ES2281176T3 - Copolimeros de bloque de polietilenglicol-poliortoester, polietilenglicol-poliortoester-polietilenglicol y poliortoester-polietilenglicol-poliortoester. - Google Patents

Abstract

Un copolímero de bloque de fórmula I: fórmula II: o fórmula III: en donde: m y n son independientemente un entero de 5 a 500; o y q son independientemente un entero de 5 a 100; R1 es (C1-C4)alquilo; R2 es (C1-C4)alquilo; R3 es H o (C1-C4)alquilo; y A es -O-R4-, -O-R5-, o una mezcla de los mismos; en donde: R4 se selecciona de donde t es un entro de 1 a 12, R6 es (C1-C4)alquilo, y R7 es H o (C1-C4)alquilo y R5 es en donde: X es un entero de 1 a 10, y R8 es H o (C1-C6)alquilo.

Description

Copolimeros de bloque de polietilenglicol-poliortoester, polietilenglicol-poliortoester-polietilenglicol y poliortoester-polietilenglicol-poliortoester.

Campo de la invención

Esta invención está relacionada con copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)-poli-(ortoester), poli(etilenglicol)-poli(ortoester)-poli(etilenglicol) y poli(ortoester)-poli(etilenglicol)-poli(ortoester).

Estado de la técnica anterior 1. Sistema micelar para tratamiento dirigido al tumor

Uno de los problemas principales en tratar el cáncer es la dificultad de alcanzar una suficiente concentración de agente anticancerígeno en el tumor. Esto es a causa de la toxicidad, algunas veces extrema, de esos agentes lo que limita seriamente las cantidades que pueden ser utilizadas. Sin embargo, un descubrimiento importante en la quimioterapia del cáncer ha sido el llamado efecto EPR (permeación y retención mejorada). El efecto EPR se basa en la observación de que la vasculatura del tumor, que es una vasculatura recientemente formada, tiene un epitelio formado incompletamente y es mucho más permeable que la vasculatura más antigua establecida que esencialmente es impermeable a moléculas grandes. Además, el drenaje linfático en los tumores es muy escaso lo que de esta manera facilita la retención de los agentes anticancerígenos liberados en el tumor.

El efecto EPR se puede usar para quimioterapia dirigida por medio de usar sistemas de liberación que contienen fármacos anticancerígenos que son muy grandes para penetrar en la vasculatura normal, pero que son suficientemente pequeños para penetrar en la vasculatura del tumor, y se han desarrollado dos aproximaciones. En una aproximación, se usa un polímero soluble en agua que contiene un fármaco anticancerígeno químicamente ligado al polímero por medio de un enlace hidrolíticamente lábil. Esas construcciones de fármaco-polímero se inyectan intravenosamente y se acumulan en los tumores, donde son internalizados por las células por endocitosis y liberados en el compartimento lisosomal de la célula por medio de la rotura enzimática del enlace lábil que une el fármaco al polímero. Dos desventajas de esta aproximación son, primero, que se han usado polímeros no degradables, solubles al agua, y esto requiere un fraccionamiento tedioso del polímero para asegurar que el peso molecular del polímero está por debajo del umbral de excreción renal, y segundo, el fármaco debe estar químicamente unido al polímero, lo cual en efecto crea una nueva entidad con el fármaco con los consecuentes obstáculos reguladores que se deben superar. El uso de polímeros conjugados en el diagnóstico y tratamiento de cáncer es discutido en R. Duncan y col. "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S.T.P. Pharma Sciences, 6(4) 237-263 (1996), y se da un ejemplo de un conjugado de agente bioactivo-alginato en Al-Shamkhani y col., US 5.622.718.

Se ha descrito una aproximación alternativa. En este planteamiento, se prepara un copolímero de bloque AB o ABA en donde el bloque-B es hidrofóbico y el bloque-A es hidrofílico. Cuando dicho material se coloca en agua, se autoesamblará en micelas con un núcleo hidrofóbico y una cubierta hidrofílica alrededor del núcleo. Esas micelas tienen un diámetro de aproximadamente 100 nm, que es suficientemente grande como para que cuando se inyectan intravenosamente, las micelas no pueden penetrar la vasculatura normal, pero son suficientemente pequeñas para penetrar la vasculatura dentro de los tumores. Además, un diámetro de 100 nm es demasiado pequeño para ser reconocido por el sistema reticuloendotelial, mejorando así el período de vida de las micelas dentro de la corriente sanguínea. Adicionalmente, cuando el bloque hidrofílico es poli(etilenglicol), se nota un aumento adicional del tiempo de circulación, como se ha podido observar con los liposomas "stealth". El uso de micelas de copolímeros de bloque se revisa en G.S. Kwon y col. "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995).

Las patentes US 5.412.072 y US 5.693.751 de Sakurai y col., y US 5.449.513 y US 5.510.103 de Yokoyama y col., describen copolímeros de bloque útiles como sistemas de liberación micelar donde el bloque hidrofílico es poli(etilenglicol) y los bloques hidrofóbicos son diversos derivados de poli(ácido aspártico), poli(ácido glutámico) y polilisina. Las patentes US 5.412.072 y US 5.693.751 describen un planteamiento donde los fármacos han sido unidos químicamente al segmento hidrofóbico; mientras que las patentes US 5.449.513 y US 5.510.103 describen un planteamiento donde los fármacos hidrofóbicos han sido físicamente atrapados dentro de la porción hidrofóbica de la micela. Este último planteamiento es claramente preferible porque no es necesaria ninguna modificación química del fármaco.

2. Matriz de Copolímero de Bloque bioerosionable para liberación controlada del fármaco

En copolímeros de bloque AB, ABA, o BAB que comprenden un bloque A hidrofílico y un bloque B hidrofóbico, los bloques A y B son incompatibles y en una escala microscópica se separarán por fases. Esta separación de fase imparte propiedades térmicas singulares y útiles al material.

Existen un considerable estado de la técnica anterior en el desarrollo de copolímeros de bloque que comprenden poli(etilenglicol) y segmentos hidrofóbicos que se pueden bioerosionar tales como copolímeros poli(L-láctico), poli(L-láctico-co-glicólico) y poli(\varepsilon-caprolactona), y comentarios de su uso como agentes para liberación de fármaco. Por ejemplo, consúltese W.N.E. Wolthuis y col. "Synthesis and characterization of poly(ethylene glicol)poly-L-lactide block copolymers", Third European Symposium on Controlled Drug Delivery, 271-276 (1994), L. Youxin y col., "Síntesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers" J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993),y US 5.133.739 de Bezwada y col.

Los poli(ortoésteres) son conocidos como potenciales vehículos para una liberación sostenida de fármacos. Consúltese, por ejemplo, "Poly (Ortho Esters)" de J. Heller, Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993), y las referencias que en esa se citan, las patentes de Heller y col. US 4.304.767, US 4.946.931 y US 4.957.998, y la solicitud Internacional PCT número WO 97/25366.

La descripción de estos y otros documentos citados en esta solicitud están incorporados en la presente como referencia.

Sin embargo, ningún sistema de copolímeros de bloque ha sido descritos en donde el segmento hidrofóbico, que se puede bioerosionar es un poli(ortoester).

Explicación de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un copolímero de bloque de fórmula I:

1

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fórmula II:

2

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o fórmula III:

3

en donde:

m y n son independientemente un entero de 5 a 500;

p y q son independientemente un entero de 5 a 500; R^{1} es (C_{2}-C_{4})alquilo; R^{2} es (C_{1}-C_{4})alquilo; R^{3} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo; y

A es -O-R^{4}-, -O-R^{5}-, o una mezcla de los mismos; en donde:

R^{4} se selecciona de

4

\vskip1.000000\baselineskip

5

en donde t es un entero de 1 a 12,

R^{6} es (C_{1}-C_{4})alquilo, y

R^{7} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo, y

R^{5} es

6

en donde:

x es un entero de 1 a 10, y

R^{8} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo.

En un segundo aspecto, esta invención proporciona un proceso para la preparación de un copolímero de bloque de fórmula I, fórmula II, o fórmula III, como se describe en la "Descripción detallada de la invención"

En un tercer aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica micelar para la liberación de un agente activo hidrofóbico o no soluble en agua, que comprende el agente activo físicamente atrapado dentro de pero no unido covalentemente a un portador del fármaco que comprende un copolímero de bloque de fórmula I, fórmula II, o fórmula III, o una mezcla de las mismas.

En un cuarto aspecto, esta invención proporciona una composición para la liberación sostenida de un agente activo, que comprende el agente activo dispersado en una matriz que comprende un copolímero de bloque de fórmula I, fórmula II, o fórmula III, o una mezcla de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura muestra la tasa de pérdida de peso de un copolímero de bloque de esta invención en una solución acuosa.

Descripción detallada de la invención Definiciones

A menos que se defina de otra manera en esta memoria, todos los términos técnicos y científicos se usan en la presente de conformidad con sus definiciones convencionales como se usan comúnmente y son entendidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica de química sintética y farmacéutica.

Un "agente activo" incluye cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado beneficioso o útil. Se distinguen los agentes activos de componentes tales como vehículos, portadores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y otros auxiliares de formulaciones, y de componentes de encapsulación o de otro tipo de protección. Ejemplos de agentes activos son los agentes farmacéuticos, agrícolas o cosméticos. Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen antígenos, anticuerpos, vacunas, hormonas (por ejemplo, estrógenos, progestinas, andrógenos, esteroides adrenocórticos, insulina, eritropoyetina y similares), vitaminas, enzimas, proteínas, sustancias naturales o de bioingeniería, anti-infecciosos (incluyendo antibióticos, antivirales, fungicidas, ascabicidas o pediculicidas), agentes antipsicóticos (por ejemplo, fenotiacinas incluyendo cloropromacina, triflupromacina, mesoridacina, piperacetacina y tioridacina; tioxantenos incluyendo cloroprotixena; y similares), agentes anti-ansiedad (por ejemplo, benzodiacepinas que incluyen diacepan, alprozolam, clonacepan, oxacepam; y barbitúricos), antidepresivos (incluyendo tricílicos, inhibidores de monoaminoxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina, y otros incluyendo imipramina, amitriptalina, doxopina, nortriptilina, amoxapina, tranilcipromina, fenelcina, y similares), estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, doxapran, niquetamida, y similares), narcóticos (por ejemplo, morfina, meperidina, codeína, y similares), analgésicos-antipiréticos y agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, y similares), anestésicos locales (por ejemplo, procaina, lidocaina, tetracaina, y similares), agentes de control de fertilidad, agentes anticancígenos (incluyendo antibióticos de antraciclina tales como doxorubicina, daunorubicina, y epirubicina, mitomicina C, dactinomicina, tamoxifeno, pacliataxel y sus análogos tales como docetaxol, análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina, proteínas anticancígenas tales como neocarcinostatina y L-asparaginasa, fotosensibilizadores para la terapia fotodinámica, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, mecloretamina, melfalan, clorambucilo, carmustina, y lomustina, antimetabólicos tal como metotrexato, alcaloides tales como vinblastina, vincristina, y vindesina, 5-fluorouracil, tioguanina, estreptozocina, bleomicina, y similares), agentes cardiovasculares y antihipertensivos (por ejemplo, procainamida, amilnitrato, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, prazosina, fentolamina, trimetafan, captopril, enalapril y similares), fármacos para la terapia de desórdenes pulmonares, agentes antiepilépticos (por ejemplo, fenitoina, etotoina y similares), antipruritos, astringentes, antihidrópicos, agentes queratolíticos, agentes queratoplásticos, rubefacientes, pantallas solares, agentes de pigmentación o emolientes. El término "agentes activos" incluye además biocidas tales como fungicidas, pesticidas, y herbicidas, promotores o inhibidores del crecimiento de plantas, conservantes, desinfectantes, purificadores de aire y nutrientes.

Los términos "bioerosionable", "biodegradable", y similares se refieren a la degradación, desensamblado o digestión del polímero por medio de la acción de un medio ambiente biológico, incluyendo la acción de organismos vivos, y más notablemente a pH y temperatura fisiológicos. Un mecanismo principal para la bioerosión de los copolímeros de la presente invención es la hidrólisis de enlaces entre y dentro de los bloques de POE del copolímero.

"CDM" significa ciclohexanodimetanol.

"Liberación controlada", "liberación sostenida", y términos similares significan un modo de liberación de un agente activo que ocurre cuando se libera el agente activo desde el vehículo o portador a una velocidad comprobable y controlada sobre un periodo de tiempo, en lugar de ser dispersado inmediatamente al ingerir o aplicar. La liberación controlada o sostenida se puede extender por horas, días o meses, y puede variar en función de numerosos factores. En la presente invención, un determinante importante de la velocidad de liberación es la velocidad de hidrólisis de los enlaces entre y dentro del copolímero. A su vez la velocidad de hidrólisis puede ser controlada por la composición del copolímero y el número de enlaces hidrolizables en el copolímero. Otros factores incluyen el tamaño de partícula, la composición de la partícula, la hidratación de la partícula, la acidez del medio (ya sea interno o externo a la matriz), la solubilidad del agente activo en la matriz y el peso molecular y densidad de carga del agente activo.

"DETOSU" quiere decir 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano.

"Matriz" significa la estructura física del copolímero. Las matrices sólidas esencialmente retienen al agente activo de manera que evitan la liberación del agente hasta que el copolímero se erosiona o se descompone.

"PEG" significa polietilenglicol, H-(OCH_{2}CH_{2})_{m}-OH, con un sufijo numérico que indica el peso molecular medio en número nominal, M_{n}. A menos que el contexto lo requiera de otra manera, "PEG" también incluye polietilenglicol (C_{1}-C_{4})alquil éter, R^{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{m}-OH, algunas veces referido como "RPEG".

"POE" significa un poli(ortoester).

"PTSA" significa ácido p-toluensulfónico.

"Secuestración" se refiere al confinamiento o retención de un agente activo dentro de los espacios internos de una matriz de copolímero. La secuestración de un agente activo dentro de la matriz puede limitar el efecto tóxico del agente, prolongar el tiempo de acción del agente de una manera controlada, permitir la liberación del agente en una ubicación definida de forma precisa en un organismo, o proteger un agente inestable contra la acción del medio ambiente.

"THF" significa tetrahidrofurano.

"Vehículo" y "portador" se refieren a un ingrediente que está incluido en una composición tal como una preparación farmacéutica o cosmética por razones ajenas a un efecto terapéutico u otro efecto biológico. Las funciones que cumplen los vehículos y portadores incluye el transporte de un agente activo a un lugar de interés, controlar la velocidad de acceso a, o liberación de, el agente activo por medio de secuestración u otros medios, y facilitar la aplicación del agente en la región en donde se necesita su actividad. Los copolímeros de esta invención pueden servir como vehículos para la liberación sostenida de agentes activos.

Los intervalos que se proporcionan, tales como temperaturas, tiempos, tamaños y similares, se deben considerar como aproximaciones, a menos que se manifieste específicamente.

Los nombres de los ingredientes se toman del Internacional Cosmetic Ingredient Handbook, tercera edición, 1995.

Los copolímeros de Bloque de esta invención

Los copolímeros de Bloque de esta Invención son de fórmula I:

7

fórmula II:

8

o fórmula III:

9

en donde:

m y n son independientemente un entero de 5 a 500;

p y q son independientemente un entero de 5 a 500; R^{1} es (C_{2}-C_{4})alquilo; R^{2} es (C_{1}-C_{4})alquilo; R^{3} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo; y

A es -O-R^{4}-, -O-R^{5}-, o una mezcla de los mismos; en donde:

R^{4} se selecciona de

10

11

en donde t es un entero de 1 a 12,

R^{6} es (C_{1}-C_{4})alquilo, y

R^{7} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo, y

R^{5} es

12

en donde:

x es un entero de 1 a 10, y

R^{8} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo.

Los copolímeros son copolímeros de bloque AB (fórmula I), ABA (fórmula II), y BAB (fórmula III) en donde los bloques A son poli(etilenglicol) hidrofílicos y los bloques B son poli(ortoester) hidrofóbico. Dentro de éstos, los bloques de poli(ortoester) están compuestos de residuos alternativos de un acetal de dicetena y un diol.

Las propiedades de los copolímeros, incluyendo tanto las propiedades meconofísicas y como las de bioerosionabilidad, se determinan por el tipo del copolímero (si es de dos bloques AB, de tres bloques ABA, o de tres bloques BAB), la longitud de los bloques PEG y POE, y los diol(es) usados en los bloques de POE (en particular, la proporción del diol de fórmula general HO-R^{5}-OH usada en los bloques de POE).

Los polímeros preferidos son aquellos en los que:

m y n son independientemente un entero de 50 a 250, especialmente cuando m y n son iguales;

p y q son independientemente un entero de 10 a 50, especialmente cuando p y q son iguales;

R^{1} es etilo;

R^{2} es metilo;

R^{3} es hidrógeno o metilo, especialmente metilo;

R^{4} es CDM;

la proporción de grupos -O-R^{5}- en la molécula es de un 0 a 10%; y en cada grupo R^{5} x es 1 ó 2 y R^{8} es hidrógeno o metilo.

Mientras que un copolímero de bloque que tiene cualquiera de las preferencias listadas anteriormente se prefiere sobre un copolímero que no tiene esa preferencia, los copolímeros de bloque serán más preferidos cuanto más grande sea el número de preferencias que se satisfagan.

A causa del carácter de polímero de estas moléculas, el número de unidades repetitivas dentro de los bloques, m, n, p, y q, necesariamente representan promedios más que números exactos; y en particular, cuando m y n o p y q se describen como que son iguales, esto indica que los valores promedio de m y n, o de p y q, deben ser aproximadamente los mismos.

Los Materiales de Partida

Los polietilenglicoles, y éteres de alquilo inferiores de polietilenglicol de varias longitudes de cadenas (pesos moleculares) están disponibles de un número de fuentes, que incluyen Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin y Shearwater Polymers, Hunstville, Alabama.

Los acetales de dicetenas de fórmula IV se pueden preparar, por ejemplo, por medio de los métodos descritos en "Poly (Ortho Esters)" de J. Heller, Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993), y las referencias que en esa se citan, o en US 4.532.335 de Helwing. La preparación de DETOSU se describe a continuación en Preparación 1.

Los dioles de fórmula HO-R^{4}-OH generalmente están comercialmente disponibles de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, y otros proveedores de productos químicos orgánicos. El trans-ciclohexanodimetanol está comercialmente disponible de Cros-Organics, New Jersey. Se puede preparar el \alpha-hidroxi ácido que contiene dioles de fórmula HO-R^{5}-OH por medio de la reacción de un diol de la fórmula HO-R^{4}-OH con de 0,5 a 5 equivalentes molares de un éster cíclico de un \alpha-hidroxiácido, tal como el L-láctido o glicólido. Las condiciones de reacción adecuadas son temperaturas desde 100ºC a 200ºC y los tiempos de 1 a 60 horas, especialmente de 12 a 48 horas. La reacción se puede realizar en ausencia de disolvente, o en presencia de disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, y similares. La preparación de algunos representativos \alpha-hidroxiácidos que contienen dioles se describe en la Preparación 2 abajo. Técnicas preparativas alternativas para los dioles de fórmula HO-R^{5}-OH, como son esterificación parcial de un diol de fórmula OH-R^{4}-OH con un (opcionalmente protegido) \alpha-hidroxiácido, serán también evidentes para un persona con capacidad ordinaria en la técnica con respecto a esta descripción.

Preparación de los Copolímeros de Bloque

Los copolímeros de dos bloques de fórmula I son preparados en una síntesis de dos etapas. En la primera etapa, un éter de alquilo inferior de PEG de fórmula R^{2}-[OCH_{2}CH_{2}]_{m}-OH, en donde R^{2} es (C_{1}-C_{4}) alquilo (un RPEG), se hace reaccionar con un exceso de un acetal de dicetena de fórmula IV,

13

para formar un intermedio de fórmula V

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En la segunda etapa, un diol de fórmula HO-R^{4}-OH, o HO-R^{5}-OH, o una mezcla de los mismos, se hace reaccionar con la solución de la primera etapa (que contiene el intermedio de fórmula IV y el exceso de acetal de dicetena) para extender el bloque POE, para formar de esta manera el copolímero de dos bloques de fórmula I.

Puesto que el acetal de dicetena y el diol reaccionan en una proporción de 1:1 para formar el bloque de POE del copolímero de dos bloques, las cantidades de RPEG, de acetal de dicetena, y de diol se escogen para que la cantidad molar de acetal de dicetena sea igual a la suma de las cantidades molares de RPEG y de diol.

El valor de m en el bloque de PEG, es decir, la longitud del bloque de PEG, es determinado por el RPEG que se escoja.

El valor de n en el bloque de POE, es decir, la longitud del bloque de POE, es determinado por la cantidad molar de diol relativo a la cantidad molar del RPEG: a mayor cantidad molar de diol (asumiendo que el acetal de dicetena está presente en al menos una cantidad equimolar), más largo es el bloque de POE.

Los copolímeros de tres bloques de la fórmula II también se forman en una síntesis de dos etapas.

En la primera etapa, un exceso del acetal de dicetena de fórmula IV se hace reaccionar con un diol de fórmula HO-R^{4}-OH, o HO-R^{5}-OH, o una mezcla de los mismos, para formar un bloque POE el cual se termina en cada extremo con una unidad de acetal de dicetena, que proporciona un intermedio de fórmula VI.

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donde r es p-2.

En la segunda etapa, el intermedio de fórmula VI se hace reaccionar con dos equivalentes de PEG o un RPEG para formar el copolímero de tres bloques de fórmula II.

Puesto que el acetal de dicetena y el diol reaccionan esencialmente en una proporción de 1:1 para formar el bloque de POE del copolímero de tres bloques, pero se desea la terminación de acetal de dicetena del bloque POE, las cantidades del acetal de dicetena y de diol se escogen para que la cantidad molar de acetal de dicetena sea ligeramente mayor que la cantidad molar de diol. La proporción molar de PEG/RPEG respecto a bloque de POE debería ser aproximadamente 2:1, pero puede utilizarse un exceso de PEG/RPEG, en vista de que se puede separar fácilmente del polímero después de completarse la reacción.

Los valores de m y n para los bloques de PEG, se determinan por medio del PEG/RPEG escogido. Típicamente m y n son los mismos, cuando un solo PEG/RPEG es usado; pero si se usan dos o más PEGs/RPEGs de diferentes longitudes, entonces se pueden obtener las mezclas de copolímeros que contiene bloques PEG con longitudes que varían, y si se desea se pueden separar éstas mezclas, por medio de técnicas de fraccionamiento de pesos moleculares tales como cromatografía de permeación de gel.

El valor de p para el bloque de POE es determinado principalmente por la proporción del acetal de dicetena al diol usado para formar el POE.

Los copolímeros de tres bloques de la fórmula III también se forman en una síntesis de dos etapas.

En la primera etapa, un PEG de fórmula H-[OCH_{2}CH_{2}]_{ m}-OH se hace reaccionar con un exceso de un acetal de dicetena de fórmula IV para formar un intermedio de fórmula VII

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En la segunda etapa, un diol de fórmula HO-R^{4}-OH, o HO-R^{5}-OH, o una mezcla de los mismos, se hace reaccionar con la solución de la primera etapa (que contiene el intermedio de fórmula VII y el exceso del acetal de dicetena) para extender los bloques de POE, para formar de esta manera el copolímero de tres bloques de fórmula III.

Puesto que el acetal de dicetena y el diol reaccionan en una proporción de 1:1 para formar los bloques de POE del copolímero de dos bloques, las cantidades de PEG, de acetal de dicetena, y de diol se escogen para que la cantidad molar del acetal de dicetena sea igual a la suma de las cantidades molares de PEG y de diol.

El valor de m para el bloque PEG es determinado por el PEG escogido.

Los valores de p y q para los bloques de POE son determinados por la cantidad molar de diol relativa a la cantidad molar de PEG; a mayor cantidad molar de diol (asumiéndose que el acetal de dicetena está presente en al menos una cantidad equimolar), más largos son los bloques de POE. Típicamente los bloques de POE serán de igual longitud, en promedio.

En una síntesis alternativa del copolímero de tres bloques de fórmula III, se preparan los bloques de POE terminados con unidades de acetal de dicetena (intermedios de fórmula VI) y se reaccionan con 0.5 equivalentes molar de PEG para terminar cada extremo del PEG con los bloques de POE.

En cualquiera de las síntesis en las que los copolímeros pueden tener un grupo terminal de acetal de dicetena no reaccionada, se puede reaccionar el copolímero con un compuesto que contiene hidroxi-, tal como un (C_{1}-C_{4})alcohol, para terminar el copolímero con unidades alcoxi; y esos copolímeros alcoxi-terminados son incluidos dentro del alcance de la invención. Se puede emplear en exceso el compuesto que contiene hidroxi, especialmente un (C_{1}-C_{4})alcohol, y el exceso no reaccionado es separado fácilmente durante la purificación del polímero.

Las condiciones adecuadas de reacción para la formación de los copolímeros son aquellas condiciones bien conocidas por la formación de ortoésteres, como las que se describen en la solicitud WO 97/25366 y los otros documentos citados en los Antecedentes de la invención. Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente aprótico polar, tales como aquellos disolventes mencionados anteriormente para la preparación del \alpha-hidroxiácido que contiene dioles, y éteres, especialmente THF. Si se desea o es necesario se puede usar un catalizador, y se puede seleccionar de aquellos catalizadores conocidos en la técnica para la formación de ortoésteres. Tales catalizadores adecuados incluyen yodo/piridina, ácidos fuertes tales como ácido p-toluensefulfónico; ácidos de Lewis, tales como eterato de tricloruro de boro, eterato de trifloruro de boro, oxicloruro estamnoso, oxicloruro de fósforo, cloruro de zinc, pentafloruro de fósforo, pentafloruro de antimonio, cloruro estannoso, y similares; y ácidos de Brönsted, tales como ácido polifosfórico, ácido poliestirensulfónico, y similares. Un catalizador particularmente adecuado es el PTSA. Una cantidad típica de catalizador usado es aproximadamente un 0.2% en peso relativo al acetal de dicetena, aunque se pueden usar las cantidades entre un 0.005% y un 2%.

Las temperaturas adecuadas de reacción son desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente usado, por ejemplo, entre 20ºC y 70ºC; y los tiempos adecuados de reacción están entre unos cuantos minutos y 48 horas, típicamente entre 30 minutos y 24 horas.

Una vez que se ha completado la formación del copolímero de bloque, el copolímero puede ser aislado por medio de precipitación en un disolvente aprótico no polar tal como el hexano. Típicamente, la mezcla de reacción que contiene el copolímero (la cual puede ser enfriada antes de hacer la adición) se agrega lentamente hasta aproximadamente diez volúmenes del disolvente que se está agitando rápidamente a temperatura ambiente. El copolímero de bloque precipitado se puede recoger por filtración, decantación, u otro método adecuado, lavar para eliminar monómeros no reaccionados u otros contaminantes, y secar, típicamente en un horno al vacío a una temperatura por debajo de su punto de fusión.

La bioerosionabilidad de un copolímero de bloque de esta invención se determina por medio de dos factores: primero, el grado en el que el copolímero se disolverá/quedará suspendido intacto en un medio acuoso, la solubilidad del copolímero; y segundo, el grado en el que el copolímero, o para ser más precisos, el (los) bloque(s) de POE, se degradará(n) en el medio al que han sido expuestos. La velocidad de degradación del (los) bloque(s) de POE del copolímero en un medio acuoso es determinado por medio de la hidrofilicidad del copolímero y por medio de la proporción de grupos éster de \alpha-hidroxiácido, si están presentes, en el (los) bloque(s), consiguiéndose una mayor bioerosionabilidad por medio de la inclusión de una mayor proporción de dioles de fórmula HO-R^{5}-OH en la mezcla de diol usada para formar el (los) bloque(s) de POE.

Usos de Copolímeros de Bloque de esta Invención

Mientras que los copolímeros de bloque de esta invención encontrarán su utilidad en cualesquiera de los usos para los cuales los polímeros biodegradables son útiles, incluyendo usos tales como vehículos para la liberación sostenida de agentes activos, implantes ortopédicos, suturas degradables, y similares, también encontrarán que tienen una utilidad particular en aplicaciones donde su naturaleza como copolímeros de bloque que tienen tanto bloques hidrofóbicos como hidrofílicos confiere un beneficio especial, y estos usos serán mencionados en mayor detalle, puesto que una persona de experiencia ordinaria en la técnica se familiarizará bien con los usos de polímeros biodegradables y no tendrá dificultad, teniendo en cuenta el conocimiento de la técnica y el de esta descripción, en adaptar los copolímeros de bloque de esta invención a esos usos.

1. Sistema Micelar para tratamiento dirigido al tumor

Los polímeros que son útiles como sistemas micelares de liberación se pueden preparar por medio de la formación de copolímeros de dos bloques, AB, o de tres bloques, ABA o BAB, que comprenden un bloque A hidrofílico de poli(etilenglicol) y un bloque B hidrofóbico de poli(ortoester).

Cuando tales copolímeros de bloque son colocados en agua, en donde el bloque poli(etilenglicol) es soluble y el bloque poli(ortoester) es insoluble, las cadenas del copolímero de bloque espontáneamente se auto agregarán para formar estructuras micelares. El diámetro hidrodinámico de tales micelas, que se puede determinar por métodos tales como la dispersión de luz dinámica, estará en el orden de 10-30 nm. Aunque se puede determinar por métodos tales como la dispersión de luz estática, dichas micelas contendrán muchos cientos de cadenas de polímero. Las micelas sufrirán una asociación reversible, secundaria, obteniéndose partículas un diámetro promedio de aproximadamente 100 nm. En tanto que tales micelas son demasiado grandes para ser excretadas por los riñones, los copolímeros de bloque individuales no lo son. Además, puesto que los segmentos de poli(ortoester) se pueden hacer biodegradables, se realizará una excreción renal fácil.

La principal utilidad de tales sistemas micelares reside en su habilidad para capturar y solubilizar los fármacos hidrofóbicos en el núcleo hidrofóbico. Tal captura se realiza fácilmente de diferentes maneras. Por lo tanto, se puede agregar el fármaco a la solución acuosa que contienen micelas e incorporarlo simplemente por medio de agitarlo, por medio de calor a temperaturas moderadas, o por medio de la ultrasonificación. Las micelas son portadoras eficientes para una variedad de agentes activos hidrofóbicos o insolubles, y son particularmente adecuadas como portadoras de agentes anticancerígenos, que se acumularán en el tumor por medio de un proceso endocitótico.

La captura eficiente de los fármacos hidrofóbicos requiere un núcleo altamente hidrofóbico. La utilización de copolímeros de bloque AB, ABA, o BAB donde el bloque B hidrofóbico forma un núcleo biodegradable, altamente hidrofóbico de poli(ortoester) permitirá la preparación de sistemas con eficiencia de captura significativamente aumentada respecto a otros segmentos biodegradables tales como copolímeros poli(ácido L-láctico-co-glicólico).

Mientras que cualquiera de los agentes anticancerígenos que pueden formar complejos micelares son adecuados para este uso, los agentes anticancerígenos que son particularmente adecuados para un tratamiento micelar dirigido al tumor son aquellos con una baja solubilidad en agua o un alto contenido aromático, tal como los antibióticos de antraciclina (p.e. doxorubicina y epirubicina), mitomicina C, paclitaxol y sus análogos (p.e. docetaxol), análogos de platino (p.e. cisplatino y carboplatino), y similares. Otros agentes pueden incluir proteínas anticancerígenas, tales como neocarzinostatina, L-asparaginasa, y similares, y fotosensibilizadores usados en la terapia fotodinámica.

2. Matriz de Copolímero de Bloque Bioerosionable para la Liberación Controlada del fármaco

En los copolímeros de bloque de esta invención, se producirá una separación de fases cuando se formen dominios del bloque B dentro de la fase continua A o viceversa. Ese material de fase separada tendrá propiedades térmicas singulares y útiles. Específicamente, a diferencia de los poli(ortoésteres) que contienen segmentos cortos de PEG dentro del poli(ortoester), los cuales cuando se calientan se ablandan gradualmente, los copolímeros de bloque de PEG/POE AB, ABA, o BAB tienen puntos de fusión relativamente agudos. Además, mientras los poli(ortoésteres) que contienen segmentos cortos de poli(etilenglicol) que tienen temperaturas de reblandecimiento baja tienen propiedades mecánicas deficientes, los copolímeros de la invención; aún aquellos que tienen temperaturas muy bajas de fusión, retendrán las propiedades mecánicas adecuadas para su uso como implantes.

Para usar el copolímero como un vehículo de liberación sostenida, al agente activo debe ser incorporado en una matriz del copolímero o encapsulado dentro de una cápsula (o una "microcápsula" o "nanocápsula", puesto que algunas veces se usan esos términos) del copolímero. Los métodos para la preparación de unas formas de dosis de liberación sostenida que usan polímeros biodegradables son bien conocidos en la técnica, como se menciona en las referencias citadas en la sección de los "Antecedentes de la invención" de esta solicitud, y en otras referencias que son familiares a aquellos de experiencia ordinaria en la técnica; de tal manera que una persona de experiencia ordinaria en la técnica no tenga dificultades, considerando dicha experiencia y esta descripción, en preparar las formulaciones de liberación sostenida que usa el copolímero de esta invención. Los agentes activos adecuados incluyen agentes terapéuticos tales como agentes activos farmacéuticos o farmacológicos, por ejemplo fármacos y medicamentos, así como agentes profilácticos, agentes de diagnóstico, y otros productos químicos o materiales útiles para prevenir o tratar enfermedades. Las composiciones de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento terapéutico de humanos y otros mamíferos, pero también se pueden usar para otros animales. Además, las composiciones de liberación sostenida de esta invención también se pueden usar para la liberación de agentes cosméticos y agrícolas, o para la liberación de biocidas, tales como fungicidas u otros pesticidas, en un medioambiente donde se desea la liberación prolongada del agente activo.

En el caso de las formulaciones de matriz, el copolímero se mezcla primero con el agente activo. Se puede lograr una alta homogeneidad por medio de mezclar el polímero en su estado reblandecido por calor con el agente activo, seguido por un descenso de temperatura para endurecer la composición. Alternativamente, se puede disolver el copolímero en un disolvente de colada apropiado, tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o acetato de etilo, y entonces el agente activo se puede dispersar o disolver en la solución del copolímero, seguido por la evaporación del solvente para lograr la composición terminada. Otro método es moler un material de copolímero sólido para obtener un polvo el cual entonces se mezcla con un agente activo en polvo. El agente activo también se puede incorporar en la mezcla de monómeros antes de la polimerización siempre que sea estable bajo las condiciones de polimerización y no interfiera con la reacción de polimerización.

Si el agente activo es uno que es inestable a temperaturas elevadas (por ejemplo por encima de 40ºC), o en presencia de disolventes orgánicos o mezclas de disolventes orgánicos/agua, tal como una proteína, entonces se pueden requerir técnicas especiales de preparación para minimizar la exposición del agente activo a condiciones dañinas. Tales técnicas se describen en, por ejemplo, US 5.620.697 (Törmälä y col., asignada a Orion-Yhtyma Oy y Leiras Oy), la cual describe la fusión ultrasónica para formar composiciones farmacéuticas tipo matriz, y US 5.518.730 (Fuisz, asignada a Fuisz Technologies, Inc.), que describe el hilado por fusión, estando ambas de dichas técnicas diseñadas para minimizar la exposición del polímero y activar a temperaturas elevadas. Se describen otros métodos en los documentos citados en otra parte de esta solicitud.

Un método alternativo para la incorporación y liberación de agentes terapéuticos sensibles es usar copolímeros bioerosionables que tienen propiedades físicas hechas a medida para esta incorporación. Por ejemplo, se puede escoger el copolímero para que éste sea semisólido y tenga una consistencia de tipo ungüento, en lugar de ser totalmente sólido. De esta manera, se puede escoger un copolímero que tiene una muy alta viscosidad a la temperatura corporal normal de 37ºC para que muy poca o ninguna deformación ocurra a esa temperatura. Sin embargo, la viscosidad del copolímero puede disminuir sustancialmente a temperaturas no mayores que 45ºC, o preferiblemente a 40ºC, para que la inyección del material sea posible a una temperatura en la que el agente activo retenga su actividad.

La composición obtenida de cualquiera de los métodos anteriores se puede procesar fácilmente en una variedad de figuras y formas para la implantación, inserción o colocación en el cuerpo o dentro de cavidades u orificios corporales. Por ejemplo, la composición de copolímero puede ser moldeada por inyección, extruída o comprimida para formar una película delgada o hecha en dispositivos de diversas figuras geométricas o formas tales como plana, cuadrada, redonda, cilíndrica, tubular, disco, anillo y similares. Los dispositivos con forma de bastoncillo o píldora se pueden implantar a través de un trocar, tal como se conoce para los implantes Norplant®, y éstas u otras formas se pueden implantar por medio de procedimientos quirúrgicos menores. Alternativamente, se puede implantar un dispositivo mediante un procedimiento quirúrgico mayor tal como la extirpación de un tumor durante el tratamiento quirúrgico del cáncer. La implantación de obleas de polímero que contienen agentes anticancerígenos se describe, por ejemplo, en US 5.626.862 y US 5.651.986 de Brem y colaboradores, y en las referencias que se citan en las mismas; y los copolímeros de esta invención encontrarán su utilidad en esas aplicaciones.

La composición de polímero también se puede inyectar con jeringa subcutáneamente o intramuscularmente puesto que las partículas de 0,1 \mum a 1000 \mum, preferiblemente de 0,5 \mum a 200 \mum, y más preferiblemente de 1 \mum a 150 \mum suspendidas en una base de inyección farmaceúticamente aceptable. Los vehículos líquidos útiles para suspender la composición de copolímero - fármaco para inyección incluyen una solución salina isotónica o aceites (tales como aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuete y aceite de sésamo) los que, si se desea, pueden contener otros auxiliares.

Se puede preparar otra forma de dosificación inyectable de un agente activo mezclado con un copolímero de la presente invención que tiene una consistencia parecida al ungüento. Esa forma de dosificación se puede administrar por medio de inyección con o sin un disolvente.

La composición de copolímero administrada ya sea por inyección o por implantación sufre una bioerosión en el cuerpo dando lugar a materiales no tóxicos y no reactivos. Mediante el control del número de uniones hidrolizables en el polímero, el agente activo puede ser liberado a la velocidad que se desee. Los implantes preparados a partir de los presentes copolímeros en donde el copolímero constituye la matriz que contiene un agente activo también tienen la ventaja de no requerir su extirpación a causa de la bioerosionabilidad del copolímero.

En algunos casos, se puede preferir para la liberación sostenida del agente activo partículas con núcleos del agente activo puro recubierto con diversos espesores de los presentes copolímeros. Se puede realizar el revestimiento o encapsulación de partículas discretas del agente activo por medio de métodos convencionales que son bien conocidos al experto en la técnica. Por ejemplo, las partículas de los fármacos divididas finamente pueden ser suspendidas en un sistema de disolvente (en el que el fármaco no es soluble) que contiene el copolímero disuelto y otros excipientes, seguido de un secado por pulverización. Alternativamente, las partículas de los fármacos se pueden colocar en una cubeta giratoria o un secador de lecho fluido y el copolímero disuelto en un disolvente portador es pulverizado sobre las partículas de fármaco hasta que se deposita una cantidad de revestimiento adecuado sobre las partículas para dar un espesor deseado. El revestimiento también se puede lograr por medio de suspender las partículas del fármaco en un sistema de disolventes que contiene el copolímero disuelto seguido por la adición de un anti-disolvente a la suspensión que causa que el copolímero precipite y forme un revestimiento sobre las partículas del fármaco.

Para las composiciones de liberación sostenida, ya que el agente activo será liberado durante un período de tiempo controlado, generalmente el agente está presente en una cantidad mayor que una única dosis convencional. Las proporciones relativas del agente activo y del copolímero pueden variar sobre un amplio intervalo (por ejemplo, 0.1 a 50 por ciento en peso) según el agente terapéutico y el efecto deseado.

Las composiciones sostenidas de agentes cosméticos y agrícolas también se pueden preparar a través de cualquiera de los métodos descritos anteriormente, que usan los copolímeros de la presente invención.

Los copolímeros sólidos también son útiles para una variedad de aplicaciones ortopédicas. Por ejemplo, se pueden usar como dispositivos fijadores de fracturas para la reparación de defectos osteocondrales, reconstrucciones de ligamento y tendón y sustitución de hueso. Además, el hecho de que los copolímeros presentes permitan una selección simultánea de tanto un nivel deseado de su estado fisicomecánico como una velocidad deseada de bioerosionabilidad, también los hace atractivos como injertos o matrices sobre las que las células se pueden cultivar in vitro antes de la implantación para regenerar los tejidos. Los tejidos que se pueden regenerar por medio de usar este planteamiento incluyen pero no se limitan al hueso, tendón, cartílago, ligamentos, hígado, intestino, uretra y tejido de la piel. Por ejemplo, los copolímeros se pueden usar para regenerar la piel en pacientes con quemaduras o con úlceras de la piel. Se pueden reparar los cartílagos por medio de primero aislar los condriocitos de un paciente (o de un donador), para permitir que se proliferen en las matrices preparadas a partir del presente copolímero y nuevamente implantar las células en el paciente.

Las matrices o implantes de copolímero pueden contener además otras sustancias biológicamente activas o materiales inorgánicos sintéticos tales como el material de relleno de refuerzo para mejorar las propiedades mecánicas de las matrices o implantes (por ejemplo, fibras de metafosfato de calcio sodio), antibióticos, o factores de crecimiento de hueso para inducir y/o promocionar la restauración ortopédica y regeneración de tejido.

Preparaciones y Ejemplos

Preparación 1

Preparación de acetal de diceteno de fórmula IV 3,9-Di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETOSU)

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Se cargó un matraz de 3 litros, y 3 cuellos, acondicionado con un agitador mecánico, tubo de entrada de argón, termómetro y un tapón de goma con 1,2 litros de etilendiamina. Se enfrió el matraz con agua con hielo y el contenido se mantuvo a aproximadamente 8ºC bajo una atmósfera de argón. Se agregó una solución de hexano de n-butilitio, 130 gramos (2 mol n-BuLi) durante una hora a través de un tubo U de acero inoxidable encajado a través del tapón de goma, usando cuidadosamente una presión controlada de argón. A continuación, se enfrió una mezcla de 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano, 530 gramos (2,5 mol), (disponible en Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, Wiscosin USA), y 0,5 Litros de etilendiamina, a 8ºC y se agregó al matraz. Después de agitar a 8ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se vació en 3 litros de agua con hielo con agitación vigorosa. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con porciones de 1 litro de hexano. Los extractos de hexano combinados se lavaron tres veces con porciones de 1 litro de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron bajo succión. El filtrado se evaporó hasta secarlo en un vaporizador rotatorio para dar lugar a material crudo (413 gramos, 78%) que contiene 90% de DETOSU.

El producto DETOSU crudo se disolvió en 2 litros de hexano conteniendo 10 mL de trietilamina y la solución se colocó en un matraz de filtro de 4 litros, sellado, y almacenado en un congelador a -20ºC durante dos días. Los cristales formados de esta manera se recolectaron por medio de centrifugado de canasta a -5ºC bajo una atmósfera de argón. La destilación del producto de color pardusco a través de una columna Vigreaux de 12 pulgadas a una presión reducida dio 313 gramos (61% de rendimiento) de DETOSU como un líquido incoloro, con punto de ebullición de 82ºC (0,1 Torr), que cristalizó a temperatura ambiente, con un punto de fusión de 30ºC y una banda característica de absorción infrarroja a 1700 cm^{-1}.

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Preparación 2

Preparación de dioles de la fórmula III(a), III(b) o III(c)

P2(a)

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Bajo condiciones anhídras, se pesaron 14,42 gramos (100 mmol) de CDM y 11,6 gramos (100 mmol) de glicolida en un matraz de fondo redondo de 100 mL. Se tapó el matraz con un tapón de goma, entonces se calentó en un baño de aceite a 180ºC durante 24 horas. Se obtuvo el producto mostrado arriba en forma de un aceite viscoso.

P2(b)

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Se hicieron reaccionar 2,88 gramos (20 mmol) de CDM y 6,96 gramos (60 mmol) de glicolida de acuerdo con el procedimiento de preparación P2(a), obteniéndose el producto mostrado arriba como un sólido de bajo punto de fusión.

Los siguientes dioles adicionales fueron sintetizados utilizando procedimientos análogos:

P2(c)

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P2(d)

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Otros dioles son sintetizados similarmente utilizando procedimientos análogos.

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Ejemplo 1 Preparación de copolímeros de dos bloques de la fórmula I

E1 (a)

En una guantera, se cargaron 4 gramos (2 mmol) de éter metílico de PEG 2000, en un matraz de 100 mL y se disolvió en 25 gramos de THF, y se agregaron 4,372 gramos (20,6 mmol) de DETOSU. Se agregaron a la solución tres gotas de una solución de 25 mg/mLs de PTSA en THF, y al matraz se le puso tapa con un tapón de goma y se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 30 minutos. Se agregaron tres gotas más de la solución PTSA, y se calentó la solución durante 30 minutos más. Se agregaron 2,596 gramos (18 mmol) de CDM, y se agitó la solución hasta que todo el CDM se disolvió, entonces se agregaron otras tres gotas de la solución de PTSA. Después de agitar durante 30 minutos, la solución fue transferida a un embudo de adición y se añadió gota a gota en aproximadamente 1 Litro de hexano agitando vigorosamente para precipitar el copolímero de dos bloques, que fue filtrado y secado en un horno al vacío. El copolímero aislado tenía un peso molecular medio en número, M_{n}, de 12240, que indica la presencia de un promedio de 31 unidades de ortoester en la molécula, n = 31, con un contenido de aproximadamente 36,5% de PEG. El copolímero tenía un punto de fusión de 34,1ºC y una temperatura de transición de vidrio, T_{g}, de 27,5ºC.

E1 (b)

Una reacción similar que usa 10 gramos (2 mmol) de éter metílico de PEG 5000 proporcionó un copolímero de dos bloques que tiene un M_{n} de 14820, un contenido de PEG del 58,9%, y un punto de fusión de 51,2ºC.

E1 (c)

Una reacción similar utilizando 7 gramos (1,4 mmol) de éter metílico de PEG 5000 y 2,682 gramos (18,6 mmol) de CDM proporcionó un copolímero de dos bloques que tiene un M_{n} de 19150, un contenido de PEG del 49,8%, un punto de fusión de 48,2ºC y una T_{g} de 32,7ºC.

E1 (d)

Una reacción similar utilizando 20 gramos (4 mmol) de éter metílico de PEG 5000 y 2,307 gramos (16 mmol) de CDM proporcionó un copolímero de dos bloques.

Ejemplo 2 Preparación de copolímeros de tres bloques de la fórmula II

En una guantera, se pesan 4,372 gramos (20,6 mmol) de DETOSU y 2,307 gramos (16 mmol) de CDM, en un matraz de 100 mililitros y se disuelven en 25 mililitros de THF. Se agrega una gota de una solución de 25 mg/mLs de PTSA en THF para iniciar la reacción. Cuando la mezcla de la reacción se ha enfriado a temperatura ambiente, se agregan 8 gramos (4 mmol) de PEG 2000. La disolución es calentada suavemente hasta que todo el PEG se ha disuelto completamente, y se agregan tres gotas de la solución de PTSA. El matraz es tapado con un tapón de goma y se calienta en un baño de aceite a 70ºC durante 30 minutos. Se agregan tres gotas más de la solución PTSA y se sigue calentando el matraz durante 30 minutos más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se agrega gota a gota a 1 litro de hexano con agitación para precipitar el copolímero de tres bloques. Se seca el copolímero en un horno al vacío.

Ejemplo 3 Solubilidad de los copolímeros

El copolímero de E1(d), 100 miligramos, se disolvió en 2 mililitros de acetona, y se agregaron 20 mililitros de una disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4. No se observó ninguna precipitación del copolímero. Se colocó la solución bajo un aspirador al vacío a temperatura ambiente para eliminar la acetona, y el copolímero permaneció en la solución.

Otros copolímeros de fórmula I y de fórmula II muestran una solubilidad similar.

Ejemplo 4 La solubilización de agentes activos hidrofóbicos/insolubles al agua

El copolímero de E1(d), 100 miligramos, se disolvió en 2 mililitros de acetona, y la solución se agregó a una solución de 7,7 miligramos de hidrocortisona en 2 mililitros de acetona. Las soluciones de acetona combinadas se agregaron a 5 mililitros de una disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, se eliminó la acetona bajo vacío, y la solución acuosa se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum. Se encontró que la solución acuosa tiene una concentración de hidrocortisona de 1,1 mg/mL, aproximadamente cuatro veces mayor que la solubilidad en agua de hidrocortisona de 0,28 mg/mL, indicando la encapsulación micelar y la solubilización de la hidrocortisona por medio del copolímero.

Otros copolímeros de fórmula I y de fórmula II muestran una solubilidad similar de agentes activos hidrofóbicos/insolubles en agua.

Ejemplo 5 Bioerosionabilidad de los copolímeros

El copolímero de E1(c) fue prensado a 48ºC y 1000 atm en una planca de 0.6 milímetros de espesor, y entonces la plancha se cortó en obleas de aproximadamente 6 milímetros x 6 milímetros. Se pesaron las obleas, y entonces se colocaron en un suero salino regulado con fosfato, pH 7,4, a 37ºC; y la pérdida de peso de las obleas se midió como una función de tiempo. Los resultados se muestran en la Figura 1.

Otros copolímeros de fórmula I, II y III muestran una bioerosionabilidad similar.

Mientras que esta invención ha sido descrita con realizaciones específicas y ejemplos, será evidente a alguien de experiencia ordinaria en la técnica, teniendo en consideración esta descripción, que los equivalentes de los materiales y técnicas específicamente descritos serán también aplicables a esta invención, y se pretende que esos equivalentes se incluyan dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

1. Un copolímero de bloque de fórmula I:

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fórmula II:

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o fórmula III:

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en donde:

m y n son independientemente un entero de 5 a 500;

o y q son independientemente un entero de 5 a 100;

R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo; R^{2} es (C_{1}-C_{4})alquilo;

R^{3} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo; y

A es -O-R^{4}-, -O-R^{5}-, o una mezcla de los mismos; en donde:

R^{4} se selecciona de

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donde t es un entro de 1 a 12,

R^{6} es (C_{1}-C_{4})alquilo, y

R^{7} es H o (C_{1}-C_{4})alquilo y

R^{5} es

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en donde:

X es un entero de 1 a 10, y

R^{8} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo.

2. El copolímero de la reivindicación 1, el cual es un compuesto de fórmula I, II o III.

3. El copolímero de la reivindicación 2, en donde m es un entero de 50 a 250, y p es un entero de 10 a 50.

4. El copolímero de la reivindicación 2, el cual es un compuesto de fórmula I donde R^{1} es etilo y R^{2} es metilo.

5. El copolímero de la reivindicación 2, el cual es un compuesto de fórmula II donde R^{1} es etilo y R^{3} es hidrógeno o metilo.

6. El copolímero de la reivindicación 2, el cual es un compuesto de fórmula III donde R^{1} es etilo.

7. El copolímero de la reivindicación 2, donde A es -O-R^{4}- y HO-R^{4}-OH es ciclohexanodimetanol.

8. Una composición farmacéutica micelar para la liberación de un agente activo hidrofóbico o insoluble en agua, que comprende el agente activo físicamente atrapado dentro de pero no unido covalentemente a un portador del fármaco que comprende un copolímero de bloque de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2.

9. Una composición para la liberación sostenida de un agente activo, que comprende el agente activo dispersado en una matriz que comprende el copolímero de bloque de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2.

10. La composición farmacéutica micelar de acuerdo con la reivindicación 8, donde el agente activo es un agente anticancerígeno.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde el agente activo es un agente anticancerígeno.