ES2281813T3 - Emulsion para la sustitucion hormonal postnatal. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas, isotónicas, que contienen estrógenos y gestágenos, destinadas a la administración por vía intravenosa, que comprende las etapas de (A) disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno o gestágeno en la fase oleosa y (B) emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa, en presencia de un emulsionante.
Description
Emulsión para la sustitución hormonal
postnatal.
El presente invento se refiere a un
procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas (emulsiones
lipídicas) que contienen hormonas, a una emulsión oleosa isotónica
obtenible según este procedimiento, así como a la utilización de la
emulsión conforme al invento para la preparación de un medicamento
destinado a la administración intravenosa, en particular para la
sustitución hormonal postnatal en el caso de niños prematuros y para
el tratamiento de daños neurológicos después de ataques de
apoplejía (ictus).
Durante el embarazo, las concentraciones en
plasma de 17-\beta-estradiol (un
estrógeno) y de progesterona (un gestágeno) aumentan en un múltiplo
de hasta 100 veces. Esta síntesis aumentada de un estrógeno y de
progesterona sirve, entre otras cosas, para el mantenimiento del
embarazo. A partir de investigaciones sobre la sangre del cordón
umbilical en diferentes momentos durante el embarazo, se desprende
que el feto también está sometido a estas altas concentraciones en
plasma. Existen indicios manifiestos de que el desarrollo fetal de
diferentes órganos, tales como p.ej. los pulmones, los huesos y el
cerebro, es dependiente del estrógeno y de la progesterona. En el
plazo previsto, después de 40 semanas de embarazo, tiene lugar el
parto, después del cual tanto en el recién nacido como también en
la madre se llega a una rápida disminución de la cantidad de
estradiol y de progesterona. Esta disminución de la concentración
de las hormonas es presuntamente responsable de igual manera de la
depresión que aparece frecuentemente en las mujeres después del
parto.
En la República Federal Alemana, de un 6 - 7% de
todos los niños recién nacidos son niños prematuros, es decir que
la fecha del nacimiento se presenta antes de haberse completado la
37^{a} semana del embarazo. La rápida disminución de las
concentraciones en plasma de estradiol y de progesterona tiene
lugar, por lo tanto, en un momento más temprano durante el
desarrollo fetal, lo que podría tener consecuencias para los
órganos que todavía no se han madurado. Una función pulmonar
inmadura en el caso de niños prematuros extremadamente pequeños
(con menos de 1.000 g de peso al nacer) es todavía hoy en día una
causa esencial de la mortalidad de los recién nacidos. Una
investigación consiguiente de anteriores niños prematuros muestra
también que el desarrollo neurológico se perjudica a largo
plazo.
plazo.
El hecho de que los niños prematuros podrían
beneficiarse de un mantenimiento de las altas concentraciones en
plasma de estradiol y progesterona lo muestran las investigaciones
en 30 niños prematuros, realizadas por Trotter y colaboradores en
la Clínica Infantil de la Universidad de Ulm (Alemania) (publicadas
en J Clin Endocrinol Metab 84, 4.531 - 4.355 (1999)). A los
niños prematuros se les administró por vía intravenosa
continuamente una emulsión lipídica diluida, que contenía las
hormonas 17\beta-estradiol y progesterona en unas
cantidades, que eran suficientes para mantener las concentraciones
en plasma que se habían de encontrar en el vientre de la madre. En
este caso se puso de manifiesto que los niños prematuros tenían una
mineralización de los huesos que era mejor en la mediana. Además,
se pudo observar que, en el caso de niños prematuros tratados con
hormonas, con una edad de 28 días, era necesaria de manera menos
frecuente la administración adicional de oxígeno. Esta observación
se puede atribuir a una mejor maduración de los pulmones. La
administración por vía intravenosa de las hormonas sexuales se
efectuaba en promedio a lo largo de 3 semanas.
En el caso del estudio antes descrito, las
hormonas estrógeno y progesterona se añadieron en una solución
alcohólica de la emulsión lipídica preparada por la entidad
Pharmacia & Upjohn y vendida bajo el nombre comercial
Intralipid®. La fase oleosa de la Intralipid® se compone en un 100%
de aceite de soja en forma de triglicéridos de cadena larga.
Unos análisis químicos más exactos ponen de
manifiesto que al añadir las hormonas sexuales a la Intralipid®
existen considerables incertidumbres. Por ejemplo, no está claro si
la mezcla de los esteroides en Intralipid® es en general estable
físicamente. Unos experimentos con hormonas marcadas radiactivamente
pusieron de manifiesto, no obstante, que una parte considerable de
las hormonas que se han de aplicar es absorbida junto a la
superficie de los sistemas de infusión y de las conducciones de
aportación. De esto resultan necesariamente problemas e
incertidumbres en lo que se refiere a la disponibilidad de las
hormonas aplicadas por vía intravenosa en el lactante.
Además, en el transcurso de los estudios que se
han descrito anteriormente, se ha puesto de manifiesto que la
administración de unas cantidades relativamente grandes de una
emulsión oleosa que contiene hormonas sólo conducía a unos niveles
comparativamente pequeños de hormonas en la sangre del niño
prematuro. A fin de conseguir el deseado nivel en suero se tenían
que administrar hasta ahora a los niños prematuros, por lo tanto,
unas cantidades relativamente altas de emulsiones oleosas. Éstas
condujeron a una carga indeseada por aceite y líquido del niño
prematuro. Por lo demás, la administración de composiciones
alcohólicas a niños prematuros no constituye ningún método
preferido de tratamiento.
Una investigación posterior de los niños
prematuros tratados en el estudio piloto a la edad corregida de 15
meses permite reconocer, además de esto, una influencia positiva
sobre el desarrollo neurológico (publicado en J Clin Endocrinol
Metab 86, 601 - 603 (2001)).
\newpage
Un tratamiento transepidérmico con las
correspondientes hormonas es posible en principio, pero éste se
puede comenzar tan sólo después de 2 - 3 semanas después del
nacimiento, por motivos específicos del desarrollo.
Los resultados que se presentan hasta ahora
permiten reconocer una influencia positiva del tratamiento con
hormonas sobre los criterios dianas de maduración y desarrollo de
los pulmones, de desarrollo neurológico y mineralización de los
huesos, y por lo tanto en conjunto un mejoramiento de la maduración
del niño prematuro. Adicionalmente, la emulsión lipídica
administrada por vía parenteral sirve también para puras finalidades
de nutrición, al aportar ella al organismo que ha nacido
prematuramente, en cuyo caso resulta difícil con frecuencia una
aportación de la nutrición por vía enteral, un aceite en una forma
de administración que sea compatible por vía intravenosa.
Además, Alkayed y colaboradores describen
en Stroke 31, 161 (2003) la influencia positiva de estrógenos
y progesteronas, que se administran por vía subcutánea, sobre el
estado de pacientes de ataques de apoplejía.
El problema que constituye el fundamento del
invento es, por lo tanto, la puesta a disposición de emulsiones
oleosas administrables por vía parenteral, que, al contrario que las
emulsiones descritas en el estado de la técnica, con una aportación
mínima de aceite y de volumen, conduzcan a un enriquecimiento lo más
alto que sea posible de las hormonas (disponibilidad) en la sangre
del niño prematuro.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
administración por vía parenteral de una emulsión oleosa que
contiene estradiol y progesterona, en cuya preparación las
hormonas, antes del emulsionamiento, se disuelven en la fase
oleosa, conduce a unas concentraciones en suero manifiestamente más
altas que la administración de emulsiones, a las que se les añaden
directamente las hormonas.
La Figura 1 describe el nivel en plasma de
estradiol en los casos de los niños prematuros tratados con las
diferentes emulsiones en los momentos de medición individuales (días
1, 3, 7, 14).
La Figura 2 describe el nivel en plasma de
progesterona en los casos de los niños prematuros tratados con las
diferentes emulsiones en los momentos de medición individuales (días
1, 3, 7, 14).
El presente invento se refiere a un
procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas isotónicas,
que contienen estrógenos y gestágenos, para su administración por
vía parenteral, de manera preferida por vía intravenosa, que
comprende las etapas de
- (A)
- disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno y gestágeno en una fase oleosa y
- (B)
- emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa,
en presencia de un
emulsionante.
Otra forma adicional de realización del invento
se refiere a una emulsión oleosa isotónica, que contiene hormonas,
para la aplicación por vía intravenosa, la cual es obtenible según
el procedimiento anteriormente descrito. En una forma de
realización preferida, el gestágeno y el estrógeno se presentan en
la emulsión en la relación de 2:1 a 200:1.
Las emulsiones del tipo de aceite y agua (O/W)
conformes al invento son adecuadas para la administración por vía
parenteral, en particular por vía intravenosa. Conforme a ello, una
tercera forma de realización del invento se refiere a la
utilización de la emulsión oleosa isotónica antes mencionada para la
administración por vía intravenosa, en particular para la
sustitución hormonal postnatal en niños prematuros.
Los conceptos de aceite y lípido tienen un
significado idéntico en conexión con el presente invento y se
utilizan, por lo tanto, de manera intercambiable. Dentro de este
conjunto se han de entender en particular triglicéridos, glicéridos
parciales y radicales de ácidos grasos, así como sus mezclas.
Las emulsiones oleosas conformes al invento son
apropiadas en particular para procedimientos destinados a la
preparación de medicamentos para la aplicación por vía parenteral de
estrógenos y gestágenos, preferiblemente para la sustitución
hormonal postnatal en niños prematuros.
Otras formas de realización del invento resultan
a partir de las reivindicaciones dependientes.
El objetivo de la sustitución postnatal de
gestágenos y estrógenos es el mantenimiento de las concentraciones
en plasma que se presentan intrauterinamente (concentración en
plasma "in utero"). Con el fin de desviarse después del
parto lo menos que sea posible de las concentraciones en plasma
intrauterinas, es deseable alcanzarlas lo más rápidamente que sea
posible después del comienzo de la sustitución.
\newpage
La sustitución hormonal no está limitada a niños
prematuros humanos, sino que se que se puede aplicar también a
animales, de manera preferida a mamíferos.
Las emulsiones oleosas conformes al invento
tienen una disponibilidad manifiestamente mejor de las hormonas que
están contenidas en ellas, en comparación con la de una emulsión
oleosa del estado de la técnica.
La emulsión oleosa conforme al invento conduce,
comparada con emulsiones del estado de la técnica, a un aumento más
rápido de la concentración de hormonas y a una concentración final
más alta de estrógeno con una aportación menor de volumen y de
aceite.
Adicionalmente, las emulsiones oleosas conformes
al invento tienen una estabilidad mejorada, comparada con las
soluciones alcohólicas de hormonas del estado de la técnica.
La etapa decisiva del procedimiento conforme al
invento para la preparación de las emulsiones oleosas es la
disolución de las hormonas estradiol y progesterona en la fase
oleosa antes del emulsionamiento de la fase oleosa con la fase
acuosa. Fundamentalmente, las dos hormonas se disuelven en la fase
oleosa. En una forma de realización adicional conforme al invento,
solamente una de las hormonas, preferiblemente un estrógeno, se
disuelve en la fase oleosa, mientras que el gestágeno se añade a la
fase acuosa y/o a la emulsión acabada.
Las hormonas utilizadas en conexión con el
presente invento son las que también se presentan intrauterinamente.
En este caso se diferencia en particular entre las hormonas
foliculares (estrógenos) y las hormonas del cuerpo lúteo
(gestágenos).
Las hormonas foliculares, que resultan
importantes en conexión con el presente invento son estrona,
17\beta-estradiol y estriol, y sus derivados. A
causa de su alta actividad estrogénica, el
17\beta-estradiol tiene una importancia especial
para el presente invento.
Las hormonas del cuerpo lúteo, utilizadas en
conexión con el presente invento, son pregnelonona, progesterona,
medroxiprogesterona y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
utilizándose preferiblemente progesterona en conexión con el
presente invento.
Una forma de realización del invento se refiere
a la combinación de estrona con pregnelonona y/o progesterona, y
otra forma de realización adicional se refiere a la combinación de
estriol con pregnelonona y/o progesterona. Una forma de realización
alternativa, especialmente preferida, se refiere a la combinación de
17\beta-estradiol y/o pregnelonona y/o
progesterona, en particular con progesterona. En las dos
alternativas puede estar contenida adicionalmente
medroxiprogesterona, o la pregnelonona y/o la progesterona pueden
ser reemplazadas por medroxiprogesterona. Conforme al invento, se
pueden combinar unas con otras también, por consiguiente, más de dos
hormonas.
Las emulsiones lipídicas conformes al invento
tienen unas concentraciones de hormonas que, en el caso de una
correspondiente aplicación, conducen a unas concentraciones en
plasma de un niño prematuro como las que se hubieran tenido que
esperar en el vientre materno. Como consecuencia de ello, la
emulsión lipídica conforme al invento comprende entre 0,005 y 0,5%
en peso, de manera preferida entre 0,01 y 0,2% en peso, de manera
especialmente preferida entre 0,05 y 0,1% en peso, de por lo menos
un estrógeno, y entre 0,05 y 5% en peso, de manera preferida entre
0,1 y 2% en peso, de manera especialmente preferida entre 0,5 y 1%
en peso, de por lo menos un gestágeno, referido a la formulación
total (emulsión original).
La relación del gestágeno al estrógeno en la
emulsión es de 2:1 a 200:1, de manera preferida de 5:1 a 50:1, de
manera especialmente preferida de 10:1 a 20:1.
A fin de poder dosificar mejor las emulsiones
oleosas, las emulsiones originales se pueden diluir en caso
necesario con una cantidad correspondiente, de manera preferida con
una cantidad hasta cuatro veces mayor de agua.
Las emulsiones lipídicas conformes al invento se
preparan, de manera preferida, a partir de aceites de origen
vegetal (p.ej. aceite de cártamo o aceite de haba de soja) y/o de
TCM y/o de aceites de origen animal. Ellas pueden contener, por lo
tanto, un aceite vegetal y/o triglicéridos de cadena mediana (TCM)
y/o aceites de origen marino (p.ej. aceites de pescado). Tales
emulsiones lipídicas son conocidas para un experto en la
especialidad a partir del estado de la técnica.
Los aceites vegetales y en particular los
aceites de haba de soja y de cardo o cártamo se distinguen por una
alta proporción de ácidos grasos insaturados múltiples veces de la
serie \omega-6 (predominantemente ácido
linoleico, 18:2
\omega-6), mientras que su contenido en ácidos grasos \omega-3 (prácticamente de manera exclusiva en forma de ácido \alpha-linolénico, 18:3 \omega-3) es pequeño.
\omega-6), mientras que su contenido en ácidos grasos \omega-3 (prácticamente de manera exclusiva en forma de ácido \alpha-linolénico, 18:3 \omega-3) es pequeño.
Los triglicéridos de cadena mediana (TCM) tienen
una longitud de cadena de C_{6} a C_{14}, en este caso se
prefiere especialmente una longitud de cadena de C_{8} a
C_{10}.
Los triglicéridos de cadena mediana (TCM),
administrados con las emulsiones oleosas, sirven predominantemente
como fuente de energía. Los triglicéridos de cadena mediana no
contienen en general ácidos grasos insaturados de ningún tipo y,
por lo tanto, no contienen ácidos grasos ni
\omega-6 ni \omega-3.
Los aceites de pescado, obtenidos a partir de
peces de aguas frías, se distinguen por una alta proporción de
ácidos grasos insaturados múltiples veces (principalmente ácido
eicosapentaenoico, EPA, 20:5 \omega-3 y ácido
docosahexaenoico, DHA, 22:6 \omega-3), mientras
que su contenido en ácidos grasos \omega-6 es
pequeño. Unos aceites de pescado adecuados son, por ejemplo, los que
se obtienen técnicamente en una importante extensión a partir de
peces de aguas frías. Los aceites de pescado contienen, por lo
general, triglicéridos de ácidos grasos con 12 a 22 átomos de
carbono. Se prefieren especialmente concentrados de aceites de
pescado altamente purificados, que se obtienen, por ejemplo, a
partir de aceite de sardinas, aceite de salmón, aceite de arenque
y/o aceite de caballa.
Una forma de realización conforme al invento se
refiere, por lo tanto, a una emulsión oleosa sobre la base de un
aceite vegetal y/o de TCM. Esta emulsión puede contener
facultativamente un aceite de pescado.
La proporción de aceite vegetal en la
composición oleosa conforme al invento es en este caso de por lo
menos 50 a 100% en peso, de manera preferida de 70 a 100% en peso,
de manera especialmente preferida de 90 a 100% en peso, referida a
la composición oleosa.
El efecto ventajoso de ácidos grasos
insaturados, en particular de los de la serie
\omega-3, es conocido para un experto en la
especialidad y fue descrito, por ejemplo, en el documento de
solicitud de patente europea
EP-A-0.311.091 y en el documento de
solicitud de patente alemana
DE-A-19.648.566. También en conexión
con el presente invento puede ser ventajosa la utilización de
aceites, que sean ricos en ácidos grasos insaturados.
El contenido total de la emulsión original está
comprendido entre 1% en peso y 30% en peso, preferiblemente entre
10% en peso y 20% en peso, referido a la emulsión oleosa acuosa.
La emulsión oleosa isotónica puede contener,
junto a agua, todavía las sustancias coadyuvantes y/o aditivos
usuales, tales como emulsionantes, sustancias coadyuvantes del
emulsionamiento (co-emulsionantes), estabilizadores,
antioxidantes y aditivos isotonizantes.
Como emulsionantes se utilizan emulsionantes
fisiológicamente compatibles, tales como fosfolípidos de origen
animal o vegetal. Se prefieren especialmente lecitinas purificadas,
en particular lecitina de huevo o fracciones de éstas o los
correspondientes fosfátidos. El contenido en emulsionantes es de
0,6% en peso a 1,5% en peso, preferiblemente de 1,2% en peso,
referido a la emulsión total.
Como sustancias coadyuvantes del emulsionamiento
se pueden utilizar además sales de metales alcalinos de ácidos
grasos de cadena larga de C_{16} a C_{20}. Se prefieren en
particular sus sales de sodio. Las sustancias coadyuvantes del
emulsionamiento se emplean en una concentración de 0,005% en peso a
0,1% en peso, de manera preferida de 0,01% en peso a 0,5% en peso,
referida a la emulsión total.
Para la estabilización y la isotonización, la
emulsión conforme al invento puede contener de 1,0% en peso a 8%
en peso, de manera preferida de 2,0% en peso a 6,0% en peso, de
manera especialmente preferida de 2,2% en peso a 2,6% en peso, de
un aditivo de estabilización o isotonización, por ejemplo de un
alcohol plurivalente. Se prefieren en particular en este contexto
glicerol, glucosa o xilita, prefiriéndose especialmente el
glicerol.
La emulsión oleosa conforme al invento puede
contener como antioxidante y, por consiguiente, para la protección
contra la formación de peróxidos, tocoferoles o ésteres de
tocoferoles fisiológicamente inocuos, p.ej. acetato de
alfa-tocoferol, en una cantidad de 10 a 1.000 mg,
preferiblemente de 25 a 200 mg, referida a 100 g de aceite.
En este caso se da por supuesto que no se
utilizan sustancias coadyuvantes que tengan como consecuencia
efectos secundarios indeseados o incompatibilidades. En particular,
la fructosa y la sorbita están bajo sospecha de provocar
incompatibilidades y no son adecuadas, por lo tanto, en conexión con
el presente invento. Por lo demás, las emulsiones oleosas conformes
al invento no contienen agentes conservantes, tales como p.ej.
alcohol bencílico.
En el caso de las emulsiones oleosas conformes
al invento se trata siempre de emulsiones del tipo de aceite en
agua (O/W), en las que la fase externa coherente, se compone de agua
destilada, adecuada para finalidades
parenterales.
parenterales.
La emulsión oleosa tiene ventajosamente un valor
del pH de 6,0 a 9,0, preferiblemente de 6,5 a 8,5.
Las emulsiones lipídicas acuosas isotónicas,
conformes al invento, se pueden preparar según procedimientos
conocidos. Usualmente, se procede para esto de tal manera que se
mezclan unos con otros primeramente los aceites, el emulsionante y
otras sustancias coadyuvantes y aditivas, y a continuación mediando
dispersamiento se completa con agua. El agua puede contener
eventualmente todavía otros componentes solubles en agua (p.ej.
glicerol). La emulsión obtenida de esta manera tiene todavía unos
tamaños de gotitas de aproximadamente 10 \mum. El tamaño medio de
gotitas de la emulsión se tiene que reducir adicionalmente mediante
una homogeneización adicional, p.ej. mediante utilización de un
homogeneizador de alta presión. Para la aplicación por vía
parenteral, en particular para la aplicación por vía intravenosa,
se prefieren unos tamaños de gotitas con un diámetro medio de
partículas de 0,5 \mum a 150 nm, de manera especialmente preferida
de 1 \mum a 100 nm. Además de esto, las soluciones deben de ser
esterilizables y almacenables de una manera estable por lo menos
durante 18 meses.
Junto a la utilización de la emulsión oleosa
isotónica, conforme al invento, para la aplicación por vía
parenteral, en particular por vía intravenosa, de un estrógeno y un
gestágeno, en una forma de realización alternativa, para la
preparación de un medicamento destinado a esta finalidad, se ha
puesto de manifiesto que las emulsiones oleosas conformes al
invento reducen la mortalidad de células nerviosas en el cerebro de
seres humanos y animales, de manera preferida de mamíferos, y se
pueden emplear, por lo tanto, también, para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de daños neurológicos
después de ataques de apoplejía (apoplex). Las emulsiones oleosas
conformes al invento se pueden aplicar también profilácticamente. En
tales casos se prefiere una administración por vía oral de las
emulsiones oleosas.
La emulsión oleosa isotónica conforme al invento
se puede aplicar en procedimientos destinados a la sustitución
hormonal en niños prematuros así como también para el tratamiento de
daños neurológicos después de ataques de apoplejía.
El invento se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las hormonas estradiol y progesterona se
disuelven en el aceite calentado a aproximadamente 70ºC mediando
inertización con nitrógeno, eventualmente mediando adición de
tocoferol (= solución I). El emulsionante (= fosfolípidos de huevo)
se dispersa mediante un homogeneizador de células
Ultra-Terrux® (de la entidad Jahnke & Kunkle)
en una solución acuosa de glicerol (= componente II). La solución I
se añade al componente II mediando utilización de un homogeneizador
de células Ultra-Terrux®. El valor del pH de la
emulsión del tipo O/W, que resulta a partir de esto, se ajusta a
aproximadamente 8,5 por adición de oleato de sodio. A continuación,
se homogeneiza en un homogeneizador de alta presión a por lo menos
400 kg/cm^{2}.
Después de haberla envasado en ampollas de
vidrio con una calidad adecuada, la emulsión se esteriliza
térmicamente según procedimientos conocidos. Resulta una emulsión
del tipo O/W estéril y estable, con gotitas lipídicas que tienen un
tamaño medio de las gotitas de aceite de menos que 0,5 \mum con
una estabilidad en almacenamiento de por lo menos 18 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El conjunto de pacientes, que se habían tratado
con una emulsión de hormonas del estado de la técnica, ser componía
de 12 pacientes (niños prematuros < 29 semanas de embarazo, peso
al nacer por debajo de 1.000 g). Éste se trató con una emulsión de
hormonas, que se componía de 20% en peso de Intralipid® (de la
entidad Pharmacia & Upjohn, Alemania) diluida con una solución
isotónica de cloruro de sodio hasta llegar a un contenido en aceite
de 5%, que se había mezclado con una solución etanólica de 0,15
mg/ml de 17-\beta-estradiol
cristalino y 1,4 mg/ml de progesterona.
La aportación inicial se comenzó con 15
ml/kg/día continuamente por vía intravenosa (i.v.). Se pudieron
hacer variar tanto el contenido en hormonas de la emulsión como
también la cantidad de líquido. De esta manera se llegó a unas
aportaciones de líquido de cómo máximo 25,8 ml/kg/día, mediana
18,8).
En un estudio doble ciego, que se está
desarrollando actualmente, acerca de la influencia de una
sustitución hormonal sobre el criterio diana de un consumo
adicional de oxígeno a la edad de 28 días, se reclutaron ya 78
niños prematuros. En este estudio se empleó la emulsión de hormonas
conforme al invento (diluida de acuerdo con el Ejemplo de
preparación 1 con aqua ad injectabilia hasta llegar a un
contenido en aceite de 5%) o respectivamente un placebo (una
emulsión exenta de hormonas, contenido en aceite 5%). Ya se
presentan resultados de 52 pacientes acerca de los niveles en
plasma alcanzados de estradiol y progesterona. Sin deshacer el
enmascaramiento, con ayuda de los niveles se puede deducir que se
trataron 25 pacientes con una solución que contenía hormonas
(conjunto verum). A todos los pacientes se les administraron por vía
intravenosa de manera continua 15 ml/kg/día de la emulsión conforme
al invento. De esto se puede deducir una aportación mediana de
hormonas de 2,47 mg/kg/día de estradiol y de 22,5 mg/kg/día de
progesterona.
Las concentraciones en plasma de estradiol y
progesterona en el 1^{er} día (24 horas) y en los 3º, 7º y 14º
días de vida mediando aportación constante de hormonas, se
determinaron en los dos conjuntos. Los resultados de estas
investigaciones se representan en la siguiente Tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra la aportación mediana de
estradiol y progesterona hasta el 14º día de vida para los niños
prematuros de los dos conjuntos. Las dos emulsiones condujeron a una
aportación de hormonas similarmente alta. Mientras que la emulsión
conforme al invento se aportaba constantemente con 15 ml/kg/día, la
emulsión del estado de la técnica se administraba en la mediana con
18,8 ml/kg/día (min-max: de 11,4 hasta 25,8
ml/kg/día).
Con la emulsión conforme al invento se pudieron
alcanzar unas concentraciones en plasma significativamente más
altas para el estradiol en los niños prematuros (p = 0,00038). En el
caso de las concentraciones en plasma de progesterona no se puso de
manifiesto sin embargo ninguna diferencia significativa, si se
considera el período de tiempo total de 14 días. Las
concentraciones en plasma en el caso de los niños prematuros
tratados con las diferentes emulsiones se confrontaron entre sí en
los momentos de medición individuales (días 1, 3, 7, 14) (Figuras 1
y 2). En este caso se puso de manifiesto que, después de 24 horas,
tanto para el estradiol como también para la progesterona se
alcanzaron unas concentraciones en plasma significativamente más
altas con la emulsión conforme al invento. Las concentraciones en
plasma de estradiol, alcanzadas en la mediana en los días 3, 7 y 14,
estaban situadas en el caso de ésta siempre por encima de los
valores de las que se alcanzaron con la emulsión de acuerdo con el
estado de la técnica. El límite inferior de las pretendidas
concentraciones en plasma de estradiol (2.000 pg/ml) y de
progesterona (300 ng/ml) se alcanzó o sobrepasó con la emulsión
conforme al invento en un 91% o respectivamente un 46% de todos los
casos, por el contrario, con la emulsión del estado de la técnica
sólo se alcanzó o sobrepasó éste en un 64% o respectivamente un 43%
de todos los casos.
Ya después de 24 horas, las concentraciones en
plasma de las dos hormonas en el caso de la sustitución con la
emulsión conforme al invento, eran significativamente más alta,
comparadas con la emulsión del estado de la técnica, lo que se
ajusta al objetivo de alcanzar del modo más rápido que sea posible
las concentraciones en plasma que se presentan en el vientre
materno.
Resumiendo, los datos presentes apuntan a una
mejor disponibilidad de estradiol y progesterona medida con las
concentraciones en plasma alcanzadas en los casos de niños
prematuros. De esta manera, la emulsión conforme al invento se
adecua mejor para su aplicación en niños prematuros que la emulsión
comparable del estado de la técnica, que se había preparado
mediante mezcladura de las hormonas con la emulsión acabada.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
emulsiones oleosas, isotónicas, que contienen estrógenos y
gestágenos, destinadas a la administración por vía intravenosa, que
comprende las etapas de
- (A)
- disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno o gestágeno en la fase oleosa y
- (B)
- emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa,
en presencia de un
emulsionante.
2. Emulsión oleosa isotónica, que
contiene hormonas, destinada a la aplicación por vía intravenosa,
que comprende gestágenos y estrógenos, obtenible según el
procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Emulsión oleosa isotónica, que
contiene hormonas, destinada a la aplicación por vía intravenosa,
de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende gestágenos y
estrógenos en la relación de 2:1 a 200:1.
4. Emulsión oleosa de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la emulsión,
referida a la composición total, comprende entre 0,005 y 0,5% en
peso de un estrógeno y entre 0,05 y 5% en peso de un gestágeno.
5. Emulsión oleosa de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada
porque el estrógeno es estradiol y el gestágeno es
progesterona.
6. Emulsión oleosa de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada
porque la fase oleosa comprende triglicéridos de cadena mediana
(TCM) con una longitud de cadena de 6 a 12, de manera preferida de
8 a 10 átomos de carbono.
7. Emulsión oleosa de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada
porque, referido a la formulación total, contiene hasta 1,5% en
peso del agente emulsionante.
8. Utilización de la emulsión oleosa,
isotónica, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2
a 7, para la preparación de un medicamento destinado a la aplicación
por vía intravenosa de un estrógeno y un gestágeno para la
sustitución hormonal postnatal de niños prematuros.
9. Utilización de la emulsión oleosa,
isotónica, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2
a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
daños neurológicos después de ataques de apoplejía.
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