ES2281146T3 - Ariltiazolidindionas utiles como compuestos terapeuticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Ar1 es (1) arileno o (2) heteroarileno estando el arileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre Ra; Ar2 es (1) arilo orto-sustituido o (2) heteroarilo orto-sustituido, seleccionándose el mencionado sustituyente orto entre R; y estando opcionalmente sustituidos además el arilo y el heteroarilo con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre Ra; X e Y son, independientemente, O, S o CH2; Z es O o S; n es de 0 a 3; R es (1) alquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo y cicloalquilo C3-6; (2) alquenilo C3-10, o (3) cicloalquilo C3-8; Ra es (1) alcanoílo C1-15, (2) alquilo C1-15, (3) alquenilo C2-15, (4) alquinilo C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, o (8) heteroarilo; en los que los mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoílo opcionalmente están sustituidos con 1-5 grupos seleccionados entre Rc; y los mencionados grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre Rd; Rb es (1) hidrógeno; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoílo y cicloalquilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados entre Re; en los que, en todas las partes, "arilo" y "arileno" se refieren a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen sólo átomos de carbono en el anillo; y "heroarilo" y "heteroarileno" se refieren a anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen al menos un heteroátomo en un anillo, seleccionado entre N, O y S (incluidos SO y SO2), conteniendo cada anillo 5 o 6 átomos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Ariltiazolidindionas útiles como compuestos
terapéuticos.
La presente invención concierne a
ariltiazolidindionas y sus sales farmacéuticamente aceptables que
son útiles como compuestos terapéuticos. Así, es un objetivo de
esta invención describir tales compuestos, procedimientos para su
preparación, procedimientos para usar tales compuestos y
composiciones que contiene tales compuestos. Otros objetivos de la
presente invención se podrán identificar al leer la descripción
siguiente.
La diabetes se refiere a un proceso de
enfermedad derivado de múltiples factores causales y se caracteriza
por elevados niveles de glucosa en plasma o hiperglicemia. La
hiperglicemia no controlada está asociada con un aumento de la
mortalidad prematura debido a un riesgo acrecentado de enfermedades
microvasculares y macrovasculares, incluidas nefropatía,
neuropatía, retinopatía, hipertensión, derrame y enfermedad
cardíaca. Por tanto, el control de la homeoestasis de glucosa es un
enfoque críticamente importante para el tratamiento de la
diabetes.
Hay dos formas de diabetes reconocidas
generalmente. En la diabetes de tipo I o diabetes mellitus
insulinodependiente (IDDM), los pacientes producen poca insulina o
no la producen, hormona que regula la utilización de glucosa. En la
diabetes de tipo II, o diabetes no insulinodependiente (NIDDM), con
frecuencia, los pacientes tienen niveles de insulina en plasma que
son los mismos o incluso más altos que los de seres humanos no
diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una
resistencia al efecto estimulador de la insulina sobre el
metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos
sensibles a la insulina, tejido muscular, hepático y adiposo, y los
niveles de insulina en plasma son insuficientes para superar la
pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no es debida
principalmente a un número disminuido de receptores de insulina
sino a un defecto de unión de receptor posinsulínico que no se
conoce bien todavía. La resistencia a la capacidad de respuesta de
la insulina da por resultado una insuficiente activación de la
insulina para la asimilación, oxidación y almacenamiento de glucosa
en los músculos y una represión inadecuada de la insulina de
lipólisis en tejido adiposo y de la producción y secreción de
glucosa en el hígado.
Los tratamientos comunes de la NIDDM, que
sustancialmente no han cambiado en muchos años, tienen imitaciones.
Si bien el ejercicio físico y la reducción de calorías en la
alimentación mejorará espectacularmente la afección diabética, la
aceptación por el paciente de este tratamiento es muy mediocre a
causa de los estilos de vida sedentaria, bien introducidos, y el
consumo excesivo de alimentos, en especial los alimentos con alto
contenido de grasa. El aumento del nivel de insulina en plasma por
administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida,
glipizida), que estimulan la secreción por células \beta
pancreáticas de más insulina, o por inyección de insulina después
de que decaiga la respuesta a las sulfonilureas, dará por resultado
unas concentraciones de insulina suficientemente altas para
estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, de
estos dos últimos tratamientos pueden derivar unos niveles de
glucosa en plasma peligrosamente bajos y puede presentarse una
creciente resistencia a la insulina debido a incluso niveles más
altos de insulina en plasma. Sin embargo, las dos biguanidas,
fenformín y metformín, pueden inducir acidosis láctica y
náuseas/diarrea, respectivamente.
Las glitazonas (esto es,
5-benciltiazolidin-2,4-dionas)
son una clase de compuestos descrita más recientemente con
potencial para un nuevo modo de acción en la mejora de muchos
síntomas de NIDDM. Estos agentes aumentan sustancialmente la
sensibilidad a la insulina en el tejido muscular, hepático y adiposo
en varios modelos animales de NIDDM, dando por resultado una
corrección completa de niveles elevados en plasma de glucosa,
triglicéridos y ácidos grasos no esterificados sin que se produzca
hipoglucemia.
La hiperlipidemia es una afección que se
caracteriza por un aumento anormal de lípidos en suero, tales como
colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Estos lípidos no circulan
libremente en solución en el plasma, sino que están unidos a
proteínas y son transportados como complejos macromoleculares
denominados lipoproteínas. Véase Merck Manual, 16ª. Edición,
1992 (véanse por ejemplo págs. 1039-040) y
"Structure and Metabolism of Plasmaproteins", en Metabolic
Basis of Inherited Disease, 6ª edición, 1989, págs.
1129-1138.
Una forma de hiperlipidemia es la
hipercolesterinemia, caracterizada por la existencia de niveles
elevados de colesterol LDL. Frecuentemente, el tratamiento inicial
de la hipercolesterinemia consiste en modificar la dieta a una baja
en colesterol, acoplado ello con ejercicio físico apropiado y una
terapia con fármacos cuando no se alcanza el objetivo de rebajar el
LDL con sólo la dieta y el ejercicio físico. Comúnmente, el LDL se
conoce como el colesterol "malo", mientras que el HDL es el
colesterol "bueno". Aunque es deseable rebajar los niveles
altos de HDL, también es conveniente elevar los niveles de
colesterol HDL. Generalmente se ha encontrado que los niveles altos
de HDL están asociados con un menor riesgo de enfermedad cardíaca
coronaria (CHD). Véase, por ejemplo, Gordon y otros, Am. J. Med.,
62, 707-714 (1977), Stampfer y otros, N. England J.
Med. 325, 373-381 (1991); y Kannel y otros, Ann.
Internal. Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de
agente que eleva el HDL es el ácido nicotínico, pero la cantidad
necesaria para elevar el HDL está asociada con efectos no deseados,
tales como sofocos.
Los agentes proliferantes de peroxisomas son un
grupo de compuestos estructuralmente diversos que cuando se
administran a roedores inducen aumentos espectaculares del tamaño y
número de peroximas hepáticas y renales así como aumentos
concomitantes de la capacidad de las peroximas para metabolizar
ácidos grasos mediante expresión acrecentada de las enzimas del
ciclo de beta-oxidación. Entre los compuestos del
grupo están incluidos, aunque no limitativamente, la clase de
fibratos de fármacos hiperlipidémicos, herbicidas y plastificantes
ftalato. La proliferación de peroximas también está desencadenada
por factores fisiológicos tales como dietas altas en grasa y
aclimatación al frío.
Se han descubiero y descrito tres subtipos de
receptores activados de agentes proliferantes de peroximas (PPAR);
son el receptor alfa activado de agentes proliferantes de peroximas
(PPAR\alpha), el receptor gamma activado de agentes proliferantes
de peroximas (PPAR\gamma) y el receptor delta activado de agentes
proliferantes de peroximas (PPAR\delta). La identificación del
PPAR\alpha, un miembro de la superfamilia de receptores de
hormonas nucleares activados por agentes proliferantes de peroximas,
ha facilitado el análisis del mecanismo por el que los agentes
proliferantes de peroximas ejercen sus efectos pleiotrópicos. El
PPAR\alpha es activado por varios ácidos grasos de cadena media y
larga y está implicado en la estimulación de la
\beta-oxidación de ácidos grasos. El PPAR\alpha
está implicado también con la actividad de fibratos y ácidos grasos
en roedores y seres humanos. Los derivados del ácido fíbrico, tales
como clorfibrato, fenofibrato, bezafibrato, cipofibrato y
beclofibrato y etofibrato, así como gemfibrozil, producen una
reducción sustancial de triglicéridos en plasma junto con una
reducción moderada del colesterol LDL, y se usan en particular para
el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
Los subtipos de receptores de PPAR\gamma están
implicados en la activación del programa de diferenciación de
adipocitos y no están implicados en la estimulación de la
proliferación de peroximas en el hígado. Hay dos isomorfos de
PPAR\gamma: PPAR\gamma1 y PPAR\gamma2, que se diferencian sólo
en que PPAR\gamma2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes
en el término amino. Las secuencias del DNA de los isotipos las
describen Elbrecht y otros, BBCR 224:431-437 (1996).
En ratones, PPAR\gamma2 se expresa específicamente en células
grasas. Tontonoz y otros, Cell 79:1147-1156 (1994),
proporcionan evidencia que revela que un papel fisiológico de
PPAR\gamma2 es inducir la diferenciación de adipocitos. Como con
otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas
nucleares, el PPAR\gamma2 regula la expresión de genes por
interacción con otras proteínas y unión a elementos de respuesta de
hormonas, por ejemplo, en las regiones que flanquean 5' de genes
sensibles. Un ejemplo de un gen sensible a PPAR\gamma2 es el gen
P2 específico para adipocitos. Aunque los agentes proliferantes de
peroximas, incluidos los filbratos y ácidos grasos, activan la
actividad transcripcional de PPARs, sólo se han identificado los
derivados J_{2} de prostaglandina como ligandos naturales del
subtipo PPAR\gamma, que también liga con alta afinidad agentes
antidiabéticos tiazolidindionas.
El PPAR\delta del gen receptor nuclear humano
(hPPAR\delta) se ha clonado de una biblioteca de cDNA de células
de osteosarcoma humano y lo describen totalmente A. Schmidt y otros
en Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), que
se incorpora a esta memoria por referencia. Debe tenerse en cuenta
que en la bibliografía el PPAR\delta se denomina también
PPAR\beta y NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo
receptor; Schmidt y otros lo denominan receptor NUC1.
En el documento WO 96/01430 se describe un
subtipo de PPAR, hNUC1B. La secuencia de aminoácidos de hNUC1B se
diferencia de la de PPAR\delta (denominada en él hNUC1) en un
aminoácido, esto es, alanina en la posición 292. Basándose en
experimentos in vivo que se describen en el trabajo, los
autores sugieren que la proteína de hNUC1B reprime hPPARa y la
actividad de la proteína del receptor de la hormona de tiroides.
Se ha descrito en el documento WO 97/28149 que
los agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles en
plasma de HDL. Los documentos WO 97/27857, WO 97/28115, 97/28137 y
WO 97/27847 describen compuestos que son útiles como agentes
antidiabéticos, antiobesidad, antiateroresclerosis y
antihiperlipidémicos y que pueden ejerce su efecto mediante
activación de los PPARs.
Se ha sugerido que las glitazonas ejercen sus
efectos uniéndose al receptor activado del agente proliferante de
peroximas (PPAR) de la familia de receptores; controlando ciertos
elementos de transcripción que tienen quehaceres con las entidades
biológicas mencionadas antes. Véase Hulin y otros, Current Pharm.
Design (1996) 2, 85-102. Se ha demostrado que las
glitazonas se unen exclusivamente al subtipo PPAR\gamma.
Todas las glitazonas que han llegado a ensayarse
en seres humanos y casi todas las glitazonas que se han descrito en
la bibliografía tienen un motivo molecular de un grupo arilo unido a
la posición 5 de la tiazolidindiona a través de un espaciador de
carbono. Aunque se han preparado y ensayado varios compuestos que
tienen un grupo 4-(oxi)fenilo directamente unido a la
posición 5 de tiazolidindiona, se ha comprobado que carecen de
actividad hipoglucémica.
Así, el compuesto
5-[4-[2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi]fenil]-2,4-tiazolidindiona
(1) no presentaba actividad antihiperglicémica en ratones ob/ob y
posteriores estudios revelaron que este compuesto requiere
cantidades relativamente altas para la activación de PPAR\gamma.
(Cantello y otros, J. Med. Chem., 1994, 37:3977-3985
y Wilson y otros, J. Med. Chem. 1996,
39:665-668).
El compuesto
5-[4-(feniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(2) no presentaba efecto antihiperglicémico en un modelo de ratón
diabético, aunque puede tener actividad inhibidora de la aldosa
reductasa. (Sohda y otros, Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3580-3600; y Sohda y otros, Chem. Pharm. Bull.,
1982, 30:3601-3616). Los ejemplos de otras
feniltiazolidindionas inhibidoras de aldosa reductasa incluyen
5-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(6-metil-2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
y
5-[4-(2-tieniletoxi)-fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Sohda y otros, Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3601-3616).
La solicitud de PCT publicada WO 97/22600
describe
5-[3-(carboxamido)fenil]-2,4-tiazalidindionas
de fórmula
Los autores de la presente invención han
encontrado que ciertas
5-aril-2,4-tiazolidindionas
son agonistas potentes de PPAR, en especial los subtipos \alpha,
\delta y/o \gamma y, especialmente, el subtipo \gamma,
incluidos agonistas duales de los subtipos \alpha/\gamma. Estos
compuestos, por tanto, son útiles en el tratamiento, el control o
la prevención de la diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia
(incluidas hipercolesterinemia e hipertrigliceridemia),
ateroesclerosis, obesidad, reestenosis vascular y otras
enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por PPAR \alpha,
\delta y/o \gamma.
La presente invención proporciona compuestos que
tienen la fórmula I:
en la
que
- Ar^{1} es
- (1) arileno o
- \quad
- (2) heteroarileno
- \quad
- estando el arileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
- Ar^{2} es
- (1) arilo orto-sustituido o
- \quad
- (2) heteroarilo orto-sustituido,
- \quad
- seleccionándose el mencionado sustituyente orto entre R; y estando opcionalmente sustituidos además el arilo y el heteroarilo con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre R^{a};
X e Y son, independientemente, O, S o
CH_{2};
Z es O o S;
n es de 0 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
- R es
- (1) alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo y cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- (2) alquenilo C_{3-10}, o
- \quad
- (3) cicloalquilo C_{3-8};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{a} es
- (1) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-15},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-15},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-15},
- \quad
- (5) halo,
- \quad
- (6) OR^{b},
- \quad
- (7) arilo, o
- \quad
- (8) heteroarilo;
- \quad
- en los que los mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoílo opcionalmente están sustituidos con 1-5 grupos seleccionados entre R^{c}; y los mencionados grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{d};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{b} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alqunilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (8) heteroaril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15} o
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3-6},
- \quad
- en los que alquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}, y cicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{d};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{c} es
- (1) halo,
- \quad
- (2) arilo,
- \quad
- (3) heteroarilo,
- \quad
- (4) CN,
- \quad
- (5) NO_{2},
- \quad
- (6) OR^{f},
- \quad
- (7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 o 2, con tal de que R^{1} no sea H cuando m es 1 o 2;
- \quad
- (8) NR^{f}R^{f},
- \quad
- (9) NR^{f}COR^{f},
- \quad
- (10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
- \quad
- (11) NR^{f}CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con tal de que R^{f} no sea H,
- \quad
- (13) COR^{f},
- \quad
- (14) CO_{2}R^{f},
- \quad
- (15) CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
- \quad
- (17) OCON(R^{f})_{2}, o
- \quad
- (18) cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- en el que los mencionados cicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con de 1 a 3 grupos de halo o alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{d} es
- (1) un grupo seleccionado entre R^{c},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) aril alquilo C_{1-10} o
- \quad
- (6) heteroaril alquilo C_{1-10},
- \quad
- en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente están sustituidos con un grupo seleccionado independientemente entre R^{e};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{e} es
- (1) halógeno,
- \quad
- (2) amino,
- \quad
- (3) carboxi,
- \quad
- (4) alquilo C_{1-4},
- \quad
- (5) alcoxi C_{1-4},
- \quad
- (6) hidroxi,
- \quad
- (7) arilo,
- \quad
- (8) aril alquilo C_{1-4}, o
- \quad
- (9) ariloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{f} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (8) heteroaril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (9) alcanoilo C_{1-15}, o
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoílo y cicloalquilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados entre R^{e};
en los que, en todas las partes,
"arilo" y "arileno" se refieren a anillos aromáticos
monocíclicos y bicíclicos que contienen sólo átomos de carbono en
el anillo; y "heroarilo" y "heteroarileno" se refieren a
anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que
contienen al menos un heteroátomo en un anillo, seleccionado entre
N, O y S (incluidos SO y SO_{2}), conteniendo cada anillo 5 o 6
átomos; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
En un subconjunto de compuestos de fórmula I, Z
es azufre.
En otro subconjunto de compuestos de fórmula I,
Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con 1-4
grupos seleccionados entre R^{a}. Es Ar^{1} preferido, fenileno
opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre halógeno y alquilo C_{1-4}. Es
Ar^{1} más preferido, fenileno.
En la fórmula I, cada X y cada Y son CH_{2}, O
o S. Preferiblemente, X es O e Y es O.
En otro subconjunto de compuestos de fórmula I,
Ar^{2} es
en la que R es alquilo
C_{3-4} opcionalmente sustituido con de uno a
cuatro grupos seleccionados entre halo y cicloalquilo
C_{3-8}, y R^{a'} se selecciona entre R^{a}, o
dos grupos R^{a'} se selecciona entre R^{a}, o 2 grupos
R^{a'} sobre átomos de carbono adyacentes completan juntos un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-2
heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)m (m es
0-2), anillo que opcionalmente está sustituido con
1-2 grupos seleccionados entre R^{a}. En un
subconjunto preferido, R^{a'} se selecciona entre OR^{b}, arilo
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre
R^{d}, y alquilo C_{1-15} opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente
entre R^{c}. En otro subconjunto preferido, 2 grupos R^{a'}
sobre átomos de carbono adyacentes completan juntos un anillo
aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1-2
heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)m (m es
0-2), anillo que opcionalmente está sustituido con
1-2 grupos seleccionados entre R^{a}. En un
subconjunto más preferido, R^{a'} se selecciona entre
O-fenilo en el que fenilo está opcionalmente
sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados entre R^{d}, fenilo
opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos, y
alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con
1-5 grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, fenilo y cicloalquilo C_{3-8}. En otro
subconjunto más preferido, 2 grupos R^{a'} sobre átomos de
carbono adyacentes completan juntos un anillo aromático de
5-6 miembros seleccionado entre isoxazol, tiofeno
(S-óxido y S.-dióxido), furano, cada uno de los cuales opcionalmente
está sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre
R^{a}.
En otro subconjunto de compuestos de fórmula 1,
n es 1 o 2.
Una realización preferente de fórmula I son los
compuestos de fórmula Ia:
en la
que
R^{a'} se selecciona entre R^{a}, o 2 grupos
R^{a'} sobre átomos de carbono adyacentes completan juntos un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-2
heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)m (m es
0-2), anillo que opcionalmente está sustituido con
1-2 grupos seleccionados entre R^{a};
X, Y, Z, n, R y R^{a} son lo definido para la
fórmula I.
En un subconjunto de compuestos de fórmula Ia,
figuran los compuestos de fórmula Ia(i):
En otro subconjunto de compuestos de fórmula Ia
figuran los compuestos de fórmula Ia(ii):
Una realización más preferida son los compuestos
de la fórmula Ia en la que Z es S.
Otra realización más preferida son los
compuestos de la fórmula Ia en la que Y es S u O y X es O.
Otra realización más preferida son los
compuestos de la fórmula Ia en la que R es alquilo
C_{3-4}.
Otra realización más preferida son los
compuestos de la fórmula Ia en la que n es 1 o 2.
Otra realización más preferida son los
compuestos de fórmula Ia en la que R^{a'} es
O-arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupos independientemente seleccionados entre R^{d}, arilo
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados entre R^{d}, o alquilo C_{1-5}
opcionalmente sustituido con 1-5 grupos
seleccionados entre R^{c}, o 2 grupos R^{a'} sobre átomos de
carbono adyacentes completan juntos un anillo aromático de 5 o 6
miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S(O)m (m es 0-2), anillo
que opcionalmente está sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre R^{a}.
Una realización aún más preferida son los
compuestos de la fórmula Ia en la que
Z es S;
X es O;
\vskip1.000000\baselineskip
- Y es
- (1) O o
- \quad
- (2) S:
\vskip1.000000\baselineskip
R es alquilo C_{3-4};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{a} es
- (1) halógeno o
- \quad
- (2) alquilo C_{1-5};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{a'}es
- (1) O-arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre R^{d},
- \quad
- (2) arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos entre R^{d},
- \quad
- (3) alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{c}, o
2 grupos R^{a'} sobre átomos de
carbono adyacentes completan juntos un anillo aromático de 5 o 6
miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S(O)m (m es 0-2), anillo
que opcionalmente está sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre
R^{a}.
Entre los compuestos representativos de la
presente invención están incluidos los de las Tablas
1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alc" tales como alcoxi, alcanoílo, significa
cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o
combinaciones de ambas. Son ejemplos de grupos alquilo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y otros similares.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de ambas. Son ejemplos de grupos
alquenilo, vinilo, allilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
etc.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de ambas. Los ejemplos de grupos
alquinilo incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
2-heptenilo, etc.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos saturados monocíclicos o bicíclicos, de los que cada
uno tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El término incluye también
un anillo monocíclico condensado a un grupo arilo en el que el
punto de unión está en la porción no aromática. Los ejemplos de
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, etc.
"Arilo" (y "arileno") significa
anillos aromáticos monocílicos o bicíclicos que contienen sólo
átomos de carbono del anillo. El término incluye también un grupo
arilo condensado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo
monocíclico en el que el(los) punto(s) de unión
está(n) en la porción aromática.
"Heterociclilo" significa un anillo total o
parcialmente saturado que contiene como mínimo un heteroátomo
seleccionado entre N, S y O, teniendo cada anillo de 3 a 10 átomos.
Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo,
benzopiranilo, 1,4-benzodioxanilo y similares.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa
un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene
como mínimo un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S
(incluidos SO y SO_{2}), conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (Incluidos S-óxido y
dióxido), furo(2,3-b)piridilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano, etc.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término ``orto-sustituido
significa que el sustituyente está unido a un átomo del anillo que
está adyacente al punto de unión al espinazo de la molécula.
El término "composición", como en una
composición farmacéutica, está previsto que abarque un producto que
comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y
el(los) ingrediente(s) que componen el vehículo, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
la combinación, el complejamiento o la agregación de cualesquier
dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más de los
ingredientes, o de cualesquier otros tipos de reacciones o
interacciones de uno o más de los ingredientes. Consecuentemente,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos y pueden así presentarse como
modificaciones racémicas o mezclas racémicas, enantiómeros
individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales.
La presente invención comprende todas estas formas isómeras de los
compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en esta
memoria contienen dobles enlaces olefínicos y, a no ser que se
especifique lo contrario, incluyen los isómeros geométricos E y
Z.
Algunos de los compuestos que se describen en
esta solicitud pueden existir con diferentes puntos de unión de
hidrógeno, y se denominan tautómeros. Puede ser un ejemplo de tales
compuestos una cetona y su forma enol como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales así como sus
mezclas se abarcan con los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en
pares diastereoisómeros de enantiómeros, por ejemplo, mediante
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo,
metanol o acetato de etilo o una mezcla de ellos. El par de
enantiómeros así obtenidos se puede separar en estereoisómeros
individuales por procedimientos convencionales, por ejemplo usando
como agente resolutivo un ácido ópticamente activo.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un
compuesto de la fórmula general I o Ia se puede obtener por
síntesis estereoespecífica usando materiales o reactivos de partida
ópticamente puros de configuración conocida.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidas bases
inorgánicas y orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre las
sales derivadas de bases inorgánicas están incluidas sales de
aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio,
magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, etc. Son
particularmente preferidas las sales amónicas, cálcicas,
magnésicas, potásicas y sódicas. Entre las sales derivadas de bases
no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables están incluidas
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas
sustituidas incluidas las de aminas sustituidas naturales, aminas
cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpipridina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,
piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas,
teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trometamina, etc.
Cuando un compuesto de la presente invención es
básico, se pueden preparar sales de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, tanto orgánicos como inorgánicos.
Entre tales ácidos están incluidos los ácidos acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
etc. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico,
clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y taratárico.
Se comprenderá que, tal como se usan en esta
solicitud, las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen
también las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas potentes de diversos subtipos de receptores de activantes
de proliferantes de peroxisomas, en particular PPAR\alpha,
PPAR\gamma y/o PPAR\delta. Los compuestos de la presente
invención pueden ser agonistas selectivos de un subtipo de receptor,
por ejemplo, agonistas de PPAR\gamma, o pueden ser agonistas de
más de un subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas duales de
PPAR\alpha/\gamma. Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento, el control o la prevención de
enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por la activación de
subtipos individuales de PPAR (\alpha, \delta o \gamma) o una
combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo, \alpha/\gamma).
Así, un aspecto de la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento, el control o la prevención de
tales enfermedades, trastornos o afecciones en un mamífero, que
comprende administrar a tal mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I. Las enfermedades, los
trastornos o las afecciones para cuyo tratamiento, control o
prevención son útiles los compuestos de la presente invención,
incluyen, pero no solamente, (1) diabetes mellitus, (2)
hiperglicemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5)
hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterinemia (incluido el aumento
de los niveles de HDL), (7) ateroesclerosis, (8) reestenosis
vascular, (9) síndrome de intestino irritable, (10) pancreatitia,
(11 obesidad abdominal, (12) tumores de células adiposas, (13)
carcinomas de células adiposas tales como liposarcoma, y (14) otros
trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente,
incluidos el síndrome X y el hiperandrogenismo de ovario (síndrome
de ovario policístico).
Otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento, control o prevención de la
hipercolesterolemia, que comprende administrar a un mamífero que
necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agonista de PPAR\alpha y PPAR\gamma (agonista dual de
PPAR\alpha/\gamma). Preferiblemente, el agonista dual se
administra con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, en
particular un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal
como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina y rivastatina.
Para suministrar una dosificación eficaz de un
compuesto de la presente invención a un mamífero, en especial una
persona, se puede emplear cualquier vía de administración adecuada.
Por ejemplo, se puede emplear la vía oral, rectal, tópica,
parenteral, ocular, pulmonar, nasal, etc. Las formas de dosificación
incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, etc.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se administran
oralmente.
La dosificación eficaz del ingrediente activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
el modo de administración la afección que se está tratando y la
gravedad de la dolencia que se está tratando, La dosificación la
puede estimar fácilmente una persona experta en la técnica.
Cuando se tratan o previenen la diabetes
mellitus y/o la hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras
enfermedades para las que son indicados los compuestos de fórmula
I, generalmente se obtienen buenos resultados si los compuestos de
la presente invención se administran a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por
kilogramo de peso del cuerpo del animal, preferiblemente en una sola
dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma
de liberación sostenida. Para la mayoría de mamíferos grandes, la
dosificación total diaria es de aproximadamente 1,0 mg a
aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 50 mg. Generalmente, en el caso de una persona
adulta de 70 kg, la dosis total diaria será de aproximadamenbte 7 mg
a aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación se puede
ajustar para tener la respuesta terapéutica óptima.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto de fórmula I como ingrediente activo, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y también pueden contener un vehículo
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, tanto de bases o ácidos inorgánicos
como orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluidas subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o administración
nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la
naturaleza y gravedad de las dolencias que se están tratando y de
la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar
convenientemente en forma de unidosis y preparar por cualquiera de
los procedimientos bien conocidos en farmacia galénica.
En el uso práctico, los compuestos de fórmula I
se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un
vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas
convencionales para componer. El vehículo puede estar en una
variedad de formas dependiendo de la forma de administración deseada
del preparado, por ejemplo, por vía oral o parenteral (incluida la
vía intravenosa). Al preparar las composiciones para administración
oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos
usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes saboreadores, conservantes, agentes colorantes,
etc. en el caso de preparados líquidos orales tales como, por
ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes,
etc. en el caso de preparados sólidos orales tales como, por
ejemplo, polvos, cápsulas de gelatina dura y blanda y comprimidos,
prefiriéndose los preparados sólidos orales a los preparados
líquidos.
A causa de su fácil administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso, obviamente, se emplean vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden
revestir por técnicas acuosas y no acuosas. Tales composiciones y
preparados deben contener como mínimo 0,1% de compuesto activo.
Obviamente, el porcentaje de compuesto activo en estas composiciones
puede variar y convenientemente puede ser de entre aproximadamente
2% y aproximadamente 60% en peso de la unidad. La cantidad de
compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es
tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos
también se pueden administrar intranasalmente como, por ejemplo,
gotas líquidas o por proyección.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, etc.
también pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto,
goma arábiga, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un
lubricante tal como estearato magnésico, y un edulcorante tal como
sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación es una
cápsula, además de los materiales del tipo antes mencionado, puede
contener un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales como
revestimiento, o para modificar la forma física de la unidosis. Por
ejemplo, los comprimidos se pueden revestir con goma laca, azúcar o
con ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del
ingrediente activo, sacarosa como edulcorante, metil y
propilparabenos como conservantes, un colorante o agente saboreador
tal como saboreador de cereza o naranja.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar también parenteralmente. Las soluciones o suspensiones
de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada
adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa.
Las dispersiones se pueden preparar también en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos en aceites. En
condiciones ordinarias de almacenamiento, estos preparados contienen
un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida en cuantía que sea fácil la
acción de la jeringa. Debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo debe ser un disolvente o medio dispersivo que contiene,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglcicol líquido), sus mezclas adecuadas y
aceites vegetales.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en
combinación con otros fármacos que también pueden ser útiles en el
tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o
afecciones para las que son útiles los compuestos de fórmula I.
Estos otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una
cantidad que son las comúnmente usadas al efecto, simultánea o
secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando se usa un
compuesto de fórmula I simultáneamente con otro u otros fármacos, se
prefiere una composición farmacéutica en forma de unidosis que
contiene esos otros fármacos y el compuesto de fórmula I. También se
contempla que, cuando se usa en combinación con otros u otros
ingredientes activos, el compuesto de la presente invención y los
otros ingredientes activos se puedan usar en dosis menores que
cuando se usa individualmente cada uno de ellos. Consecuentemente,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
las que contienen uno o más ingredientes activos diferentes además
de un compuesto de fórmula I.
Entre los ejemplos de otros ingredientes activos
que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I están
incluidos, aunque no únicamente:
- (a)
- sensibilizadores a la insulina incluidos (i) agonistas de PPAR tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653, etc.) y compuestos descritos en los documentos WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidinas tales como metformín y fenformín;
- (b)
- insulina o miméticos de insulina;
- (c)
- sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o materiales afines;
- (d)
- inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
- (e)
- agentes que rebajan el colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestradores (colestiramina, colestipol y derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico a una de sus sales, (iv) agonistas de PPAR tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo melinamida, y (vi) probucol:
- (f)
- agonistas de PPAR\delta tales como los descritos en el documento WO 97/28148;
- (g)
- compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, oristal, inhibidores Y5 de neuropéptidos y agonistas del receptor adrenérgico \beta3;
- (h)
- inhibidor del transporte del ácido ilealbílico.
Este ensayo mide la eficacia de los compuestos
de la presente invención para intensificar la activación de la
insulina en la incorporación de ^{14}C-glucosa en
glicógeno del tejido adiposo blanco (WAT) en un sistema de 5 horas
completamente in vitro. Todos los procesos se realizan en
medio 199 que contiene 1% de suero bovino, HEPES 5 mM y antibiótico
(100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de sulfato de
estreptomicina, 0,25 \mug/ml de amfotericina B), denominado medio
de cultivo en lo que sigue. Se cortan con tijeras en trozos
pequeños, de aproximadamente 1 mm de diámetro, capas de grasa
epididimílicas. Los fragmentos de WAT cortados (100 mg) se incuban
en un volumen total de 0,9 ml de medio de cultivo que contiene 1
mU/ml de insulina y compuesto de ensayo en una incubadora de
cultivos de tejido a 37ºC con 5% de CO_{2} con sacudida orbital
durante 3 horas. Se añade glucosa marcada con C^{14} y se
continúa la incubación durante 2 horas. Se centrifugan los tubos a
baja velocidad, se elimina el material infranadante y se añade NaOH
1 M. La incubación durante 10 min a 60ºC del WAT tratado con álcali
solubiliza el tejido. El hidrolizado del tejido resultante se aplica
a tiras de papel de filtro Whatman que luego se enjuagan en etanol
al 66% y seguidamente en acetona al 100% que elimina glucosa
^{14}C no incorporada del glicógeno ^{14}C unido. El papel seco
se incuba luego en solución de amiloglucosidasa para escindir
glicógeno en glucosa. Se añade fluido de centelleo y se hace el
recuento de la actividad de ^{14}C. Los compuestos ensayados que
dieron una actividad de ^{14}C sustancialmente por encima de las
de las incubaciones con insulina sola se consideran agentes activos
que intensifican la insulina. Los compuestos activos se titularon
para determinar la concentración de compuesto que daba 50% de
intensificación máxima de la activación de insulina, que se designó
valor EC_{50}.
Las construcciones de receptores de expresión
quimérica, pcDNA3-hPPAR\gamma/GAL4,
pcDNA3-hPPAR\delta/GAL4,
pcDNA3-hPPAR\alpha/GAL4 se prepararon insertando
el factor de transcripción DBD de levadura GAL4 adyacente a los
dominios de unión de ligando (LBDs) de hPPAR\gamma, hPPAR\delta,
hPPAR\alpha, respectivamente. La construcción informadora,
pUAS(5X)-tk-luc, se generó
insertando 5 copias del elemento de respuesta GAL4 corriente arriba
del promotor mínimo de timidina quinasa de virus de herpes y el gen
informador de luciferasa. PCMV-lacZ contiene el gen
Z de galactosidasa bajo la regulación del promotor de
citomegalovirus.
Se sembraron células COS-1 a 12
x 10^{3} células/pocillo en placas de cutivo de células de 96
pocillos en medio Eagle modificado Dulbecco's (DMEM) que contenía
10% de suero fetal de ternera apurado con carbón vegetal (Gemini
BioProducts, Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100
unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de
estreptomicina a 37ºC en atmósfera humidificada de 10% de CO_{2}.
Después de 24 horas, se realizaron transfecciones con Lipofectamina
(GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. En resumen, las mezclas de transfección para cada
pocillo contenían 0,48 \mul de Lipofectamina, 0,00075 \mug de
factor de expresión pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug
de vector informador
pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002
\mug de PCM-LacZ como control interno de la
eficiencia de transactivación. Se cultivaron células en la mezcla
de transfección durante 5 h a 37ºC en atmósfera de 10% de CO_{2}.
Las células se incubaron luego durante \sim48 h en DMEM fresco
alto en glucosa que contenía suero fetal de ternero apurado con 5%
de carbón vegetal, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de
penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina \pm
concentraciones crecientes de compuesto a ensayar. Puesto que los
compuestos se solubilizaron en DMSO, las células de control se
incubaron con concentraciones equivalentes de DMSO; las
concentraciones finales de DMSO eran < 0,1%, una concentración
que reveló no efectuar actividad de transactivación. Los lisados de
células se produjeron usando tampón Reporter Lysis Buffer (Promega,
Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La
actividad de la luciferaza en extractos de células se determinó
usando tampón Luciferase Assay Buffer (Promega, Madison, WI) en un
luminómetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). La
actividad de la \beta-galactosidasa se determinó
usando \beta-D-galactopiranósido
(Calbiochem, San Diego, CA).
Se enjaularon (5 por jaula) ratones db/db machos
(C57B1/KFJ de 10-11 semanas de edad, Jackson Labs,
Bar Harbor, ME) y se les dejó acceso libre a pienso de roedores
Purina molido y a agua. Los animales y su alimento se pesaron cada
2 días y se les administró con sonda vehículo (0,5% de
carboximetilcelulosa)+compuesto a ensayar a la dosis indicada. Se
prepararon diariamente suspensiones de fármaco. La glucosa y las
concentraciones de triglicéridos en plasma se determinaron de
muestras de sangre de la cola a intervalos de 3-5
días durante el período de estudio. Las determinaciones de glucosa
y triglicéridos se realizaron con un analizador automático
Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianopolis,
IN) usando plasma heparinizado diluido (1:6 v/v) con solución
salina normal. Los animales magros eran ratones heterozigótícos
emparejados por edad mantenidos de la misma manera.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
de acuerdo con los procedimientos diseñados en los esquemas. Las
diversas variables de los esquemas, a no ser que se especifique lo
contrario, tienen los mismos significados definidos antes para la
fórmula I.
Esquema
1
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La alfa-bromación de un
intermedio A1 éster acetato de arilo con un agente de halogenación
(por ejemplo, N-bromosuccinimda) en presencia de
una base produce un halointermedio que puede ser un anillo cerrado
con tiourea (Z = S) en presencia de un ácido fuerte acuoso o
acetato sódico en un disolvente alcohólico tal como 2.-metoxietanol
a temperaturas elevadas para que resulten las
aril-tiazolidindionas del título (I; Z = S).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
El Esquema 2 representa la síntesis del
intermedio A1 que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2}
conectados por un segmento \geq 4 átomos. El intermedio A1 se
puede preparar por síntesis convergente uniendo primeramente el
segmento T que tiene dos grupos salientes terminales a Ar^{1} o
Ar^{2}; en T, L y L' representan independientemente entre sí un
grupo saliente convencional tal como haluro (preferiblemente
bromuro) y sulfoniloxi (por ejemplo, mesilato o tosilato). El
tratamiento de la molécula C1 o C2 del segmento unido con el otro
resto arilo B2 o B1, respectivamente, en presencia de una base
inorgánica (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en solución en DMF
proporciona el intermedio A1 éster arilacettao unido. El material de
partida T, B1 y B2 son asequibles comercialmente o se pueden
preparar usando procedimientos de síntesis orgánica conocidos. Los
compuestos de fórmula B2 se pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en las solicitudes de PCT publicadas
97/27857, 97/28115 y 97/28137.
Esquema
3
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En el Esquema 3, se hace reaccionar un éster del
ácido mandélico apropiadamente sustituido B3 con el derivado
Ar^{2} que tiene un grupo saliente L, C1, en presencia de una base
inorgánica tal como carbonato de cesio. El producto resultante A2
se cicla con urea en presencia de una base tal como metóxido sódico
para formar el producto deseado (I; Z = O). Alternativamente, el
grupo hidroxi de A2 se puede convertir en el correspondiente
cloruro usando cloruro de tionilo, y el compuesto resultante se
cierra en anillo como se ha descrito previamente en el Esquema 1
para obtener compuestos de la fórmula I en la que Z = S. Los
materiales de partida para la síntesis presentada en el Esquema 3
son asequibles comercialmente o se pueden preparar usando
metodologías de síntesis orgánica conocidas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
4
El Esquema 4 muestra la síntesis del intermedio
A1 que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2} conectados
por un segmento \geq 4 átomos en el que uno entre X e Y es
oxígeno. La adición catalizada con platino de un alquileno a un
bromuro de arilo (E1) o triflato (E2) da D1 o D2, respectivamente.
La hidrogenación del alquileno (D1 o D2) a presión atmosférica dio
material completamente saturado, C1 o C2, que se acopló a B1 o B2 en
presencia de una base inorgánica (por ejemplo Cs_{2}CO_{3}) en
solución en dimetilformamida para obtener el intermedio A1 ester
acetato de arilo unido. Los materiales de partida para la síntesis
del Esquema 4 son asequibles comercialmente o se pueden preparar
usando metodologías de síntesis orgánica conocidas.
Los ejemplos siguientes se proporcionan sólo
para ilustración y no han de considerarse en forma alguna como
limitativos de la invención.
Etapa
A
Se agitó a temperatura ambiente durante una
noche una solución de 4-hidroxifenilacetato de
metilo (20,0 g, 0,12 mol), 1,3-dibromopropano (97,2
g, 0,48 mol) y carbonato de cesio (43,1 g, 0,13 mol) en DMF seca. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N.
La capa orgánica se lavó dos veces con agua, luego se secó sobre
sulfato sódico. La capa orgánica se filtró y se evaporó,
obteniéndose un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con
cloruro de metileno/hexano (2:1) obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 3,66 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,31
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz).
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (11,0 g,
38,58 mmol),
4-fenoxi-2-propilfenol
(solicitud de PCT WO 97/28115; 8,0 g, 35,07 mmol) y carbonato de
cesio (12,0 g, 36,82 mmol) en DMF (80 ml) se agitó durante una
noche a 40ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y HCl 0,2N. La capa orgánica se lavó dos veces con agua,
luego se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se filtró y se
evaporó, obteniéndose un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,30-7,18 (m, 4H), 7,02-6,70 (m,
8H), 4,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,53 (t,
2H, 7,4 Hz), 2,26 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (sext, 2H, 5,6
z), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
Una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (27,36 ml, 27,36
mmol) en THF seco (80 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo
(5,94 ml, 46,76 mmol) a -78ºC. Se añadió a esta mezcla gota a gota
una solución del producto de la Etapa B (10,80 g, 26,12 mmol) y se
dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la
noche. Se evaporó el THF y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, luego se
secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se filtró y evaporó,
obteniéndose
\alpha-bromo-4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como un aceite.
El aceite residual se disolvió en metoxietanol
(100 ml); se añadió tiourea 2,84 g, 37,31 mmol) y acetato sódico
(2,14 g, 26,12 mmol). La mezcla se calentó a 115ºC durante 5 h. Se
añadió ácido clorhídrico (19,43 ml, 6N) y la mezcla se calentó a
115ºC durante 5 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y evaporó; se obtuvo un aceite que se
cromatografió sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloruro de
metileno, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(s anc, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H),
7,02-6,79 (m, 8H), 5,32 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J =
6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (sext, 2, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el ptrocedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
7-propil-3-fenil-6-hidroxi-benzo-[4,5]-isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,92
(dd, 2H, J = 7,9, 2,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (m, 3H),
7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86 (dd, 2H, J
= 8,7, 2,1 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,67 (s, 3H9, 3,55 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,31
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-fenil-6-benzo[4,5]-isoxazoliloxi)-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23
(s anc, 1H), 7,92 (dd, 2H, J = 7,9, 2,6 Hz), 7,64 (d, 1, J = 8,7
Hz), 7,52 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,20
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J =
7,3 Hz), 2,31 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 5,7
Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: m/e = 503 (M+1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento desctrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
7-propil-3-neopentil-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J
= 8,7 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
4,18 t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J
= 7,2
Hz), 2,78 (s, 2H), 2,28 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,86 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Hz), 2,78 (s, 2H), 2,28 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,86 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, empleando
como material de partida
4-(3-(7-propil-3-neopentil-6-benzo[4,5]isoxazoliloxi)-propoxi)fenilacetato
de metilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10
(s anc, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H),
6,88-6,93 (m, 3H), 5,32 (s, 1H),
4,24-4,17 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,78
(s, 2H), 2,28 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9
Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando como
material de partida
7-propil-3-tifluorometil)-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,18 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9
Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-tifluorometil)-6-benzo[4,5]isoxazolil-oxi)propoxi)-fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s anc, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1
Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 8,7, 2,1 Hz), 5,32
(s, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,85
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,28 (quint, 2H, J)= 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J
= 5,9 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: m7e = 512,3
(M+NH_{4}).
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando como
material de partida
7-propil-3-fenetil-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,28-7,16 (m, 8H), 6,88-6,84 (m,
3H), 4,21 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,54 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J
= 7,2 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9
Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-trifluorometill-6-benzo[4,5]isoxazoliloxi)propoxi)fenil]acetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10
(s anc, 1H), 7,32-7,19 (m, 8),
6,93-6,86 (m, 3H), 4,23-4,17 (m,
4H), 3,22-3,10 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
2,29 quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 0,92 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: m/e = 531,5 (M+1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
7-propil-3-fenilbutil-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,26-7,13 (m, 8H),
6,88-6,84 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J =
7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29
(quint, 2, J = 6,3 Hz), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,66
(sext, 2H, J = 5,9 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-fenilbutil-6-benzo-[4,5]isoxazoliloxi)-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10
(s anc, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H),
7,26-7,20 (m, 2H), 7,17-7,11 (m,
3H), 6,93-6,87 (m, 3H), 4,23-4,16
(m, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,66
(t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz),
1,90-1,70 (m, 4H), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 0,92
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: m/e = 559,7 (M+1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando como
material de partida
6-hidroxi-7-propil-3-fenilbenzofurano
(solicitud de PCT WO 97/27857).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H),7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,45-7,131 (m, 3H), 7,18-7,15 (m,
2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90-6,85 (m, 2H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,66 (sext, 2H, J
= 5,9 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-fenilbenzofuran-6-il)-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(s anc, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,55
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H),
7,36-7,27 (m, 3H), 6,90-6,55 (m,
3H), 5,31 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3
Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: M/E= 502,4 (m+1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
6-hidroxi-7-propil-3-fenilbenzotiofen-1,1-dióxido
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,63 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext,
2H, J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-fenilbenzotiofen-1,1-dióxido-6-il))-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s anc, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 5,32 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29
(quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J
= 7,3 Hz).
CI-MS: m/e = 567,3
(M+NH_{4}).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-ciclohexilmetil-6-hidroxi-7-propil)benzo-[4,5]-isoxazol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (dd, 2H, J = 6,7, 1,9 Hz),
6,93-6,88 (m, 3H), 4,23-4,17 (m,
4H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77 (d,
2H, J = 7,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz),
1,85-1,00 (m, 13H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, utilizando
4-(3-(7-propil-3-ciclohexanometil-6-benzo-[4,5]-isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25
(s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (dd, 2H, J = 6,7, 1,9 Hz),
6,93-6,88 (m, 3H), 5,32 (s, 1H),
4,23-4,17 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77
(d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,29 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz),
1,85-1,00 (m, 13H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-4-(4-fluorofenil)-fenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,
7H), 4,20-4,16 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,53 (t, 2H,
7,4 Hz), 2,26 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (sext, 2H, 5,6 Hz),
0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-(4'-fluorobifeniloxi)propoxi)-fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(s anc, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H),
7,02-6,79 (m, 7H), 5,32 (s, 3H),
4,20-4,16 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J
= 7,3 Hz).
Etapa
A
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente
una solución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(12,0 g, 52,60 mmol), 1,3-dibromopropano (31,86 g,
157,81 mmol) y carbonato de cesio (18,0 g, 55,23 mmol) en DMF seca
(110 ml). La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y HCl 0,2N. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, luego se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y evaporó,
obteniéndose un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con
cloruro de metileno/hexano (1:1), resultando el compuesto del
título.
Etapa
B
Se agitó durante la noche a 40ºC una solución
del producto de la Etapa A (2,5 g, 7,18 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45
mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y HCl 0,2N. La capa orgánica se lavó dos veces con
agua y luego se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se
filtró y evaporó, resultando un aceite que se cromatografió sobre
gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose
así el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,29 ()m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz),
7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m, 2H), 4,22
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52
(s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 6,3 Hz),
1,55 (sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil-acetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46
(s anc, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m,
3H), 7,02-6,80 (m,7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J
= 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55
(sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
3-fluoro-4-hidroxifenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,23-7,28 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz),
7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,82 (m, 6H), 4,24
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,52
(s, 2H), 2,51 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,31 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz),
1,54 (sext, 2H, 5,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)-3-fluorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(s anc, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m,
3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H,
J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55
(sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
4-hidroxi-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,25 (m, 2H), 7,07-6,80 (m,
9H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H),
2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz),
1,61-1,55 (m, 4H), 0,96-0,86 (m,
6H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04
(s anc, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H, J =
8,4, 2,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
6,92-6,79 (m, 6H), 5,30 (s, 1H),
4,18-4,13 (m, 4H), 2,58-2,53 (m,
4H), 2,29 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,61-1,55 (m,
4H), 0,96-0,86 (m, 6H).
Etapa
A
A una solución de
3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiofenilacetato
de metilo (8,5 g, 0,0295 mol) en metanol (30 ml) se añadió NaOMe al
25% en metanol (7,0 ml, 0,034 mol). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 2 h. El análisis por cromatografía en capa
delgada muestra carbamato residual. Se añadió más NaOMe/MeOH (1,0
ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 min. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió a gotas la solución de
tiolato a una solución de 1,3-dibromopropano (12 ml,
0,12 mol) en metanol (30 ml). La solución resultante se mantuvo a
reflujo durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Después
de dejarla en reposo durante la noche, la reacción se apagó
vertiéndola en agua-hielo. Después de ajustar el pH
a 1 con HCl conc., la solución acuosa se sometió a extracción con
EtOAc (0,2 l, luego 2 x 0,1 l). La combinación de las capas
orgánicas se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10% en
hexano, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}JH (CDCl_{3}): \delta
7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz),
3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J
= 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa
B
Una solución de
4-(3-bromopropoxi)-3-propil
fenil éter (2,5 g, 7,18 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45
mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 40ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N. La fase
orgánica se lavó dos veces con agua y luego se secó sobre sulfato
sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó, resultando un
aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo
al 10% en hexano, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz),
7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m, 2H), 4,22
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52
(s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz),
1,55 (sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, empleando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-propiltio)-3-cloro-fenil-acetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,60
(s anc, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m,
3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H,
J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55
(sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
Se agitó durante una noche a temperatura
ambiente una solución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(25,0 g, 0,11 mol), 1,4-dibromobutano (70,99 g,
0,33 mol) y carbonato de cesio (32,28 g, 0,12 mol) en DMF seca. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N.
La capa orgánica se lavó dos veces con agua, luego se secó sobre
sulfato sódico. La capa orgánica se filtro y se evaporó a un aceite
que se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de
metileno/hexano (1:1), obteniéndose el compuesto del título.
\newpage
Etapa
B
Se agitó a 40ºC durante la noche una solución de
4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil
fenil éter (5,7 g, 15,75 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (3,0 g, 15,00 mmol) y carbonato de cesio (5,38 g, 16,50
mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y HCl 0,2N. La capa orgánica se lavó dos veces con
agua y luego se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se
filtró y evaporó para obtener un aceite que se cromatografió sobre
gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,28-7,24 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz),
7,02-6,98 (m, 1H), 6,92-6,76 (m,
6H), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55
(sext, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12
(s anc, 1H), 7,42 d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,23 (m,
3H), 7,02-6,75 (m, 7H), 5,28 (s, 1H), 4,09 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55 (sext, 2H, 5,6 Hz),
0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
3-propil-4-hidroxifenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,25 (m, 2H), 7,04-6,76 (m,
9H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m,
4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90
(m, 6H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como materia prima.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14
(s anc, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H),
7,19-6,12 (m, 2H), 7,02-6,90 (m,
1H), 6,84-6,75 (m, 6H), 5,30 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m,
4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90
(m, 6H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, usando
4-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m,
7H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, J = 6,7 Hz), 0,90
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(s anc, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H),
7,02-6,76 (m, 7H), 5,32 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, J = 6,7 Hz), 0,90
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-7,19 (m, 3H), 7,01-6,72 (m,
9H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (quint, 2H, J =
6,3 Hz), 1,56 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48
(s anc, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H),
7,02-6,79 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), J =
6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55
(t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (sext, 2H,
J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,22 (m, 5H), 7,01-6,76 (m,
7H), 4,01-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,00-1,94 (m, 4H), 1,55 (sext, 2H, J = 6,7 Hz), 0,91
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93
(s anc, 1), 7,31-7,22 (m, 5H),
7,00-6,75 (m, 7H), 5,31 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,01-1,93 (m, 4H), 1,55 (sext, 2H, J = 6,7 Hz), 0,91
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Una solución de
3-hidroximandelato de metilo (253 mg, 1,39 mmol),
4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenil
fenil éter (500 mg, 1,44 mmol) y carbonato de cesio (475 mg, 1,46
mmol) en DMF seca se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N:
la capa orgánica se lavó dos veces con agua y luego se secó sobre
sulafto sódico. La capa orgánica se filtró y evaporó, resultando un
aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de
metileno/hexano (1:1), obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-7,24 (m, 3H), 7,03-6,79 (m,
9H), 5,12 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t,
2H, J = 6,1 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
2,27 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
Una solución de
3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)mandelato
de metilo (194 mg), urea (39 mg) y metóxido sódico (0,90 l, 0,5M)
se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó
dos veces con agua y luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se evaporó, resultando un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice con metanol al 3% en cloruro de metileno, obteniéndose así el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H),
7,03-6,79 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J =
6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,12 Hz), 2,55 (t, 2H, 6,2 Hz), 2,27
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa A, usando
4-hidroximandelato de etilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
6,92-6,79 (m, 6H), 5,03 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,26
(cuartete, 2H, J = 7,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J
= 6,1 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 1,21 (t,
3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa B, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-propoxi)mandelato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
6,92-6,79 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J =
6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
Se agitó durante 30 minutos una solución a 40ºC
de hidroquinona (33,00 g, 0,30 mol) y carbonato potásico (45,6 g,
0,33 mol) en DMF seca (250 ml). Se añadió bromuro de alilo (5,20 ml,
0,06 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua y luego se secó sobre
sulfato sódico. La capa orgánica se filtró y se evaporó, resultando
un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (4:1) para obtener
4-aliloxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74
(dd, 4H, J = 9,0 Hz, 12,5 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H, J = 1,3
Hz, 15,7 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 9,0 Hz), 4,64 (s anc, 1H),
4,46 (d, 2H, J = 5,3 Hz).
Una solución de 4-aliloxifenol
(4,3 g, 28,70 mmol),
4-fluoro-fenilmetilsulfona (5,00 g,
28,70 mmol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,45 mmol) en
N,N-dimetil-acetamida seca (50 ml)
se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2N. La capa orgánica se lavó
dos veces con agua y luego se secó sobre sulfato sódico. La capa
orgánica se filtró y se evaporó, resultando un aceite que se
cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1)
para obtener
4-(4'-metilsulfonil)-fenoxifenil
alil éter.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,00 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H, J =
1,5 Hz, 15,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 1,4 Hz, 8,8 Hz), 4,45 (d, 2H, J
= 5,6 Hz), 3,02 (s, 3H).
Una solución de
4-(4'-metilsulfonil)-fenoxifenil
alil éter (5,20 g, 0,12 mol) en 1,2-diclorobenceno
se calentó durante la noche a 180ºC. Después de eliminar el
disolvente en vacío, se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (4:1), obteniéndose
2-alil-4-(4'-metilsulfonil)-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J = 9,8 Hz, 2,0
Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 5,97 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 1,4
Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 5,8 Hz), 4,93 (s, 1H), 3,38 (d, 2H, J
= 6,5 Hz), 3,02 (s, 3H).
Una solución de
2-alil-4-(4'-metilsulfonil)-fenoxifenol
(3,8 g, 12,40 mmol) y paladio al 5% sobre carbón (1,2 g) en acetato
de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de celita, se hizo pasar a través de un taco corto de gel de sílice
y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite que di el
2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol,
que se usó sin purificarlo más.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,78
(d, 2H, J = 1,0 Hz), 4,73 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 1,62 (quintete, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,5
Hz).
Etapa
B
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche
una solución de 4-hidroximandelato de etilo (19,6 g,
0,1 mol), 1,3-dibromopropano (60,75 g, 0,3 mol) y
carbonato de cesio (35,75 g, 0,11 mol) en DMF seca (200 ml). La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0N. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y
luego se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se filtró luego
y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite resultante se
cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de 100% de
hexano a cloruro de metileno/hexano (2:1), obteniéndose el compuesto
del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,2 (m, 2H), 4,08
(t, 3H, J = 5,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 0,016 ppm), 3,37 (d, 1H, J =
5,6 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa
C
Se agitó a 40ºC durante 0,5 horas una solución
de
2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol
(19,0 g, 62,0 mmol) (preparada como en la Etapa A), carbonato
potásico (9,4 g, 68,2 mmol) y DMF (100 ml). Luego se añadió
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5
g, 58,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se repartió luego entre acetato de etilo y HCl
1,0N. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con
salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico. Luego se filtró la
capa orgánica y se eliminó el disolvente en vacío. El aceite
resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato
deetilo/hexano/cloruro de metileno (1:4:5), obteniéndose el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,2 (m, 2H), 4,08
(t, 3H, J = 5,6 Hz ppm), 3,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,37 (d, 1H, J =
5,6 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa
D
A una solución del
4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)-mandelato
de etilo de la Etapa C (16,8 g, 30,18 mmol), piridina (2,95 ml,
36,51 mmol) y tolueno (160 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,88
ml, 39,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y
luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío y el
aceite resultante se filtró a través de un taco de gel de sílice
usando acetona/hexano (1:4), obteniéndose así el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,87 (s anc,
3H), 5,12 (s anc, 1H), 4,2 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J =
7,6 Hz), 2,31 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,25 (m, 3H),
0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo
párrafo) usando
\alpha-cloro-(4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(s anc, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 6,84 (s, 3H),
5,35 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz),
3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, 7,5 Hz), 2,28 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,57
(sext, 2H, 5,8 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 4-metilfenol
(4,52 g, 40,29 mmol), 4-fluorobenzaldehído (5,00 g,
40,29 mmol) y carbonato ptásico (6,70 g, 48,35 mmol) en
dimetilacetamida (40 ml) se mantuvo a reflujo durante 12 h y se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de
reacción se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró para obtener un aceite que se cromatografió
sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), resultando el
4-(4'-metilfenoxi)benzaldehído.
Una solución de
4-(4'-metilfenoxi)benzaldehído (9,00 g, 41,63
mmol) en CHCl_{3} (75 ml) se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (46-85%, 15,80 g,
52,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHSO_{4},
solución saturada de NaHCO_{3} y agua. La capa orgánica se
concentra y el aceite residual se recoge en MeOH (10 ml) que
contiene unas pocas gotas de HCl conc. y se agita durante 1 h a
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente en vacío y el aceite
resultante se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo
al 20%/hexano), obteniéndose
4-(4'-metilmetoxi)fenol.
Una solución de
4-(4'-metilmetoxi)fenol (4,75 g, 23,30 mmol),
carbonato potásico (4,17 g, 30,30 mmol) y bromuro de alilo (2,22
ml, 25,60 mmol) en DMF (50 ml) se agitó durante 5 h a 60ºC. Después
de enfriar, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N y se
sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró; resultó un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), obteniéndose
4-(4'-metilfenoci)fenil alil éter.
El
4-(4'-metilfenoci)fenil alil éter (4,00 g,
16,37 mmol) se recogió en 1,2-diclorobenceno (50 ml)
y se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar, el
disolvente se eliminó en vacío y el aceite en bruto resultante se
cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano),
obteniéndose
4-(4'-metilfenoxi)-2-alilfenol.
Una solución de
4-(4'-metilfenoxi)-2-alilfenol
(2,30 g, 9,42 mmol) y Pd al 5%/C (0,90 g) en acetato de etilo (30
ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco corto
de gel de sílice y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto
del título que se usó como tal.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19
(d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (dd, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,61 (s, 1H),
2,53 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (sext, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-4-(4'-metilfenoxi)-fenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo
(19,5 g, 58,9 mmol) (Ejemplo 1, Etapa A) como materiales de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18
(d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (m, 5H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H),
5,33 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s,
2H), 2,53 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (quintete, 2H), 1,59 (sext,
2H), 0,89 (t, 3H).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-(4'-metilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo (19,5 g, 58,9 mmol) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32
(s anc, 1H),7,32 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,83 (d, 1H),
6,77 (dd, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,55 (t,
2H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (quintete, 2H), 1,59 (sext, 2H), 0,93 (t,
3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimientio descrito en el Ejemplo 23, usando
4-clorofenol en vez de 4-metilfenol
como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19
(s anc,1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,85 (d, 1H),
6,84 (d, 2H), 6,80 (dd, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,11 (t,
2H), 2,54 (t, 2H), 2,37 (quintete, 2H), 1,55 (sext, 2H), 0,89 (t,
3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-fenilfenol en vez de 4-metilfenol
como material de partida en la etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(s anc, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d,
2H), 7,31 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,98
(d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,05 (t, 2H),
4,00 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,99 (quintete, 2H), 1,59 (sext, 2H),
092, (t, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-metoxifenol en vez de
4-(3-bromo-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida en la etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09
(s anc, 1H), 7,31 (t, 1H), 7, 7,23 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,95 (d,
1H), 6,89 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,31
(s, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,26 (quintete,
2H), 1,54 (sext, 2H), 0,88 (t, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, usando
4-fluorofenol en vez de
4-metoxi-fenol como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(s anc, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,31 (d,
1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,95 (ds solapados, 2H), 6,87 (d,
1H), 6,85 (dd, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,56
(t, 2H), 2,29 (quint, 2H), 1,57 (sext, 2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
A
Una solución de ácido
4-bromoacético (10,0 g, 46,5 mmol) en metanol (125
ml) y ácido sulfúrico se calentó a reflujo durante la noche. La
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre etil éter y
solución saturada de bicarbonatro sódico. La capa orgánica se lavó
con agua y con salmuera. Luego se secó sobre sulfato magnésico. La
capa orgánica se filtró y evaporó, obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,56
(s, 2H).
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (1,45 g,
6,35 mmol),
1-hidroxi-3-butino
(0,89 g, 12,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,293 g, 4% mol), bromuro de cobre(I) (0,109 g, 12% mol) en
trietilamina (12,5 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a
reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre etil éter y solución acuosa saturada de cloruro
amónico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó
sobre sulfato magnésico. La capa orgánivca se filtró y evaporó; se
obtuvo un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con
cloroformo/acetato de etilo (10:1), obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,79 (t, 2H, J = 6,2
Hz), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
Etapa
C
Una solución del producto de la Etapa B (1,38 g,
6,35 mmol) en etanol (25 ml) se desgaseó y purgó con nitrógeno, se
añadió paladio sobre carbón (10%), la mezcla de reacción se desgaseó
y se purgó comn hidrógeno. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a
temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de celita.
Se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,13-7,18 (m, 4H), 3,62-3,66 (m,
5H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
1,59-1,68 (m, 4H), 1,40 (s anc, 1H).
Etapa
D
Una solución del producto de la Etapa C (0,395
g, 1,80 mmol), anhídrido metanosulfónico (0,470 g, 2,70 mmol),
4-(dimetilamino)-piridina (0,001 g, cantidad
catalítica) y piridina (0,267 ml, 2,70 mmol) en cloruro de metileno
(2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos
veces con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó, resultando un aceite.
El aceite residual se añadió a una mezcla de
reacción que contenía
4-fenoxi-2-propilfenol
(0,483 g, 2,12 mmol) y carbonato de cesio (0,749 g, 2,30 mmol) en
DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante la noche.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido
cítrico 0,45 M. La capa orgánica se filtró y evaporó; resultó un
aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con tolueno/hexano
(1:1), obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,27-7,18 (m, 7H), 6,92-6,75 (m,
5H), 3,93 (s anc, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (s anc,
2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (s anc, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
F
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
(4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)-butil)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,24
(s anc, 1H), 7,34-7,22 (m, 6H),
6,92-6 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,93 (s anc, 2H),
2,69 (s anc 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,82 (s anc, 4H), 1,57
(quint, 2H, 7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol
en vez de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(s anc, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,71-6,90
(m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,91 (s anc, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s anc
2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (s anc, 4H), 1,57 (m, 2H), 0,89
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 528,3 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenol
en vez de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(s anc, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,75-6,84
(m, 6H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (s anc, 2H), 2,69 (s anc 2H), 2,54 (t,
2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (s anc, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
CI-MS m/e = 532,2 (M+Na).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
(3-bromo)fenilacetato de metilo en vez de
(4-bromo)fenilacetato de metilo como material
de partida en la Etapa B y
2-propil-4-(4'clorofenoxi)fenol
en vez de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.20
(s anc, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H),
6,85-6,75 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,93 (s anc, 2H),
2,70 (s anc 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (s anc, 4H), 1,55
(m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 532,2 (M+Na).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en vez de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentil-1-ol en vez
de 3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.11
(s anc, 1H), 7,32-7,22 (m, 6H),
7,21-6,7 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, 6,3
Hz), 2,65 (t, 2H, 7,6 Hz), 2,52 (t, 2H), 1,83-1,50
(m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 490,3 (M+1).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en vez de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentil-1-ol en vez
de 3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B y
2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol
en vez de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.19
(s anc, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,9-6,71
(m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,64
(t, 2H, 7,6 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81-1,59
(m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 519,3 (M+).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en vez de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentin-1-ol en vez
de 3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B y
2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenol
en vez de
2-propil-4-fenoxifenol
como materiales de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.33
(s anc, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,9-6,71
(m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, 6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, 7,6 Hz),
2,51 (t, 2H, 7,6 Hz), 1,82-1,59 (m, 8H), 0,89 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 507,2 (M+).
Etapa
A
Una solución de
4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenol
(1,0 g, 3,30 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (0,832 ml,
4,95 mmol) y piridina (0,400 ml, 4,95 mmol) en cloruro de metileno
(3 ml) se agitó (0ºC-temp. amb.) durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite.
Una solución del aceite residual (1,30 g, 3,03
mmol), 4-pentin-1-ol
(0,567 ml, 6,1 mmol),
tetrraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,175
g, 0,151 mmol) en piridina (3,0 ml) se purgó con nitrógeno y se
calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de raección se concentró
y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de
cloruro amónico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
luego se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se filtró y
evaporó; resultó un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice
con tolueno/acetato de etilo (10:1), obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78
(m, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,68(t, 2H, 7,6 Hz), 2,55
(t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,86 (t, 2H, J = 6,22 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,94
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, Etapa C, usando
5(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)-fenil)pentin-1-ol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78
(m, 1H), 3,65 (t, 2H, 6,5 Hz), 2,61-2,52 (m, 4H),
1,63-1,44 (m, 8H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa D, usando
5-(4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenil)-1-pentanol
y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,38 (m, 1H),
7,02-7,11 (m, 4H), 6,79-6,86 (m,
5H), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H),
2,60-2,53 (m, 4H), 1,80 (m, 2H),
1,59-1,52 (m, 6H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,55-7,51 (m, 5H), 7,50-7,38 (m,
2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,10-7,01
(m, 3H), 6,86-6,81 (m, 6H), 5,25 (s, 1H), 3,95 (s
anc, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 1,80 (m, 2H),
1,60-1,54 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI MS m/e = 583,3 (M+Na).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4'-metoxifenoxi)-2-propilfenol
en vez de
4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A y
3-butin-1-ol en vez
de 4-pentin-1-ol
como material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51
(s anc, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,24-6,74 (m, 9H), 5,32
(s, 1H), 3,96 (t, 2H, 6,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,51 (t,
2H), 2,02-1,59 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
CI-MS m/e= 505,6 (M+).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4'-fluorofenoxi)-2-propilfenol
en vez de
4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A y
3-butin-1-ol en vez
de 4-pentin-1-ol
como material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51
(s anc, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,08-6,72 (m, 9H), 5,30
(s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,52 (t, 2H),
1,85-1,54 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 517,2 (M+Na).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol
en vez de
4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07
(s anc, 1H), 7,31-6,71 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 3,96
(t, 2H), 2,61-2,51 (m, 4H), 1,83 (m, 2H),
1,62-1,51 (m, 6H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 546,2 (M+Na).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-cloro-3-metilfenol
en vez de 4-metilfenol como material de partida.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04
(s anc, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H),
7,02-6,67 (m, 6H), 5,32 (s, 3H), 4,19 (m, 4H), 2,55
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,26 (quint,.2H, J = 6,3 Hz), 1,60 (sex, 2, J =
5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 544
(M+NH_{4}).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-isobutilfenol en vez de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89
(s anc, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,04-6,78
(m, 7H), 5,35 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,54 (t, 2H, J =
7,4 Hz), 2,41 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (m, 4H),
1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,90 (m, 9H).
CI-MS m/e = 533,35 (M+).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-ciclopentilfenol en vez de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,79
(s anc, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,16-6,81
(s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95
(cuart, 1H), 2,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
2,07 (m anc, 2H), 1,80-1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 3H,
7,3 Hz).
CI-MS m/e = 545,38 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-isopropilfenol en vez de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23
(s anc, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d,
2H), 6,90-6,80 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J
= 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,98 (cuart, 1H), 2,57 (t, 2H,
J = 7,8 Hz), 2,30 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m,6H), 0,96 (t, 3H, J
= 7,4 Hz).
CI-MS m/e = 521,2 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
2-naftol en vez de 4-metilfenol como
material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46-7,39 (m,
2H), 7,38-7,20 (m, 2H), 6,92-6,78
(m, 3H, 5,35(s, 1H), 4,29 (m, 4H), 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,35 (t, 2H), 1,69 (cuart, 4H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS m/e = 528,3 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
2-hidroxidibenzofurano en vez de
4-metil-fenol como material de
partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99
(s anc, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H),
7,38-7,22 (m, 2H), 6,92-6,78 (m,
3H), 5,35 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (cuart, 4H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS m/e = 567,3
(M+NH_{4})
Etapa
A
A una solución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(solicitud de PCT WO 97/28115) en DMF se añadió carbonato potásico
y bromuro de alilo. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 5
h y, después de enfriarla, se neutralizó con HCl 1N y se sometió a
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró, resultando un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 15%:hexanos), obteniéndose el
2-propil-4-fenoxifenil
alil éter.
El
2-propil-4-fenoxifenil
alil éter puro se usó para preparar el compuesto del título de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, etapa A,
párrafos 4 y 5.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-6,69 (ar, 7H), 4,49 (s, 1H), 2,54 (t, 4H, J =
7,47 Hz), 1,59 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J = 7,33 Hz).
Etapa
B
Usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y
2,6-bispropil-4-fenoxi-fenol
(como se preparó en la Etapa A) como materiales de partida se
preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,36-6,69 (ar, 11H), 5,35 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J =
6,04 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,27 (quint, 2H,
J = 6,05 Hz), 1,54 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J = 7,36 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
7-propil-3-neofil-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38
(d, 2H, J = 7,32 Hz), 7,30-7,16 (ar, 9H), 6,85 (d,
2H, J = 8,67 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,71
Hz), 4,15 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,81
(t, 2H, J = 7,38 Hz), 2,25 (quint, 2H, J = 6,06 Hz), 1,63 (sext, 2H,
J = 7,53 Hz), 1,44 (s, 6H), 0,91 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(7-propil-3-neofil-6-benzo[4,5]isoxazoliloxi)-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02
(s anc, 1H), 7,38-7,16 (ar, 9H), 6,9 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 5,32 (s,
1H), 4,15 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 2,26
(quint, 2H, J = 6,14 Hz), 1,60 (sext, 2H, J = 6,14 Hz), 1,43 (s,
6H), 0,91 (t, 3H, J = 7,45 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
7-propil-3-trifluorometil-6-hidroxi-benzo[4,5]isoxazol
(solicitud de PCT WO 97/28137) y
3-(4-bromo-butoxi)mandelato
de metilo como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,5
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27-6,83 (ar, 5H),
4,28-4,24 (m, 2H), 4,17-4,031 (m,
4H), 2,89 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,16 Hz), 0,94 (t,
3H, J = 7,41 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
3-(4-(7-propil-3-trifluorometil-6-benzo[4,5]-isoxazoliloxi)butoxi)mandelato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,5
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27-6,83 (ar, 5H), 5,28 (s,
1H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,17-4,031
(m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,16 Hz), 0,94
(t, 3H, J = 7,41 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-3-(4-(7-propil-3-trifluoro-metil-6-benzo-[4,5]isoxazoliloxi)butoxi)fenilacetato
de etilo como material de
partida.
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(s anc, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 7,32-6,88
(ar, 5H), 5,31 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, 5,78), 4,04 (t, 2H, 4,28),
2,89 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 2,03 (m, 4H), 1,67 (sext, 2H, 7,45), 0,95
(t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa A, usando
2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol
(preparado en el Ejemplo 23, Etapa A, usando
4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
4-hidroxi-3-propilfenilacetato
de metilo y
4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenil
fenil éter (preparado en la Etapa A) como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,09-6,74 (ar, 10H), 4,19-4,14 (m,
4H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H),
2,60-2,54 (quint, 4H, J = 7,6 Hz), 2,29 (quint, 2H,
J = 6 Hz), 1,59 (quint, 4H, J = 7,7), 0,93 (cuart, 6H, J = 6,7
Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-(4'-metoxi-fenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89
(s anc, 1H), 7,29-6,74 (ar, 10H), 5,34 (s, 1H), 4,20
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, 5,8 Hz), 3,81 (s, 3H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,3 (quint, 2, J = 6,1 Hz), 1,57
(m, 4H), 0,92 (m, 4H).
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
4-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenoxi)fenol
(preparado como en el Ejemplo 23 Etapa A, usando
4-metoxifenol) como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,29 (m, 2H), 7,02-6,76 (m,
9H), 5,09-5,07 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,96 (m,
4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 0,90 (t,
3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(4-(2-propil-4-(4'-metoxi-fenoxifenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato
de etilo (preparado en la Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz),
6,91-6,72 (ar, 9H), 5,28 (s, 1H),
4,23-4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m,
4H), 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4'-metoxi)-fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de etilo (preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(s anc, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz),
6,91-6,72 (ar, 9H), 4,08-3,95 (m,
4H), 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,95 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, 7,5),
0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenol
(preparado como en el Ejemplo 26 usando
4-fluorofenol) y
4-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo como
materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31
(d, 2H), 6,98-6,75 (ar, 9H), 5,10 (d, 1H, J = 5,78
Hz), 4,25-4,11 (m, 2H), 4,09-3,97
(m, 4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,77 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 0,90
(t, 3H, J = 7,37 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(4-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxi)butoxi)-mandelato
de etilo (preparado en la Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4
(d, 2H), 6,98-6,75 (ar, 9H), 5,28 (d, 1H),
4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,97 (m,
4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-4-[4-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxibutoxi)-fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08
(s anc, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 s, 1H), 6,98-6,74
(ar, 9H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 3,98 (t, 2H, J =
7,68 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,55
(sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preoparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol
(preparado en el Ejemplo 23, Etapa A, usando
4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo y
4-(4-bromobutoxi)-3-propil(4'-metoxifenil)fenil
éter como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,19 (m, 2H), 6,19-6,73 (ar,
9H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H),
3,57 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33
Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C usando
3-(4-(2-propil-4-(4'-metoxifenoxi))-fenoxi)butoxi)-fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14
(s anc, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,98-6,69 (m, 10H), 5,31
(s, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7,52 Hz),
2,03 (m, 4H), 1,5(m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
2-propil-4-(4'-clorofenoxi))-fenol
(preparado como en el Ejemplo 23, Etapa A. usando
4-clorofenol) como material de partida.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa B, usando
4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil
4-clorofenil éter y
3-hidroxifeniklacetato de metilo como materiales de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,23-7,19 (m, 2H), 6,86--6,78 (ar, 9H), 4,04 (m,
4H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,90 (t,
3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)-fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,22
(s anc, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 6,99--6,77 (m, 9H),
4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 2,00 (m, 4H), 0,90 (t, 3H,
J = 7,33 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa G, usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo como
material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81
(m, 2H), 7,00-6,84 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J = 5,58
Hz), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 2H,
J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 3H, J = 7,52 Hz), 0,90 (t, 3H,
J = 7,33 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)-fenoxi)propoxi)-mandelato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H),
4,20-4,13 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,56
(t, 2H, 7,49), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20
(s anc, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35
(s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 3,02
(s, 3H), 2,56 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,28 (quint, 2H, J = 6,02 Hz), 1,55
(m 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
3-(4-bromobutoxi)mandelato de metilo como
material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82
(m, 2H), 7,26-6,83 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J = 5,58
Hz), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d, 1H,
J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 3H, J = 7,24 Hz), 2,0 (m, 4H),
0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
3-(4-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)-fenoxi)butoxi)-mandelato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H),
4,07-4,02 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,02
(s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)-fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20
(s anc, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35
(s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 3,02
(s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,28 (quint, 2H, J = 6,02 Hz),
2,0 (m,4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
A
Una solución de
1-fenoxi-(3-propeniloxi)benceno
(29,0 g) en orto-diclorobenceno (200 ml) se mantuvo
a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se cromatografió para obtener dos intermedioas marcados 1. (3,33
g) y 2 (2,81 g). El compuesto 1 se hidrógeno sobre catalizador de
Pd/C (0,8 g) en metanol. La mezcla de reacción se filtró a través
de celita y se eliminaron todos los volátiles para obtener el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,16-7,01 (m, 6H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J =
2,3 Hz)), 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,72 (s, 1), 2,56 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 1,64 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-5-fenoxifenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-6,82 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,52
(dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,05
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,52
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,23 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 1,54 (sext, 2H, J
= 7,4 Hz), 0,9 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo (preparado como en la Etapa B) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95
(s anc, 1H), 7,31-6,87 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,13
(t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 2,23 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 1,54 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,9
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
A
El intermedio 2 (2,81 g) obtenido como se ha
descrito en el Ejemplo 55, Etapa A, se hidrógeno sobre catalizador
de Pd/C (0,61 g) en metanol. La mezcla de reacción se filtró a
través de celita y se eliminaron todos los volátiles, obteniéndose
así el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,34-6,95 (m, 6H), 6,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,48 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,64 (m, 2H), 0,97 (t,
3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-3-fenioxifenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-6,85 (m, 10H), 6,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,49
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,17-4,13 (m, 4H), 3,66 (s,
3H), 3,54 (s, 2H), 2,6 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,27 (quint, 2H, J = 6,1
Hz), 1,5 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)acetato
de metilo (preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s anc, 1H), 7,32-6,88 (m, 10H), 6,64 (d, 1H, J =
7,4 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,3), 5,32 (s, 1H),
4,2-4,13 (m, 4H), 2,6 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,28
(quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,49 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,86 (t, 3H, J
= 7,3 Hz).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, (Etapa
B-E), usando
3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
2-propil-3-fenoxifenol.
(Ejemplo 56, Etapa A).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96
(s anc, 1H), 7,36-6,93 (m, 10H), 6,8 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,3), 5,35 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 2,66 (t,
2H, J = 7,6 Hz), 2,03 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4
Hz).
Etapa
A
Una solución de
1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno
(11,0 g) en orto-diclorobenceno (150 ml) se mantuvo
a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se cromatografió sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto
del título (10,3 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,4-6,76 (m, 6H), 6,06-5,96 (m, 1H),
5,21-5,15 ddt, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,4 (d, 2H, J =
1,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, (Etapas
B-E), usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y
2-(2-propenil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25
(s anc, 1H), 7,35-6,83 (m, 12H),
5,97-5,88 (m, 1H), 5,32 (s, 1H),
5,05-5,0 (m, 4H), 4,17 (dt, 4H), 2,28 (m, 2H).
Etapa
A
A una solución de
2-(2-propenil)-4-frenoxifenol
(5,0 g, Ejemplo 58, Etapa A) en tetrahidrofurano (THF, 40 ml) a 0ºC
se añadió una solución de sulfuro de borano-metilo
en THF (1,25M equiv). La solución se agitó durante 3 horas, dejando
que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió luego etanol
absoluto (10 ml) y seguidamente se añadió hidróxido sódico (2,27 g)
en agua (10 ml). Se enfrió luego la solución a 0ºC y se añadieron
cuidadosamente 4,5 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y éter. Los extractos etéreos se
lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La
concentración a presión reducida seguida de cromatografía sobre gel
de sílice dio el intermedio deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,33-6,9 (m, 8H), 4,12 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (t,
2H, J = 5,9 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,89 (sext, 2H, J = 5,9
Hz).
Este intermedio (2,2 g), se disolvió en
tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con trifluoruro de
dietilaminoazufre (DAST) (4,76 g) a 0ºC. La solución se agitó
durante 4 horas, se apagó añadiendo solución acuosa de NaHCO_{3},
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se
cromatografió sobre gel de sílice, obteniéndose
2-(1'-fluoropropil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,33-6,75 (m, 8H), 4,69 (s, 1H), 4,45 (dt, 2H, J =
47,3 Hz y 5,9 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,05 (m, 2H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, (Etapas
B-E), usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y
2-(1'-fluoropropil)-4-fenoxifenol:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94
(s anc, 12H), 7,4-6,8 (m, 12H), 5,35 (s, 1H), 4,44
(dt, 2H, J = 47,3 Hz y 5,9 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17 (t,
2H, J = 6,1 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,3 (m, 2H), 1,95 (m,
2H).
Etapa
A
Una solución de 4-aliloxifenol
(10,0 g), benzoato de 4-fluoroetilo (12,33 g) e
hidruro sódico (2,93 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en
dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a 150ºC durante 24 h. Se enfrió la
solución y se destruyó cuidadosamente el exceso usando agua. La
mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo, se
lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se
filtró y evaporó, resultando un aceite que se cromatografió sobre
gel de sílice, obteniéndose
4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)fenil alil
éter.
Una solución de
4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)fenil alil éter
(3,9 g) en 1,2-diclorobenceno (50 ml) se calentó a
reflujo durante 30 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente,
la mezcla se cromatografió sobre gel de sílice, resultando el
intermedio (3,46 g) que se hidrógeno sobre Pd/C (0,3 g) en etanol
(130 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se
concentró en vacío, obteniéndose
2-propil-4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)fenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99
(d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,8
(dd, 2H), 4,36 (q, 2H, J =7,0 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
1,68-1,60-1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 3H,
J = 7,2 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, (Etapas
B-E), usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y
2-propil-4-(4'-etoxicarbonil)fenoxifenol:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0
(d y s anc, 3H), 7,4-6,8 (m, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,36
(q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,32 (sext, 2H, J = 6,0 Hz), 1,6 (m,
2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, (Etapas
B-E), usando
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y
4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)-2-propilfenol
(solicitud de PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,91
(s anc, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H), 5,33 (s, 1H), 4,21
(q, 2H, J = 6,2 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 2,32 (sext, 2H, J = 6,0 Hz), 1,64 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 usando
3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)-2-propilfenol
(solicitud de PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31
(s anc, 1H), 7,90-6,9 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 4,12
(t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,7
Hz), 2,0 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
Se añadió una solución de cloruro de
hidrocinamoílo (10,00 g, 100 ml de dietil éter seco) a diazometano
en éter recientemente preparado (85,6 g de Diazald, 100 ml de etil
éter seco) a 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC hasta que
aminoró el desprendimento de gas (15 min), luego se calentó a
temperatura ambiente (15 min). Se añadió ácido acético (5,0 ml) y
la mezcla de reacción se repartió (tampón de ftalato pH 4 y metil
t-butil éter). La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre MgSO_{4} y se filtró, obteniéndose, después de
evaporación, un aceite que contenía el compuesto del título. El
producto en bruto se usó sin purificarlo más.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,18 (mult, 5H), 5,19 (s muy anc, 1H),
3,04-2,92 (mult, 4H).
Etapa
B
Una solución del producto en bruto de la Etapa A
(12,89 g, 150 ml de diclorometano seco) a 0ºC se trató gota a gota
con HBr al 48% (36,0 ml). Cuando cesó el desprendimiento de gas, se
calentó la solución a temperatura ambiente. Después de 15 min se
repartió la mezcla de reacción entre acetato de isopropilo y agua,
se lavó dos veces con agua y se secó (sulfato magnésico). La
filtración y evaporación dio el compuesto del título como un aceite
que cristalizó en reposo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,30-7,16 (mult, 5H), 3,83(s, 2H),
2,97-2,91 (mult, 4H).
Etapa
C
Una solución del producto de la Etapa B (20,212
g) en DMF seca (225 ml) se expuso a
di-isopropiletilamina (16,22 ml), luego a
3-metoxitiofenol (11,424 g). Se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas y seguidamente se repartió (acetato de
isopropilo y tampón de ftlato de pH 4). La capa orgánica se lavó dos
veces con agua, se secó (sulfato magnésico) y se filtró. La
concentración y cromatiografía sobre gel de sílice
(hexano/CH_{2}Cl_{2} 5:1) completaron el aislamiento del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,26-7,12 (mult, 6H), 6,83 (dd, 2H, J = 4,7, 2,2
Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H),
2,88 (oct, 4H, J = 5,8 Hz).
Etapa
D
El producto de la Etapa C (8,495 g), disuelto en
CH_{2}Cl_{2} seco (85 ml) se añadió a gotas a una solución a
0ºC de ácido metanosulfónico (17 ml) en CH_{2}Cl_{2} (34 ml). La
mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC durante 20 min y luego se
calentó brevemente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió rápidamente en una mezcla fría sometida a agitación vigorosa
de NaOH 5N en exceso y metil t-butil éter. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. La
concentración y la cromatografía sobre gel de sílice
(hex/CH_{2}Cl_{2} 5:1) dieron el compuesto del título como un
aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73-7,20 (mult, 6H), 7,05 (dd,
1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 0,9 Hz), 3,90 (s, 3H),
3,16-3,02 (mult, 4H).
Etapa
E
Una solución a -10ºC, en agitación, del producto
de la Etapa D (5,483 g, 60 ml de cloruro de metileno seco) se trató
con solución 1M de tribromuro de boro (20,81 ml de cloruro de
metileno). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se calentó
momentáneamente a temperatura ambiente. Se repartió entre acetato de
isopropilo y solución acuosa de bicarbonato sódico, se lavó una vez
con agua y se secó con sulfato magnésico. Después de filtración y
evaporación se obtuvo un semisólido. La cromatografía sobre gel de
sílice (hex/acetato de etilo 2,5:1) dio por resultado el compuesto
del título, un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,60(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,3-7,23 (mult, 6H),
6,94 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,88 (s, 1H), 5,40 (s, 1H),
3,13-3,02 (mult, 4H).
Etapa
F
Una solución en agitación del producto de la
Etapa E (4,651 g) en DMF seca (40 ml) se expuso a bromuro de alilo
(1,66) y seguidamente a carbonato de cesio (6,26 g). Después de 2,5
h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre
acetato de isopropilo y tampón de ftalato de pH 4. La capa orgánica
se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se
filtró. La evaporación dio un residuo que se cromatografió sobre
gel de sílice (hex/CH_{2}Cl_{2} 3:1), obteniéndose el compuesto
del título, un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,73
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47-7,34 (mult, 6H), 7,19 (dd,
1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,22 (d quints, 1H, J = 4,3
Hz), 5,62 (d cuarts, 1H, J = 17,3, 1,6 Hz), 5,44 (d cuarts, 1H, J =
10,5, 1,4 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 1,5 Hz),
3,25-3,12 (mult, 4H).
Etapa
G
El producto de la Etapa F (4,373 g), disuelto en
1,2-diclorobenceno (45 ml), se mantuvo a reflujo
bajo nitrógeno durante 8,5 horas. La solución se enfrió a
aproximadamnete 50ºC. Se aplicó alto vacío y el disolvente se
eliminó hasta que solidificó el residuo. El sólido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se recuperó, se reevaporó y se
cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}). La evaporación
de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,35-7,20 (mult, 5H), 6,95 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,06 (d pent aparente,
1H, J = 7,1, 3,9 Hz), 5,23 (d cuart, 1H, J = 15,7, 1,7 Hz), 5,17
(d, cuart, 1H, J = 11,5, 1,8 Hz); 5,09 (s, 1H), 3,67 (dt, 2H, J =
6,3 ,1,6 Hz), 3,13-3,01 (mult, 4H), 1,27 (t, 3H, J =
7,2 Hz).
Etapa
H
El producto de la Etapa G (3,062 g) se disolvió
en metil t-butil éter (60 ml) y se puso en una
botella de hidrogenación. Se añadió el catalizador Pd al 5%/C (306
mg) y la mezcla se hidrogenó durante 1 hora usando un aparato de
Parr (96,5x10^{-3} MPa). La filtración a través de celita e
hidrogenación dio el compuesto del título como un aceite amarillo.
En reposo, se produjo un sólido amarillo pálido que no requirió una
purificación adicional.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32-7,20 (mult, 6H), 6,89 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 5,28 (s, 1H), 3,10-3,01 (mult,
4H), 2,84 (dd, 2H, J = 7,7, 1,6 Hz), 1,74 (sext, 2H, J = 6,0 Hz),
1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
I
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzotiofeno
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
J
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando el
4-[(3-(7-propil-3-(2-feniletil)benzotiofen-6-iloxi)-1-propoxi]fenilacetato
de metilo de la Etapa I anterior como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,46
(s anc, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,38-7,24 (m,
4H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,26
(d anc cuart, 4H, J_{med} = 5,5 Hz), 3,11 (d muy anc quint, 4H),
2,91 (dd anc, 2H, J = 7,4, 1,4 Hz), 2,34 (quint, 2H, J = 6,0 Hz),
1,76 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El producto del Ejemplo 63, Etapa H (3,515 g) en
solución en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se agitó (ºC) y se trató con
ácido m-cloroperbenzoico al 75% sólido (5,457 g) en
porciones. Después de 15 min, la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 h. Se
repartió entre acetato de isopropilo y solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y seguidamente se lavó la capa orgánica una vez
con solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con agua. Después
de secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación se
obtuvo un sólido que se cromatografió sobre gel de sílice
(hex/acetato de etilo 5:1). El compuesto del título se aisló como un
sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,35-7,19 (m, 4H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,63 (s muy anc, 1H), 6,29 (t, 1H, J = 1,5
Hz), 2,97-2,78 (m, 6H), 1,74 (d sext, 2H, J = 7,2,
2,9 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzotiofen-1,1-dióxido
(Etapa A anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemoplo 1, Etapa C, usando
3-(4-7-propil-3-(2-feniletil)benzotiofen-1,1-dióxido-6-iloxi)-1-butoxi)fenil-lactato
de metilo (Etapa B anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,42
(s anc, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 7,12 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,91-6,85 (m, 4H),
6,30 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,04 (uarte anc, 4H, J = 6,3 Hz),
2,94-2,88 (m, 4H), 2,02-1,98 (m,
4H), 1,69 (sext, 2H, J = 5,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propilbenzotiofen-1,1-dióxido
(Ejemplo 64, Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-1,1-dióxido-6-iloxi)-1-propoxi)fenilacetato
de metilo (Etapa A anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,87
(s anc, 1H), 7,32-7,24 (m, 6H), 7,21 (t, 2H, J = 7,1
Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d,
1H, J = 8,2 Hz), 6,30 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,16 (cuart, 4H, J =
5,9 Hz), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J = 7,7
Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,67 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,98
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El producto del Ejemplo 63, Etapa H (2,017 g) en
solución en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0º se agitó y trató con
ácido m-cloroperbenzoico al 75% sólido (1,567 g) en
porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente
después de 15 min y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de isopropilo y solución acuosa
de bicarbonato sódico y seguidamente se lavó la fase orgánica con
solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con agua. El secado
sobre sulfato magnésico, la filtración y evaporación dio un sólido
que se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente en dos etapas,
hex/acetato de etilo 5:1; hex/acetato de etilo 5:2; hex/acetato de
etilo/metanol 5:2:0,35). El compuesto del título se presentó como
sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53
(s anc, 1H), 7,33-7,18 (mult, 5H), 7,01 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (s, 1H),
2,99-2,77 (mult, 4H), 1,67 (sext, 2H, J = 7,6 Hz),
0,95 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento epecificado en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzotiofen-1-óxido
(Etapa B anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz)),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento especificado en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-1-óxido-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato
de metilo (Etapa B anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, par
diastereómero): \delta 9,62-9,53 (s muy anc, 1H),
7,32-7,17 (m, 6H), 6,96-6,86 (m,
4H), 6,60 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 5,26 (s, 0,5 H), 5,25 (s, 0,5
H), 4,09-4,03 (m, 4H), 3,01-2,84
(m, 6H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,70 (sext anc, 2H, J =
8,5 Hz), 0,98 (t, 1,5H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 1,5H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
Se añadió lentamente una solución de cloruro de
t-butilacetilo (1,136 g) en etil éter seco (10 ml) a
una solución a 0ºC en dietiléter (20 ml) de diazometano preparada
recientemente (de 20 g de Diazald). Después de agitar durante 30
min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante
otros 30 min. Se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla de
reacción se repartió entre metil t-butil éter y
agua. La fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre
sulfato magnésico y se filtró. La concentración dio un aceite que
contenía el compuesto del título, que se usó inmediatamente sin
purificarlo más.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,18
(s anc, 1H), 2,15 (s anc, 2H), 1,01 (s, 9H).
Etapa
B
A una solución en agitación a -10ºC del producto
en bruto de la Etapa A (1,233 g) en cloruro de metileno (12 ml) se
añadió a gotas HBr al 48% (1,14 ml). Cuando cesó el desprendimiento
de gas, se agitó la mezcla de reacción durante 15 min a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
isopropilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, se
secó sobre sulfato magnésico y se filtró. La evaporación dio un
aceite que contenía el compuesto del título que se usó sin
purificarlo más.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,85
(s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Etapa
C
Una solución en agitación del producto de la
Etapa B (1,626 g) en DMF seca (18 ml) se combinó con
3-metoxifenol (1,256 g) y carbonato de cesio (3,292
g). La mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de isopropilo y tampón de ftalato de pH 4.
La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato
magnésico y se filtró. La concentración dio un aceite del que se
aisló el compuesto del título por cromatografía sobre gel de sílice
(hex/acetato de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18
(ddd, 1H, J = 7,7, 6,9, 0,7 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,44
(s, 2H), 1,05 (s, 9H).
Etapa
D
El producto de la Etapa C (1,408 g), disuelto en
cloruro de metileno seco (15 ml), se añadió a oxicloruro de fósforo
(30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 40ºC. La
solución se diluyó dos veces con xilenos (30 ml) y se concentró a
alto vacío. Los no volátiles se repartieron entre acetato de
isopropilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase
orgánica se volvió a lavar con solución acuosa de bicarbonato
sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. La eliminación
de los disolventes dejó un residuo que se cromatografió sobre gel
de sílice (hex/CH_{2}Cl_{2} 3:1), obteniéndose el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,00 d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88
(dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 0,98
(9H).
Etapa
E
A una solución a -10ºC del producto de la Etapa
D (2,379 g) en cloruro de metileno seco (35 ml) se añadió solución
1M de tribromuro de boro (CH_{2}Cl_{2}, 3,70 ml). Después de
calentamiento a temperatura ambiente se agitó durante 1 h. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de isopropilo y
solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó dos
veces con agua y se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y
eliminación de volátiles dieron un residuo que se cromatografió
sobre gel de sílice (hex/acetato de etilo 5:1), resultando el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76
(dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 4,98 (s, 1H), 2,49 (s, 2H), 0,95 (s,
9H).
Etapa
F
Una solución en agitación del producto de la
Etapa E (2,880 g) en DMF seca (30 ml) se trató con bromuro de alilo
(1,282 ml) y seguidamente con carbonato de cesio (4,828 g). Después
de 2 h, la mezcla se repartió entre acetato de isopropilo y tampón
de ftalato de pH 4. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se
secó sobre sulfato magnésico y se filtró. La concentración dio el
compuesto del título con una pureza tal que era innecesario tratarlo
más.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87
(dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,07 (mult, 1H), 5,43 (d cuart, 1H, J =
17,3, 1,6 Hz), 5,29 (d cuart, 1H, J = 10,5, 1,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J
= 1,5 Hz), 4,55 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 2,49 (s, 2H), 0,95 (s, 9H).
Etapa
G
Una solución preparada de
1,2-diclorobenceno (65 ml) y el producto de la Etapa
F (3,226 g) se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de
reacción, enfriada a aproximadamente 50ºC, se sometió a alto vacío,
eliminando los disolventes por destilación. El sólido remanente se
digirió en ciclohexano a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente
y se filtró. Se evaporaron las aguas madre y se cromatografió sobre
gel de sílice (hex/acetato de etilo 2,5:1), produciéndose más
sólido que se añadió al anterior, obteniéndose la totalidad
disponible del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32
(d, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,09
(t cuart, 1H, J = 13,3, 1,0 Hz), 5,26 (cuart, 1H, J = 1,7 Hz), 5,20
(sext, 1H, J = 2,5 Hz), 5,16 (cuart, 1H, J = 1,5 Hz), 3,72 (t, 1H,
J = 1,5 Hz), 3,70 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 2,51 (s, 2H), 0,98 (s,
9H).
Etapa
H
Una solución del producto de la Etapa G (1,912
g) en metil t-butil éter (20 ml) se combinó con
catalizador Pd al 5%/C (200 mg) en una botella de hidrogenación. La
mezcla se hidrógeno usando un aparato de Parr a 96,5x10^{-3} MPa
durante 1 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de
celita y se evaporó el filtrado. El sólido resultante se empleó sin
purificarlo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28
(s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4, Hz), 4,82
(s, 1), 2,83 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,48 (s, 2H), 1,70 (sext, 2H, J =
9,2 Hz), 0,99 (s, 3H, J = 7,5 Hz), 0,95 (s, 9H).
Etapa
I
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Etapa B, usando
3-(2,2-dimetilpropil)-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(Etapa H anterior como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J =8,8 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa
J
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Etapa C, usando
4-(3(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43
(s anc, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H), 6,92 (d, 2H. J =8,8
Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,19 (cuart aparente,
4H, J_{med} = 6,0 Hz), 2,82 (dd, 2H, J = 7,6, 1,5 Hz), 2,27
(quint, 2H, J = 6,1 Hz), 1,64 (sext, 2H, J = 7,3 Hz), 0,94 (s, 9H),
0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Etapa B, usando
3-(2,2-dimetil-1-propil)-6-hidroxi-7-propil-benzofurano
(Ejemplo 67, Etapa H) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19-7,16 d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Etapa C, usando
3-(4-(7-propil-3-(2,2-dimetil-1-propil)benzofuran-6-iloxi)-1-butoxi)]fenilacetato
de metilo (Etapa A anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,41
(s anc, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H, J =
8,3, 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,27 (s, 1H),
4,08-4,04 (m, 4H), 2,87 (dd, 2H, J = 7,5, 1,4 Hz),
2,50 (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (s,
9H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
A
Una solución en DMF seca (80 ml) del producto
del Ejemplo 63, Etapa B (5,519 g) se expuso a
3-metoxifenol (3,608 g) y seguidamente a carbonato
de cesio (9,481 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante
2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
isopropilo y tampón de ftalato de pH 4. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. La
concentración y la cromatografía sobre gel de sílice (hezx/acetato
de etilo 5:1) completaron el aislamiento del compuesto del título,
un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-7,14 (mult, 6H), 6,54 (dd, m 1H, J = 8,3, 2,3
Hz), 6,42 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,39 (dd, 1H, J =8,1, 2,5 Hz), 4,49
(s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,93 (s, 2H, que solapa un dt, 1H), 2,70 (dt,
1H, J = 7,9, 10,5 Hz).
Etapa
B
El producto de la etapa A (2,368 g), disuelto en
CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se añadió a gotas a una solución en
CH_{2}Cl_{2} a -10ºC (10 ml) de ácido metanosulfónico (5,86 ml).
La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió rápidamente en una
mezcla fría, agitada vigorosamente, de NaOH 5N en exceso y metil
t-butil éter (gradiente escalonado;
hex/CH_{2}Cl_{2} 4:1 a hex/acetato de etilo 1:1) dio el
compuesto del título como un aceite transparente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,31-7,19 (mult, 6H), 7,00
(mult, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 3,84 (s,
3H), 3,02-2,91 (mult, 4H).
Etapa
C
Una solución a -10ºC del producto de la Etapa B
(2,066 g, en cloruro de metileno, 20 ml) se trató con una solución
1M de tribromuro de boro (cloruro de metileno, 8,40 ml). Después de
15 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y
se agitó durante otros 15 min. Se repartió entre acetato de
isopropilo y tampón de fosfato de pH 7, luego se lavó dos veces con
más tampón de pH 7 y se secó sobre sulfato magnésico. La filtración
y evaporación produjeron un aceite que se cromatografió sobre gel de
sílice (gradiente escalonado: CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 40:1). El compuesto del título se
aisló como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30-7,19 (mult, 6H), 6,93
(d,1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 4,88 (s muy anc,
1H), 3,01-2,90 (mult, 4H).
Etapa
D
Una solución del producto de la Etapa C (1,128
g) en DMF seca (15 ml) se expuso a bromuro de alilo (0,43 ml) y
seguidamente a carbonato de cesio.(1,620 g). Después de agitar
durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
repartió entre acetato de isopropilo y tampón de ftalato de pH 4. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato
magnésico y se filtró. La evaporación dio el compuesto del título,
que no requirió más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,30-7,18 (mult, 6H), 7,00 (d,
1H, J = 2,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz),
6,13-6,03 (mult, 1H), 5,43 (d cuarts, 1H, J = 17,3,
1,6 Hz), 5,30 (d cuarts, 1H, J = 10,5, 1,4 Hz), 4,57 (t, 1H, J =
1,5 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 3,01-2,91
(miltip, 4H).
Etapa
E
El producto de la Etapa C (1,245 g), disuelto en
1,2-diclorobenceno (20 20), se mantuvo a reflujo
bajo nitrógeno durante 11 h. La mezcla de reacción se enfrió
aproximadamente 50ºC. Se aplicó alto vacío y el disolvente se
eliminó hasta que solidificó el residuo. El sólido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se recuperó, se volvió a evaporar y se
cromatografió sobre gel de sílice (hex/acetato de etilo 5:1). La
evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,35-7,19 (mult, 7H), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,12
(mult, 1H), 5,25-5,14 (d cuarts que solapan, 2H,
J's de campo inf, = 17,2; J's campo sup. 10,1, 1,6 Hz); 3,73 (t, 1H,
J = 1,6 Hz), 3,70 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 3,06-2,92
(mult, 4H).
Etapa
F
El producto de la Etapa E (1,116 g) se disolvió
en metil t-butil éter (12 ml) y se puso en una
botella de hidrogenación. Se añadió catalizador Pd al 5%/C (110 mg)
y la mezcla se hidrógeno durante 0,5 h usando un aparato de Parr
(96,5x10^{-3} MPa). La filtración a través de celita y la
evaporación dieron el compuesto del título como un aceite amarillo.
En reposo, se formó un sólido amarillo pálido que no requirió
purificación adicional.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,36-7,22 (mult, 7H), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,17
(s, 1H); 3,06-2,95 (mult, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 7,6
Hz), 1,79 (sext, 2H, J = 6,0 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
G
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzofurano
(Etapa F anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,19-7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H),
4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 2H); 3,54 (s, 2H), 2,95
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 5,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
H
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-butoxi)-fenilacetato
de metilo (Etapa G anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,67
(s anc, 1H), 7,32-7,18 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H, J =
8,3, 2,5 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,29 (s, 1H),
4,14-4,04 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J =
7,6 Hz), 2,00 (m anc, 4H), 1,67 (sext, 2H, J = 5,6 Hz), 0,94 (t, 3H,
J = 7,4 Hz).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa B, usando
3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propilbenzotiofeno
(Ejemplo 63, Etapa H) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,24 (mult, 4H), 7,06 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 6,92-6,84 (mult, 4H), 4,14 (t anc,
2H, J = 5,2 Hz), 4,08 (t anc, J = 5,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (s,
2H), 3,13-3,06 (mult, 4H), 2,91 (dd, 2H, J = 9,2,
7,6 Hz), 2,05 (pent anc, 4H, J = 2,7 Hz), 1,77 (sext, 2H, J = 7,5
Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-6-iloxi)-1-butoxi)-fenilacetato
de metilo (Etapa A anterior) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,41
s anc, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,20
(mult, 6H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99-6,85
(mult, 4H), 5,26 (s anc, 1H), 4,12 (s anc, 2H), 4,07 (s anc, 2H),
3,08 (cuart anc, 4H), 2,90 (t anc, 2H, J = 7,5 Hz), 2,04 (s anc,
4H), 1,76 (sext anc, 2H, J = 7,6 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6, Etapa A, usando
5-[3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-6-iloxi)-1-butoxi)]fenil-2,4-tiazolidindiona
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, par
diastereomérico): \delta 8,83 (s, anc, 1H),
7,36-7,32 (mult, 4H), 7,28-7,20
(mult, 4H), 6,99-6,93 (mult, 3H), 6,64 (d, 1H, J =
1,4 Hz), 5,34 (s, 1H), 4,21 (t anc, 4H, J = 5,9 Hz),
3,07-2,92 (mult, 4H), 2,87 (t anc, 2H, J = 7,6 Hz),
2,33 (pent, 2H, J = 5,8 Hz), 1,70 (sext anc, 2H, J = 7,8 Hz), 1,01
(dt, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
A
Este compuesto se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)-fenol
(preparado como en el Ejemplo 23, Etapa A, usando
4-fluorofenol) y seguidamente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 23, Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, par
diastereomérico)): \delta 7,98 (s, anc, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,66
Hz), 6,9 (m, 6H), 6,76 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 4,14
Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,94 Hz), 2,52 (q, 2H, 7,5 Hz), 2,26 (t, 2H,
J = 6,02 Hz), 1,54 (m, 2H, 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
A
Una solución de 4-aliloxifenol
(preparada como en el Ejemplo 22, Etapa A, primer párrafo) (5,0 g,
33,3 mml),
4-fluoro-1-nitrobenceno
(5,17 g, 36,6 mmol), carbonato potásico (6,9 g, 49,9 mmol) y
dimetilacetamida (20 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo es
cromatografió luego sobre gel de sílice usando cloruro de metileno
y hexano (20% a 50%), obteniéndose el producto deseado como un
aceite amarillo (7,3 g).
El aceite amarillo (7,3 g) se recogió en
diclorobenceno (30 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche. La
solución de reacción se concentró; resultó un aceite negro que se
cromatografió sobre gel de sílice usando acetona al 10%/hexano,
obteniéndose un aceite de color naranja (4,9 g),
El aceite naranja (1 g, 3,68 mol) se disolvió en
DMF (5 ml) que contenía imidazol (626 mg, 9,2 mmol). Se añadió a
esta mezcla
1-butildimetil-clorosilano (468 mg,
4,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La
solución de reacción se repartió luego entre acetato de etilo y
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (sulfato sódico) y se
concentró, obteniéndose un aceite amarillo (\sim1,5 g). Este
aceite se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió paladio
al 10% sobre carbón (250 mg); la mezcla de reacción se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno durante 45 min. La mezcla de reacción se
filtró luego a través de celita y se concentró el filtrado;
obteniéndose un aceite de color naranja (1,42 g).
El aceite naranja (700 mg, 1,96 mmol) se recibió
en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (0,4 ml, 4,9 mmol). A esta
solución se añadió cloruro de tosilo (448 mg, 2,35 mmol) y
nn-dimetilaminopiridina (10 mg) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
repartió luego entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se
separó, se secó (sulfato sódico) y se concentró, obteniéndose un
aceite amarillo (800 mg). Este aceite se recibió en THF (5 ml) y se
enfrió a 0ºC. A esta solución se añadió fluoruro de
t-butilamonio y se agitó durante 2 h. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la
capa orgánica, se secó (sulfato sódico) y se concentró,
obteniéndose un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), 6,79 (s anc, 2H), 4,71 (s anc,
1H), 3,04 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-(4-tolilsulfonamidofenoxi)fenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g,
58,9 mmol) (preparado como en el Ejemplo 22, Etapa B) como material
de partida.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 Etapa D, usando
4-(3-(2-propil-4-(4'-tolilsulfonamido-fenoxi)fenoxi)-propoxi)mandelato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 2H), 7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,73 (s anc,
2H), 5,27 (s anc, 1H), 4,73 (s anc, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,93 (t, 2H),
3,84 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m,
2H), 1,05 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo)
usando
\alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4'-tolilsulfonamidofenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06
(s anc, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (m, 6H), 6,89 (m, 2H), 6,85 (m,
3H), 6,72 (s anc, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,67 (s anc, 1H), 4,01 (t, 2H),
3,84 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,63 (m,
2H), 0,95 (t, 3H).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 73, Etapa A, utilizando
cloropirazina en vez de
4-fluoro-nitrobenceno como material
de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,36
(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,74
(d, 1H), 5,67 (s anc, 1H), 2,55 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,95 (t,
3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-piraziniloxifenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g,
58,9 mmol) (preparado como en el Ejemplo 22, Etapa C) como
materiales de partida.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-piraziniloxifenoxi)propoxi)-mandelato
de etilo (16,8 g, 30,18 mmol) como material de partida.
Etapa
D
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (párrafo segundo)
usando
\alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-piraziniloxifenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35
(s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (s anc, 2H), 7,32 (d,
2H), 6,93 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,17 (m, 4H), 2,55
(t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
A
A una solución de
2-aliloxi-4-fenoxifenol
(solicitud de PCT WO 97/28115) (1,0 g, 4,45 mmol) en etil éter
enfriado a 0ºC se añadió diazometano (20 ml de una solución 0,70M
en Et_{2}O) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 5 min, se
añadió acetato de paladio (cataliz., 2 mg). Después de 10 min, se
añadió más diazometano (6 ml de una solución 0,70M en Et_{2}O).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de
celita y el éter se evaporó en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de síolice eluyendo con EtOAc al
10%/hexano. La evaporación de las fracciones purificadas y la
eliminación del disolvente en vacío dio el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3}): \delta
7,32-6,77 (ar, 8H), 4,82 (s, 1H), 2,53 (d, 2H), J =
6,65 Hz), 0,55 (m, 2H).
Etapa
B
Usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y
2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol
(preparado en la Etapa A anterior) como materiales de partida, el
compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a D.
RMN ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3}): \delta
7,35-6,83 (ar, 12H), 5,33 (s, 1H), 4,16 (m, 4H),
2,52 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 2,27 (quint, 2H, J = 6,04 Hz), 0,47 (m,
2H), 0,12 (m, 2H).
Claims (26)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ar^{1} es
- (1) arileno o
- \quad
- (2) heteroarileno
- \quad
- estando el arileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
- Ar^{2} es
- (1) arilo orto-sustituido o
- \quad
- (2) heteroarilo orto-sustituido,
- \quad
- seleccionándose el mencionado sustituyente orto entre R; y estando opcionalmente sustituidos además el arilo y el heteroarilo con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre R^{a};
X e Y son, independientemente, O, S o
CH_{2};
Z es O o S;
n es de 0 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
- R es
- (1) alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo y cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- (2) alquenilo C_{3-10}, o
- \quad
- (3) cicloalquilo C_{3-8};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{a} es
- (1) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-15},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-15},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-15},
- \quad
- (5) halo,
- \quad
- (6) OR^{b},
- \quad
- (7) arilo, o
- \quad
- (8) heteroarilo;
- \quad
- en los que los mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoílo opcionalmente están sustituidos con 1-5 grupos seleccionados entre R^{c}; y los mencionados grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{d};
\newpage
- R^{b} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alqunilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (8) heteroaril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15} o
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3-6},
- \quad
- en los que alquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}, y cicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{d};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{c} es
- (1) halo,
- \quad
- (2) arilo,
- \quad
- (3) heteroarilo,
- \quad
- (4) CN,
- \quad
- (5) NO_{2},
- \quad
- (6) OR^{f},
- \quad
- (7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 o 2, con tal de que R^{1} no sea H cuando m es 1 o 2;
- \quad
- (8) NR^{f}R^{f},
- \quad
- (9) NR^{f}COR^{f},
- \quad
- (10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
- \quad
- (11) NR^{f}CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con tal de que R^{f} no sea H,
- \quad
- (13) COR^{f},
- \quad
- (14) CO_{2}R^{f},
- \quad
- (15) CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
- \quad
- (17) OCON(R^{f})_{2}, o
- \quad
- (18) cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- en el que los mencionados cicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con de 1 a 3 grupos de halo o alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{d} es
- (1) un grupo seleccionado entre R^{c},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) aril alquilo C_{1-10} o
- \quad
- (6) heteroaril alquilo C_{1-10},
- \quad
- en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente están sustituidos con un grupo seleccionado independientemente entre R^{e};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{e} es
- (1) halógeno,
- \quad
- (2) amino,
- \quad
- (3) carboxi,
- \quad
- (4) alquilo C_{1-4},
- \quad
- (5) alcoxi C_{1-4},
- \quad
- (6) hidroxi,
- \quad
- (7) arilo,
- \quad
- (8) aril alquilo C_{1-4}, o
- \quad
- (9) ariloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{f} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (8) heteroaril alquilo C_{1-15},
- \quad
- (9) alcanoilo C_{1-15}, o
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoílo y cicloalquilo opcionalmente están sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados entre R^{e};
en los que, en todas las partes,
"arilo" y "arileno" se refieren a anillos aromáticos
monocíclicos o bicíclicos que contienen sólo átomos de carbono en el
anillo; y "heroarilo" y "heteroarileno" se refieren a
anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que
contienen al menos un heteroátomo en un anillo, seleccionado entre
N, O y S (incluidos SO y SO_{2}), conteniendo cada anillo 5 o 6
átomos; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Z es azufre.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con 1-4
grupos seleccionados entre R^{a}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con 1-2
grupos seleccionados entre halógeno y alquilo
C_{1-4}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
X es O e Y es O.
\newpage
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Ar^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{a'} es selecciona
entre R^{a}, o 2 grupos R^{a'} sobre átomos de carbono
adyacentes completan juntos un anillo aromático de 5 o 6 miembros
que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N,
O y S(O)m (m es 0-2), anillo que
opcionalmente está sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre
R^{a}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que
R es alquilo C_{3-4}.
8. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que
R^{a'} se selecciona entre OR^{b}, arilo opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente
entre R^{d}, y alquilo C_{1-5} opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{c}.
9. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que
2 grupos R^{a}'sobre átomos de carbono adyacentes completan juntos
un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S(O)m (m es 0-2), anillo que
opcionalmente está sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre R^{a}.
10. Un compuesto de la reivindicación 6 en el
que R^{a'} se selecciona entre O-fenilo en el que
el fenilo opcionalmente está sustituido con 1 o 2 halógenos, y
alquilo C_{1-5} opcionalmente está sustituido con
de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
fenilo y cicloalquilo C_{3-8}.
11. Un compuesto de la reivindicación 6 en el
que 2 grupos R^{a'} sobre átomos de carbono adyacentes completan
juntos un anillo aromático de 5 o 6 miembros seleccionados entre
isoxazol, tiofeno (S-óxido y S-dióxido) y furano,
cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con de 1 a 2
grupos seleccionados entre R^{a}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que n es 1 o 2.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{a'} se selecciona entre R^{a}, o 2 grupos
R^{a'} sobre átomos de carbono adyacentes completan juntos un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-2
heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)m (m es
0-2), anillo que opcionalmente está sustituido con
1-2 grupos seleccionados entre R^{a};
X, Y, Z, n, R y R^{a} son lo definido en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que Z es S.
15. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que Y es S u O, y X es O.
16. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que R es alquilo C_{3-4}.
17. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que n es 1 o 2.
18. Un compuesto de la reivindicación 13 en el
que
Z es S,
X es O,
Y es
- \quad
- (1) O o
- \quad
- (2) S,
\vskip1.000000\baselineskip
R es alquilo C_{3-4,}
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es
- \quad
- (1) halógeno o
- \quad
- (2) alquilo C_{1-5},
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a}) es
- \quad
- (1) O-arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre R^{d},
- \quad
- (2) arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre R^{d},
- \quad
- (3) alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre R^{c}, o
2 grupos R^{a'} sobre átomos de
carbono adyacentes completan juntos un anillo aromático de 5 o 6
miembros que contiene 0-2 hetaroátomos seleccionados
entre N, O y S(O)m (m es 0-2), anillo
que opcionalmente está sustituido con 1-2 grupos
seleccionados entre
R^{d}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
19. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por:
TABLA 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
TABLA 2 (continuación)
TABLA 3
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar, controlar o
prevenir la diabetes mellitus.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar, controlar o
prevenir la hiperglicemia.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar, controlar o
prevenir la hiperlipidemia.
24. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar, controlar o
prevenir la obesidad.
25. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar, controlar o
prevenir la hipercolesterolemia
26. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un médicamente para tratar, controlar o
prevenir la hipertrigliceridemia.
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