a una solución del éster procedente de la preparación 31 (1,83 g, 5,74 mmol) en etanol (14,7 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se acidificó la mezcla a pH 3 usando ácido clorhídrico 2N, y se repartió la mezcla entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml). Se separaron las capas, y se extrajo la acuosa de forma adicional con acetato de etilo (3 X 60 ml). Se secaron las soluciones acuosas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco, 1,44 g.
^{1}H RMN (DMSOd_{6} 400 MHz) \delta: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES^{-}289 [M-H^{-}]
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 33
5-metil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Se añadió 3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo (3 g, 19,5 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (934 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 23,35 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 2-(2-Bromoetoxi)tetrahidro-2-piran (3,5 ml, 23,35 mmol) y yoduro de litio (50 mg, 0,37 mmol) y se calentó a reflujo la reacción durante 16 horas. Se repartió la mezcla enfriada entre agua y acetato de etilo y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica secuencialmente con ácido cítrico al 10%, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y a continuación salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (1:99 a 5:95) para dar el compuesto del título, 4,47 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38 (t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 305 [MNa]^{+}
Preparaciones 34 y 35
5-isopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo
y
5-Isopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
95
Se agitó a 80ºC durante 18 horas una mezcla de 5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32(4);1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-piran (732 mg, 3,5 mmol) y carbonato de potasio (483 mg, 3,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml). Se vertió la mezcla enfriada sobre acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (20:80 a 40:60) para dar el compuesto del título de la preparación 34 en forma de un aceite transparente, 663 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI^{+} 311 [MH]^{+}
Más elución proporcionó el compuesto del título de la preparación 35, 242 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI^{+} 311 [MH]^{+}
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación 36
5-etil-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo
96
Se preparó el compuesto del título por analogía con el procedimiento descrito en Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 155 [MH]^{+}
Preparación 37 y 38
3-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
y
5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
97
Se prepararon los compuestos del título a partir del éster procedente de la preparación 36 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-piran por analogía con el procedimiento descrito para las preparaciones 34 y 35.
Preparación 37: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Preparación 38: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
Preparación 39
Ácido 5-Metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
98
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla del éster procedente de la preparación 33 (3 g, 10,6 mmol) y solución de hidróxido de litio (50 ml, 1M, 50 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se separaron las capas. Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron estos extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 1,8 g.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPI^{-} 253 [M-H]^{-}
Preparación 40
Ácido 3-Etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxílico
99
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido a partir del éster procedente de la preparación 37, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 39,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 291 [MNa]^{+}
Preparación 41
Ácido 5-Etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxílico
100
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido a partir del éster procedente de la preparación 38, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 39,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27 (t, 3H), 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (q, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 291 [MNa]^{+}
Preparación 42
Ácido 5-Isopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazol-3-carboxílico
101
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del éster procedente de la preparación 34 (660 mg, 2,13 mmol), e hidróxido de sodio 2M (2,5 ml, 5 mmol) en etanol (10 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 0,5N y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite transparente, 570 mg.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 283 [MH]^{+}
Preparación 43
Ácido 5-Isopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-3-carboxílico
102
Se obtuvo el compuesto del título cuantitativamente a partir del éster procedente de la preparación 35 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 42,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI^{-} 281 [M-H]^{-}
Preparación 44
3-etanosulfonilamino-benzoato de metilo
103
Se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de cloruro de etilsulfonilo (1,25 ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución enfriada en hielo de 3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) y piridina (1,6 ml, 19,8 mmol) en diclorometano (30 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se repartió entre ácido clorhídrico 2N y diclorometano. Se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con diclorometano y se secaron las soluciones acuosas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetonitrilo (99:1 a 90:10) para dar el compuesto del título, 2,98 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 266 [MNa]^{+}
Preparación 45
3-isopropilsulfonilamino-benzoato de metilo
104
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 12% a partir de 3-aminobenzoato de metilo y cloruro de isopropil sulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 44,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, _{1}H), 7,56 (m, _{1}H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 280 [MNa]^{+}
Preparación 46
3-metilsulfonilamino-benzoato de metilo
105
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,03 ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución enfriada en hielo de 3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) y trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) en diclorometano (40 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más trietilamina (1,84 ml, 13,2 mmol) y cloruro de metano sulfonilo (0,52 ml, 6,6 mmol) y se agitó la reacción de manera adicional durante 2 horas. Se acidificó la mezcla cuidadosamente con ácido clorhídrico 1N, y a continuación se extrajo con diclorometano (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:acetonitrilo (99:1 a 94:6) para dar el compuesto del título, 1,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 252 [MNa]^{+}
Preparación 47
3-metanosulfonilmetilamino-benzoato de metilo
106
Se añadió hidruro de sodio (340 mg, 60% en aceite mineral, 8,5 mmol) a una solución enfriada en hielo de sulfonamida procedente de la preparación 46 (1,50 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó la solución durante 90 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,21 ml, 19,5 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:dietilamina (80:20:0,6 a 50:50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,07 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 266 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C_{10}H_{13}NO_{4}S; requiere C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76%.
Preparación 48
Ácido 3-metanosulfonilmetilamino-benzoico
107 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución del éster procedente de la preparación 47 (1,05 g, 4,3 mmol), hidróxido de litio (43 ml, 1M, 43 mmol) en tetrahidrofurano (43 ml). Se concentró la mezcla bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y se acidificó la solución acuosa con ácido clorhídrico 2N. Se eliminó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó a vacío, para dar el compuesto del título, 773 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 252 [MNa]^{+}
Preparación 49
Ácido 3-etanosulfonilamino-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 64% a partir del éster procedente de la preparación 44 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 48,
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, _{1}H).
LRMS: m/z ES^{+}252 [MNa]^{+}
Preparación 50
Ácido 3-isopropilsulfonilamino-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución del éster procedente de la preparación 45 (398 mg, 1,55 mmol), e hidróxido de litio (15 ml, 1M, 15 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se concentró la mezcla bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y se acidificó la solución acuosa con ácido clorhídrico 2N. Se extrajo esta solución con acetato de etilo (x3), se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 376 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, _{1}H), 7,90 (s, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 242 [MH]^{+}
Preparaciones 51 a 57
Se añadieron carbonato de potasio (2eq) y yoduro de potasio (0,1eq) a una solución del fenol apropiado (1eq) en acetonitrilo (1,25 mlmmol^{-}1), y se calentó la mezcla 90ºC. Se añadió 2-(2-Bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (1,3 eq) y se agitó la reacción a 90ºC durante 72 horas. Se concentró la reacción enfriada bajo presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y solución de ácido cítrico al 10%, y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (5:95 a 50:50) para dar los compuestos del título en forma de aceites transparentes
110
111
Preparaciones 58 a 64
Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una mezcla del éster apropiado procedente de las preparaciones 51 a 57 (1 eq) e hidróxido de litio (1M acuoso) (8-12 mlmmol^{-}1) en tetrahidrofurano (5-11 mlmmol^{-}1). Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se acidificó el residuo usando solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo, y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar los compuestos del título en forma de aceites transparentes.
112
113
Preparación 65
Ácido 2-hidroxi-4-hidroximetilbenzoico
114
Se agitó una mezcla de 3-hidroxibencilalcohol (10 g, 80 mmol) y carbonato de potasio (33,35 g, 240 mmol) bajo dióxido de carbono en un recipiente hermético a 1500-2000 psi y 150ºC durante 18 horas. Se disolvió en agua el residuo enfriado, se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se recristalizó el producto en ciclohexano/acetato de isopropilo para dar el compuesto del título, 740 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, _{1}H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparación 66
Ácido 4-etil-2-hidroxi-benzoico
115
Se calentaron 3-etil fenol (10 g, 82 mmol) y carbonato de potasio (34 g, 246 mmol) en un recipiente hermético a 150ºC bajo atmósfera de dióxido de carbono durante 18 horas. Se disolvió en agua la mezcla enfriada, se acidificó la solución con ácido clorhídrico concentrado, y se filtró y se secó el precipitado resultante para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 11,45 g.
LRMS: m/z APCI 165 [M-H]^{-}
Preparación 67
Ácido 2-hidroxi-5-isopropil-benzoico
116
Se calentaron a 150ºC bajo atmósfera de dióxido de carbono 4-Isopropil fenol (1,0 g, 7,3 mmol) y carbonato de potasio (2,03 g, 14,7 mmol). Se suspendió el residuo enfriado en acetato de etilo y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico 2N. Se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido de color tostado, 1,23 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
Preparación 68
Ácido 2-hidroxi-4-isopropil-benzoico
117
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color tostado a partir de 3-isopropil fenol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 67,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Preparación 69
4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de bencilo
118
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de bromuro de bencilo (111 g, 0,65 mol), carbonato de potasio (90 g, 0,65 mol) y ácido 2,4-dihidroxibenzoico (50 g, 0,32 mol) en N,N-dimetilformamida (250 ml).
Se eliminó el sólido por filtración, lavando con N,N-dimetilformamida. Se añadió agua (125 ml) al filtrado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de hidróxido de sodio al 5%, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se recristalizó el producto crudo en éter de petróleo 60/80 para dar el compuesto del título, 57,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 60 MHz) \delta: 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
Preparación 70
Ácido 4-benciloxi-2-hidroxibenzoico
119
Se agitó bajo reflujo durante 6 horas una solución del compuesto procedente de la preparación 69 (9,0 g, 27 mmol) en hidróxido de potasio al 5% en etanol. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se disolvió el sólido resultante en agua y se acidificó usando ácido clorhídrico. Se eliminó por filtración el sólido resultante y se recristalizó en tolueno para dar el compuesto del título, 3,1 g.
p.f. 179-180,5ºC.
Preparación 71
4-Fluoro-2-metoxi-benzonitrilo
120
Se añadió tert-butóxido de potasio (216 ml, 1M in tetrahidrofurano, 216 mmol) a metanol enfriado en hielo (8,7 ml, 216 mmol), y se agitó la solución durante 40 minutos. Se añadió gota a gota la solución resultante a una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (30 g, 216 mmol) en tetrahidrofurano a -78ºC. Una vez la adición fue completa se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se diluyó la reacción con hexano (200 ml) y se lavó la mezcla con agua (200 ml), salmuera (2 X 200 ml), a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se recristalizó el sólido residual en acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título, 9,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 152 [MH^{+}]
Preparación 72
4-Benciloxi-2-metoxi-benzonitrilo
121
Se añadió tert-butóxido de potasio (97 ml, 1M in tetrahidrofurano, 97 mmol) a una solución enfriada en hielo de alcohol bencílico (10,1 ml, 97 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). A continuación se añadió esta solución a una solución del compuesto procedente de la preparación 71 (9,8 g, 65 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó la reacción a 40ºC durante 5 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título, 12,73 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Preparación 73
Ácido 4-benciloxi-2-metoxi-benzoico
122
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (6,7 g, 170 mmol) en agua (50 ml) a una suspensión del compuesto procedente de la preparación 72 (10 g, 42 mmol) en etanol (100 ml) y se calentó a reflujo la reacción durante 36 horas. Se añadió más hidróxido de sodio (2,0 g, 5 mmol) y se calentó adicionalmente la reacción durante 24 horas. Se vertió la mezcla enfriada sobre hielo/agua (1 L), y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Se eliminó por filtración el precipitado resultante y se secó para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
Preparación 74
Ácido 4-Hidroxi-2-metoxi-benzoico
123
Se añadió Paladio al 30% sobre carbón activo (1,5 g) a una solución del compuesto procedente de la preparación 73 (11,47 g, 44,4 mmol) en metanol (300 ml), y se hidrogenó la mezcla a 60 psi y a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de sílice y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
Preparación 75
Cloruro de 5-metoxi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo
124
Se añadió 5-metoxi-2,1,3benzotiadiazol (500 mg, 3,01 mmol) al ácido clorosulfónico enfriado en hielo (1,0 ml, 15 mmol) y se calentó la reacción hasta 100ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla enfriada sobre hielo-agua (15 ml), se eliminó por filtración el precipitado resultante y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido color beige, 535 mg.
LRMS: m/z APCI^{+} 265, 267 [MH^{+}]
\newpage
Preparación 76
Tert-butil éster del ácido syn-[4-(2-Hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-carbámico
125
Se añadió ácido 4-Metilsalicílico (3,5 g, 23 mmol) a una mezcla de la amina procedente de la preparación 5 (5,35 g, 25 mmol) hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,88 g, 28,8 mmol) clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (6,23 g, 32,5 mmol) y N-diisopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) en diclorometano (65 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas y se diluyó con diclorometano (100 ml). Se añadió agua (150 ml) y se acidificó la capa acuosa hasta pH 3 por adición de ácido clorhídrico 2M. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (2 X 100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se concentró la solución orgánica a vacío y se trituró el residuo con acetato de etilo caliente para dar el compuesto del título, 5,2 g.
LRMS: m/z ES^{+} 371 [MNa^{+}]
Preparación 77
Clorhidrato de syn-N-(4-Amino-ciclohexil)-2-hidroxi-4-metil-benzamida
126
Se suspendió el compuesto procedente de la preparación 76 (5,1 g, 14,6 mmol) en diclorometano (400 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se burbujeó cloruro de hidrógeno gas en la mezcla durante 10 minutos para dar una solución saturada. Se agitó la mezcla de reacción a 4ºC durante 3 horas y a continuación se concentró a vacío. Se coevaporó el residuo con diclorometano (2x) y se trituró con éter de dietilo. Se separó el material obtenido
mediante filtración y se lavó con éter de dietilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,21 g).
LRMS: m/z ES^{+} 249 [MH^{+}]
Preparación 78
Syn-2-cloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
127
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (1,68 g, 5,85 mmol) al compuesto procedente de la preparación 77 (2 g, 7,02 mmol) el ácido procedente de la preparación 1 (1,03 g, 5,85 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,95 g, 7,02 mmol) y N-diisopropiletilamina (4,6 ml, 26,3 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió más clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (0,56 g, 2,9 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas más. Se repartió la mezcla de reacción entre ácido clorhídrico 1N y diclorometano. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2x). Se secaron las soluciones acuosas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se recristalizó el material obtenido en acetato de isopropilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 g).
LRMS: m/z ES^{+} 406 [MH^{+}]
Preparación 79
Syn-N-[4-(2-benciloxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-ciclohexil-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
128
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (374 mg, 1,95 mmol) a una mezcla de la amina procedente de la preparación 15b (530 mg, 1,5 mmol), ácido 2-benciloxi-5-trifluorometilbenzoico (Patente de los Estados Unidos Nº 3.953.595, pg 9), (400 mg, 1,35 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (264 mg, 1,96 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,78 ml, 4,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (20 ml), y se lavó con ácido cítrico 1N (20 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se trituró el sólido resultante con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 728 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES^{+} 654 [MNa]^{+}
Preparación 80
Syn-5-Fluoro-N-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzoilamino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)- nicotinamida
129
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de la amina procedente de la preparación 15a (200 mg, 0,51 mmol), el ácido procedente de la preparación 64 (150 mg, 0,56 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (150 mg, 0,78 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) y N-etildiisopropilamina (225 ml, 1,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y solución de ácido cítrico al 10% y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con más ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título as a goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI^{+} 518 [MH-THP]^{+}
Preparación 81
(4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)piridina-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-amida del ácido syn-1-[2-(Tetra- hidro-piran-2-iloxi)etil]-1H-indazol-3-carboxílico
130
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido procedente de la preparación 32, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el preparación 80, excepto en que se usó 1-metil-2-pirrolidinona como solvente de reacción.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES^{+} 648 [MH^{+}]
Preparación 82
Syn-5-Fluoro-N-[4-({5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-ciclohexil]-2-(te-trahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
131
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de la amina procedente de la preparación 15a (190 mg, 0,48 mmol), el ácido procedente de la preparación 39 (125 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (140 mg, 0,73 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (260 \mul, 1,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (50 ml) y solución de ácido cítrico al 10% (50 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con más ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI^{+} 590 [MH]^{+}
\newpage
Preparación 83
Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-etoxi-benzoilamino)ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
132
Se añadieron carbonato de potasio (86 mg, 0,62 mmol) y yoduro de potasio (5 mg, 0,03 mmol) a una solución del fenol del ejemplo 79 (180 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadió bromuro de etilo (30 \mul, 0,4 mmol) y se agitó la mezcla a 35ºC durante 18 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, solución de carbonato de sodio y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (20:80 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 174 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 608 [MH]^{+}
Preparación 84
Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-ciclopropilmetoxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicoti- namida
133
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 87% desde el fenol procedente del ejemplo 79 y (bromometil)ciclopropano, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 83, excepto en que se llevó a cabo la reacción a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H)
LRMS: m/z ES^{+} 656 [MNa]^{+}
\newpage
Preparación 85
Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-ciclopentoxi-benzoilamino)ciclohexil]-5-fluoro-2-(- tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)nicotinamida
134
Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 87% desde el fenol procedente del ejemplo 79 y bromuro de ciclopentilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 83, excepto en que se llevó a cabo la reacción a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 670 [MNa]^{+}
Preparación 86
Syn-5-Fluoro-N-{5-metil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etoxi]-benzoilamino}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
135
Se calentó a 60ºC durante 4 horas una mezcla del fenol del ejemplo 22 (1,29 g, 2,65 mmol), carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol), y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (840 mg, 4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml), seguido por 18 horas más a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua (x3), a continuación salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1,20 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI^{-}614 [M-H^{-}]
Preparación 87
Ácido 1H-Indazol-7-carboxílico
136
Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,9 g, 27,6 mmol) en agua (5 ml) a una solución enfriada en hielo de benzoato de metil 2-amino-3-metilo (Patente de los Estados Unidos Nº 4.657.893 preparación II) (4,14 g, 25 mmol) en ácido acético (50 ml). A continuación se añadió gota a gota a esta solución una solución de tert-butil mercaptano (2,26 g, 25 mmol) en etanol (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se ajustó el pH de la mezcla a 5,5 usando solución saturada de carbonato de sodio y se vertió la mezcla sobre salmuera. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo, se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se concentraron bajo presión reducida y se azeotropó el residuo con diclorometano y heptano. Se disolvió el residuo en dimetil sulfóxido (40 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de tert-butóxido de potasio (14,05 g, 126 mmol) en dimetil sulfóxido (150 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la reacción cuidadosamente sobre ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico 1N, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. Se suspendió el producto en isopropanol, se añadió diclorometano suficiente para completar la disolución, y se dejó evaporar la solución. Se eliminó por filtración el sólido resultante, se lavó con isopropanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema.
Microanálisis encontrado: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28, C_{8}H_{6}N_{2}O_{2} requiere C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
p.f. 230-233ºC.
Preparación 88
Syn-N-[4-(4-Benciloxi-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclohexil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
137
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite con un rendimiento del 32% a partir de la amina procedente de la preparación 15a y el ácido procedente de la preparación 70, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en los ejemplos 6 a 14, excepto en que se usó N,N-dimetilformamida como el solvente de reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 602 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado; C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C_{31}H_{34}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25%.
\newpage
Preparación 89
138
en la que R1 es F y R2 es de fórmula:
139
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del clorhidrato de amina apropiado procedente de las preparaciones 15a y 18 (1eq), los cloruros de sulfonilo adecuados (1,3eq) y trietilamina (3eq) en diclorometano (25mlmmol^{-}1). Se lavó la solución con solución de ácido cítrico al 10% y a continuación se evaporó bajo presión reducida. Se cristalizó el producto en acetato de isopropilo, para dar los compuestos del título en forma de sólidos.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,51 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI^{+}) 604 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 48,89; H, 5,31; N, 11,49, C_{24}H_{28}FN_{5}O_{5}S_{3}; 0,4 H_{2}O requiere C, 48,95; H, 4,93; N, 11,89%.
Preparación 90
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\newpage
en la que R1 es H y R2 es de la fórmula:
141
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del clorhidrato de amina apropiado procedente de las preparaciones 15a y 18 (1eq), los cloruros de sulfonilo adecuados (1,3eq) y trietilamina (3eq) en diclorometano (25 mlmmol^{-}1). Se lavó la solución con solución de ácido cítrico al 10% y a continuación se evaporó bajo presión reducida. Se cristalizó el producto en acetato de isopropilo, para dar los compuestos del título en forma de sólidos.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,52 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI^{+}) 586 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 50,60; H, 5,11; N, 12,23, C_{24}H_{29}N_{5}O_{5}S_{3}; 0,1 H_{2}O requiere C, 50,97; H, 5,20; N, 12,38%.
Preparación 91
Syn-N-[4-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
142
Se disolvió en diclorometano el clorhidrato de amina procedente de la preparación 18 (500 mg, 1,34 mmol), se lavó la solución con solución de hidróxido de sodio 1N, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida.
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (385 mg, 2,01 mmol) a una solución de esta amina, 1-hidroxibenzotriazol hidrato de (181 mg, 1,34 mmol), cloruro de 6-metoxi-m-toluensulfonilo (267 mg, 1,21 mmol) y N-etildiisopropilamina (934 \mul, 5,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (50:50) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 317 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,23 (brs, 1H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 542 [MNa]^{+}
\newpage
Preparación 92
Syn-N-[4-(7-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
143
Se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales blancos a partir de la amina procedente de la preparación 18 y 7-metoxiquinolina (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) siguiendo el procedimiento como sigue:
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (0,21 ml, 3,2 mmol) a 7-metoxiquinolina enfriada en hielo (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), y a continuación se calentó la solución hasta 100ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla enfriada sobre hielo, se añadió lentamente bicarbonato de sodio, seguido por acetonitrilo (30 ml) y la amina procedente de la preparación 15a (171 mg, 0,44 mmol). A continuación se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la solución bajo presión reducida y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. Se evaporó la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCI^{+}) 579 [MNa]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80, C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}S_{2}; 0,6 H_{2}O requiere C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%.
Preparación 93
Syn-5-Fluoro-N-[4-(7-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
144
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (0,21 ml, 3,2 mmol) a 7-metoxiquinolina enfriada en hielo (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), y a continuación se calentó la solución hasta 100ºC durante 1 hora. Se vertió la mezcla enfriada sobre hielo, se añadió lentamente bicarbonato de sodio, seguido por acetonitrilo (30 ml) y la amina procedente de la preparación 15a (171 mg, 0,44 mmol). A continuación se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la solución bajo presión reducida y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. Se evaporó la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 154 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCI) 573 [M-H]^{-}
Actividad in vitro de los derivados de nicotinamida (I)
Se determina la actividad inhibidora PDE4 de los derivados d nicotinamida de fórmula (I) mediante la capacidad de los compuestos para inhibir la hidrólisis del AMPc a AMP mediante PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, editado por Brooker G, Greengard P, Robinson GA, Raven Press, Nueva York 1979, 10, p. 69-72). Se incubó AMPc marcado con tritio con PDE4. Tras la incubación el AMP radiomarcado producido es capaz de unirse con las perlas SPA de silicato de itrio. Estas perlas SPA producen posteriormente luz que se puede cuantificar mediante conteo por centelleo. La adición de un inhibidor PDE4 evita la formación de AMP a partir de AMPc y se disminuyen los conteos. Se puede definir la DI_{50} de un inhibidor PDE4 como la concentración que conduce a una reducción del 50% en los conteos en comparación con los pocillos control sólo con PDE4 (sin inhibidor).
Se demuestran las propiedades antiinflamatorias de los derivados de nicotinamida de fórmula (I) mediante su capacidad para inhibir la liberación de TNF\alpha a partir de las células mononucleares de la sangre periférica humana (véase también Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63). Se recoge sangre venosa de voluntarios sanos y se purifican las células mononucleares por centrifugación mediante cojines Histopaque (Ficoll)Se estimula la producción de TNF\alpha a partir de estas células mediante la adición de lipopolisacáridos. Tras 18 horas de incubación en presencia de LPS, se eliminan los sobrenadantes celulares y se determina la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante mediante ELISA. La adición de los inhibidores PDE4 reduce la cantidad de TNF\alpha producido. Se determina una DI_{50} que es igual a la concentración del compuesto y se encuentra que tiene una DI_{50} (selección de TNF\alpha) de menos de 300 nm. Y para la mayor parte de los compuestos de ensayo, se encuentra que tienen una DI_{50} (selección de TNF\alpha) de incluso menos de 100 nM.
A continuación se representan los datos para loe Ejemplos en los que se representan la inhibición TNF\alpha y PDE4 como valores DI_{50} en nM.
145
146
147
148

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});
Z es un grupo ligante seleccionado entre CO y SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquilo (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6})), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y/o halo), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo (C_{1}-C_{4}), y SO_{2} alquilo (C_{1}-C_{4});
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
3. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R^{2} es fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}), (cicloalquilo (C_{3}-C_{8}))-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo (sustituido de manera opcional por OH y/o halo), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
4. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}.
5. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH, CF_{3}.
6. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} es
F.
7. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Z es
CO.
\newpage
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es Syn-5-Fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-metilbenzoilamino)-ciclohexil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en medicina.
11. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de una enfermedad, transtorno o afección en la que la inhibición PDE4 es beneficiosa.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad, transtorno o afección se selecciona entre
\sqbullet
asma de todo tipo, etiología, o patogénesis, en particular el asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido de asma atópica, asma no atópica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o poco aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgeno, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva producida por infección bacteriana, fúngica, protozoaria, o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de respiración sibilante en niños,
\sqbullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores, y enfisema,
\sqbullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de todo tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por pneumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o disnea asociada con lo mismo, COPD que está caracterizado por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas, síndrome de agotamiento respiratorio (ARDS) en adultos y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías aéreas posterior a otras terapias de fármacos
\sqbullet
pneumoconiosis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto la pneumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los mecánicos del vapor, calicosis o enfermedad de la piedra, ptilosis producida por la inhalación de polvo de las plumas de avestruz, siderosis producida por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los amoladores, bisinosis o asma por polvo de algodón y pneumoconiosis por talco;
\sqbullet
bronquitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis croupus, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular,
\sqbullet
bronquiectasis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto la bronquiectasis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular,
\sqbullet
rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perennial o sinusitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar, o esferoide,
\sqbullet
artritis reumatoide de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto artritis reumatoide que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
\sqbullet
gota, y fiebre, y dolor asociado con la inflamación,
\sqbullet
un transtorno relacionado con eosinófilos de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto, un transtorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia por infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, pneumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergiliosis broncopneumónica, aspergiloma, eosinófilos que contienen granulomas, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
\sqbullet
dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eczema alérgico o atópico,
\sqbullet
urticaria de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria inmuno mediada, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angiodema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma dominante autonómica o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular.
\sqbullet
conjuntivitis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
\sqbullet
uveítis de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto conjuntivitis que es un miembro seleccionado por inflamación de toda o parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitos, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
\sqbullet
esclerosis múltiple de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente con recaída,
\sqbullet
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus sistémico eritematoso, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad celíaca idiopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftamopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, pneumonitis con hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, neuropatía de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
\sqbullet
prevención del rechazo al injerto alogénico tras el transplante de órgano
\sqbullet
enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto enfermedad del intestino inflamatorio que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
\sqbullet
choque séptico de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto, choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por fallo renal, fallo renal agudo, caquexia, caquexia malarial, caquexia hipofisial, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarenalis o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
\sqbullet
lesión del hígado
\sqbullet
hipertensión pulmonar de todo tipo, etiología o patogénesis que incluye hipertensión pulmonar/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a fallo cardíaco congestivo, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
\sqbullet
enfermedades de pérdida del hueso, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
\sqbullet
transtornos del sistema nervioso central de todo tipo, etiología, o patogénesis, en concreto un transtorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, inestabilidad del aprendizaje y la memoria, disquinesia tardía, dependencia al fármaco, demencia arteriosclerótica y demencias que acompañan la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas.
\sqbullet
infección, de manera especial infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la sobreregulación de TNF-\alpha en su huésped de tal manera que se ven adversamente afectadas su replicación u otras actividades vitales, que incluyen un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-9, VIH-2, y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y Herpes virus que incluyen Herpes zoster y Herpes simplex,
\sqbullet
infecciones por levaduras y hongos en las que dicha levadura y hongo son sensibles a la sobreregulación por TNF-\alpha o estimulan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra en conjunción con otros fármacos de la elección para el tratamiento de las infecciones por levaduras y hongos sistémicos, que incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol, triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol, así como anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
\sqbullet
lesión por isquemia-reperfusión, enfermedad isquémica de corazón, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritomatoso, enfermedad del riñón y la uretra, transtornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
\sqbullet
reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como la formación de cicatrices en la curación de las heridas graves, y
\sqbullet
psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, que incluyen antiflogísticos, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel y actividades de aumento de la humedad.
13. El uso de un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad, transtorno, o dolencia en la que la inhibición PDE4 es beneficiosa.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la enfermedad, transtorno o dolencia se selecciona entre la relación tal como se ha definido en la reivindicación 12.
15. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de fórmula Y-Z-R^{2},
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente.
\newpage
16. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
con tetrahidrotiopiran-4-ol.
17. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector de amina.
\newpage
19. Un compuesto de fórmula (VI):
155
en la que R^{1} es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
20. Un compuesto de fórmula (XII):
156
en la que R^{1} es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
21. Un compuesto de fórmula (XI):
157
en la que R^{1} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{alk} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).
22. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con otros agentes terapéuticos seleccionados entre:
(a)
Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP),
(b)
Antagonistas del leucotrieno (LTRA) que incluyen los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4,
(c)
Antagonistas del receptor histamínico que incluyen antagonistas H1, H3 y H4,
\newpage
(d)
Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoceptor \alpha1 y \alpha2 para uso como descongestionante,
(e)
Antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
(f)
Agonistas del adrenoceptor \beta2
(g)
Teofilina,
(h)
Cromoglicato de sodio
(i)
Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2,
(j)
Glucocorticoisteroides orales o inhalados,
(k)
Anticuerpos monoclonales activos frente a las entidades inflamatorias endógenas,
(l)
Agentes del factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-a),
(m)
Inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen antagonistas VLA-4,
(n)
Antagonistas del receptor Kinin-B1 y B2,
(o)
Agentes inmunosupresores,
(p)
Inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP),
(q)
Antagonistas de los receptores NK1, NK2, y NK3 de la tachiquinina,
(r)
Inhibidores de la elastasa,
(s)
Agonistas del receptor A2a de la adenosina,
(t)
Inhibidores de la uroquinasa,
(u)
Compuestos que actúan sobre los receptores de la dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
(v)
Moduladores de la ruta NFkb, por ejemplo, inhibidores IKK,
(w)
Agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos,
(x)
Antibióticos, e
(y)
inhibidores de la p38 MAP quinasa.
ES04744026T 2003-07-25 2004-07-13 Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. Expired - Lifetime ES2280980T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Compounds
GB0317498 2003-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2280980T3 true ES2280980T3 (es) 2007-09-16

Family

ID=27772727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04744026T Expired - Lifetime ES2280980T3 (es) 2003-07-25 2004-07-13 Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.
ES04744038T Expired - Lifetime ES2286650T3 (es) 2003-07-25 2004-07-13 Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04744038T Expired - Lifetime ES2286650T3 (es) 2003-07-25 2004-07-13 Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20060178408A1 (es)
EP (2) EP1651641B1 (es)
JP (2) JP4012935B2 (es)
KR (2) KR20060034300A (es)
CN (2) CN1829712A (es)
AP (2) AP2006003483A0 (es)
AR (2) AR045091A1 (es)
AT (2) ATE362930T1 (es)
AU (2) AU2004259133A1 (es)
BR (2) BRPI0412834A (es)
CA (2) CA2532249A1 (es)
CR (1) CR8205A (es)
CY (1) CY1106343T1 (es)
DE (2) DE602004004794T2 (es)
DK (2) DK1651640T3 (es)
EA (2) EA200600018A1 (es)
EC (2) ECSP066304A (es)
ES (2) ES2280980T3 (es)
GB (1) GB0317498D0 (es)
GT (2) GT200400143A (es)
HR (2) HRP20051021A2 (es)
IL (2) IL172793A0 (es)
IS (2) IS8201A (es)
MA (2) MA27931A1 (es)
MX (2) MXPA06000986A (es)
NL (2) NL1026717C2 (es)
NO (2) NO20060314L (es)
OA (2) OA13193A (es)
PA (2) PA8607701A1 (es)
PE (2) PE20050329A1 (es)
PL (2) PL1651641T3 (es)
PT (2) PT1651640E (es)
RS (1) RS20060051A (es)
SI (2) SI1651640T1 (es)
TN (2) TNSN06027A1 (es)
TW (2) TW200524916A (es)
UY (2) UY28434A1 (es)
WO (2) WO2005009994A1 (es)
ZA (2) ZA200510421B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
EP1844040A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-17 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
JP2008536888A (ja) * 2005-04-19 2008-09-11 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7926591B2 (en) * 2006-02-10 2011-04-19 Halliburton Energy Services, Inc. Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications
WO2007101161A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2009117095A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
IL268997B2 (en) 2017-03-01 2023-09-01 Arena Pharm Inc Preparations containing pgi2 receptor agonists and processes for their preparation
US20230121698A1 (en) * 2019-12-23 2023-04-20 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
EP4097196A1 (en) * 2020-01-31 2022-12-07 The Lubrizol Corporation Processes for producing alkyl salicylic acids and overbased detergents derived therefrom
CN111302945B (zh) * 2020-02-21 2023-06-13 上海再启生物技术有限公司 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法
DE102020107795A1 (de) 2020-03-20 2021-09-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Elektronen emittierende Keramik
WO2023158634A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU738037B2 (en) * 1997-04-04 2001-09-06 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
CZ20022410A3 (cs) * 2000-01-31 2003-08-13 Pfizer Products Inc. Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotinamidu užitečné jako selektivní inhibitory isozymů PDE4
CZ20022413A3 (cs) * 2000-01-31 2003-08-13 Pfizer Products Inc. Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
EE200300360A (et) * 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid
CN1489588A (zh) * 2001-01-31 2004-04-14 �Ʒ� 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200510421B (en) 2007-01-31
US20060178408A1 (en) 2006-08-10
NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
PT1651641E (pt) 2007-07-13
US20050043326A1 (en) 2005-02-24
SI1651641T1 (sl) 2007-10-31
CA2533624A1 (en) 2005-02-03
SI1651640T1 (sl) 2007-06-30
ATE362930T1 (de) 2007-06-15
NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
ECSP066304A (es) 2006-07-28
JP4016059B2 (ja) 2007-12-05
PL1651640T3 (pl) 2007-06-29
IL172793A0 (en) 2006-06-11
PA8607701A1 (es) 2005-02-04
MXPA06000936A (es) 2006-03-30
ATE353893T1 (de) 2007-03-15
WO2005009994A1 (en) 2005-02-03
EP1651640A1 (en) 2006-05-03
AP2006003484A0 (en) 2006-02-28
IS8201A (is) 2005-12-27
IL173001A0 (en) 2006-06-11
NO20060963L (no) 2006-02-27
PT1651640E (pt) 2007-04-30
RS20060051A (sr) 2008-06-05
JP4012935B2 (ja) 2007-11-28
EP1651640B1 (en) 2007-02-14
DE602004004794T2 (de) 2007-12-06
NL1026716C2 (nl) 2005-10-05
PA8607801A1 (es) 2005-02-04
EA200600100A1 (ru) 2006-08-25
MA27930A1 (fr) 2006-06-01
TNSN06027A1 (fr) 2007-10-03
HRP20060017A2 (en) 2006-06-30
ES2286650T3 (es) 2007-12-01
KR20060039012A (ko) 2006-05-04
MA27931A1 (fr) 2006-06-01
CA2532249A1 (en) 2005-02-03
DE602004006627T2 (de) 2008-01-24
NL1026717C2 (nl) 2005-11-01
UY28434A1 (es) 2005-02-28
TNSN06026A1 (fr) 2007-10-03
TW200521127A (en) 2005-07-01
AU2004259526A1 (en) 2005-02-03
BRPI0412910A (pt) 2006-09-26
AP2006003483A0 (en) 2006-02-28
CY1106343T1 (el) 2011-10-12
AU2004259133A1 (en) 2005-02-03
BRPI0412834A (pt) 2006-09-26
JP2006528625A (ja) 2006-12-21
HRP20051021A2 (en) 2006-05-31
DE602004006627D1 (de) 2007-07-05
US20090035313A1 (en) 2009-02-05
WO2005009995A1 (en) 2005-02-03
CR8205A (es) 2006-07-14
PE20050329A1 (es) 2005-05-16
IS8242A (is) 2006-01-19
ECSP066317A (es) 2006-07-28
DK1651641T3 (da) 2007-09-03
EA200600018A1 (ru) 2006-08-25
GB0317498D0 (en) 2003-08-27
NO20060314L (no) 2006-04-06
UY28433A1 (es) 2005-02-28
AR045090A1 (es) 2005-10-12
EP1651641B1 (en) 2007-05-23
OA13194A (en) 2006-12-13
ZA200600695B (en) 2007-05-30
MXPA06000986A (es) 2006-04-11
AR045091A1 (es) 2005-10-12
DK1651640T3 (da) 2007-05-14
KR20060034300A (ko) 2006-04-21
OA13193A (en) 2006-12-13
GT200400143A (es) 2005-03-03
EP1651641A1 (en) 2006-05-03
DE602004004794D1 (de) 2007-03-29
GT200400142A (es) 2005-03-03
CN1860113A (zh) 2006-11-08
PE20050713A1 (es) 2005-09-14
TW200524916A (en) 2005-08-01
CN1829712A (zh) 2006-09-06
PL1651641T3 (pl) 2007-09-28
JP2006528657A (ja) 2006-12-21
US20050020611A1 (en) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2280980T3 (es) Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.
US7056934B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050026952A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) Compounds
US7153870B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
CA2533681A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
CA2536383A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors