ES2281167T5 - Control de crecimiento del pelo. - Google Patents

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Abstract

Un método cosmético para reducir el crecimiento de pelo estimulado por andrógenos en mamíferos mediante la inducción o activación de una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, que comprende elegir una zona de piel en la que crece pelo en respuesta a una estimulación con andrógenos en la que se desea reducir el crecimiento de pelo; y aplicar a dicha zona de piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un compuesto que induce o activa una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, en el que el compuesto está presente en la composición en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de pelo y se selecciona de etoxiquina; 5, 7dihidroxi-4''-metoxiflavona; butilhidroxianisol; fenobarbital; naringenina; butilhidroxitolueno; trans-1, 2-bis(2-piridil) etileno; 7, 4''-isoflavandiol; 7-hidroxi-4''-metoxiisoflavona; y 5, 4''-dihidroxi-7-metoxiisoflavona.

Description

Antecedentes de la invención
La invención se refiere al control del crecimiento de pelo en mamíferos.
Una función principal del pelo de los mamíferos es proporcionar protección medioambiental. Sin embargo, esa función se ha perdido en gran medida en los humanos, en los cuales el pelo se conserva o se retira de ciertas partes del cuerpo esencialmente por motivos cosméticos. Por ejemplo, se prefiere generalmente tener pelo en el cuero cabelludo pero no en el rostro.
Se han empleado diversos procedimientos para retirar el pelo indeseado, incluyendo afeitado, electrolisis, cremas y lociones depilatorias, depilación con cera, arrancado, y antiandrógenos terapéuticos. Estos procedimientos convencionales generalmente llevan asociadas diversas desventajas. El afeitado, por ejemplo, puede ocasionar muescas y cortes, y puede dejar la sensación de un aumento de la velocidad a la que el pelo vuelve a crecer. El afeitado puede dejar también una barba incipiente indeseada. La electrolisis, por otra parte, puede mantener una zona tratada libre de pelo durante periodos de tiempo prolongados, pero puede ser cara, dolorosa y en algunas ocasiones deja cicatrices. Las cremas depilatorias, aunque son muy efectivas, normalmente no se recomienda su uso frecuente debido a su elevado potencial de irritación. La depilación con cera y el arrancado pueden causar dolor, molestias, y una pobre retirada de pelo corto. Finalmente, los antiandrógenos - que se han usado para tratar hirsutismo femenino- pueden tener efectos secundarios indeseados.
Se ha descrito anteriormente que se pueden alterar la velocidad y el carácter del crecimiento de pelo aplicando a la piel inhibidores de ciertas enzimas. Estos inhibidores incluyen inhibidores de S-alfa-reductasa, orinitinadescarboxilasa, S-adenosilmetionina-descarboxilasa, gamma-glutamil-transpeptidasa, y transglutaminasa. Véase, por ejemplo, Breuer et al., Patente de EE.UU. Nº 4.885.289; Shander, Patente de EE.UU. Nº 4.720.489; Ahluwalia, Patente de EE.UU. Nº 5.095.007; Ahluwalia et al., Patente de EE.UU. Nº 5.096.911; Shander et al., Patente de EE.UU. Nº 5.132.293; y Shander et al., Patente de EE.UU. Nº 5.143.925.
El crecimiento de pelo es el resultado de muchos procesos complejos e interactivos. En uno de los procesos, los andrógenos esteroides sexuales, particularmente la testosterona, actúan sobre, por ejemplo, los folículos pilosos de la barba en el rostro para estimular el crecimiento de pelo. Pero estos mismos andrógenos pueden inhibir el crecimiento de pelo sobre el cuero cabelludo, particularmente en aquellos casos es los que existe una predisposición genética para la calvicie de patrón masculino o alopecia androgenética.
Los citocromos P450, epoxi-hidroxilasas, glutationa-S-transferasas, UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), y sulfotransferasas, son familias de enzimas que están implicadas en el metabolismo de sustancias xenobióticas y otras sustancias que son endógenas al cuerpo humano. Generalmente, las enzimas catalizan la conversión de un substrato (por ejemplo, un esteroide particular) a una forma que es más fácilmente eliminable del cuerpo. Por ejemplo, las glutationa-S-transferasas catalizan la conjugación del sustrato con glutationa; las UGT catalizan la conjugación del sustrato con ácido glucurónico; y las ST catalizan la conjugación del sustrato con un resto sulfonato. Se cree que estos conjugados de sustratos son más solubles en agua que el propio sustrato, y de este modo, se eliminan más fácilmente del cuerpo. Algunas de estas enzimas pueden ser inducidas por compuestos, tales como 3metilcolantreno y fenobarbital.
Los esteroides son substratos para varias isoformas de UGT, con especificidades superpuestas. Por ejemplo, la UGTr-3 del hígado de rata cataliza la glucuronidación de dihidrotestosterona, testosterona y β-estradiol, mientras que además de estos esteroides la UGTr-2 también cataliza la glucuronoconjugación de 4-hidroxibifenilo, cloranfenicol y 4-metilumbeliferona (Chen et al., Biochem. 32: 10648-10657).
El documento EP-A-0 800 815 describe el uso de una composición que contiene un inhibidor de lipoxigenasa y un inhibidor de ciclo-oxigenasa para disminuir el crecimiento de pelo, por ejemplo en el tratamiento de hirsutismo. El inhibidor de lipoxigenasa puede ser un anti-oxidante, tal como el flavonoide galangina.
El documento WO-A-96/39832 describe el uso de isoflavonoides para el tratamiento de calvicie de patrón masculino y alopecia areata y para promover el crecimiento de pelo.
El documento WO-A-96/26712 publica la inhibición de crecimiento de pelo, especialmente en humanos que sufren hirsutismo, mediante la aplicación tópica de un supresor no esteroide de angiogénesis, el cual puede ser, entre otros, un inhibidor de sulfotransferasa o un inhibidor del factor de activación de plaquetas, tal como tioconazol.
El documento EP-A-0 648 488 muestra el uso de una composición que contiene un inhibidor o estimulante de lipoxigenasa y/o un inhibidor o estimulante de ciclo-oxigenasa para controlar el crecimiento de pelo. En el caso de promover el crecimiento de pelo, por ejemplo, para tratar alopecia, se usa un inhibidor de lipoxigenasa y/o un estimulante de ciclo-oxigenasa. El inhibidor de lipoxigenasa puede ser un anti-oxidante, tal como el flavonoide galangina.
El documento JP-A-07 112916 describe un tónico para el pelo con efecto de crecimiento de pelo que contiene un flavanonol como el ingrediente activo.
5 El documento WO-A-99/22728 publicado posteriormente muestra el uso de inhibidores de 5α-reductasa para el tratamiento, entre otros, de hirsutismo y calvicie de patrón masculino. Los inhibidores de 5α-reductasa incluyen flavona y daidzeína.
El documento WO-A-98/08503 posteriormente publicado muestra el uso de isoflavonas para el tratamiento de calvicie, incluyendo calvicie de patrón masculino.
10 Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se caracteriza por controlar el crecimiento de pelo mediante la aplicación tópica de un compuesto que induce o activa la conjugación de un andrógeno (por ejemplo, testosterona) que está implicado en el crecimiento de pelo, según la reivindicación 1 ó 2. Por “induce” o “activa” se entiende en esta memoria que el compuesto aumenta los niveles de enzimas de conjugación en las células de los folículos pilosos y/o aumenta la activi
15 dad catalítica de la enzima de conjugación para la conjugación. El compuesto puede, por ejemplo, inducir o activar una UGT o una ST para la cual el andrógeno sirve como el sustrato.
El control en el crecimiento de pelo depende de si el crecimiento de pelo seleccionado para el tratamiento es un crecimiento de pelo estimulado por andrógenos (por ejemplo, pelo de barba y pelo del torso en humanos) o un crecimiento de pelo que no está estimulado por andrógenos (por ejemplo, pelo del cuero cabelludo en humanos). La
20 aplicación tópica del compuesto en un vehículo dermatológicamente aceptable en una zona de la piel que tiene un crecimiento de pelo estimulado por andrógenos generalmente causa una reducción en el crecimiento de pelo. La aplicación tópica del compuesto en un vehículo dermatológicamente aceptable sobre una zona de piel que tiene un crecimiento de pelo (es decir, del cuero cabelludo) que se reduce en presencia de andrógenos (por ejemplo, debido a alopecia andrógena) generalmente causa un aumento en el crecimiento de pelo.
25 En otro aspecto, la invención se caracteriza por controlar el crecimiento de pelo mediante la aplicación tópica de un compuesto que induce o activa una UGT según la reivindicación 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención se caracteriza por controlar el crecimiento de pelo mediante la aplicación tópica de un compuesto que induce o activa una ST según la reivindicación 1 ó 2.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción de sus realizaciones 30 preferidas, y de las reivindicaciones.
Descripción de las realizaciones preferidas
Se conocen compuestos que activan o inducen UGT. Dichos compuestos incluyen etoxiquina, 5,7-dihidroxi-4´metoxiflavona, butilhidroxianisol, fenobarbital, naringenina, butilhidroxitolueno, flavona, tioconazol, trans-1,2-bis(2piridil)etileno, 7,4´-isoflavandiol, (equol), galangina, 7-hidroxi-4´-metoxiflavona (formononetina), 5,4´-dihidroxi-7
35 metoxiisoflavona (prunetina), y daidzeína. Estos compuestos incluyen UGT adecuadas para la glucononidación de testosterona.
Ejemplos de andrógenos que se pueden conjugar incluyen testosterona, dihidrotestosterona, androstenodiona, androstenodioles y deshidroepiandrosterona.
Se cree que los compuestos actúan según el camino siguiente (en el cual se usa testosterona como un ejemplo).
imagen1
El compuesto puede inducir o activar, por ejemplo, UGT que catalizan la conjugación de testosterona con ácido glucurónico (procedente de ácido uridina-difosfoglucurónico) o ST que cataliza la conjugación de testosterona con un grupo sulfonato (procedente de 5´-fosfosulfato de 3´-fosfoadenosina).
El compuesto según la reivindicación 1 ó 2 se incorpora preferiblemente en una composición tópica que incluye un vehículo o excipiente dermatológicamente aceptable no tóxico que se adapta para extenderse sobre la piel. Ejemplos de vehículos adecuados son acetona, alcoholes, o una crema, loción o gel que pueda liberar de forma efectiva el compuesto activo. Se describe un vehículo en la Patente de EE.UU. Nº 5.648.394. Además, se puede añadir un mejorador de la penetración al vehículo para mejorar adicionalmente la efectividad de la formulación.
La concentración del compuesto en la composición puede variar en un amplio intervalo hasta una solución saturada, preferiblemente de 0,1% a 30% en peso o incluso más; la reducción o aumento en el crecimiento de pelo aumenta a medida que aumenta la cantidad de inhibidor aplicado por unidad de superficie de la piel. La cantidad máxima aplicada de forma efectiva está limitada sólo por la velocidad a la que el compuesto penetra en la piel. Las cantidades efectivas pueden variar, por ejemplo, de 10 a 3000 microgramos o más por centímetro cuadrado de piel.
Una composición puede incluir más de uno de los compuestos.
La composición se ha de aplicar tópicamente a una zona seleccionada del cuerpo en la que se desee reducir el crecimiento de pelo (si el crecimiento de pelo es un crecimiento de pelo estimulado por andrógenos) o aumentar el crecimiento de pelo (si la pérdida de pelo depende de andrógenos). Por ejemplo, en humanos la composición se puede aplicar al rostro, particularmente a la zona de la barba del rostro, es decir, las mejillas, cuello, labio superior, y barbilla para conseguir una reducción en el crecimiento de pelo. La composición se puede aplicar también a las piernas, brazos, torso o axilas para obtener una reducción en el crecimiento de pelo. La composición se puede aplicar al cuero cabelludo para obtener un aumento en el crecimiento de pelo. La composición es particularmente adecuada para reducir el crecimiento de pelo indeseado en mujeres que sufren hirsutismo u otros trastornos similares.
En humanos, la composición según la reivindicación 1 ó 2, por ejemplo, se puede aplicar una o dos veces al día, o incluso con más frecuencia, durante dos semanas a seis meses (por ejemplo, tres meses) para conseguir un efecto que se pueda percibir. Se evidencia una reducción en el crecimiento de pelo cuando se reduce la frecuencia de retirada de pelo o el individuo percibe menos cantidad de pelo en la zona tratada, o cuantitativamente, cuando se reduce el peso del pelo retirado mediante afeitado (es decir, masa de pelo). Se evidencia un aumento en el crecimiento de pelo cuando se observa el fenómeno contrario.
Los hámsters Sirios Dorados intactos machos se consideran modelos aceptables para el crecimiento de pelo de barba humanos y otro crecimiento de pelo estimulado por andrógenos ya que presentan glándulas en los flancos de forma ovalada, uno a cada lado, cada uno de aproximadamente 8 mm de diámetro superior, en los cuales crece pelo negro, grueso y espeso similar al pelo de barba humano. Estas glándulas producen pelo en respuesta a andrógenos en el hámster. Para evaluar la efectividad de una composición para reducir el crecimiento de pelo estimulado por andrógenos, se afeitan las glándulas de los flancos de cada uno de un grupo de hámster. Se aplica a una de las glándulas de cada animal 10 μl de vehículo de la composición solo una vez al día, mientras que a la otra glándula de cada animal se aplica una cantidad igual de la composición (que incluye el compuesto o los compuestos pertinentes). Después de trece aplicaciones (una aplicación por día durante cinco días una semana), se afeitan las glándulas de los flancos y se pesa la cantidad de pelo retirado (masa de pelo) de cada uno. La reducción de crecimiento de pelo en tanto por ciento se calcula restando el valor de la masa de pelo (mg) de la zona tratada con el compuesto de ensayo del valor de la masa de pelo de la zona tratada con el vehículo; el valor delta obtenido se divide luego por el valor de masa de pelo de la zona tratada con el vehículo, y el número resultante se multiplica por 100.
El ensayo descrito anteriormente se denominará en esta memoria el ensayo del “hámster Sirio Dorado”. Las composiciones preferidas proporcionan una reducción en el crecimiento de pelo de al menos aproximadamente 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente 50%, y lo más preferido de al menos aproximadamente 60% cuando se ensayan en el ensayo de hámster Sirio Dorado.
Se ensayaron cierto número de composiciones que contenían compuestos que inducen o activan UGT para las cuales la testosterona es un sustrato, en el ensayo de hámster Sirio Dorado; los resultados se presentan en la
Tabla I:
TABLA I
Compuesto
Vehículo Izquierdo(mg) Derecho (mg) % de Inhibición
etoxiquina
A 0,55 ± 0,16 2,41 ± 0,11 75 ± 7
5,7´dihidroxi-4´-metoxiflavona B
1,00 ± 0,22 2,61 ± 0,27 62 ± 9
(referencia)
butilhidroxianisol
A 0,92 ± 0,24 2,27 ± 0,11 61 ± 9
fenobarbical
A 0,89 ± 0,16 1,88 ± 0,24 51 ± 11
naringenina
A 1,42 ± 0,18 2,46 ± 0,20 40 ± 8
butilhidroxitolueno
C 1,74 ± 0,38 2,05 ± 0,36 22 ± 18
flavanona (referencia)
C 1,91 ± 0,22 2,39 ± 0,22 17 ± 10
Todos los compuestos se administraron como una concentración de 10%. Vehículo A= 80% de etanol, 17,5% de H2O, 2% de dipelargonato de polipropilenglicol, 0,5% de propilenglicol; B= 70% de etanol, 30% de dimetilsulfoxamina; C= 50% de propilenglicol, 25% de etanol, 25% de dimetilsulfóxido.
Se realizó un ensayo para evaluar si alguno de los compuestos ensayados en el ensayo de Hámster Sirio Dorado causaba una inducción de formación de glucurónido de testosterona.
Se prepararon muestras homogéneas de las glándulas de los flancos añadiendo 4 glándulas de los flancos en 2 ml de un tampón que contenía 25 mM de Tris/50 mM de sacarosa, pH 7,4 y se homogeneizó con un Polytron (Brinkman Instruments) mientras se mantenía la mezcla en hielo. Se midió la glucuronidación de testosterona incubando los 20 μl de la proteína de la glándula del flanco (1 mg/ml) con 125 μM de [14C]-testosterona y ácido UDP-glucurónico (5mM) en presencia de un tampón que contiene Tris 0,5M, pH 7,5 y MgCl2 0,1M. El volumen total de la mezcla de reacción era de 100 μl. Se incubaron mezclas de ensayos a 37ºC durante 60 minutos, y se detuvieron las reacciones añadiendo 3,5 ml de cloruro de metileno. Se añadió a cada mezcla de reacción un excipiente acuoso (250 μl de agua) y luego se agitó y centrífugo. La [14C]-testosterona sin metabolizar permaneció en la fase orgánica mientras que el glucurónido de testosterona se distribuyó en la fase acuosa, y se determinó cuantitativamente mediante espectrometría de centelleo. Los resultados se muestran en la Tabla II:
TABLA II
Compuesto % de Inducción
Etoxiquina 214
Butilhidroxianisol 178
5,7-dihidroxi-4´-metoxiflavona 120
Fenobarbital 113
Se cree que la desviación de la testosterona desde sus especies biológicamente activas a un conjugado de glucurónido o sulfonato tendría efectos sobre las glándulas de los flancos del hámster Sirio Dorado ya que se sabe que la testosterona regula la existencia de estas glándulas únicos. Se determinó el diámetro de las glándulas de los flancos usando un calibre y seguidamente se realizó el tratamiento tópico de los hámster con etoxiquina o 5,7dihidroxi-4´-metoxiflavona como se describió en la sección de ensayo de masa de pelo. Se demostró que se producía una disminución del diámetro de las glándulas de los flancos después de la aplicación tópica de los compuestos (Tabla III). Estos datos son consistentes con la hipótesis que sugiere que la inducción local de enzimas de conjugación, tales como UGT, puede disminuir la actividad biológica de la testosterona.
Tratamiento ción
OF tratado (mm) OF con vehículo (mm) Disminución (mm) % de Disminu-
Etoxiquina
7,18 ± 0,26 8,83 ± 0,28 1,65 ±0,37 19 ± 4
5
5,7-dihidroxi-4´-metoxiflavona 8,04 ± 0,29 9,08 ± 0,43 1,04 ± 0,46 12 ± 5
Otras realizaciones están dentro de las reivindicaciones.

Claims (6)

1. Un método cosmético para reducir el crecimiento de pelo estimulado por andrógenos en mamíferos mediante la inducción o activación de una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, que comprende elegir una zona de piel en la que crece pelo en respuesta a una estimulación con andrógenos en la que se desea reducir el creci
5 miento de pelo; y aplicar a dicha zona de piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un compuesto que induce o activa una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, en el que el compuesto está presente en la composición en una cantidad de 0,1% a 30% en peso y efectiva para reducir el crecimiento de pelo y se selecciona de etoxiquina; 5,7-dihidroxi-4´-metoxiflavona; butilhidroxianisol; fenobarbital; butilhidroxitolueno; trans1,2-bis(2-piridil)etileno; 7,4´-isoflavandiol; 7-hidroxi-4´-metoxiisoflavona; y 5,4´-dihidroxi-7-metoxiisoflavona.
10 2. Un método cosmético de aumentar el crecimiento de pelo en mamíferos mediante la inducción o activación de una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, que comprende seleccionar una zona de piel en la que crece pelo pero no en respuesta a andrógenos en la que se desea aumentar el crecimiento de pelo; y aplicar a dicha zona de piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un compuesto que induce o activa una UDP-glucuronosiltransferasa o una sulfotransferasa, en la que el compuesto está presente en la composición en una
15 cantidad efectiva para aumentar el crecimiento de pelo y se selecciona de etoxiquina; butilhidroxianisol; fenobarbital; naringenina; butilhidroxitolueno; tioconazol y 5,4´-dihidroxi-7-metoxiisoflavona.
3.
El método de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto comprende 5,4´-dihidroxi-7-metoxiflavona.
4.
El método de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto induce o activa unas UDP-glucuronosil-transferasas.
5.
El método de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto induce o activa una sulfotransferasa.
20 6. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la concentración de dicho compuesto en dicha composición está entre 0,1% y 30%.
7.
El método de la reivindicación 1, en el que dicho mamífero es un humano.
8.
El método de la reivindicación 1, en el que la zona de piel está sobre el rostro del humano.
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