ES2281071T3 - Uso de antagonistas de nmda para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Uso de antagonistas de nmda para el tratamiento del dolor. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición terapéutica que comprende una cantidad para el alivio de un dolor neuropático de una mezcla de dextrometorfano y dextrorfano o de sus sales farmacéuticamente aceptables y adicionalmente comprende un anestésico local suplementario.
Description
Uso de antagonistas de NMDA para el tratamiento
del dolor.
Esta solicitud es una continuación en parte de
la comúnmente asignada, en tramitación junto con la solicitud de
patente de U.S. Nº de Serie 08/027.177, presentada el 5 de Marzo,
1993.
Esta invención se relaciona con el alivio del
dolor neuropático.
El dolor crónico es un dolor persistente que ha
prevalecido desde el inicio de cualquier causa física conocida o
sospechada. Puede ocurrir después de una lesión o enfermedad
conocidas o sin una causa física cualquiera conocida. Además, puede
estar acompañada de una patología del tejido conocida, tal como la
inflamación crónica que ocurre en algunos tipos de artritis, o
puede ocurrir mucho tiempo después de la curación del tejido
lesionado que se sospecha o se sabe que es la causa del dolor
crónico. El dolor crónico es un concepto muy general y hay varias
variedades de dolor crónico relacionadas con el sistema
músculo-esquelético, los órganos viscerales, la
piel, y el sistema nervioso.
El dolor neuropático puede ocurrir como una
forma de dolor crónico y puede también ocurrir bajo condiciones
agudas como aquéllas que siguen a una cirugía o a un trauma
accidental. El dolor neuropático puede ser definido como el dolor
que resulta de un funcionamiento anormal de los sistemas nerviosos
periférico y/o central. Un componente crítico de este
funcionamiento anormal es una respuesta exagerada de las células
nerviosas relacionadas con el dolor, tanto en el sistema nervioso
periférico como en el central. Este grado de reacción exagerada se
manifiesta en la conducta como un aumento en la sensibilidad al
dolor, en otras palabras, con hiperalgesia o alodinia, pudiendo
ambas ocurrir en dolores neuropáticos crónicos y dolores
inflamatorios agudos. Un ejemplo es el dolor agudo, donde hasta un
ligero toque en la piel es sentido como un dolor ardiente
intolerable (alodinia) o un dolor leve es experimentado como uno
intolerable (hiperalgesia).
Se cree que el dolor neuropático sea una
consecuencia de daño a los nervios periféricos o a zonas del sistema
nervioso central. Sin embargo, el funcionamiento anormal de las
zonas del sistema nervioso relacionadas con el dolor puede también
ocurrir con condiciones inflamatorias crónicas tales como ciertos
tipos de artritis y desórdenes metabólicos tales como la diabetes,
así como con condiciones inflamatorias agudas.
La administración prolongada de analgésicos
narcóticos a pacientes que sufren varios tipos de dolor crónico,
por ejemplo, dolor agudo, hiperestesia, distrofia del simpático,
síndrome de miembro fantasma, denervación, etc., está sujeta a una
cantidad de serios inconvenientes que incluyen el desarrollo de la
dependencia o tolerancia a los narcóticos, estreñimiento severo y
otras.
La patente U.S. No. 4.769.372 describe un método
para tratar el dolor crónico o la tos crónica en un paciente
mientras previene o alivia el desarrollo de estreñimiento u otros
síntomas de hipomotilidad intestinal, en donde un analgésico
opiáceo o antitusivo tales como la morfina, la meperidina, la
oxicodona, la hidromorfina, la codeína y la hidrocodeína, es
administrado al paciente junto con un antagonista opiáceo tales
como la naloxona, el glucurónido de naloxona y el glucurónido de
nalmefeno. No obstante esta combinación terapéutica exitosa puede
inhibir el desarrollo de estreñimiento u otros síntomas de
hipomotilidad intestinal, esto no se dirige a los problemas de
tolerancia y/o dependencia que se asocian con la administración
prolongada de analgésicos narcóticos.
Otras estrategias de tratamiento del dolor
crónico / dolor neuropático han incluido la administración de un
suplemento salino ácido farmacéuticamente aceptable o de un
derivado protonado de al menos un inhibidor microtubular tal como
vinblastina, dexacetoxivinblastina, vincristina, vindesina,
leurosina y N-formil-leurosina como
se manifiesta en la U.S. Patente No. 4.602.909, homólogos del
(3S,4S)-7-hidroxi-\Delta6-tetrahidro-cannabinol
y derivados esencialmente libres de la forma (3R,4R) divulgada en
la U.S. Patente No. 4.876.276, gangliosida GM_{1} como se divulga
en Hayes et al., Pain,
48(1992)391-396, Mao et al.,
Brain Res., 584(1992)18-27,
584(1992)28-35 and
588(1992)144-149 y el receptor
antagonista, o bloqueador,
N-metil-D-aspartato
(NMDA), MK801 (el compuesto
5-metil-10,
11-dihidro-SH-dibenzo
[a,d] ciclohepteno-5,10-imina) y
HA966
(1-hidroxi-3-aminopirididona-2)
como se divulga en Mao et al., Brain Res.,
576(1992)254-262 y Brain Res.,
598(1992)271-278. Puede notarse que el
MK 801 es inadecuado para uso como un terapéutico debido a su
pronunciada neurotoxicidad para el sistema nervioso central.
La US-A-4 446
140 revela el uso del dextrometorfano para la reducción temporal del
dolor de la boca. Opcionalmente, puede ser un analgésico
convencional coadministrado.
La US-A-4 316
888 revela el uso del dextrometorfano para la reducción temporal del
dolor en general y el dolor asociado a la disfunción
gastrointestinal en particular.
En la EP-A-0 081
823, está descrito el uso del dextrometorfano, opcionalmente en
combinación con un analgésico convencional, para la reducción
temporal de los dolores menstruales.
La solicitud publicada
EP-A-0 608 893 muestra una
composición que contiene una sustancia adictiva y al menos una
sustancia no tóxica que bloquea el receptor NMDA, o que bloquea al
menos una incidencia intracelular mayor del receptor de activación
NMDA. Entre las sustancias no tóxicas que bloquean el receptor NMDA
hay morfínicos tales como el dextrometorfano y el dextrorfano o sus
mezclas.
El dextrofano, el principal metabolito del
dextrometorfano anticonvulsivo, y la ketamina son receptores
antagonistas del
N-metil-D-asparato
(NMDA) conocidos, pero a diferencia del MK 801, tiene pocos, si no
ninguno, efectos neurotóxicos secundarios. Hasta este momento no ha
habido reconocimiento o apreciación de que un receptor no tóxico
NMDA tenga aplicación beneficiosa alguna para el tratamiento del
dolor neuropático. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un
receptor antagonista no tóxico NMDA como el dextrofano manifiesta
significantes efectos aliviadores en ciertos tipos de dolor crónico
que resultan de una lesión nerviosa.
De acuerdo con la presente invención, se ha
proporcionado el uso de una medida de alivio del dolor neuropático
de al menos una sustancia no tóxica que bloquea el receptor NMDA
seleccionado del dextrofano y/o dextrometorfano o de sales
farmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de un
medicamento para aliviar dolor neuropático en un mamífero que está
manifestando dolor o está a punto de ser sujeto a una circunstancia
causante de dolor.
La expresión "receptor
N-metil-D-asparato"
debe ser entendida como que incluye todas las subcategorías
vinculantes asociadas con el receptor NMDA, por ejemplo, el vínculo
de la glicina, el vínculo de la fenilciclidina (PCP), etc., así
como el canal NMDA. Así, la invención contempla aquí el uso de
sustancias no tóxicas que bloquean un sitio de unión del receptor
NMDA, por ejemplo, dextrorfano.
El término "no tóxico" como es usado aquí
debe ser entendido en un sentido relativo y es deseado para designar
cualquier sustancia que haya sido aprobada por la United States
Food and Drug Administration ("FDA") para la administración a
humanos o, de acuerdo con el criterio establecido, es susceptible a
la aprobación por el FDA para la administración a humanos. El
término "no tóxico" es usado aquí también para distinguir el
receptor antagonista NMDA, o bloqueadores, que son útiles en la
práctica de la presente invención del receptor antagonista NMDA
tal como el MK 801 cuyas toxicidades imposibilitan efectivamente su
uso terapéutico.
El término "alivio del dolor" debe ser
entendido aquí para incluir las expresiones "supresión del
dolor" e "inhibición del dolor" como la invención es
aplicable al alivio de dolor existente así como la supresión o
inhibición de dolor que de otra manera resultaría de un hecho
causante de dolor.
La fig. 1 es una presentación gráfica de los
resultados del análisis que muestra los efectos terapéuticos de la
administración intratecal de dextrofano en hiperalgesia sobre ratas
con CCI (lesión crónica constrictiva);
La fig. 2 es una presentación gráfica de los
resultados del análisis que muestra los efectos terapéuticos de la
administración de ketamina (compuesto de referencia) en hiperalgesia
sobre ratas con CCI;
La fig. 3 es una presentación gráfica de los
resultados del análisis que demuestra la atenuación de los
comportamientos espontáneos relacionados al dolor en ratas con CCI
tratadas con dextrofano o ketamina (compuesto de referencia); y,
La fig. 4 es una presentación gráfica de los
resultados del análisis que muestra los efectos terapéuticos del
dextrofano o ketamina (compuesto de referencia), dado 3 días después
de la lesión del nervio, en comportamientos nociceptivos en ratas
con CCI.
Las sustancias no tóxicas que bloquean el
receptor del NMDA y como tales son útiles en la práctica de la
presente invención son las morfinas seleccionadas del dextrorfano
((+)-3-hidroxi-N-metilmorfina),
dextrometorfano
((+)-3-metoxi-N-metilmorfina)
las cuales metabolizan al dextrorfano en el hígado, sus mezclas y
las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La activación del receptor del NMDA, un subtipo
de los receptores excitativos de amino ácidos, induce a un número
de cambios en la actividad funcional de las células nerviosas y en
particular en su capacidad para la excitabilidad o inhibición en la
presencia de una sustancia adictiva, por medio de un incremento de
la concentración de Ca++ intracelular. Las principales
consecuencias de la activación del receptor del NMDA incluyen las
siguientes secuencias, o cascadas, de eventos que ocurren dentro de
las células nerviosas.
a) la translocación y la activación de las
proteinokinasas tales como la proteinokinasa C\rightarrow
fosforilación de sustratos de proteínas tales como enzimas
citosólicas, canales protéicos, receptores protéicos, etc.
\rightarrow cambios en la actividad funcional;
b) la iniciación de una expresión primaria de un
gen (c-fos, c-jun.
zif-268, etc.) por el incremento intracelular de
las proteínas activadas Ca++ o Ca++- \rightarrow expresión de los
genes funcionales responsables de la producción de enzimas
celulares (tales como las proteinokinasas), receptor de proteínas
(tal como el receptor de NMDA), y el canal de iones de proteínas
(tales como los canales de K+, Na+,Ca++), neuropéptidos (tales como
dinorfina), etc. \rightarrow cambios en la actividad
funcional.
c) Activación inducida de enzimas y otros
componentes celulares \rightarrow la activación de los sistemas
Ca++/calmodulin-proteinokinasa tales que
Ca++/calmodulinakinasa T1 \rightarrow enzimas de
autofosforilación (por ejemplo, Ca++/calmodu-
linakinasa II) u otras proteínas funcionales \rightarrow cambios en la actividad funcional;
linakinasa II) u otras proteínas funcionales \rightarrow cambios en la actividad funcional;
d) Activación inducida de Ca++/calmodulina de la
síntesis de óxido nítrico constitutivo así como la inducción de la
síntesis de óxido nítrico inducible \rightarrow producción de
óxido nítrico
\rightarrow i) producción de monofosfato de
guanosina cíclica por medio de la activación de guanosina
resultante de la activación de proteínkinasas y genes de expresión
primaria; ii) modificación directa de proteínas tales como las
enzimas, receptor y proteínas de canal; iii) modificación de la
membrana lipídica y/o modificación del ácido nucléico por medio del
barrido de los radicales libres; iv) inducción de neurotoxicidad a
altos niveles del óxido nítrico; v) acciones retrógradas en
neuronas adyacentes o células gliales tales como facilitación de la
liberación de glutamato/activación del receptor de NMDA y/o
inhibición post-sinápticas de los receptores NMDA
\rightarrow cambios en la actividad funcional;
e) interacciones con el sistema cíclico
adenosina monofosfato/proteinkinasa A, el sistema fosfolipasa
C-inositol
trifosfato-Ca++/diacilglicerol-proteinkinasa,
el sistema fosfolipasa A2- ácido
araquidónico/prostanoides/leuko-
trienos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por sistemas mensajeros secundarios aparte de los sistemas de receptor NMDA/Ca++/Ca++- calmodulina/proteinkinasa y;
trienos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por sistemas mensajeros secundarios aparte de los sistemas de receptor NMDA/Ca++/Ca++- calmodulina/proteinkinasa y;
f) interacciones con otros subtipos de
receptores excitatorios de aminoácidos que incluyen receptores
no-NMDA y receptores metabolotrópicos así como
eventos intracelulares subsiguientes a la activación de estos
subtipos excitatorios de receptores de aminoácidos \rightarrow
cambios en la actividad funcional inducidos por la activación de
los receptores no-NMDA y metabolotrópicos.
Una sustancia que bloquea el receptor de NMDA
prevendrá eficazmente todas las secuencias intracelulares
principales anteriores de los eventos que suceden.
La administración de dextrorfano dextrometorfano
o de las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables puede ser
por medio de administración oral o por inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural o
intracerebroventricular. La sustancia que alivia el dolor
neuropático como se definió antes puede ser administrada al
paciente justamente antes de que el paciente esté próximo a ser
sometido o expuesto a un evento causante de dolor tal como la
cirugía (por ejemplo, como preferente analgesia), o mientras el
paciente está experimentando dolor. Los niveles de dosis efectivas
pueden variar ampliamente, por ejemplo, de 0,25 a 250 mg/día, pero
las cantidades reales serán, por supuesto, dependientes del estado y
las circunstancias de cómo ha sido tratado el paciente. Como esos
expertos en la técnica reconocen, muchos factores que modifican la
acción de los agentes aliviadores del dolor neuropático como fueron
antes definidos aquí serán tomados en cuenta por el médico que lo
trata tal como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta y las
condiciones del paciente, el tiempo de administración, el índice y
la ruta de administración y así demás. Las dosis óptimas para un
conjunto dado de condiciones pueden ser determinadas por aquellos
expertos en la técnica por medio de las pruebas de determinación de
las dosis convencionales en vista de los datos experimentales
suministrados aquí.
La sustancia aliviadora de dolor neuropático
como se definió antes será ordinariamente formulada con uno o más
ingredientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica
conocida y establecida. De esta forma la sustancia aliviadora de
dolor como se definió antes puede ser formulada como líquido, polvo,
elixir, solución inyectable, etc. Las formulaciones para uso oral
pueden ser suministradas como cápsulas duras de gelatina donde la
sustancia aliviadora de dolor neuropático como se definió antes es
mezclada con un diluente sólido inerte tal como el carbonato de
calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de
gelatina donde la sustancia aliviadora de dolor neuropático como se
definió antes es mezclada con un medio oleaginoso, por ejemplo, la
parafina líquida o el aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener la
sustancia aliviadora de dolor neuropático como se definió antes en
preparados con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como
los agentes suspensores, por ejemplo, carboximetil celulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, adraganto, goma de acacia; agentes
dispersantes o humectantes tales como fosfátidos que surgen
naturalmente, por ejemplo, el leciticin, o productos de
condensación de un óxido alkilénico con ácidos grasos, por ejemplo,
el estearato de polioxietileno o los productos de condensación de
óxido etilénico u del óxido de etileno con una cadena larga de
alcoholes alifáticos, por ejemplo,
heptadecaetileno-oxicetanol, o una condensación de
productos de óxido etilénico con ésteres parciales derivados de los
ácidos grasos y un exitol, por ejemplo, el sorbitol de
polioxietileno monoleato o los productos de condensación del óxido
etilénico con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo, el polioxietileno sorbitan
monooleato. Tales suspensiones acuosas pueden contener uno o más
preservativos, por ejemplo, el
etil-or-n-propil-p-hidroxi
benzoate, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes
saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como la
sacarosa, la sacarina o el sodio o el ciclamato de calcio.
Polvos y gránulos dispersibles adecuados para la
preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua
proporciona a la sustancia aliviadora del dolor neuropático como fue
definida anteriormente en mezcla con un agente de dispersión o
humectante, agente de suspensión y uno o más preservativos. Los
agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de
suspensión son ejemplificados por aquéllos ya mencionados
anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, los
agentes edulcorantes, los saborizantes y los colorantes, también
pueden estar presentes. Los siropes y los elixires pueden ser
formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo el glicerol, el
sorbitol o la sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener
un emoliente, un preservativo y agentes saborizantes y
colorantes.
La sustancia aliviadora de dolor neuropático
como fue definido anteriormente es ventajosamente suministrada en
forma de dosis de liberación sostenida de las cuales muchos tipos
son conocidos, por ejemplo, como es descrito en las U.S. Patente
Nos. 4.788.055; 4.816.264; 4.828.836; 4.834.965; 4.834.985;
4.996.047; 5.071.646; y, 5.133.974.
También está dentro del alcance de esta
invención tratar el dolor neuropático con la administración de la
sustancia aliviadora de dolor neuropático al paciente antes de, con
o a continuación de la administración de los niveles de dosis
indicados de un anestésico local como hidrocloruro de bupivicaína,
hidrocloruro de cloroprocaína, dibucaína, hidrocloruro de
dibucaína, hidrocloruro de etidocaína, lidocaína, hidrocloruro de
lidocaína, hidrocloruro de mepivacaína, hidrocloruro de piperocaína,
hidrocloruro de prilocaína, hidrocloruro de procaína, hidrocloruro
de propoxicaína, tetracaína o hidrocloruro de tetracaína, y/o una
droga no esteroidea anti-inflamatoria como
diflusenal, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato de sodio, ácido
mefenámico, naproxeno, naproxeno de sodio, oxifenbutazona,
fenilbutazona, piroxicam, sulindaco o tolmetina de sodio. Las
anestesias locales serán generalmente aplicadas directamente o
cerca del nervio que está lesionado.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos de la
invención. El modelo animal usado en los experimentos descritos
debajo son aquellos de dolor neuropático. Dado que los síntomas
estudiados fueron manifestados y medidos durante los 10 primeros
días después de la lesión original constrictiva del nervio ciático,
estos estudios se emplean para una condición de dolor agudo, una
etapa precoz de dolor neuropático. Sin embargo, dado que síntomas
muy similares ocurren en humanos meses y años después de la lesión
original, estos descubrimientos son propensos para aplicar a las
condiciones de dolor neuropático agudo también.
Ejemplos
1-3
Estos ejemplos demuestran la efectividad del
dextrorfano (Ejemplo 1) y la ketamina (Ejemplo 2) (compuestos de
referencia) en la prevención del desarrollo de conductas
nociceptivas (conductas relacionadas con hiperalgesia y dolores
espontáneos) en ratas con mononeuropatía periférica inducida por la
pérdida de la ligadura del nervio ciático común, por ejemplo, la
lesión constrictiva crónica (CCI) con el empleo de procedimientos
descritos en Bennett et al., Pain, 33
(1988)87-107 y en Mao et al., Brain
Res., 576(1992)254-262.
La ratas adultas machos
Sprague-Dawley (Hilltop) pesando
400-500 g en el momento de la cirugía fueron usadas
en estos ejemplos. Los animales fueron alojados individualmente en
jaulas de acero inoxidable bajo un ciclo de 12 h
de luz (luces encendidas de 07:00 a 19:00 h). La alimentación y la comida de laboratorio estaban disponibles ad líbitum. Los animales fueron implantados con catéteres intratecales (IT) y sus nervios ciáticos derechos comunes fueron ligados bajo anestesia de pentobarbital sódico (50 mg/kg, intraperitonealmente). Para la implantación del catéter IT, un segmento de tubo de polietileno (PE 10) enjuagado con una solución de gentamicina al 0.4% fue insertado a través de una pequeña incisión en la membrana atlanto-occipital y suavemente avanzado 8.5 cm caudalmente hacia la prolongación lumbosacra. El catéter fue asegurado a un tornillo de cráneo con cemento acrílico dental y el extremo rostral fue sellado con masilla. Para la ligadura del nervio, el nervio ciático derecho común fue expuesto a un nivel proximal a la trifurcación ciática y separado del tejido conectivo. El nervio fue entonces flojamente atado con cuatro ligaduras de catgut cromadas (4-0). La incisión de la piel fue cerrada con una sutura de seda 4-0. Todas las ratas CCI fueron inyectadas en el post operatorio con penicilina potásica (30 000 IU/rata) intramuscularmente para prevenir infección.
de luz (luces encendidas de 07:00 a 19:00 h). La alimentación y la comida de laboratorio estaban disponibles ad líbitum. Los animales fueron implantados con catéteres intratecales (IT) y sus nervios ciáticos derechos comunes fueron ligados bajo anestesia de pentobarbital sódico (50 mg/kg, intraperitonealmente). Para la implantación del catéter IT, un segmento de tubo de polietileno (PE 10) enjuagado con una solución de gentamicina al 0.4% fue insertado a través de una pequeña incisión en la membrana atlanto-occipital y suavemente avanzado 8.5 cm caudalmente hacia la prolongación lumbosacra. El catéter fue asegurado a un tornillo de cráneo con cemento acrílico dental y el extremo rostral fue sellado con masilla. Para la ligadura del nervio, el nervio ciático derecho común fue expuesto a un nivel proximal a la trifurcación ciática y separado del tejido conectivo. El nervio fue entonces flojamente atado con cuatro ligaduras de catgut cromadas (4-0). La incisión de la piel fue cerrada con una sutura de seda 4-0. Todas las ratas CCI fueron inyectadas en el post operatorio con penicilina potásica (30 000 IU/rata) intramuscularmente para prevenir infección.
La hiperalgesia a la radiación de calor fue
evaluada en ratas con CCI con el empleo del procedimiento descrito
en Mao et al. Brain Res.,
584(1992)28-35 and
576(1992)254-262.
El umbral de dolor fue determinado por la
medición de la latencia de retiro de base definida como el tiempo
desde la instalación de la radiación de calor de retiro de base. La
línea de base de la latencia fue ajustada a 10 -11 seg. y el
tiempo de corte fue prefijado a 15 seg. para prevenir el daño del
tejido. Tres ensayos de prueba fueron hechos para cada una de las
patas traseras de las ratas. La media de la latencia de retiro
(MWL) de esos tres ensayos fue usada para calcular la calificación
de la diferencia de la latencia de retiro (el MWL de las patas
traseras no atadas menos el MWL de las patas traseras atadas). Las
conductas nociceptivas espontáneas fueron cuantificadas para cada
rata CCI mediante el uso del método de evaluación del comportamiento
del dolor espontáneo como se describe en Mao et al., Brain
Res., 584(1992)28-35 y
576(1992)254-262. A cada rata le fue
permitido moverse libremente dentro de un cilindro plástico
transparente sin tapa (diámetro de 19 cm y altura de 30 cm) y,
después de un período de adaptación de 5 min la duración combinada
de los dos comportamientos fue grabada sobre tres períodos de
observación de 5 min: (1) la colocación de sólo el borde medio o el
talón de la pata trasera conectada a tierra, y (b) la elevación de
esa pata trasera. Para la evaluación estadística, la calificación
promedio de cada animal sobre estos períodos de observación fue
usada.
El dextrórfano (12.5, 25, 50 o 100 nmol en 10
Pl), ketamina (compuesto de referencia) en equivolúmen y dosis
equimolares, o equivolúmen vehículo salino fue administrado IT en
intervalos de 24-h para los primeros 4 días
consecutivos comenzando 1 h después de la cirugía y terminando 30
min antes del ensayo en el día 3 post quirúrgico (n = 6/grupo). La
hiperalgesia térmica fue evaluada 1 día antes de la cirugía (línea
de base) y entonces en los días 3, 5, 7 y 10 post quirúrgicos. La
inyección intratecal fue administrada lentamente por un período de
10 a 15 seg usando una jeringuilla Hamilton 50 \mul y seguida por
10 \mul (volumen vacío de catéteres) de solución salina para
limpiar el fármaco dentro del espacio subaracnoideo.
La calificación de la diferencia de latencia de
retiro base para ratas con CCI tratadas con dextrorfano el día 10
del período de evaluación postquirúrgica se exponen en la Fig. 1 y
las calificaciones para las ratas con CCI tratadas con ketamina
intratecal se exponen en la Fig. 2. La calificación de la diferencia
de la latencia se muestran en el eje y fue obtenida por la
sustracción de las latencias de base de retirada ipsilateral de las
latencia de retirada de base contralateral, y los errores estándar
son presentados como líneas verticales.
Como se indica por estas calificaciones, las
diferencias de calificaciones de latencia de retiro de base en el
día 3 después de ligado el nervio fue confiablemente elevada
(3-4 seg) en las ratas CCI que recibieron
tratamiento salino comparado con sus calificaciones de su líneas de
base y permanecieron elevadas durante el período completo de los
10 días post quirúrgicos. Los tratamientos múltiples intratecales
con dextrorfano (Fig. 1) o ketamina (Fig.2) confiablemente
redujeron las diferencias de calificaciones de latencia de retiro
en comparación con las ratas CCI tratadas con solución salina en los
días 3, 5 y 7 pero, excepto los grupos de dosis de 12.5 nmol, pero
no en el día 10 postquirúrgico. Esta reducción de la hiperalgesia
térmica continuó incluso después de la retirada del dextorfano
antes del día 4 siguiente a la ligadura del nervio. La diferencia
del retiro de base entre las dos patas traseras de las ratas CCI fue
debido a una reducción de la latencia de retiro de base en las
patas traseras ligadas, puesto que la latencia de retiro de las
patas traseras no ligadas no se alteró como se comparó con las
latencias de las líneas de bases, indicando la presencia de
hiperalgesia térmica en las ratas CCI. La ausencia de reducción
confiable de hiperalgesia térmica en el grupos restantes de
tratamientos con medicamentos en el día 10 post quirúrgico puede
ser debido al pequeño tamaño de la muestra (n = 6) de cada grupo.
La reducción de la hiperalgesia térmica fue parcialmente dosificada
en relación con ambos compuestos en el día 3 post quirúrgico
(dextrorfano y ketamina; 100 = 50 = 25 nmol > 12.5 nmol) pero no
en los días de prueba restantes (Figs. 1 y 2).
Consistente con sus efectos en la hiperalgesia
termal, los múltiple tratamientos con el dextrorfan o ketamina o
ambos (12.5, 50 nmol para cada compuesto) también reduce la
calificación de la puntuación de dolor espontáneo en ratas con CCI
en el día 5 siguiente a la ligación del nervio (Fig. 3) que indica
la atenuación de los comportamientos relacionados con el dolor
espontáneo. La calificación de la puntuación de dolor espontáneo en
el día 10 post cirugía, donde, sin embargo, no significativamente
diferente entre el grupo salino y cada grupo de tratamiento
medicamentoso. Esto fue probablemente debido al tamaño pequeño
de la muestra (n = 7/grupo) desde que las calificaciones de la
puntuación de dolor espontáneo fueron fidedignamente superiores en
el grupo salino comparado con el grupo de tratamiento combinado de
cuatro grupos de tratamiento.
Este ejemplo demuestra la efectividad
terapéutica del dextrorfano y la ketamina (compuesto de referencia)
sobre el comportamiento nociceptivo en ratas con CCI. A diferencia
de los ejemplos 1-3 los cuales ilustran prevención,
estos efectos representan los comportamientos relacionados con
cambios del dolor causados por la constricción del nervio ciático
lesionado.
Siete grupos (n = 7/grupo) de ratas de CCI
recibieron un solo tratamiento IT con dextrorfano o ketamina (12,5,
50, y 100 nmol para cada compuesto) o inyección salina IT el día 3
después de la ligadura del nervio. Como se muestra en la Fig. 4,
las ratas CCI en todos los 7 grupos exhibieron hiperalgesia térmica
antes del tratamiento en el día 3 post quirúrgico como se demostró
por las calificaciones de la diferencia de latencia de retiro de
base altamente confiables en comparación con las calificaciones de
la diferencia de latencias de la línea de base. Treinta minutos
después de cada tratamiento, las calificaciones de la diferencia de
latencia de retiro de base fueron confiablemente bajas en las ratas
CCI tratadas con 50 o 100 nmol (pero no 12,5 nmol) de dextrórfano o
ketamina en comparación con aquellas que recibieron un solo
tratamiento salino. La reducción de la hiperalgesia térmica fue
escasamente completa dado que las calificaciones de la diferencia de
latencias en ratas CCI tratadas con dextrorfano o ketamina (50 o
100 nmol) no fueron significativamente diferentes de sus
calificaciones de línea de base lo que indica una reducción potente
de la hiperalgesia térmica en estas ratas CCI por un tratamiento
agudo, único con dextrórfano o ketamina.
Claims (18)
1. Una composición terapéutica que comprende una
cantidad para el alivio de un dolor neuropático de una mezcla de
dextrometorfano y dextrorfano o de sus sales farmacéuticamente
aceptables y adicionalmente comprende un anestésico local
suplementario.
2. Una composición terapéutica que comprende una
cantidad para el alivio de un dolor neuropático de una mezcla de
dextrometorfano y dextrorfano o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, con la condición de que no incluya una sustancia
aditiva.
3. Una composición terapéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizada porque un anestésico local
es hidrocloruro de bupivicaína, hidrocloruro de cloroprocaína,
dibucaína, hidrocloruro de dibucaína, hidrocloruro de etidocaína,
lidocaína, hidrocloruro de lidocaína, hidrocloruro de mepivaciaína,
hidrocloruro de piperocaína, hidrocloruro de prilocaína,
hidrocloruro de procaína, hidrocloruro de propoxicaína, tetracaína,
o hidrocloruro de tetracaína.
4. Una composición terapéutica de acuerdo con
la reivindicación 3, caracterizada porque un anestésico local
es lidocaína.
5. Una composición terapéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que además incluye al
menos un medicamento anti-inflamatorio no
esteroideo.
6. Una composición terapéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, caracterizada porque un medicamento
anti-inflamatorio no esteroideo es
diflusenal, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato de sodio,
ácido mefenámico, naproxeno, naproxeno de sodio, oxifenbutazona,
fenilbutazona, piroxicam, sulindaco o tolmetina de sodio.
7. Una composición terapéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha composición
se suministra en forma de dosis de liberación sostenida.
8. Una composición terapéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, donde dicha forma de dosis de liberación
sostenida es por medio de administración oral o inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural o
intracerebroventricular.
9. El uso de una composición incluye al menos
una de dextrorfano, dextrometorfano o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma para la producción de un medicamento
para el alivio del dolor neuropático en un mamífero.
10. El uso de acuerdo a la reivindicación 9
incluye una mezcla de dextrometorfano y dextrorfano o de una sal de
lo mismo aceptable farmacéuticamente.
11. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 9 y
10 además incluye un anestésico local.
12. El uso de acuerdo a la reivindicación 11
caracterizado en que la anestesia local es hidrocloruro de
bupivicaína, hidrocloruro de cloroprocaína, dibucaína, hidrocloruro
de dibucaína, hidrocloruro de etidocaína, lidocaína, hidrocloruro
de lidocaína, hidrocloruro de mepivaciaína, hidrocloruro de
piperocaína, hidrocloruro de prilocaína, hidrocloruro de procaína,
hidrocloruro de propoxicaína, tetracaína, o hidrocloruro de
tetracaína.
13. El uso de acuerdo a la reivindicación 12
caracterizado en que la anestesia local es lidocaína.
14. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 9
a 13 además incluye al menos un medicamento anti inflamatorio no
esteroideo.
15. El uso de acuerdo a la reivindicación 14 es
caracterizado en que el medicamento anti inflamatorio no
esteroideo es diflusenal, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato
de sodio, ácido mefenámico, naproxeno, naproxeno de sodio,
oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco o tolmetína de
sodio.
16. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 15 donde dicho medicamento es suministrado en
forma de dosis de liberación sostenida.
17. El uso de acuerdo a la reivindicación 16
donde dicha forma de dosis de liberación sostenida es por medio de
la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal,
epidural o intracerebroventricular.
18. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 17 donde dicho mamífero está en presencia de
dolor o está próximo a ser sometido a un hecho causante de
dolor.
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