ES2281545T3 - Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para la preparacion de un farmaco para tratar la discinesia. - Google Patents

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Abstract

Uso de un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina seleccionado de (S)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida y ((2S-2[(4S)-4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en una terapia de sustitución de dopamina crónica usando L-DOPA.

Description

Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para la preparación de un fármaco para tratar la discinesia.
La presente invención se refiere al uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y en particular (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida para la preparación de fármacos para el tratamiento profiláctico o curativo de trastornos de movimiento o discinesia.
Los trastornos de movimiento y otros trastornos debidos a disfunción de los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas son de importancia socioeconómica considerable. Tales trastornos pueden tener lugar como una consecuencia de enfermedad heredada o adquirida, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro de los trastornos es muy diverso, variando de aquellos asociados con pobreza de movimiento (acinesia, hipocinesia, bradicinesia) e hipertonía (por ejemplo enfermedad de Parkinson) a los trastornos de movimiento involuntario (hipercinesias o discinesias por ejemplo enfermedad de Huntington, discinesia inducida por L-DOPA, discinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Wilson, atrofia palidal progresiva).
La enfermedad de Parkinson y las afecciones relacionadas representan una de las enfermedades más prevalentes asociadas con pobreza de movimiento. Los síntomas parkinsonianos se manifiestan como un síndrome de síntomas caracterizados por lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas parkinsonianos se ven en una diversidad de afecciones, lo más comúnmente en parkinsonismo idiopático (es decir Enfermedad de Parkinson) pero también tras tratamiento de esquizofrenia (es decir parkinsonismo inducido neuroléptico), exposición a toxinas/fármacos y daño en la cabeza.
Se aprecia ampliamente que la patología primaria que subyace a la enfermedad de Parkinson es degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica de la sustancia negra al striatum. Esto ha llevado al uso extendido de agentes de reemplazamiento de dopamina (por ejemplo L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de dopamina) como tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson. Tales tratamientos han sido exitosos en incrementar la calidad de vida de pacientes que sufren de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de sustitución de dopamina hacen tener limitaciones, especialmente tras tratamiento de largo plazo. Los problemas pueden incluir fluctuaciones (por ejemplo fenómeno de "oscilaciones al azar", esfumación de la respuesta de la eficacia antiparkinsoniana del tratamiento) y la aparición de un intervalo de efectos secundarios los cuales se manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como discinesias.
Las discinesias, en su totalidad, se caracterizan por el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Un modo en el cual las discinesias pueden aparecer es como un efecto secundario de terapia de sustitución de dopamina para parkinsonismo u otros trastornos de movimiento relacionados con ganglios basales.
Se han hecho muchos intentos para identificar agentes que prevendrán el desarrollo de, y/o tratarán discinesias aunque tales intentos se han encontrado con éxito limitado. Hay por lo tanto, una necesidad para descubrir modos mediante los cuales se puedan tratar trastornos del movimiento y discinesias.
El uso de (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida levorrotatoria, también conocida como levetiracetam [DCI] como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico y agresiones de tipo isquémico del sistema nervioso central se describe la Patente Europea EP-A-0162 036. Ese compuesto se puede emplear también en el tratamiento de epilepsia, una indicación terapéutica para la cual se ha demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio, (R)-(+)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, está completamente desprovisto de actividad (A. J. GOWER y col., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Ese compuesto se ha descrito en la patente Europea EP-A-0 645 139 para el tratamiento de ansiedad.
El documento EP-A-162 036 citado anteriormente describe también procedimientos para preparar (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida los cuales requieren la síntesis de un reactivo de partida obtenido por la resolución del racemato correspondiente. La Patente Británica GB-A-2 225 322 describe un procedimiento para preparar ese compuesto el cual ofrece la ventaja de usar un aminoácido natural el cual ya tiene la configuración estereoquímica deseada como el material de partida, dispersándose así con cualquier separación laboriosa de los enantiómeros.
Se describen derivados de 2-oxo-1-pirrolidina en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/62726 así como su uso como productos farmacéuticos. Los derivados son particularmente adecuados para tratar trastornos neurológicos tales como epilepsia.
Continuando con su investigación de estos compuestos, el Solicitante ha descubierto ahora que (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida y también los derivados de 2-oxo-l-pirrolidina poseen propiedades terapéuticas las cuales lo vuelven particularmente útil en el tratamiento y profilaxis de trastornos del movimiento y discinesia.
La presente invención concierne así al uso de un compuesto activo el cual es un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina seleccionado de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida y ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoro-vinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en una terapia de sustitución de dopamina usando L-DOPA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo pueden, por ejemplo, administrarse oralmente o parenteralmente, es decir, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, intratecalmente.
Las composiciones farmacéuticas las cuales se pueden usar para administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, disoluciones, jarabes, y similares.
A este fin, el compuesto activo se puede usar mezclado con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa, por ejemplo. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un glidante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo. También comprenden composiciones las cuales pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas las cuales se pueden usar para administración parenteral están en las formas farmacéuticas las cuales se conocen por este modo de administración y están en forma de disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas generalmente contenidas en ampollas, jeringuillas desechables, viales de vidrio o plásticos o recipientes de infusión.
Además del compuesto activo, estas disoluciones o suspensiones pueden opcionalmente contener también un diluyente estéril tal como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o
dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando procedimientos los cuales se usan rutinariamente por farmacéuticos.
El porcentaje de material activo en las composiciones farmacéuticas puede caer dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como el sexo, edad, peso y afección médica del paciente, así como del procedimiento de administración. Así la cantidad de producto activo en composiciones para administración oral es al menos el 0,5% en peso y puede ser hasta el 80% en peso con respecto al peso de la composición.
En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de material activo presente es al menos el 0,5% en peso y puede ser hasta el 33% en peso con respecto al peso de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosificación está en el intervalo de 0,5 mg a 5,000 mg de producto activo.
La dosis diaria puede caer dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación del producto activo, y está generalmente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kilogramo (kg). Sin embargo, debería entenderse que las dosis específicas se pueden adaptar a casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a la discreción del médico.
La presente invención implica también una composición farmacéutica que comprende (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida o ((2-S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida y al menos un compuesto que tiene actividad antiparkinsoniana, seleccionado de amantadina, y ropinirole.
La presente invención se refiere a un procedimiento de potenciar selectivamente el efecto terapéutico del compuesto que tiene actividad antiparkinsoniana L-DOPA sin incrementar efectos secundarios indeseados asociados con eso lo cual comprende coadministración de una cantidad del citado compuesto con una cantidad de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida efectiva en producir el efecto terapéutico deseado.
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Ejemplo 1
Este estudio se diseñó para investigar si levetiracetam tiene actividad anti-discinética en el modelo de tití dañado con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de enfermedad de Parkinson. Se investigó el efecto de levetiracetam en discinesias inducidas por L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y alivio de síntomas de parkinsonismo.
El estudio se llevó a cabo en siete titíes (Callithrix jacchus) adultos criados en una colonia cerrada. Los titíes se vuelven parkinsonianos mediante inyección subcutánea de 2 mg/kg de MPTP durante 5 días consecutivos. Los titíes se dejaron recuperar durante 18 semanas hasta que su parkinsonismo llegó a ser estable. El grado de actividad e incapacidad antes y después de tratamiento con MPTP se evaluó usando una combinación de escalas que miden actividad locomotora, movilidad, bradicinesia y postura. Los animales se trataron con L-DOPA (12,5 mg/kg dos veces al día durante 6 semanas) preparándolos para facilitar discinesia. Después de este tiempo todos los animales manifestaron niveles estables de discinesia cuando se pusieron a prueba con L-DOPA.
Se administraron todos los fármacos oralmente en un volumen de 5 ml/kg por medio de una jeringuilla en la jaula hogar del animal. Los animales se transfirieron inmediatamente a la jaula experimental (60 cm x 55 cm x 75 cm, con la percha a 25 cm del suelo de la jaula) para evaluación del comportamiento. El vehículo fue zumo de manzana en todos los casos.
Se llevó a cabo una batería de pruebas de comportamiento:
1)
Actividad - se obtuvo una evaluación cuantitativa de la cantidad de movimiento del animal cada 5 minutos durante la duración del experimento usando monitores de actividad basados en computadoras.
2)
Incapacidad parkinsoniana - medidas no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
a)
Intervalo de puntuación de movimiento: 0 = ningún movimiento. 1= movimiento de la cabeza en el suelo de la jaula, 2 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en el suelo de la jaula, 3 = movimiento de la cabeza o tronco en la pared de la jaula o percha, 4 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en pared de la jaula o percha, 5 = caminar alrededor del suelo de la jaula o comer de la tolva en el suelo, 6 = saltar en el suelo de la jaula, 7 = trepar en la pared de la jaula o percha, 8 = trepar arriba y abajo de las paredes de la jaula o a lo largo de la percha, 9 = correr, saltar, trepar entre las paredes/percha/techo de la jaula, usa miembros por todo un amplio intervalo de movimiento y actividad.
b)
Puntuación de bradicinesia: 0 = velocidad normal e iniciación de movimiento normal, 1 = enlentecimiento leve de movimiento, 2 = enlentecimiento moderado, dificultad iniciando y manteniendo movimiento, congelación marcada, 3 = acinético, incapaz de moverse, con episodios de congelación prolongados.
c)
Puntuación de anormalidad postural: 0 = normal, vertical, sostiene la cabeza arriba, equilibrio normal, 1 = anormal, agachado, boca abajo, puede perder el equilibrio.
d)
Puntuación de incapacidad parkinsoniana: una combinación de las puntuaciones de movilidad, bradicinesia y postura puntúa de acuerdo con la fórmula [18 - (Intervalo de movimiento * 2) + (Bradicinesia * 3) + (postura * 9)] dando una valoración de incapacidad parkinsoniana total.
3)
Discinesia - medidas no paramétricas basadas en la siguiente escala Puntuación de Discinesia: 0 = Ausente, 1 = Leve, efímera, 2 = Moderada, que no interfiere con actividad normal, 3 = Marcada, a tiempos que interfieren con actividad normal, 4 = Grave, continua, que cambia la actividad normal.
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El comportamiento se evaluó durante 6 horas tras la administración de fármacos. La prueba comportamental 1, actividad, se evaluó cada 5 minutos durante 6 horas tras la administración de fármacos. Las pruebas de comportamiento 2 y 3, incapacidad parkinsoniana y discinesia, respectivamente, se evaluaron durante 10 minutos cada 30 minutos durante el curso de 6 horas, mediante análisis después de esto de grabación de vídeos por un observador ciego al tratamiento. La puntuación dada en cada periodo de tiempo de 10 minutos representa la valoración máxima conseguida durante ese periodo de tiempo.
La Tabla 1 resume el programa de tratamiento administrado de forma aleatoria es decir tres dosis de fármaco levetiracetam en combinación con una dosis única de L-DOPA. Las acciones de cada una de estas tres terapias de combinación se compararon con aquella de L-DOPA más el vehículo apropiado. Así, se dieron un total de cuatro tratamientos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Programa de tratamiento administrado de forma aleatoria
1 
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Se redujo significativamente discinesia tras el tratamiento combinado durante la primera hora tras la administración de fármaco (p < 0,01, p < 0,05 y p < 0,01 para 13 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg, respectivamente; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). En contraste, no hubo diferencias significativas en puntuaciones de incapacidad durante la primera hora tras la administración del fármaco (p > 0,05 para 13 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). La coadministración de levetiracetam (de 13 a 60 mg/kg) y L-DOPA (12 mg/kg) revirtió los síntomas parkinsonianos a la misma magnitud, en el efecto pico, como monoterapia de L-DOPA (12 mg/kg). No hubo diferencias significativas en puntuaciones de discinesia o incapacidad en cualquier punto temporal después de una hora tras administración de fármaco (p > 0,05 para 13 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn).
El tratamiento combinado de levetiracetam (13-60 mg/kg) y L-DOPA (12 mg/kg) tuvo la misma acción antiparkinsoniana máxima comparada con monoterapia de L-DOPA.
El tratamiento combinado de levetiracetam (13-60 mg/kg) y L-DOPA (12 mg/kg) estuvo asociado con discinesia menos significativamente, durante la primera hora tras administración de fármacos, que monoterapia con L-DOPA.
En combinación con L-DOPA, levetiracetam tuvo una ventaja significativa sobre monoterapia de L-DOPA.
El mayor beneficio de levetiracetam fue una reducción en discinesia inducida por L-DOPA durante la primera hora tras la administración de fármaco. Esta reducción en discinesia se vio sin una reducción en eficacia antiparkinsoniana.
Así, el beneficio clínico por levetiracetam puede ser como una terapia adjunta reduciendo discinesia en pacientes de Parkinson expuestos a terapia de sustitución con dopamina crónica usando L-DOPA.
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Ejemplo 2
Este estudio se diseñó para investigar si el compuesto ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida) (llamado compuesto A) tiene actividad anti-discinética en el modelo de tití dañado por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de enfermedad de Parkinson. Se investigó el efecto del compuesto A en discinesias inducidas por L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y alivio de síntomas de parkinsonismo.
El estudio se llevó a cabo en nueve titíes (Callithrix jacchus) adultos criados en una colonia cerrada. Los titíes se vuelven parkinsonianos mediante inyección subcutánea de 2 mg/kg de MPTP durante 5 días consecutivos. Los titíes se dejaron recuperar durante 18 semanas hasta que su parkinsonismo llegó a ser estable. El grado de actividad e incapacidad antes y después de tratamiento con MPTP se evaluó usando una combinación de escalas que miden actividad locomotora, movilidad, bradicinesia y postura. Los animales se trataron con L-DOPA (13,9 +/- 0,8 mg/kg dos veces al día durante 6 semanas) preparándolos para facilitar discinesia. Después de este tiempo todos los animales manifestaron niveles estables de discinesia cuando se pusieron a prueba con L-DOPA.
Se administraron todos los fármacos oralmente en un volumen de 5 ml/kg por medio de una jeringuilla en la jaula hogar del animal. Los animales se transfirieron inmediatamente a la jaula experimental (60 cm x 55 cm x 75 cm, con la percha a 25 cm del suelo de la jaula) para evaluación del comportamiento. El vehículo fue zumo de manzana en todos los casos.
Se llevó a cabo una batería de pruebas de comportamiento:
1)
Actividad - se obtuvo una evaluación cuantitativa de la cantidad de movimiento del animal cada 5 minutos durante la duración del experimento usando monitores de actividad de basados en computadoras.
2)
Incapacidad parkinsoniana - medidas no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
a)
Puntuación de intervalo de movimiento: 0 = ningún movimiento, 1 = movimiento de cabeza en el suelo de la jaula, 2 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en el suelo de la jaula, 3 = movimiento de cabeza o tronco en la pared de la jaula o percha, 4 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en pared de la jaula o percha, 5 = caminar alrededor del suelo de la jaula o comer de la tolva en el suelo, 6 = saltar en el suelo de la jaula, 7 = trepar en la pared de la jaula o percha, 8 = trepar arriba y abajo de las paredes de la jaula o a lo largo de la percha, 9 = correr, saltar, trepar entre las paredes/percha/techo de la jaula, usa miembros por todo un amplio intervalo de movimiento y actividad.
b)
Puntuación de bradicinesia: 0 = velocidad normal e iniciación de movimiento normal, 1 = enlentecimiento leve de movimiento, 2 = enlentecimiento moderado, dificultad iniciando y manteniendo movimiento, congelación marcada, 3 = acinético, incapaz de moverse, con episodios de congelación prolongados.
c)
Puntuación de anormalidad postural: 0 = normal, vertical, sostiene la cabeza arriba, equilibrio normal, 1 = anormal, agachado, boca abajo, puede perder el equilibrio.
d)
Puntuación de incapacidad parkinsoniana: una combinación de las puntuaciones de movilidad, bradicinesia y postura puntúa de acuerdo con la fórmula [18 - (Intervalo de movimiento * 2) + (Bradicinesia * 3) + (postura * 9)] dando una valoración de incapacidad parkinsoniana global.
3)
Discinesia - medidas no paramétricas basadas en la siguiente escala Puntuación de Discinesia: 0 = Ausente, 1 = Leve, efímera, 2 = Moderada, que no interfiere con actividad normal, 3 = Marcada, a tiempos que interfieren con actividad normal, 4 = Grave, continua, que cambia la actividad normal.
El comportamiento se evaluó durante 6 horas tras la administración de fármacos. La prueba comportamental 1, actividad, se evaluó cada 5 minutos durante 6 horas tras la administración de fármacos. Las pruebas de comportamiento 2 y 3, incapacidad parkinsoniana y díscinesia, respectivamente, se evaluaron durante 10 minutos cada 30 minutos durante el curso de 6 horas, mediante análisis después de esto de grabación de vídeos por un observador ciego al tratamiento. La puntuación dada en cada periodo de tiempo de 10 minutos representa la valoración máxima conseguida durante ese periodo de tiempo.
Se usaron cuatro dosis de fármaco compuesto A (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg) en combinación con una dosis única de L-DOPA usando un programa de tratamiento administrado de forma aleatoria. Las acciones de cada una de estas cuatro terapias de combinación se compararon con aquella de L-DOPA más el vehículo apropiado. Así, se dieron un total de cinco tratamientos.
L-DOPA sola revirtió los síntomas parkinsonianos. El alivio de síntomas parkinsonianos se acompañó por discinesia.
En las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg de compuesto A, se redujo significativamente discinesia tras el tratamiento combinado con L-DOPA durante la primera hora tras administración de fármaco (p > 0,05 para 1 mg/kg y 3 mg/kg, p < 0,05 para 10 mg/kg y 30 mg/kg; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). En contraste, no hubo diferencias significativas en puntuaciones de incapacidad durante la primera hora tras la administración del fármaco (p > 0,05 para 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg y 30 mg/kg; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). La co-administración de compuesto A (1 a 30 mg/kg) y L-DOPA (13,9 +/- 0,8 mg/kg) revirtió síntomas parkinsonianos a la misma magnitud, en el efecto pico, como monoterapia de L-DOPA (13,9 +/- 0,8 mg/kg). No hubo diferencias significativas en puntuaciones de discinesia o incapacidad en cualquier punto temporal después de una hora tras administración de fármaco (p > 0,05 para 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn).
El tratamiento combinado de compuesto A (1-30 mg/kg) y L-DOPA (13,9 +/- 0,8 mg/kg) tuvo la misma acción antiparkinsoniana máxima comparada con monoterapia de L-DOPA.
El tratamiento de compuesto A (10 y 30 mg/kg) y L-DOPA (13,9 +/- 0,8 mg/kg) combinados estuvo asociado con discinesia menos significativamente, durante la primera hora tras la administración de fármacos, que la monoterapia con L-DOPA.
En combinación con L-DOPA, el compuesto A tuvo una ventaja significativa sobre monoterapia de L-DOPA.
El mayor beneficio de levetiracetam fue una reducción en discinesia inducida por L-DOPA durante la primera hora tras la administración de fármaco. Esta reducción en discinesia se vio sin una reducción en eficacia antiparkin-
soniana.
Así, el beneficio clínico por compuesto A puede ser como una terapia adjunta reduciendo discinesia en pacientes de Parkinson expuestos a terapia de sustitución con dopamina crónica, usando L-DOPA.
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Ejemplo 3
Este estudio se diseñó para investigar si Levetiracetam tiene un potencial como un agente antiparkinsoniano adjunto a terapia de sustitución de dopamina en el modelo de tití dañado con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de enfermedad de Parkinson. Se investigó el efecto de Levetiracetam en alivio con Ropinirole de síntomas de parkinsonismo.
El estudio se llevó a cabo en seis titíes adultos (Callithrix jacchus; 4 hembras, 2 machos). Los titíes se vuelven parkinsonianos mediante inyección subcutánea de 2 mg/kg de MPTP durante 5 días consecutivos. Los titíes se dejaron recuperar durante 18 semanas hasta que su parkinsonismo fue estable. El grado de actividad e incapacidad antes y después de tratamiento con MPTP se evaluó usando una combinación de escalas que miden actividad locomotora, movilidad, bradicinesia y postura. Los animales se trataron con 12 mg/kg de L-DOPA dos veces al día durante 6 semanas. Después de este tiempo, los animales se usaron para evaluación de terapia antiparkinsoniana sintomática potencial. Se administraron todos los fármacos oralmente en un volumen de 5 ml/kg por medio de una jeringuilla en la jaula hogar del animal. Los animales se transfirieron inmediatamente a una jaula experimental (60 cm x 55 cm x 75 cm, con la percha a 25 cm del suelo de la jaula) para evaluación del comportamiento. El vehículo fue zumo de manzana en todos los casos. Las dosis fueron 3,75 mg/kg de Ropinirole en combinación con Levetiracetam a 13, 30 y 60 mg/kg. El comportamiento se evaluó durante 6 horas tras la administración de fármacos.
Se llevó a cabo una batería de pruebas de comportamiento:
1)
Actividad - se obtuvo una evaluación cuantitativa usando monitores de actividad basados en computadoras cada 5 minutos durante la duración del experimento.
2)
Incapacidad parkinsoniana - medidas no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
a)
Puntuación de intervalo de movimiento: 0 = ningún movimiento, 1 = movimiento de cabeza en el suelo de la jaula, 2 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en el suelo de la jaula, 3 = movimiento de cabeza o tronco en la pared de la jaula o percha, 4 = movimiento de miembros, pero ninguna locomoción, en pared de la jaula o percha, 5 = caminar alrededor del suelo de la jaula o comer de la tolva en el suelo, 6 = saltar en el suelo de la jaula, 7 = trepar en la pared de la jaula o percha, 8 = trepar arriba y abajo de las paredes de la jaula o a lo largo de la percha, 9 = correr, saltar, trepar entre las paredes/percha/techo de la jaula, usa miembros por todo un amplio intervalo de movimiento y actividad. La puntuación dada fue la máxima conseguida en cada 10 minutos de periodo de observación.
b)
Puntuación de bradicinesia: 0 = velocidad normal e iniciación de movimiento normal, 1 = enlentecimiento leve de movimiento, 2 = enlentecimiento moderado, dificultad iniciando y manteniendo movimiento, congelación marcada, 3 = acinético, incapaz de moverse, con episodios de congelación prolongados. La puntuación dada fue representativa del movimiento durante el periodo de observación.
c)
Puntuación de anormalidad postural: 0 = normal, vertical, sostiene la cabeza arriba, equilibrio normal, 1 = anormal, agachado, boca abajo, puede perder el equilibrio. La puntuación dada fue representativa del comportamiento durante el periodo de observación.
d)
Puntuación de incapacidad parkinsoniana: una combinación de las puntuaciones de movilidad, bradicinesia y postura puntúa de acuerdo con la fórmula [18 - (Intervalo de movimiento * 2) + (Bradicinesia * 3) + (Postura * 9)] dando una valoración de incapacidad parkinsoníana global.
La prueba comportamental 1 (actividad) se evaluó cada 5 minutos durante 6 horas tras la administración de fármacos. La prueba de comportamiento 2 (incapacidad parkinsoniana) se evaluó durante 10 minutos cada 30 minutos durante el curso de 6 horas, mediante análisis después de esto de grabación de vídeos por un observador ciego al tratamiento. Se presentó la puntuación dada/lograda en cada periodo de tiempo de 10 minutos. Intervalo de puntuación de movimiento: 0 = ninguno, 3 = bajo, 6 = moderado, 9 = alto.
Puntuación de bradicinesia: 0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave. Puntuación de anormalidad postural: 0 = ninguno, 0,5 = leve, 1 = grave. Puntuación de incapacidad parkinsoniana: 0 = ninguna, 9 = leve, 18 = moderada, 27 = marcada, 36 = grave.
Los datos acumulados de incapacidad parkinsoniana, intervalo de movimiento, bradicinesia y anormalidades posturales se analizaron con medidas repetidas no paramétricas unidireccionales ANOVA (prueba de Friedman) seguidas por prueba de comparación múltiple de Dunn (versión 3 de Graphpad Prism). Levetiracetam, administrado a 13 y 30 mg/kg pero no a 60 mg/kg, potenció significativamente el alivio de parkinsonismo por Ropinirole (3,75 mg/kg). Así, Levetiracetam, administrado a 13 y 30 mg/kg incrementa significativamente actividad y "tiempo de actividad" (todos P < 0,01; medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas por prueba de comparación múltiple de Dunnett). Además, Levetiracetam administrado a 13 mg/kg redujo significativamente incapacidad parkinsoniana durante el experimento en su totalidad y específicamente durante un periodo de tiempo de 3-4 horas (P < 0,05; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). Además, Levetiracetam, administrado a 30 mg/kg, incrementó significativamente el intervalo de movimiento durante el periodo de tiempo de 0-1 horas (P < 0,05; prueba de Friedman seguida por prueba de comparación múltiple de Dunn). En conclusión, el incremento en niveles de actividad general estuvo acompañado por una reducción significativa en incapacidad parkinsoniana y refleja un incremento de las acciones antiparkinsonianas proporcionadas por Ropinirole. Además, hubo una potenciación de "tiempo de actividad" de aproximadamente el 82% y el 69% para 13 mg/kg y 30 mg/kg de Levetiracetam, respectivamente. Sin embargo, las cuentas de actividad permanecieron elevadas al final del experimento de seis horas sugiriendo que el "tiempo de actividad" observado pudo haber sido mayor si el experimento no hubiese terminado a las seis horas.
Levetiracetam puede tener potencial como un agente antiparkinsoniano en combinación con la terapia de reemplazamiento de dopamina. La extensión del "tiempo de actividad" puede representar una terapia nueva útil para retrasar la aparición de discinesia.

Claims (6)

1. Uso de un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina seleccionado de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida y ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en una terapia de sustitución de dopamina crónica usando L-DOPA.
2. Uso de un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina seleccionado de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida y ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinillbutanamida) en combinación bien con amantadina o bien con ropinirole para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en una terapia de sustitución de dopamina crónica usando L-DOPA.
3. Una composición farmacéutica que comprende (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida y amantadina así como un transportador farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida y ropinirole así como un transportador farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida y amantadina así como un transportador farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende ((2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida y ropinirole así como un transportador farmacéuticamente aceptable.
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