ES2282306T3

ES2282306T3 - Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical.

Info

Publication number: ES2282306T3
Application number: ES01980564T
Authority: ES
Inventors: Thua Osterman; Ritva Hannuniemi; Teuvo Hentunen; Sirpa Liukko-Sipi; Hannu Nikander; Katri Uab Cancer Center Selander; Raija Sellman; Kalervo Vaananen
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2021-10-26
Also published as: US20040014726A1; EP1328277B1; DE60126638D1; CA2427301A1; WO2002034269A1; CA2427301C; EP1328277A1; DE60126638T2; AU2002212378A1; DK1328277T3; ATE353656T1; PT1328277E; CY1106547T1

Abstract

El uso de compuestos de fórmula I'' en cuya fórmula Z tiene el significado de hidroxi o hidroxi protegido, que es un grupo alcoxi C1-C4, ariloxi, aciloxi, aril- o alquilsililoxi, y los grupos R1 a R4 son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, con lo que uno de los grupos R1 a R4 también puede representar hidrógeno, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento para el fortalecimiento del hueso cortical o para combatir el debilitamiento del hueso cortical.

Description

Compuestos bisfosfónicos para fortalecer el hueso cortical.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas para fortalecer el hueso cortical. Tal composición farmacéutica se puede utilizar tal cual o combinada con otros tratamientos activos para el hueso incluyendo los bisfosfonatos y los agentes modificadores de receptores de estrógenos específicos (SERM por sus siglas en inglés).

Antecedentes de la invención

Los bisfosfonatos se utilizan como agentes terapéuticos para el tratamiento de la destrucción patológica del hueso de diversos orígenes, tales como las enfermedades osteolíticas del hueso debidas a malignidad, enfermedad de Paget, y osteoporosis. Son análogos de los pirofosfatos inorgánicos de origen fisiológico. La estructura P-C-P básica de los bisfosfonatos hace posible diseñar un gran número de compuestos diferentes cambiando las cadenas laterales del átomo de carbono. Un enfoque diferente consiste en formar derivados de los grupos fosfato.

En general, los bisfosfonatos inhiben la actividad de los osteoclastos, esto es de las células que son responsables de la resorción ósea. Los bisfosfonatos conocidos unidos a la matriz ósea, entran en los osteoclastos en resorción y reducen la actividad de los osteoclastos maduros. Estos inhiben la resorción ósea tanto in vitro como in vivo. La absorción limitada del tracto gastrointestinal, la rápida incorporación al tejido óseo, y la excreción invariable en la orina son características de los bisfosfonatos conocidos.

En las patentes US 4.447.256, DE 28 31 578, JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 se describen procedimientos para la preparación de algunos tetraalquilésteres de ácido piridinilaminometileno-bisfosfónico. Se sugiere que los compuestos descritos se utilizan como herbicidas.

Por otra parte en US 5.866.556 se describen tetraalquilésteres de ácido piridinilaminometileno-bisfosfónico con una elevada biodisponibilidad oral y prácticamente sin afinidad con el hueso. Según esta patente, se dice que los compuestos descritos tienen menos efectos secundarios sin una pérdida de su actividad anti-resorción. Asimismo las patentes EP 563107 y 563096 describen un ácido metilen-bisfosfónico sustituido en forma de éster parcial para el tratamiento de diversas enfermedades óseas, tales como la prevención de la resorción ósea y la osteoporosis. En la publicación WO 9607418 se describen combinaciones de hormona paratiroidea (PTH), incluyendo combinaciones con bisfosfonato de PTH que pueden incrementar la masa ósea.

Se ha descubierto ahora que un grupo de ésteres de ácido metilen-bisfosfónico muestra un efecto inhibidor o supresor de la formación de osteoclastos, esto es afectan a la formación de osteoclastos en una fase temprana de este procedimiento de osteoclastogénesis pero no tienen un efecto directo sobre el hueso.

Se ha descubierto que es posible suprimir la actividad osteoclástica en una fase temprana del procedimiento de formación de osteoclastos, en lugar de ejercer un efecto sobre el osteoclasto maduro. Esto resulta claramente evidenciado como un efecto de reforzamiento del hueso cortical específicamente. También se observa un efecto en la densidad del hueso trabecular, pero en tanto que tiene que ver con el reforzamiento global del hueso, es más importante un reforzamiento del hueso cortical más denso que el reforzamiento del hueso trabecular. La invención es especialmente útil para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento para combatir el debilitamiento del hueso cortical, además del hueso trabecular, en mujeres post-menopáusicas, niños, hombres maduros, pacientes tratados con corticosteroides, quimioterapias para el cáncer u otras terapias debilitantes de la resistencia ósea, en pacientes con metástasis de cáncer en huesos, y en pacientes de cáncer cuya resistencia ósea está debilitada por factores locales o sistémicos (citocinas etc.) secretados por las células cancerosas.

El descubrimiento que se ha realizado en el curso de la invención se puede aplicar en su uso para fortalecer o combatir el debilitamiento del hueso cortical.

También se ha establecido que el agente activo utilizado no se une al hueso, como consecuencia de lo cual no es retenido en el organismo, hecho que es importante desde el punto de vista de los efectos secundarios. Adicionalmente, los compuestos utilizados no inhiben la remodelación del hueso, esto es, la regeneración normal del hueso donde parte del hueso se resorbe y se forma hueso nuevo. Esto es especialmente importante en el tratamiento de niños y mujeres fértiles.

Los bisfosfonatos conocidos se unen al hueso y se conservan allí incluso durante largos períodos de tiempo. También inhiben todas las resorciones óseas, incluyendo la remodelación normal del hueso. Por consiguiente, no pueden ser utilizados por ejemplo en el tratamiento de niños y mujeres fértiles.

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La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I'

1

donde Z representa hidroxi o hidroxi protegido, que es un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ariloxi, tal como un grupo benciloxi, o un grupo aciloxi, tal como un grupo alquil(inferior)aciloxi, por ejemplo un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi-, aril- o alquilsililoxi, y los grupos R_{1} a R_{4} son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, con lo que uno de los grupos R_{1} a R_{4} también puede representar hidrógeno, para la preparación de una composición farmacéutica para el fortalecimiento óseo o para combatir el debilitamiento del hueso cortical.

Z en la fórmula mencionada antes es preferiblemente hidroxi, y los grupos R_{1} a R_{4} son iguales, y son preferiblemente grupos etilo. Tal compuesto es especialmente tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil)amino]-metiliden]bisfosfónico.

Los compuestos mencionados así como su fabricación son conocidos, véanse por ejemplo US 5.866.556, EP 563107 y 563096.

Las composiciones farmacéuticas elaboradas según la invención se pueden administrar por ejemplo oralmente, parenteralmente, tópicamente o rectalmente por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para dicha administración, y contiene el agente activo en una cantidad terapéuticamente eficaz y aceptable junto con portadores, coadyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. La fabricación de semejantes formulaciones farmacéuticas es bien conocida en la técnica.

De este modo la composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación adecuada para el uso oral, tal como comprimidos, cápsulas, formas de dosificación líquidas, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, geles. Todas estas formulaciones se elaboran utilizando mecanismos de formulación conocidos per se así como portadores, coadyuvantes y aditivos conocidos. Los excipientes adecuados para las formas de administración oral son cargas, por ejemplo aquellas para su uso en comprimidos incluyendo azúcares, tales como lactosa, manitol, sacarosa, preparaciones de celulosa, tales como almidón, gelatinas, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, o celulosa microcristalina tratada con sílice.

Los compuestos de fórmula I' también pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo en forma de infusiones o inyecciones, utilizando suspensiones, emulsiones, o dispersiones acuosas u oleosas que contienen el agente activo combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, tales como tampones, agentes de suspensión y/o dispersión, conservantes. También se contemplan las formulaciones para uso tópico o transdérmico en forma de cremas, pomadas, jaleas, soluciones, suspensiones, o en forma de sistemas de liberación transdérmica, todos los cuales son conocidos por los expertos en la técnica. Para uso rectal, los compuestos se combinan con sustancias adecuadas para la administración rectal tales como ceras o grasas u otras bases para supositorios conocidas. También es posible administrar los compuestos en forma de formulaciones de liberación lenta, cuyas diversas formas son bien conocidas en la técnica. Otro modo de administración es en forma de implantes, tales como implantes subcutáneos, o implantes protésicos, por ejemplo tratando la prótesis con el compuesto que se va a administrar, o en forma de cementos óseos.

La dosificación terapéutica que se va a administrar a un paciente que necesita tratamiento variará dependiendo entre otros factores del peso corporal y la edad del paciente, de la afección concreta que se está tratando, así como del modo de administración y puede ser fácilmente determinada por una persona experta en la técnica. Así, la cantidad adecuada puede variar de este modo dentro de amplios límites, y puede ser establecida fácilmente por un médico experto. Para la mayoría de los propósitos sería adecuada una dosis oral de aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo cuando se administra de 1 a 4 veces al día. Semejante dosis representa una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1,200 mg para un sujeto que pesa 80 kg.

Ensayo de la actividad sobre cultivos celulares (ejemplos de referencia)

La actividad inhibidora de un compuesto representativo que se va a utilizar según la invención, esto es tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil)amino]metiliden]bisfosfónico (compuesto de ensayo, TC), se sometió a ensayo en diferentes cultivos celulares de rata y ratón, con el fin de evaluar su actividad como inhibidor de la formación de osteoclastos.

Cultivos utilizados A. Cultivo de médula ósea de ratón

Este sistema de cultivo es el método más utilizado para estudiar la diferenciación de los osteoclastos (Takahashi et al. 1988a). Las células de médula de ratón pueden ser inducidas a formar osteoclastos activos en 6-8 días en presencia de un factor osteotrópico, tal como 1,25(OH)_{2}D_{3}, hormona paratiroidea, interleucina-1 o prostaglandina E_{2} (Takahashi et al. 1988b, Shinar et al. 1990, Collins y Chambers 1992, Jimi et al. (1999). Típicamente, se cultivan 10^{6} células/ml de medio durante 6 días. Después, se fijan las células con paraformaldehído al 3% en PBS y se colorean los marcadores de osteoclastos, tal como fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP). Se puede utilizar el kit inmunohistoquímico de Sigma. Las células TRAP positivas, multinucleadas que contienen al menos 3 núcleos se cuentan como osteoclastos (Hentunen et al. 1998).

B. Cultivo de células de bazo de ratón

Se ha demostrado que el bazo contiene una población de precursores de osteoclastos tempranos que pueden ser inducidos a diferenciarse en osteoclastos en presencia de células estromáticas, que tienen la capacidad de soportar la formación de osteoclastos (Udagawa et al. 1989). Sin estas células estromáticas de soporte, las células del bazo no se diferencian en osteoclastos.

C. Cultivo de osteoblastos de ratón

Se conocen desde hace mucho tiempo las células estromáticas de médula ósea como fuente de células osteoprogenitoras (Owen y Friedenstein 1988). Las células estromáticas de médula ósea de ratón son inducidas comúnmente a formar preosteoblastos cultivándolas durante 6 días en presencia de glucocorticoides, ácido ascórbico y \beta-glicerofosfato de sodio. Estos preosteoblastos pueden ser inducidos adicionalmente a formar osteoblastos activos continuando los cultivos durante 2 o más semanas en presencia de estrógeno (17\beta-estradiol). Durante este período de cultivo las células comienzan a expresar niveles crecientes de marcadores de osteoblastos, tales como fosfatasa alcalina, colágeno de tipo I y osteocalcina, y finalmente son capaces de formar hueso. La formación de hueso es detectada mediante la formación de nódulos y depósito de calcio en los cultivos (Qu et al. 1998).

D. Cultivo simultáneo de células de bazo de ratón/osteoblastos

Se ha demostrado que el bazo contiene una población de precursores de osteoclastos tempranos que pueden ser inducidos a diferenciarse en osteoclastos en presencia de células estromáticas, que tienen la capacidad de apoyar la formación de osteoclastos (Udagawa et al., 1989). Sin estas células estromáticas de apoyo, las células del bazo no se diferencian en osteoclastos. Se desarrolló un sistema de cultivo simultáneo, que contiene células de bazo de ratón y células osteoprogenitoras de ratón primarias. Las células osteoprogenitoras se prepararon a partir de médula de ratón como se describe en la sección C.

E. Cultivo de osteoclastos de rata

Se pueden aislar osteoclastos de los huesos largos de numerosas especies y se cultivan en porciones de hueso o dentina para estudiar su actividad de resorción (Boyde et al., 1984, Chambers et al., 1984). En su mayor parte, se utilizan osteoclastos de rata o conejo. Estos se aislan de animales recién nacidos y se cultivan durante 1-2 días. La actividad de resorción se determina o bien contando el número de fositas de resorción en las porciones de hueso/dentina o bien se mide la zona de resorción total utilizando un microscopio de contraste de fases y un sistema de análisis por imágenes. Los autores de la presente invención están utilizando rutinariamente osteoclastos de rata aislados y los cultivan sobre porciones de hueso bovino durante dos días, después de lo cual fijan las células. Las células se tiñen con azul de toluidina y se cuentan al microscopio (Arnett y Dempster 1987, Lakkakorpi et al., 1989). Después las células se separan cepillándolas y se tiñen las fositas de resorción con lectina WGA, que se une a las lagunas de resorción en la porción de hueso. Se cuantifican el número y la superficie de las fositas (Selander et al., 1994).

El intervalo de concentración del compuesto de ensayo en estos análisis era de 10^{-10}-10^{-5} M.

Resultados de los estudios del cultivo A. Cultivo de médula ósea de ratón

El compuesto de ensayo inhibió dependientemente de la dosis la formación de osteoclastos inducida tanto por 1,25(OH)_{2}D_{3}- como por PTH en el cultivo de médula ósea. Se obtuvo una inhibición del 60% en la formación de osteoclastos a 10^{-6} M. Se encontró que el compuesto de ensayo a 10^{-5} M inhibió completamente la formación de MNC TRAP-positivas sin tener un efecto tóxico sobre otras células (Fig. 1 y Fig. 2).

B. Cultivo de células de bazo de ratón

El compuesto de ensayo también inhibió la formación de osteoclastos de una manera dependiente de la dosis en el cultivo de células de bazo. Se obtuvo una inhibición del 60% a una concentración de 10^{-6} M como en el sistema de cultivo de médula. A 10^{-5} M, bloqueó completamente la formación de MNC TRAP-positivas (Fig. 3). Cuando el compuesto estuvo presente solamente los días 1-3, la inhibición de la formación de osteoclastos fue mayor del 60%, mientras que cuando estuvo presente los días 4-6, la inhibición fue aproximadamente del 40% (Fig. 3). Esto sugiere que el compuesto mencionado está afectando a las etapas tempranas de la maduración de los osteoclastos. Debido a que no estaban presentes células osteoblásticas o estromáticas en el cultivo, parece que el compuesto afecta directamente a los precursores de osteoclastos. Sin embargo, todavía queda por resolver el mecanismo de acción. No obstante, a 10^{-5} M bloqueó totalmente la formación de células de tipo osteoclasto y no estaban presentes en el cultivo células MNC o mononucleares TRAP-positivas (datos no mostrados). Esto sugiere que el compuesto inhibía la diferenciación de las células precursoras de osteoclastos antes de que comenzara a expresar la TRAP.

C. Cultivo simultáneo de células de bazo/osteoblastos de ratón

Cuando se cultivaron estos dos tipos de células en presencia de 1,25(OH)_{2}D_{3}, se formaron numerosos osteoclastos. Las células de bazo solas con 1,25(OH)_{2}D_{3} no fueron capaces de diferenciarse en osteoclastos. Las células osteoprogenitoras de ratón, que fueron capaces de apoyar la formación de osteoclastos, se incubaron primero con 10^{-5} M del compuesto de ensayo mencionado durante 24 horas y después se utilizaron estas células en el cultivo simultáneo con células de bazo de ratón. Se encontró que los preosteoblastos así tratados apoyaron la formación de osteoclastos de una manera similar a los preosteoblastos no tratados (datos no mostrados). Esto apoya adicionalmente la idea, de que el compuesto de ensayo tiene un efecto inhibidor directo sobre los precursores de osteo-
clastos.

D. Cultivo de osteoclastos de rata

El compuesto no tuvo efecto alguno sobre la resorción del hueso mediada por osteoclastos (datos no mostrados). No tuvo efecto alguno sobre la apoptosis de los osteoclastos, cuando los osteoclastos se cultivaban durante 1-2 días sobre porciones de hueso bovino (Fig. 4).

Ensayos en ratas ovariectomizadas

La actividad del tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridil)amino]-metiliden]bisfosfónico (TC) ha sido sometida a ensayo en ratas ovariectomizadas. En dichos ensayos, el compuesto que se iba a someter a ensayo se administró a ratas de seis meses de edad. Se operaron simuladamente o se sometieron a ovariectomía las ratas de control y se les administró vehículo. Se administró el compuesto a las ratas ovariectomizadas oralmente 7 días a la semana durante 12 semanas comenzando inmediatamente después de la cirugía. Las dosis fueron de 10, 50 y 100 mg/kg/día. Al final del estudio, se midieron la densidad mineral y la geometría del hueso con pQCT (tomografía computarizada periférica cuantitativa). Se midió la resistencia del hueso con una máquina de ensayo de materiales electromecánicos. Los sitios de la medición fueron el extremo proximal de la tibia (sin resistencia), la vértebra lumbar, el cuello femoral y la diáfisis media de la tibia. Los parámetros a medir fueron la densidad del hueso del hueso trabecular o cortical, la zona cortical y la resistencia del hueso.

En la Fig. 5 se muestran las imágenes de la pQCT. En la fila superior, de izquierda a derecha, se muestran las densidades minerales del hueso de una sección transversal de la tibia proximal de una rata normal (operada simuladamente), de una rata ovariectomizada, y de una rata ovariectomizada tratada con el compuesto que se va a someter a ensayo. A partir de los resultados es evidente que la densidad del hueso en las ratas ovariectomizadas está significativamente reducida en comparación con una rata normal, y también que este cambio es inhibido eficazmente por el compuesto sometido a ensayo. La fila inferior muestra los resultados de las mediciones correspondientes para el hueso cortical para una rata normal, una rata ovariectomizada, y para una rata ovariectomizada tratada con el compuesto que se va a someter a ensayo (contadas de izquierda a derecha). Como se puede observar, la ovariectomía reduce claramente el grosor del hueso cortical en comparación con la situación normal, cuyo cambio puede ser inhibido con el compuesto sometido a ensayo.

La Fig. 6 muestra que la ovariectomía reduce la densidad del hueso trabecular y la zona y la resistencia del hueso cortical en la vértebra lumbar. Las dos dosis superiores del compuesto de ensayo, esto es 50 y 100 mg/kg/día, inhiben estos cambios.

La Fig. 7 muestra a su vez, que 50 mg/kg/día del compuesto sometido a ensayo inhibieron el cambio en la zona cortical en el cuello femoral causado por la ovariectomía; una dosis de 100 mg/kg/día del compuesto sometido a ensayo inhibió el cambio en la densidad trabecular.

En la diáfisis media de la tibia, la ovariectomía no causó cambios sustanciales, no obstante, una dosis de 50 mg/kg/día da como resultado un incremento de la zona cortical en comparación con una rata normal y una rata ovariectomizada. Asimismo la resistencia mejoró, aunque no en un grado significativamente válido (Fig. 8).

Los resultados anteriores muestran que, según la invención, se obtiene un efecto beneficioso sobre el hueso cortical, y que los compuestos afectan a la formación de osteoclastos en lugar de a los osteoclastos maduros.

Ensayos en un modelo de metástasis en ratón (ejemplos de referencia)

El efecto del compuesto de ensayo ha sido sometido a ensayo en un modelo de metástasis de ratón. Catorce días después de la inoculación con células de cáncer de mama humano, cuando se encontraron las lesiones osteolíticas del hueso detectadas radiológicamente, los animales fueron tratados con PBS (control) o compuesto de ensayo (50 mg/kg/día, s.c.) durante 10 días. Al final del estudio, se midieron el número de osteoclastos y la zona de hueso histomorfométricamente. El compuesto de ensayo disminuyó significativamente el número de osteoclastos en la interfaz tumor-hueso en comparación con el control (Fig. 9). El tratamiento con el compuesto de ensayo también inhibió la disminución de la zona de hueso inducida por el tumor en el sitio de la metástasis (Fig. 10).

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Ejemplo 1

Se puede preparar una composición farmacéutica para uso oral en forma de un comprimido utilizando los siguientes ingredientes (por comprimido)

Tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil)-amino]metilen]bisfosfónico	40,0 mg
Celulosa microcristalina	20,0 mg
Lactosa	67,0 mg
Almidón	10,0 mg
Talco	4,0 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg

Los ingredientes se mezclan para formar un comprimido utilizando métodos de elaboración de comprimidos convencionales. Si se desea, el comprimido puede ser recubierto con un recubrimiento entérico para controlar el punto de liberación del agente activo.

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Ejemplo 2

Se puede preparar una composición farmacéutica en forma de una cápsula utilizando los siguientes ingredientes (por cápsula)

Tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil)-amino]metilen]bisfosfónico	10,0 mg
Almidón	20,0 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg

Los ingredientes se combinan de una manera conocida para formar una mezcla para rellenar una cápsula del tamaño adecuado.

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Referencias

Arnett TR, Dempster DW (1987) A comparative study of disaggregated chick and rat osteoclasts in vitro: Effects of calcitonin and prostaglandins. Endocrinology 120:602-608.

Boyde A, All NN, Jones SJ (1984) Resorption of dentine by isolated osteoclasts in vitro. Br Dent J 156:216-220.

Chambers TJ, Revell PA, Fuller K, Athanasou NA (1984) Resorption of bone by isolated rabbit osteoclasts. J Cell Sci 66:383-399.

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Hentunen TA, Reddy SV, Boyce BF, Devlin R, Park H-R, Chung H, Selander KS, Dallas M, Kurihara N, Galson DL, Goldring SR, Koop, BA Windle JJ, Roodman GD (1998) Immortalization of osteoclast precursors by targeting bcl-XL and simian virus 40 large T antigen to the osteoclast lineage en transgenic mice. J Clin Invest 102:88-97.

Jimi E, Nakamura I, Duong LT, Ikebe T, Takahashi N, Rodan GA, Suda T (1999) Interleukin1 induces multinucleation and bone-resorting activity of osteoclasts en the absence of osteoblasts/stromal cells. Exp Cell Res 247:84-93.

Lakkakorpi P, Tuukkanen J, Hentunen T, Järvelin K, Väänänen HK (1989) Organization of osteoclast microfilaments during the attachment to bone surface in vitro. J Bone Miner Res 4:817-825.

Owen M, Friendenstem AJ (1988) Stromal stem cells: Marrow-derived osteogenic precursors. Ciba Found Symp 136:42-60.

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Udagawa N, Takahashi N, Akatsu T, Sasaki T, Yamaguchi A, Kodama H, Martin TJ, Suda T (1989) The bone marrow-derived stromal cell lines MC3T3-GA/PA6 and ST2 support osteoclast-like cell differentiation in cocultures with mouse spleen cells. Endocrinology 125:1805-1813.

Claims

1. El uso de compuestos de fórmula I'

2

en cuya fórmula

Z tiene el significado de hidroxi o hidroxi protegido, que es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, ariloxi, aciloxi, aril- o alquilsililoxi, y los grupos R_{1} a R_{4} son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, con lo que uno de los grupos R_{1} a R_{4} también puede representar hidrógeno, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento para el fortalecimiento del hueso cortical o para combatir el debilitamiento del hueso cortical.

2. El uso según la reivindicación 1, donde Z es hidroxi.

3. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I' es tetraetiléster de ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil)amino]-metiliden]bisfosfónico.