ES2281453T3

ES2281453T3 - Amidoacetonitrilos antiendoparasitarios.

Info

Publication number: ES2281453T3
Application number: ES01985421T
Authority: ES
Inventors: Pierre Ducray; Jacques Bouvier
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-18
Publication date: 2007-10-01
Anticipated expiration: 2021-12-18
Also published as: EP1392281A2; WO2002049641A2; US7700656B2; US20040082624A1; DE60126838T2; DE60126838D1; AU2002234588B2; CA2432388A1; CA2432388C; KR20030061414A; DK1392281T3; PT1392281E; EP1392281B1; CN1531426A; JP2004521097A; AU3458802A; RU2286775C2; KR100850252B1; TWI292712B; ZA200304331B

Abstract

Uso de compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 significa alquileno C1-C4 substituido, en el que los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende ariloxi no substituido o ariloxi de mono- a penta-substituido por R5, y piridiloxi no substituido o piridiloxi de mono- a tetra-substituido por R5, en donde los substituyentes pueden ser iguales entre sí o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1; R2 significa fenilo no substituido o fenilo de mono- a penta-substituido por R5, o piridilo no substituido o piridilo de mono- a tetra-substituido por R5; R3 es metilo; R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o halógeno-alquilo(C1-C6); R5 significa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno-alquilo(C1-C6), halógeno-alcoxi(C1-C6), alquenilo C2-C6, halógeno-alquenilo(C2-C6), alquinilo C2-C6, halógeno-alquinilo(C2-C6), cicloalquilo C3-C8, alquil(C1-C6)-carbonilo, halógeno-alquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, halógeno-alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alquil(C1-C6)-sulfonilo, alquil(C1-C6)-sulfinilo, halógeno, ciano o nitro; A significa C(R6)(R7), CH=CH o CequivC; R6 y R7 bien significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno-alquilo(C1-C6), halógeno-alcoxi(C1-C6) o cicloalquilo C3-C6; o bien significan juntos alquileno C2-C6; R8 y R9 son hidrógeno; m y n, independientemente uno de otro, son 0 ó 1; y opcionalmente enantiómeros de los mismos, con la condición de que si m es 0, entonces R1 se retiene; en la preparación de una composición farmacéutica para el control de helmintos endoparásitos en ganado productivo y animales domésticos de sangre caliente.

Description

Amidoacetonitrilos antiendoparasitarios.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de aminoacetonitrilo conocidos en el control de endoparásitos, especialmente helmintos, en ganado productivo y animales domésticos de sangre caliente.

Se han realizado intentos de controlar los helmintos, en los que los nematodos endoparasitarios pueden ser la causa de enfermedades graves de mamíferos y aves de corral, usando unas pocas clases menores de ingredientes activos, por ejemplo milbemicinas. Sin embargo, los ingredientes activos descritos hasta ahora en la literatura no siempre pueden cumplir los requisitos relativos a la potencia y el espectro de actividad. Por lo tanto, existe una necesidad de ingredientes activos con propiedades plaguicidas mejoradas. Se ha encontrado ahora que los compuestos de aminoacetonitrilo descritos aquí poseen excelentes propiedades contra los endoparásitos.

Compuestos de aminoacetonitrilo con actividad plaguicida, especialmente insecticida, para la protección de plantas se describen, por ejemplo, en EP 0 953 565 A2. Se ha mostrado sorprendentemente que la siguiente selección de compuestos de fórmula I también tiene una actividad excepcionalmente buena contra endoparásitos de animales de sangre caliente y son extremadamente bien tolerados por el animal huésped.

Los compuestos corresponden a la fórmula generalmente

1

en la que

R_{1} significa alquileno C_{1}-C_{4} substituido, en el que los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende ariloxi no substituido o ariloxi de mono- a penta-substituido por R_{5}, y piridiloxi no substituido o piridiloxi de mono- a tetra-substituido por R_{5}, en donde los substituyentes pueden ser iguales entre sí o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1;

R_{2} significa fenilo no substituido o fenilo de mono- a penta-substituido por R_{5}, o piridilo no substituido o piridilo de mono- a tetra-substituido por R_{5};

R_{3} es metilo;

R_{4} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o halógeno-alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{5} significa alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquenilo C_{2}-C_{6}, halógeno-alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno-alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halógeno-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, halógeno, ciano o nitro;

A significa C(R_{6})(R_{7}), CH=CH o C\equivC;

R_{6} y R_{7} bien significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o bien significan juntos alquileno C_{2}-C_{6};

R_{8} y R_{9} son hidrógeno;

m y n, independientemente uno de otro, son 0 ó 1;

y enantiómeros opcionales de los mismos,

con la condición de que si m es 0, entonces R_{1} se retiene.

Alquilo -como un grupo de por sí y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alquilo, alcoxi y alquiltio- es, en cada caso prestando la debida consideración al número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, bien de cadena lineal, es decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o bien ramificado, por ejemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo.

Cicloalquilo -como un grupo de por sí y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halocicloalquilo, cicloalcoxi y cicloalquiltio- es, en cada caso prestando la consideración debida al número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Alquenilo -como un grupo de por sí y como elemento estructural de otros grupos y compuestos- es, en cada caso prestando la consideración debida al número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y a los dobles enlaces conjugados o aislados - bien de cadena lineal, por ejemplo alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1,3-hexadienilo o 1,3-octadienilo, o bien ramificado, por ejemplo isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo, terc-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o isooctenilo.

Alquinilo -como un grupo de por sí y como elemento estructural de otros grupos y compuestos- es, en cada caso prestando la consideración debida al número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y a los dobles enlaces conjugados o aislados - bien de cadena lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 1-heptinilo, 3-hexen-1-inilo o 1,5-heptadien-3-inilo, o bien ramificado, por ejemplo 3-metilbut-1-inilo, 4-etilpent-1-inilo, 4-metilhex-2-inilo o 2-metilhept-3-inilo.

Ariloxi es feniloxi o 1- ó 2-naftiloxi.

Como norma, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica a halógeno en combinación con otros significados, tal como halogenoalquilo o halogenofenilo.

Los grupos y compuestos que contienen carbono substituidos con halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, con lo que, en el caso de la halogenación múltiple, los substituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Ejemplos de halogenoalquilo - como un grupo de por sí y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halogenoalcoxi o halogenoalquiltio - son metilo que está de mono- a tri-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF_{2} o CF_{3}; etilo que está de mono- a penta-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHO_{2}, CF_{2}CHCF_{2}, CF_{2}CFCl_{2}, CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo de mono- a hepta-substituidos por flúor, cloro y/o bromo, tales como CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} o CH(CF_{3})_{2}; butilo o uno de sus isómeros de mono- a nona-substituidos por flúor, cloro y/o bromo, tales como CF(CF_{3})CHFCF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}; pentilo o uno de sus isómeros substituidos de una a once veces por flúor, cloro y/o bromo, tales como CF(CF_{3})(CHF)_{2}CF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{3}CF_{3}; y hexilo o uno de sus isómeros substituidos de una a treces veces por flúor, cloro y/o bromo, tales como (CH_{2})_{4}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}(CHF)_{4}CF_{3}, CH_{2}(CF_{2})_{4}CF_{3} o C(CF_{3})_{2}(CHF)_{2}CF_{3}.

Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, así como los isómeros pentiloxi y hexiloxi; preferiblemente metoxi y etoxi. Los grupos halogenoalcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Halogenoalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi.

Modalidades preferidas dentro del alcance de la invención son:

(1): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{1} es alquileno C_{1}-C_{4} substituido, en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende feniloxi no substituido o feniloxi de mono- a tri-substituido por R_{5}, en donde los substituyentes pueden ser idénticos o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1; en particular alquileno C_{1}-C_{2} substituido, en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende feniloxi no substituido o feniloxi de mono- a tri-substituido por R_{5}, en donde los substituyentes pueden ser idénticos o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1; lo más particularmente metileno substituido, en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende feniloxi no substituido o feniloxi de mono- a di-substituido por R_{5}, en donde los substituyentes pueden ser idénticos o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1;

(2): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{2} es fenilo no substituido o fenilo de mono- a penta-substituido por R_{5}; en particular fenilo de mono- a tri-substituido por R_{5}; lo más particularmente fenilo de mono- a di-substituido por R_{5};

(3): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; particularmente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; lo más particularmente hidrógeno;

(4): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquenilo C_{2}-C_{6}, halógeno-alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno-alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halógeno-alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, halógeno, ciano o nitro; especialmente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno-alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno, ciano o nitro; lo más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}, halógeno-alquilo (C_{1}-C_{2}), halógeno, ciano o nitro; especialmente halógeno-alquilo(C_{1}-C_{2}) o halógeno;

(5): Un compuesto de fórmula I, en el que A es C(R_{6})(R_{7}) o CH=CH; especialmente C(R_{6})(R_{7});

(6): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{6} y R_{7} son bien, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o bien juntos son alquileno C_{2}-C_{6}; especialmente, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; lo más particularmente hidrógeno;

(7): Un compuesto de fórmula I, en el que m es 0;

(8): Un compuesto de fórmula I, en el que n es 1;

(9): Un compuesto de fórmula I, en el que R_{1} es metileno substituido, en el que los substituyentes se seleccionan del grupo que comprende feniloxi no substituido o feniloxi de mono- a di-substituido por R_{5}, en el que los substituyentes pueden ser idénticos o diferentes si el número de los mismos es mayor que 1; R_{2} es fenilo de mono- a di-substituido por R_{5}; R_{3} es metilo, R_{4} es hidrógeno, R_{5} es halógeno-alquilo(C_{1}-C_{2}) o halógeno; A es C(R_{6})(R_{7}); R_{6} y R_{7} son hidrógeno, m es 0 y n es 1.

Los compuestos de fórmula I nombrados en la Tabla 1 siguiente se prefieren en particular.

Los compuestos I pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como una mezcla de los mismos, por ejemplo, dependiendo del número, las configuraciones absolutas y relativas de los átomos de carbono asimétricos como isómeros puros, tales como antípodas y/o diastereoisómeros, o como mezclas isómeras, tales como mezclas enantiómeras, por ejemplo racematos, mezclas diastereoisómeras o mezclas racémicas; la invención se refiere tanto a isómeros puros como a todas las posibles mezclas isómeras, y ha de entenderse como tal anteriormente y posteriormente en la presente, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada
caso.

La síntesis de los compuestos se describe, por ejemplo, en EP 0 953 565 A2.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

2

TABLA 1 (continuación)

3

\newpage

TABLA 1 (continuación)

4

\newpage

TABLA 1 (continuación)

5

\newpage

TABLA 1 (continuación)

6

\newpage

TABLA 1 (continuación)

7

\newpage

TABLA 1 (continuación)

8

\newpage

TABLA 1 (continuación)

9

\newpage

TABLA 1 (continuación)

10

\newpage

TABLA 1 (continuación)

11

\newpage

TABLA 1 (continuación)

12

\newpage

TABLA 1 (continuación)

13

TABLA 2

14

\newpage

TABLA 2 (continuación)

15

\newpage

TABLA 2 (continuación)

16

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos I de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son ingredientes activos valiosos en el campo del control de plagas, incluyendo en particular el control de endoparásitos, particularmente helmintos, sobre animales, mientras que son bien tolerados por animales de sangre caliente, peces y plantas. Estos incluyen los nematodos endoparásitos que pueden ser la causa de enfermedades graves de mamíferos y aves de corral, por ejemplo ovejas, cerdos, cabras, vacas, caballos, burros, perros, gatos, cobayas y pájaros exóticos. Nematodos típicos de esta indicación son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. La ventaja particular de los compuestos de fórmula I es su eficacia contra esos parásitos que son resistentes a ingredientes activos basados en bencimidazol.

Ciertas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal del animal huésped, mientras que otras de las especies Haemonchus y Ostertagia parasitan en el estómago y las de la especie Dictyocaulus parasitan en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias Filariidae y Setariidae pueden encontrarse en el tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del perro, Dirofilaria immitis. Los compuestos de fórmula I son altamente eficaces contra estos parásitos.

Por otra parte, los compuestos de fórmula I son adecuados para el control de parásitos patógenos humanos. De estos, representantes típicos que aparecen en el tracto digestivo son los de las especies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Los compuestos de la presente invención también son eficaces contra parásitos de las especies Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia de Filariidae, que aparecen en la sangre, en el tejido y en diversos órganos, y también contra Dracunculus y parásitos de las especies Strongyloides y Trichinella, que infectan el tracto gastrointestinal en particular.

La buena actividad plaguicida de los compuestos de fórmula I corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de las plagas mencionadas. En particular, los compuestos de fórmula I son notables por la duración de eficacia extremadamente prolongada.

Los compuestos de fórmula I se emplean preferiblemente en forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes usados convencionalmente en la técnica de la formulación y por lo tanto pueden procesarse de una manera conocida para dar, por ejemplo, concentrados emulsificables, soluciones directamente diluibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, gránulos o microencapsulaciones en substancias polímeras. Como con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos pretendidos y las circunstancias
imperantes.

La formulación, es decir los agentes, las preparaciones o las composiciones que contienen el ingrediente activo de fórmula I, o combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido o líquido, se producen de una manera conocida de por sí, por ejemplo mezclando íntimamente y/o triturando los ingredientes activos con composiciones de extensión, por ejemplo con disolventes, portadores sólidos y opcionalmente compuestos de superficie (tensioactivos).

Los disolventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como propilenglicol, éter dipropilenglicólico, etilenglicol, éter mono-metílico o -etílico de etilenglicol, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o diacetanol-alcohol, disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales, tales como aceite de colza, ricino, coco o soja, y también, si es apropiado, aceites silicónicos.

Formas de aplicación preferidas para la utilización en animales de sangre caliente en el control de helmintos incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones (lavados), aditivos alimentarios, polvos, tabletas, incluyendo tabletas efervescentes, bolos, cápsulas, microcápsulas y formulaciones de vertido, con lo que debe tenerse en cuenta la compatibilidad fisiológica de los excipientes de formulación.

Los aglutinantes para tabletas y bolos pueden ser substancias naturales polímeras químicamente modificadas que son solubles en agua o alcohol, tales como almidón, celulosa o derivados proteínicos (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, etc. Las tabletas también contienen cargas (por ejemplo, almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa, etc.), deslizantes y desintegrantes.

Si los antihelmínticos están presentes en la forma de concentrados para piensos, entonces los portadores usados son, por ejemplo, piensos de alto rendimiento, piensos en grano o concentrados proteínicos. Tales concentrados o composiciones para piensos pueden contener, aparte de los ingredientes activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, agentes quimioterapéuticos u otros plaguicidas, principalmente bacteriostáticos, fungicidas, coccidiostáticos o incluso preparaciones hormonales, substancias que tienen acción anabólica o substancias que promueven el crecimiento, que afectan a la calidad del alimento de los animales para matanza o que son beneficiosas para el organismo de otro modo. Si las composiciones de los ingredientes activos de fórmula I contenidas allí se añaden directamente al pienso o al comedero, entonces el pienso o la bebida formulado contiene los ingredientes activos preferiblemente en una concentración de 0,0005 a 0,02% en peso (5-200 ppm).

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Pueden combinarse con plaguicidas que tienen la misma esfera de actividad, por ejemplo para incrementar la actividad, o con substancias que tienen otra esfera de actividad, por ejemplo para ampliar el intervalo de actividad. También puede ser sensato añadir los llamados repelentes. Si el intervalo de actividad ha de extenderse a endoparásitos, por ejemplo gusanos, los compuestos de fórmula I se combinan adecuadamente con substancias que tienen propiedades endoparasitarias. Por supuesto, también pueden usarse en combinación con composiciones antibacterianas. Puesto que los compuestos de fórmula I son adulticidas, es decir puesto que son eficaces en particular contra la fase adulta de los parásitos elegidos, la adición de plaguicidas que en su lugar ataquen a las fases juveniles de los parásitos puede ser muy ventajosa. De este modo, la mayor parte de los parásitos que producen gran daño económico estará cubierta. Por otra parte, esta acción contribuirá substancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, es decir, la cantidad total de ingrediente activo puede reducirse, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico. Grupos preferidos de socios de combinación y socios de combinación especialmente preferidos se nombran en lo siguiente, en donde las combinaciones pueden contener uno o más de estos socios además de un compuesto de fórmula I.

Socios adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo de actividad variable, que se nombran en lo siguiente y son conocidos para el experto en la técnica desde hace mucho tiempo, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de gran respuesta, acaricidas y nematicidas de gran respuesta; y también los antihelmínticos y substancias disuasorias de insectos y/o ácaros, a saber repelentes o separadores.

Ejemplos de insecticidas o acaricidas adecuados son:

17

18

Ejemplos de antihelmínticos adecuados se nombran en lo siguiente, unos pocos representantes tienen actividad insecticida y acaricida además de la actividad antihelmíntica, y están parcialmente ya en la lisa anterior:

(A1): \underline{Praziquantel} = 2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-\alpha]-isoquinolina

(A2): \underline{Closantel} = 3,5-diyodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobencil)fenil]salicilamida

(A3): \underline{Triclabendazol} = 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol

(A4): \underline{Levamisol} = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1b]tiazol

(A5): \underline{Mebendazol} = éster metílico de ácido (5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbámico

(A6): \underline{Onfalotina} = un producto de fermentación macrocíclico del hongo Omphalotus olearius descrito en WO 97/20857

(A7): \underline{Abamectina} = avermectina B1

(A8): \underline{Ivermectina} = 22,23-dihidroavermectina B1

(A9): \underline{Moxidectina} = 5-O-desmetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicina B

(A10): \underline{Doramectina} = 25-ciclohexil-5-O-desmetil-25-des(1-metilpropil)-avermectina A1 a

(A11): \underline{Milbemectina} = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4

(A12): \underline{Milbemicinoxima} = 5-oxima de milbemectina.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos no limitativos de repelentes y separados adecuados son:

(R1): \underline{DEET} (N,N-dietil-m-toluamida)

(R2): \underline{KBR 3023} N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina

(R3): \underline{Cimiazol} = N-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-iliden-2,4-xilideno.

Dichos socios en la mezcla son los mejor conocidos por los especialistas en este campo. La mayoría se describen en diversas ediciones de the Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en las diversas ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, EE.UU. de A., o en la bibliografía de patentes. Por lo tanto, el siguiente listado se restringe a unos pocos lugares en los que se encuentran a modo de ejemplo.

(I) 2-metil-2-(metiltio)propionaldehído-O-metilcarbamoiloxima (aldicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 26;

(II) S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo-[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetilo)-O,O-dimetilfosforoditioato (azinfós-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 67;

(III) etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil-\beta-alaninato (benfuracarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 96;

(IV) 2-metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (bifentrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 118;

(V) 2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenil-1,3,5-tiadiazian-4-ona (buprofezina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 157;

(VI) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (carbofurán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 186;

(VII) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilaminotio)-metilcarbamato (carbosulfán), de The Pesticide
Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 188;

(VIII) S,S'-(2-dimetilaminotrimetilen)-bis(tiocarbamato) (cartap), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 193;

(IX) 1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piidiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (clorfluazurón), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 213;

(X) O,O-dietil-O-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (clorpirifós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 235;

(XI) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (ciflutrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 293;

(XII) una mezcla de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (lambda-cihalotrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 300;

(XIII) racemato que consiste en (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (alfa-cipermetrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 308;

(XIV) una mezcla estereoisómeros de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (zeta-cipermetrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 314;

(XV) (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (deltametrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 344;

(XVI) (4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (diflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ilenebismetilen)-sulfito (endosulfán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 459;

(XVIII) metilcarbamato de \alpha-etiltio-o-tolilo (etiofencarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 479;

(XIX) O,O-dimetil-O-4-nitro-m-tolil-fosforotioato (fenitrotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 514;

(XX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;

(XXI) (RS)-a-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (fenvalerato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 539;

(XXII) S-[formil(metil)carbamoilmetil]-O,O-dimetil-fosforoditioato (formotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 625;

(XXIII) metilcarbamato de 4-metiltio-3,5-xililo (metiocarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 813;

(XXIV) dimetilfosfato de 7-clorobiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-ilo (heptenofós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 670;

(XXV) 1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (imidacloprid), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 706;

(XXVI) metilcarbamato de 2-isopropilfenilo (isoprocarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 729;

(XXVII) O,S-dimetil-fosforamidotioato (metamidofós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 808;

(XXVIII) S-metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato (metomil), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 815;

(XXIX) 3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato de metilo (mevinfós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 844;

\newpage

(XXX) O,O-dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (paratión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 926;

(XXXI) O,O-dimetil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (paratión-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 928;

(XXXII) S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-O,O-dietil-fosforoditioato (fosalona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 963;

(XXXIII) dimetilcarbamato de 2-dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-ilo (pirimicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 985;

(XXXIV) metilcarbamato de 2-isopropoxifenilo (propoxur), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1036;

(XXXV) 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (teflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1158;

(XXXVI) S-terc-butiltiometil-O,O-dimetil-fosforoditioato (terbufós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1165;

(XXXVII) (3-terc-butil-1-dimetilcarbamoil-1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)-acetato de etilo, (triazamato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1224;

(XXXVIII) abamectina, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;

(XXXIX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;

(XL) N-terc-butil-N-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida (tebufenozida), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1147;

(XLI) (+)-5-amino-1-(2,6-dicloro-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolil)-4-trifluorometil-sufinilpirazol-3-carbonitrilo (fipronil),
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 545;

(XLII) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3,RS3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (beta-ciflutrina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 295;

(XLIII) (4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil](dimetil)silano (silafluofén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1105;

(XLIV) (E)-\alpha-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato de terc-butilo (fenpiroximato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 530;

(XLV) 2-terc-butil-5-(4-terc-butilbenciltio)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona (piridabén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazolina (fenazaquina), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 507;

(XLVII) 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-éter (piriproxifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1073;

(XLVIII) 5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi]etil}-6-etilpirimidin-4-amina (pirimidifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1070;

(XLIX) (E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N-metil-2-nitrovinilidendiamina (nitenpiram), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 880;

(L) (E)-N^{1}-[(6-cloro-3-piridil)metil]-N^{2}-ciano-N^{1}-metilacetamidina (NI-25, acetamiprid), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 9;

(LI) avermectina B1, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;

\newpage

(LII) un extracto de una planta activo contra insectos, especialmente (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (rotenona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1097; y un extracto de Azadirachta indica, especialmente azadiractina de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 59; y

(LIII) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos, preferiblemente Heterorhabditis bacteriofora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinemema feltiae, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1115, y Steinemema scapterisci, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1116.

(LIV) una preparación, obtenible a partir de Bacillus subtilis, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 72, o de una cepa de Bacillus turingiensis, con la excepción de compuestos aislados de GC91 o de NCTC 1821; The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 73;

(LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos, preferiblemente Verticillium lecanii, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 83;

(LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos, preferiblemente NPV de Neodipriddon Sertifer, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; NPV de Mamestra brassicae, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 759 y virus de granulosis de Cydia pomonella, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 291;

(CLXXXI) 7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil]indol[1,2e]oxazolin-
4a-carboxilato (DPX-MP062, indoxicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 453;

(CLXXXII) N'-terc-butil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, metoxifenozida), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1094; y

(CLXXXIII) éster isopropílico de ácido (N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazinocarboxílico (D 2341), de Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493;

(R2) Book of Abstracts, 212º ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 de Agosto (1996), AGRO-020. Editor: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

Como norma, las composiciones antihelmínticas de acuerdo con la invención contienen de 0,1 a 99% en peso, especialmente de 0,1 a 95% en peso, de ingrediente activo de fórmula I, Ia o mezclas de las mismas, de 99,9 a 1% en peso, especialmente de 99,8 a 5% en peso, de una mezcla sólida o líquida, incluyendo de 0 a 25% en peso, especialmente de 0,1 a 25% en peso, de un tensioactivo.

La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que han de tratarse puede tener lugar tópicamente, oralmente, parenteralmente o subcutáneamente, estando presente la composición en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones (lavados), polvos, tabletas, bolos, cápsulas y formulaciones para vertido.

El método de vertido o goteo consiste en aplicar el compuesto de fórmula I a una zona específica de la piel o la capa, ventajosamente al cuello o al lomo del animal. Esto tiene lugar, por ejemplo, aplicando una torunda o un aerosol de la formulación de vertido o goteo en un área relativamente pequeña de la capa, a partir de la cual la substancia se dispensa casi automáticamente a lo largo de áreas amplias del pelo debido a la naturaleza extensiva de los componentes de la formulación y ayudado por los movimientos del animal.

Las formulaciones de vertido o goteo contienen habitualmente portadores, que promueven la dispersión rápida sobre la superficie de la piel o en la capa del animal huésped, y se consideran generalmente aceites de extensión. Portadores adecuados son, por ejemplo, soluciones oleosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas tales como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleílico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oxalato de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres de ácido cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12}-C_{18}; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-n-butilo o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso que esté adicionalmente presente un agente dispersante, tal como uno conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son pirrolidona, 2-(N-alquil-pirrolidona), acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres del mismo, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.

Las soluciones oleosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidada. También pueden usarse parafinas y aceites silicónicos.

Una formulación de vertido o goteo contiene generalmente de 1 a 20% en peso de un compuesto de fórmula I, de 0,1 a 50% en peso de agente dispersante y de 45 a 98,9% en peso de disolvente.

El método de vertido o goteo es especialmente ventajoso para usar en animales de ganado tales como vacas, caballos, ovejas o cerdos, en los que es difícil o consume mucho tiempo tratar a todos los animales oralmente o mediante inyección. Debido a su simplicidad, este método también puede usarse por supuesto para todos los otros animales, incluyendo animales domésticos o mascotas individuales, y es muy preferido por los cuidadores de los animales, ya que a menudo puede llevarse a cabo sin la presencia especializada del veterinario.

Aunque se prefiere formular los productos comerciales como concentrados, el usuario final usará normalmente formulaciones diluidas.

Tales composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglutinantes o aumentadores de la pegajosidad, así como otros ingredientes activos, para alcanzar efectos especiales.

Las composiciones antihelmínticas de este tipo, que son usadas por el usuario final, forman similarmente un constituyente de la presente invención.

En cada uno de los procedimientos de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para el control de plagas de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de fórmula I pueden usarse en todas sus configuraciones estéricas o mezclas de las mismas.

La invención también incluye una composición farmacéutica para proteger profilácticamente a animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parásitos, que se caracteriza porque los ingredientes activos de fórmula I o las formulaciones de ingredientes activos preparadas a partir de los mismos se administran a los animales como un aditivo para el pienso o para las bebidas o también en forma sólida o líquida, oralmente o mediante inyección o parenteralmente.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, representando el término ingrediente activo una substancia listada en las tablas 1 a 2.

En particular, formulaciones preferidas se elaboran como sigue:

(% = porcentaje en peso).

Ejemplos de formulación

1. Granulado	a)	b)

ingrediente activo de las tablas 1 y 2	5%	10%
caolín	94%	-
ácido silícico altamente dispersado	1%	-
atapulgita	-	90%

El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno, se pulveriza sobre el portador y el disolvente se concentra subsiguientemente mediante evaporación bajo vacío. Los granulados de este tipo pueden mezclarse con el pienso de los animales.

2. Granulado

ingrediente activo de las tablas 1 y 2	3%
polietilenglicol (pm 200)	3%
caolín
(pm = peso molecular)	94%

El ingrediente activo finamente triturado se aplica uniformemente en un mezclador al caolín que se ha humedecido con polietilenglicol. De este modo, se obtienen gránulos revestidos libres de polvo.

3. Tabletas o bolos

I	ingrediente activo de las tablas 1 y 2	33,00%
	metilcelulosa	0,80%
	ácido silícico altamente dispersado	0,80%
	almidón de maíz	8,40%

II	lactosa cristalina	22,50%
	almidón de maíz	17,00%
	celulosa microcristalina	16,50%
	estearato magnésico	1,00%

I La metilcelulosa se agita en agua. Después de que el material se haya hinchado, el ácido silícico se agita y la mezcla se suspende homogéneamente. Se mezclan el ingrediente activo y el almidón de maíz. La suspensión acuosa se trabaja en esta mezcla y se amasa hasta una pasta. La masa resultante se granula a través de un tamiz 12 M y se seca.

II Los 4 excipientes se mezclan a fondo.

III Las mezclas preliminares obtenidas de acuerdo con I y II se mezclan y se comprimen en tabletas o bolos.

4. Productos inyectables A. Vehículo oleoso (liberación lenta)

1.	ingrediente activo de las tablas 1 y 2	0,1-1,0 g
	aceite de cacahuete	añádanse 100 ml

2.	ingrediente activo de las tablas 1 y 2	0,1-1,0 g
	aceite de sésamo	añádanse 100 ml

Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite mientras se agita y, si se requiere, con calentamiento suave, a continuación, después del enfriamiento, se lleva hasta el volumen deseado y se filtra estérilmente a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 mm.

B. Disolvente miscible con agua (velocidad de liberación media)

ingrediente activo de las tablas 1 y 2	0,1-1,0 g
4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerolformal)	40 g
1,2-propanodiol	añádanse 100 ml
un ingrediente activo de la tabla 1	0,1-1,0 g
dimetilcetal del glicerol	40 g
1,2-propanodiol	añádanse 100 ml

Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del disolvente mientras se agita, se lleva hasta el volumen deseado y se filtra estérilmente a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 mm.

C. Solubilizado acuoso (liberación rápida)

1.	ingrediente activo de las tablas 1 y 2	0,1-1,0 g
	aceite de ricino polietoxilado (40 unidades de oxido de etileno)	10 g
	1,2-propanodiol	20 g
	alcohol bencílico	1 g
	agua para inyección	añádanse 100 ml

2.	ingrediente activo de las tablas 1 y 2	0,1-1,0 g
	monooleato de sorbitán polietoxilado (20 unidades de óxido de etileno)	8 g
	4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerolformal)	20 g
	alcohol bencílico	1 g
	agua para inyección	añádanse 100 ml

Preparación: El ingrediente activo se disuelve en los disolventes y el tensioactivo y se lleva con agua hasta el volumen deseado. Filtración estéril a través de un filtro de membrana apropiado de tamaño de poro de 0,22 mm.

5. Vertido

A.
ingrediente activo de las tablas 1 y 2	5 g
miristato de isopropilo	10 g
isopropanol	añádanse 100 ml

B.
ingrediente activo de las tablas 1 y 2	2 g
laurato de hexilo	5 g
triglicérido de cadena media	15 g
etanol	añádanse 100 ml

C.
ingrediente activo de las tablas 1 y 2	2 g
oleato de oleílo	5 g
N-metilpirrolidona	40 g
isopropanol	añádanse 100 ml

Los sistemas acuosos también pueden usarse preferiblemente para aplicación oral y/o intrarruminal.

Las composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo, cuando es apropiado, aceites vegetales epoxidados (aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados); antiespumantes, por ejemplo aceite silicónico, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y aumentadores de la pegajosidad, así como fertilizantes u otros ingredientes activos para alcanzar efectos especiales.

Substancias biológicamente activas o aditivos adicionales, que son neutros hacia los compuestos de fórmula I y no tienen un efecto perjudicial sobre el animal que ha de tratarse, así como sales minerales o vitaminas, también pueden añadirse a las composiciones descritas.

Ejemplos biológicos 1. Prueba in vivo sobre Trichostrongylus colubriformis y Haemonchus contortus sobre gerbos mongoles (Meriones unguiculatus) usando aplicación oral

Gerbos mongoles de seis a ocho semanas de edad se infectan mediante alimentación artificial con alrededor de 2000 larvas de tercera crisálida de cada una de T. colubriformis y H. contortus. 6 días después de la infección, los gerbos son ligeramente anestesiados con N_{2}O y se tratan mediante aplicación oral con los compuestos de prueba, disueltos en una mezcla de 2 partes de DMSO y 1 parte de polietilenglicol (PEG 300), en cantidades de 100, 32 y 10-0,1 mg/kg. El día 9 (3 días después del tratamiento), cuando la mayoría de los H. contortus que todavía están presentes son larvas de cuarta crisálida tardía y la mayoría de los T. colubriformis son adultos inmaduros, los gerbos son sacrificados para contar los gusanos. La eficacia se calcula como el % de reducción del número de gusanos en cada gerbo, comparado con la media geométrica del número de gusanos procedente de 8 gerbos infectados y no tratados.

En esta prueba, se alcanza una enorme reducción en la infestación por nematodos con los compuestos de fórmula I.

Claims

1. Uso de compuestos de fórmula I

19

en la que

R_{3} es metilo;

A significa C(R_{6})(R_{7}), CH=CH o C\equivC;

R_{8} y R_{9} son hidrógeno;

m y n, independientemente uno de otro, son 0 ó 1;

y opcionalmente enantiómeros de los mismos,

con la condición de que si m es 0, entonces R_{1} se retiene;

en la preparación de una composición farmacéutica para el control de helmintos endoparásitos en ganado productivo y animales domésticos de sangre caliente.

2. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos helmintos son nematodos endoparásitos.

3. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dichos nematodos endoparásitos son del género Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris o Parascaris.

4. Composición para el control de helmintos endoparásitos en ganado productivo y animales domésticos de sangre caliente de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, además de portadores y/o dispersantes.