ES2282408T3 - 15-ceto-prostaglandina para el tratamiento de estreñimiento por farmaco. - Google Patents
15-ceto-prostaglandina para el tratamiento de estreñimiento por farmaco. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282408T3 ES2282408T3 ES02720623T ES02720623T ES2282408T3 ES 2282408 T3 ES2282408 T3 ES 2282408T3 ES 02720623 T ES02720623 T ES 02720623T ES 02720623 T ES02720623 T ES 02720623T ES 2282408 T3 ES2282408 T3 ES 2282408T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- keto
- prostaglandin
- alkyl
- constipation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina representado por la fórmula (II): en la que: L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-C6, hidroxialquilo(C1-C6) u oxo, siendo al menos uno de L y M un grupo distinto a hidrógeno, y el anillo de cinco eslabones puede tener al menos un enlace doble; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo de C1-C6, o un halógeno siempre y cuando al menos uno entre X1 y X2 sea halógeno; R1 es un radical hidrocarburo alifático de C1-C14 bivalente saturado o insaturado, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico y al menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace doble o alquileno de C1-C6; y R3 es alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo(C1-C6), cicloalcoxi(C1-C6), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupooxi-heterocíclico para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de estreñimiento inducido por fármaco.
Description
15-ceto-prostaglandina
para el tratamiento de estreñimiento inducido por fármaco.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de un compuesto
15-ceto-prostaglandina para el
tratamiento de estreñimiento inducido por fármaco.
El estreñimiento se clasifica en estreñimiento
funcional, como por ejemplo estreñimiento atónico, estreñimiento
espástico, estreñimiento rectal, estreñimiento orgánico, como el
causado por una enfermedad intestinal y por estenosis como
consecuencia de adhesión postoperatoria, estreñimiento inducido por
fármaco y similares.
El estreñimiento inducido por fármaco tiene
lugar como un efecto secundario causado por el uso de un fármaco. El
fármaco puede causar el estreñimiento no directamente sino de forma
indirecta. Por ejemplo, el estreñimiento puede deberse a la
formación de heces duras como consecuencia de la excreción de
fluidos fuera del organismo con un diurético. Por otra parte, puede
estar causado por un aditivo o por un efecto sinérgico del uso de
varios fármacos, que no inducen a estreñimiento cuando se
administran por separado.
Se sabe que entre los fármacos que causan
estreñimiento se incluyen los narcóticos utilizados para controlar
el dolor por cáncer (opiáceo - narcótico como morfina y codeína),
anticolinérgicos (como fármacos antiparkinson, antidepresivos
tricíclicos y tetracíclicos y fármacos
anti-incontinencia), antiácidos (como, por ejemplo,
preparados de aluminio), agentes para aumentar la masa ósea (como,
por ejemplo, preparados de calcio), diuréticos, preparados de
hierro, antagonistas de calcio, compuestos de benzodiazepina,
compuestos de fenotiazina (como clorpromazina), agentes de bloqueo
de H_{2}, píldoras, tocoferol y similares.
Por ejemplo, los opiáceos, como la morfina, que
constituyen una clase de narcóticos, poseen una acción reductora del
sistema nervioso central (como por ejemplo una acción analgésica,
antitusiva, sedante, o hipnótica) y, dado que su acción analgésica
es enormemente fuerte, son efectivos para prácticamente todos los
dolores incluyendo los dolores quirúrgicos y los causados por el
cáncer. Por otra parte, presentan una acción de estreñimiento pues
afectan al tracto gastrointestinal como efecto periférico. Como
consecuencia, cuando se utiliza morfina para tratar el dolor,
prácticamente todos los pacientes se quejan de estreñimiento por
morfina y el hecho de su falta de control puede provocar un
estreñimiento intratable. El estreñimiento viene dado por la
administración de la dosis de morfina necesaria para producir un
efecto analgésico y resulta difícil de tolerar, de manera que el
estreñimiento se prolonga durante todo el período que dura de
administración de la morfina sea cual sea la ruta de administración.
Por ejemplo, si se aplica la morfina a un paciente de cáncer para
aliviar el dolor sin adoptar los pasos necesarios para controlar el
estreñimiento, será imposible continuar la administración de la
morfina, degradándose el resultado terapéutico del alivio del dolor
producido por el cáncer. Por estar razón, durante una administración
repetida de morfina, es muy importante controlar el
estreñimiento.
No obstante, se ha descrito que el estreñimiento
inducido por opiáceos, como la morfina, a menudo no se controla
suficientemente mediante catárticos convencionales (Twycross, R.G.,
y cols.: Constipation. In: Control of alimentary symptoms in far
advanced cancer. Edinburgo: Churchill Livingston, 1986:
172-177).
Recientemente se han probado antagonistas de
opiáceos como naloxona para relajar el estreñimiento inducido por
opiáceos sacrificando la acción analgésica del opiáceo. Se ha
descrito que el uso de antagonistas de opiáceos para combatir el
estreñimiento inducido por opiáceos causa efectos secundarios como
el retorno del dolor y síndrome de abstinencia por opiáceo, lo que
contradice el propósito original de la administración de opiáceos
(Culpepper-Morgan, J. A. y cols: NIDA Res. Monoger.
95: 399-400, 1989, y Clin. Pharmacol., Ther. 52:
90-95, 1992: Sykes, N.P.: Palliat- Med.
10:135-144, 1996.
Por consiguiente, ha sido deseable desarrollar
un fármaco para relajar el estreñimiento inducido por fármaco sin
perder el efecto principal, por ejemplo, la acción analgésica del
opiáceo, como por ejemplo morfina, del fármaco.
Las prostaglandinas (en adelante denominadas
PG(s)) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos
orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de los seres
humanos y otros mamíferos, y que presentan un gran abanico de
actividades fisiológicas. Las PGs que se encuentran en la naturaleza
(PGs primarias) generalmente tienen una estructura de ácido
prostanoico tal como se muestra en la fórmula (A):
Por otra parte, algunos análogos sintéticos de
PGs primarias tienen estructuras modificadas. Las PGs primarias se
clasifican en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y
PGJs según la estructura de la fracción de anillo de cinco eslabones
y, asimismo, se clasifican en los siguientes tres tipos según el
número y posición del enlace insaturado en la fracción de cadena de
carbonos:
- Subíndice 1: 13-14-insaturado-15-OH
- Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH
- Subíndice 3: 5,6-, 13,14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH.
Por otra parte, las PGFs se clasifican, según la
configuración del grupo hidroxilo en la posición 9 en el tipo
\alpha (el grupo hidroxilo está en la configuración \alpha) y
tipo \beta (el grupo hidroxilo está en la configuración
\beta).
Las PGE_{1} y PGE_{2} y PGE_{3} son
conocidas por tener actividades de vasodilatación, hipotensión,
disminución de la secreción gástrica, potenciación del movimiento
del tracto intestinal, contracción uterina, broncodilatación
diurética y de anti-úlcera. PGF_{1\alpha}, FGF_{2\alpha} y
PGF_{3\alpha} se conocen por tener actividades de hipertensión,
vasoconstricción, potenciación del movimiento del tracto
intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo lúteo y
broncoconstricción.
Por otra parte, se conocen ciertas
15-ceto PGs (es decir que tienen un grupo oxo en la
posición 15 en lugar del grupo hidroxi) y
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
como sustancias producidas de forma natural a través de reacciones
enzimáticas durante el metabolismo in vivo de PGs primarias.
Se han descrito compuestos 15-ceto PG en la memoria
descriptiva de las USP Nº 5.073.569; 5.166.174; 5.221.763; 5.212.324
y 5.739.161.
Se sabe que las llamadas PGs primarias que
tienen hidroxi en la posición 15 como por ejemplo PGE_{1},
PGE_{2} y los derivados o análogos de las mismas antagonizan la
acción enterogástrica de la morfina (Christmas A. J.: Prostaglandins
18, 279-284, 1979; B.J. Broughton: Prostaglandins
22, 53-64, 1981).
No obstante, PGE_{1}, PGE_{2} son muy
conocidas como sustancias que potencian el dolor, aumentan la acción
de bradicinina, una sustancia que produce un fuerte dolor y otras
sustancias que producen dolor. Por consiguiente, las llamadas PGs
primarias que tienen hidroxi en la posición 15 tienen la posibilidad
de afectar la acción analgésica del opiáceo.
Por otra parte, se conoce un compuesto
15-ceto-16-halógeno-PG
como útil como catártico (patente EE.UU. Nº 5.317.032). No obstante,
no se sabe en absoluto cómo afecta el compuesto
15-ceto-PG en el estreñimiento
inducido por opiáceos o cómo afecta al efecto principal del fármaco,
v.g., la acción analgésica del opiáceo.
En
US-A-4.158.062 se describe un
compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina
que tiene un sustituyente fenoxi en la posición 16 y una composición
farmacéutica que comprende este compuesto para el tratamiento o
prevención de ulceración gástrica e hiperacidez gástrica.
EP 0.424.156 A2 se refiere al uso de un
compuesto 15-cetoprostaglandina para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedad
hepatobiliar.
Dajani E. Z. y cols., "Effects of E
prostaglandins diphenoxylate and morphine on intestinal motility
in vivo", Eur. J. Pharmacol., vol. 34, Nº 1, 1975, pp.
105-113 describe el efecto de difenoxilato y morfina
en la prevención de diarrea inducida por Prostaglandina E, y
describe que el éster metílico de PGE_{1} antagoniza la
contracción ejercida por morfina y difenoxilato del músculo circular
duodenal.
Christmas A. J. "The mouse anti morphine
constipation test a simple laboratory test of the gastro intestinal
side effect potential of orally administered prostaglandin
analogs", Prostaglandins, vol., 18, Nº 2, 1979, pp.
279-284 describe compuestos de prostaglandina que
tienen un grupo hidroxi en la posición 15 como, por ejemplo,
PGE_{1}, PGE_{2}, y derivados y análogos y análogos de los
mismos, así como su antagonismo a la acción enterogástrica de
morfina.
El propósito de la presente invención consiste
en proporcionar una composición para el tratamiento de estreñimiento
inducido por fármaco, que presenta una fuerte acción antagonista
contra el estreñimiento inducido por fármaco sin que se pierda
sustancialmente el principal efecto del fármaco.
Como resultado de una exhaustiva investigación
para determinar la actividad biológica de compuestos
15-ceto-prostaglandina, el autor de
la presente invención ha observado que el compuesto
15-ceto-prostaglandina posee una
acción antagonista superior contra el estreñimiento inducido por
fármaco. Especialmente, dada su acción antagonista superior contra
el estreñimiento inducido por opiáceo sin afectar la acción
analgésica de los opiáceos, como morfina, sobre el sistema nervioso
central, se ha observado que el compuesto es muy útil para controlar
el estreñimiento inducido por opiáceos. De este modo, se ha
completado la presente invención, que se refiere al uso de un
compuesto 15-ceto-prostaglandina
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de estreñimiento inducido por fármaco.
La nomenclatura de compuestos
15-ceto-PG aquí utilizada se basa en
el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la
fórmula (A) anterior.
La fórmula (A) presenta un esqueleto básico de
los átomos de carbono C-20.
En la fórmula (A), la numeración de los átomos
de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos PG
comienza en el ácido carboxílico (numerado 1), y los átomos de
carbono en la cadena \alpha están numerados 2 a 7 hacia el anillo
de cinco eslabones, los del anillo son 8 a 12, y los de la cadena
\omega son 13 a 20. Cuando disminuye el número de átomos de
carbono en la cadena \alpha, se suprime el número con el fin de
empezar desde la posición 2; y cuando aumenta el número de átomos de
carbono en la cadena \alpha, los compuestos se denominan como
compuestos de sustitución que tienen los correspondientes
sustituyentes en la posición 2 en lugar del grupo carboxi
(C-1). De manera similar, cuando disminuye el número
de átomos de carbono en la cadena \omega, se suprime el número en
el orden que comienza desde la posición 20; y cuando aumenta el
número de átomos de carbono en la cadena \omega, los átomos de
carbono más allá de la posición 20 se denominan sustituyentes. La
estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la fórmula
(A) anterior a no ser que se especifique de otra forma.
En general, cada uno de los términos PGD, PGE y
PGF representa un compuesto PG que tiene grupos hidroxi en las
posiciones 9 y/o 11, pero en la presente memoria descriptiva, estos
términos incluyen también aquellos que tienen sustituyentes
distintos al grupo hidroxi en las posiciones 9 y/o 11. Dichos
compuestos se denominan compuestos
PG-9-sustituidos
9-dehidroxi o compuestos
PG-11-sustituidos-11-dehidroxi.
Un compuesto PG que tiene hidrógeno en lugar del grupo hidroxi se
denomina simplemente compuesto 9- ó
11-dehidroxi.
Tal como se ha señalado anteriormente, la
nomenclatura de los compuestos
15-ceto-PG se basa en el esqueleto
de ácido prostanoico. No obstante, en el caso de que el compuesto
tenga una construcción parcial similar a la prostaglandina, se puede
utilizar la abreviatura de "PG". Por lo tanto, un compuesto PG
en el que la cadena \alpha se extiende mediante dos átomos de
carbono, es decir, que tiene 9 átomos de carbono en la cadena
\alpha, se denomina compuesto
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-15-ceto-PG.
De manera similar, un compuesto PG que tiene 11 átomos de carbono en
la cadena \alpha se denomina compuesto
2-decarboxi-2-(4-carboxituil)-15-ceto-
PG. Por otra parte, un compuesto PG en el que la cadena \omega-
se extiende mediante dos átomos de carbono, es decir, que tiene 10
átomos de carbono en la cadena \omega se denomina compuesto
15-ceto-20-etil-PG.
Estos compuestos, sin embargo, se pueden denominar también con
arreglo a la nomenclatura de la IUPAC.
Las 15-ceto-PGs
utilizadas en la presente invención pueden incluir cualquier
derivado o análogo siempre y cuando tenga un grupo oxo en la
posición 15 en lugar del grupo hidroxi. Por consiguiente, por
ejemplo, un compuesto 15-ceto-PG de
tipo 1 que tiene un enlace doble en la posición
13-14, un compuesto
15-ceto-PG de tipo 2 que tiene dos
enlaces dobles en la posición 13-14 y
5-6, un compuesto
15-ceto-PG de tipo 3que tiene tres
enlaces dobles en la posición 5-6,
13-14 y 17-18, compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-PG
en el que el enlace doble en la posición 13-14 es un
enlace simple.
Entre los ejemplos típicos de los compuestos
utilizados en la presente invención se incluyen
15-ceto-PG tipo 1,
15-ceto-PG tipo 2,
15-ceto-PG tipo 3,
13,14-dihidro-15-ceto-PG
tipo 1,
13,14-dihidro-15-ceto-PG
tipo 2,
13,14-dihidro-15-ceto-PG
tipo 3 y derivados y análogos de los mismos.
Entre los ejemplos de análogos (incluyendo
derivados sustituidos) o derivados se incluyen compuesto
15-ceto-PG en el que el grupo
carboxi en el extremo de la cadena \alpha está esterificado; un
compuesto en el que la cadena \alpha está extendida; una sal
fisiológicamente aceptable del mismo; un compuesto que tiene un
enlace doble en la posición 2-3 o un enlace triple
en la posición 5-6, un compuesto que tiene un
sustituyente(s) en la posición 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o
20; y un compuesto que tiene un grupo alquilo inferior o un grupo
hidroxi alquilo (inferior) en la posición 9 y/o 11 en lugar del
grupo hidroxi.
\global\parskip0.900000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención entre los
sustituyentes preferibles en la posición 3, 17, 18 y/o 19 se
incluyen alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente
metilo y etilo. Entre los sustituyentes preferibles en la posición
16 se incluyen alquilo inferior como metilo y etilo, hidroxi, átomos
de halógeno como cloro y fluor, y ariloxi como trifluorometilfenoxi.
Entre los sustituyentes preferibles en la posición 17 se incluyen
alquilo inferior como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno
como cloro y flúor, ariloxi como triflorometilfenoxi. Entre los
sustituyentes preferibles en la posición 20 se incluyen alquilo
inferior saturado o insaturado como alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi inferior como alcoxi de
C_{1}-C_{4}, y alcoxi alquilo inferior como
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}).
Entre los sustituyentes preferibles en la posición 5 se incluyen
átomos de halógeno como cloro y flúor. Entre los sustituyentes
preferibles en la posición 6 se incluyen un grupo oxo que forma un
grupo carbonilo. La estereoquímica de las PGs que tienen hidroxi,
alquilo inferior o sustituyente hidroxi alquilo(inferior) en
la posición 9 y/o 11 pueden ser \alpha, \beta o una mezcla de
ellos.
Por otra parte, los análogos o derivados
mencionados pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenoxi o fenilo en el extremo de la
cadena \omega siendo la cadena más corta que las PGs
primarias.
Entre los compuestos especialmente preferibles
se incluye un compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-PG
que tiene un enlace simple en la posición 13-14; un
compuesto PG 15-ceto-16 mono o
di-halógeno que tiene uno o dos átomos de halógeno
como cloro y flúor en la posición 16; y un compuesto
15-ceto-PGE que tiene un grupo oxo
en la posición 9 y un grupo hidroxilo en la posición 11 del anillo
de cinco eslabones.
Los compuestos que se han descrito están
representados por la fórmula (II):
en la
que:
L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) u oxo, siendo
al menos uno de L y M un grupo distinto a hidrógeno, y el anillo de
cinco eslabones puede tener al menos un enlace doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un
derivado funcional de los mismos;
B es -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH- o -C\equivC-;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un halógeno siempre y cuando al
menos uno entre X_{1} y X_{2} sea halógeno;
R_{1} es un radical hidrocarburo alifático de
C_{1}-C_{14} bivalente saturado o insaturado,
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi,
oxo, arilo o un grupo heterocíclico y al menos un átomo de carbono
en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con
oxígeno, nitrógeno o azufre;
R_{2} es un enlace doble o alquileno de
C_{1}-C_{6}; y
R_{3} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6},
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo, ariloxi,
grupo heterocíclico o grupo -oxi heterocíclico.
En la fórmula anterior, se pretende que el
término "insaturado" en las definiciones de R_{1} incluya al
menos uno o más enlaces dobles y/o enlaces triples que están
presentes aisladamente, separadamente o sucesivamente entre los
átomos de carbono de las cadenas principal y/o laterales. De acuerdo
con la nomenclatura habitual, un enlace insaturado entre dos
posiciones en serie se representa indicando el número inferior de
las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones
distantes se representa indicando ambas posiciones.
La expresión "hidrocarburo alifático de
C_{1}-C_{14}" se refiere a un grupo
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 14
átomos de carbono (para una cadena lateral, es preferible de 1 a 3
átomos de carbono) y preferiblemente 1 a 10, especialmente de 6 a 10
átomos de carbono para R_{1} y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8
átomos de carbono para R_{a}.
El término "halógeno" cubre flúor, cloro,
bromo y yodo.
Se pretende que el término
"C_{1}-C_{6}" a lo largo de toda la memoria
descriptiva incluya un grupo de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser
que se especifique de otra forma.
El término "alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de
1 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo y hexilo.
El término "alquileno de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
hidrocarburo saturado bivalente de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo metileno,
etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno,
t-butileno, pentileno y hexileno.
El término "alcoxi de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un
-O-alquilo de C_{1}-C_{6}, en el
que alquilo de C_{1}-C_{6} se define como se ha
definido anteriormente.
El término
"hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})" se
refiere a un alquilo de C_{1}-C_{6} tal como se
ha definido anteriormente que está sustituido con al menos un grupo
hidroxi como hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo y
1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
representado por la fórmula RCO-O-, en la que RCO-
es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} tal como se ha definido
anteriormente, como por ejemplo acetilo.
El término "cicloalquilo
(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo cíclico
formado por ciclación de un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} tal como se ha definido
anteriormente, pero que contiene tres o más átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término
"cicloalquil(C_{1}-C_{6})oxi"
se refiere al grupo
cicloalquil(C_{1}-C_{6})-O-,
en el que
"cicloalquilo(C_{1}-C_{6})" es tal
como se ha definido anteriormente.
El término "arilo" puede incluir anillos
hidrocarburo aromáticos sin sustituir o sustituidos (preferiblemente
grupos monocíclicos), como por ejemplo fenilo, tolilo y xililo.
Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen un átomo de halógeno
y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el
átomo de halógeno y alquilo de C_{1}-C_{6} son
como se han definido anteriormente.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
representado por la fórmula ArO-, siendo Ar arilo tal como se ha
definido anteriormente.
El término "grupo heterocíclico" puede
incluir mono- a tri-cíclico, preferiblemente un
grupo heterocíclico monocíclico que es un anillo de 5 a 14,
preferiblemente de 5 a 10 eslabones, que tiene opcionalmente un
átomo de carbono sustituido y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 de
1 ó 2 tipos de hateroátomos seleccionados entre un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Entre los
ejemplos de grupo heterocíclico se incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo,
pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino,
piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo,
isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo,
fenotiazinilo. Entre los ejemplos del sustituyente en este caso se
incluyen halógeno y un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, siendo el
átomo de halógeno y el grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} tal como se han definido
anteriormente.
El término "grupo
oxi-heterocíclico" significa un grupo
representado por la fórmula HcO- en la que Hc es un grupo
heterocíclico tal como se ha descrito anteriormente.
El término "derivado funcional" de A
incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables),
éteres, ésteres y amidas.
Entre las "sales farmacéuticamente
aceptables" se incluyen sales no tóxicas utilizadas
convencionalmente, como por ejemplo una sal con una base inorgánica
como, por ejemplo, una sal de metal alcalino (como sal sódica o sal
potásica), una sal de metal alcalinotérreo (como sal de calcio y sal
de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica,
como por ejemplo, una sal de amina (como por ejemplo sal de
metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de
bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de
etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de
tris(hidroximetilamino)etano, sal de
monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de
cafeína), una sal de amino ácido básica (como sal de arginina y sal
de lisina), sal de tetraalquil amonio y similares. Estas sales se
pueden preparar a través de los procesos convencionales, como por
ejemplo a partir del ácido y la base correspondientes, o por
intercambio salino.
Entre los ejemplos de ésteres se incluyen éteres
de alquilo, como por ejemplo éteres de alquilo de
C_{1}-C_{6} como éter metílico, éter etílico,
éter propílico, isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter
t-butílico, éter pentílico y éter
1-ciclopropil etílico; y éteres de alquilo medio o
superior como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y
éter cetílico; éteres insaturados como éter oleílico y éter
linolénico; éter alquenílico inferior como éter vinílico, éter
alílico, éteres alquinílicos inferiores como éter etinílico y éter
propinílico; éteres
hidroxialquílicos(C_{1}-C_{6}) como éter
hidroxietílico y éter hidroxiisopropílico; éteres
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquílicos(C_{1}-C_{6})
como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico;
éteres arílicos sustituidos opcionalmente como éter fenílico, éter
tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicíclico,
éter 3,4-di-metoxifenílico y éter
benzamidofenílico; y éteres
arilalquílicos(C_{1}-C_{6}) como éter
bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico.
Entre los ejemplos de ésteres se incluyen
ésteres alifáticos, como por ejemplo ésteres de alquilo de
C_{1}-C_{6}, como éster metílico, éster etílico,
éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster
isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y
éster 1-ciclopropiletílico; ésteres de alquenilo
inferior como éster vinílico y éster alílico; ésteres de alquinilo
inferior como éster etinílico y éster propinílico; éster de
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) como éster
hidroxietílico; ésteres de
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y
ésteres arílicos sustituidos opcionalmente como por ejemplo éster
fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico,
éster salicílico, éster
3,4-di-metoxifenílico y éster
benzamidofenílico; y éster de
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) como éster
bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico.
La amida de A significa un grupo representado
por la fórmula -CONR'R'', en la que R' y R'' es hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo, alquil- o
aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo
inferior, e incluyen por ejemplo
alquil(C_{1}-C_{6})amidas como
metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas como
anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas
como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida y
tolilsulfonilamida.
Entre los ejemplos preferibles de L y M se
incluyen hidroxi y oxo, especialmente, M es hidroxi y L es oxo que
tiene una estructura de anillo de 5 eslabones del llamado tipo
PGE.
Un ejemplo preferible de A es -COOH, su sal,
éster o amida farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo preferible de B es
-CH_{2}-CH_{2}-, que proporciona la estructura
del llamado tipo 13,14-dihidro.
Un ejemplo preferible de X_{1} y X_{2} es
aquel en el que al menos uno de ellos es halógeno, más
preferiblemente, ambos son halógeno, especialmente, flúor, que
proporciona una estructura del llamado tipo
16,16-difluoro.
El R_{1} preferible es un hidrocarburo que
contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10
átomos de carbono. Por otra parte, al menos uno de los átomos de
carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente
por oxígeno, nitrógeno o azufre.
Entre los ejemplos de R_{1} se incluyen por
ejemplo los siguientes grupos:
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
- -CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-O-CH_{2}-,
- -CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-O-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH,
- -CH_{2}-C\equiv-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
- -CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-.
La configuración del anillo y las cadenas
\alpha- y/o \omega- en la fórmula (II) anterior pueden ser
iguales o diferentes de las de las PGs primarias. No obstante, la
presente invención incluye también una mezcla de un compuesto que
tiene una configuración de tipo primario y un compuesto con una
configuración de tipo no primario.
Los ejemplos del compuesto típico de la
invención son compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
y difluoro-PGE, derivados o análogos de los
mismos.
El compuesto
15-ceto-PG de la presente invención
puede estar en equilibrio ceto-hemiacetal por
formación de un hemiacetal entre el hidroxi en la posición 11 y el
oxo en la posición 15.
Por ejemplo, se ha observado que cuando tanto
X_{1} como X_{2} son átomos de halógeno, especialmente átomos de
flúor, el compuesto contiene un isómero tautómero, un compuesto
bicíclico.
Si están presentes dichos isómeros tautómeros,
la proporción de ambos isómeros tautómeros varía según la estructura
del resto de la molécula o el tipo de sustituyente presente. A veces
puede estar presente predominantemente un isómero con respecto a
otro. No obstante, debe apreciarse que los compuestos
15-ceto-PG utilizados en la
invención incluyen ambos isómeros.
Por otra parte, los compuestos
15-ceto-PG utilizados en la
invención incluyen el compuesto bicíclico y análogos o derivados de
los mismos. Los compuestos bicíclicos están representados por la
fórmula (III):
en la
que
A es -CH_{2}-OH,
-COCH_{2}OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos;
X_{1}' y X_{2}' son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o halógeno;
Y es
R_{4}' y R_{5}' son hidrógeno, hidroxi,
halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), no siendo
siendo R_{4}' y R_{5}' hidrógeno ni alcoxi de
C_{1}-C_{6} al mismo tiempo.
R_{1} es un radical hidrocarburo alifático de
C_{1}-C_{14} saturado o insaturado divalente,
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi,
oxo, arilo o un grupo heterocíclico y al menos un átomos de carbono
en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por
oxígeno, nitrógeno o azufre; y
R_{a}' es un radical hidrocarburo alifático de
C_{1}-C_{14} saturado o insaturado, que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi de
C_{1}-C_{6},
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{1}-C_{6})oxi,
arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo
oxi-heterociíclico;
cicloalquilo(C_{1}-C_{6});
cicloalquil(C_{1}-C_{6})oxi;
arilo; ariloxi; grupo heterociclico, grupo
oxi-heterocíclico.
R_{3}' es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6},
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o grupo
heterocíclico.
Por otra parte, si bien los compuestos
utilizados en la presente invención pueden representarse mediante la
fórmula estructural o nombre en función del tipo ceto
independientemente de la presencia o ausencia de los isómeros, debe
advertirse que no se pretende que dicha estructura o nombre excluya
el compuesto de tipo hemiacetal.
En la presente invención, se puede utilizar
cualquier isómero como por ejemplo los isómeros tautómeros
individuales, la mezcla de los mismos, o isómeros ópticos, la mezcla
de los mismos, una mezcla racémica y otros isómeros estéricos para
el mismo fin.
Algunos de los compuestos utilizados en la
presente invención pueden prepararse a través del método descrito en
las USP Nº 5.073.569; 5.166.174; 5.221.763; 5.212.324; y 5.739.161
y la solicitud de patente EE.UU. Nº 09011218.
El sujeto en tratamiento puede ser cualquier
mamífero incluyendo animales y seres humanos. La composición
farmacéutica que comprende una composición
15-ceto-prostaglandina tal como se
ha definido aquí, como ingrediente activo, puede administrarse o
bien sistémicamente o bien por vía tópica.
Normalmente, se administra la composición por
administración oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión),
inyección subcutánea, administración intra-rectal,
administración intra vaginal y similares. La dosis del ingrediente
activo puede variar dependiendo de la cepa, es decir, el animal o
ser humano en particular, la edad, el sexo, el peso corporal del
paciente que se va a tratar, los síntomas que se van a tratar, el
efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, el plazo de
tratamiento y similares.
Típicamente, se puede obtener un efecto
satisfactorio por administración sistémica de 1 a 4 veces al día o
por administración continua del compuesto
15-ceto-prostaglandina en una
cantidad de 0,00001-100 mg/kg al día.
La composición puede formularse como una
composición para administración oral, para inyección, para perfusión
o para administración externa, en tabletas, sublingual, en
supositorios y en supositorios vaginales.
La composición puede contener además aditivos
fisiológicamente aceptables. Dichos aditivos pueden incluir los
ingredientes utilizados con el compuesto
15-ceto-PG como por ejemplo
excipientes, diluyentes, cargas, redisolventes, lubricantes,
adyuvantes, aglutinantes, disgregantes, agentes de recubrimiento,
agentes de encapsulado, bases para pomada, bases para supositorio,
agentes de aerosolización, emulsionantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión, espesantes, agentes de tonicidad, agentes de
tamponado, agentes cicatrizantes, conservantes, antioxidantes,
correctores, aromatizantes, colorantes, materiales funcionales como
ciclodextrina y polímeros biodegradables y estabilizantes. Los
aditivos se pueden seleccionar entre los descritos en los libros de
referencia de sustancias farmacéuticas.
La cantidad de compuesto de
15-ceto-prostaglandina contenida en
la composición puede variar dependiendo de la formulación de la
composición y, generalmente, puede estar comprendida entre 0,0001 y
1,0% en peso, más preferiblemente de 0,001 a 1,0% en peso.
Entre los ejemplos de composiciones sólidas para
administración oral se incluyen tabletas, troquelados, tabletas
sublinguales, cápsulas, píldoras, polvos, granulados y similares. La
composición sólida puede prepararse mezclando uno o más ingredientes
activos con al menos un diluyente inactivo. La composición puede
contener además aditivos distintos a los diluyentes inactivos como,
por ejemplo, un lubricante, un disgregante y un estabilizante. Es
posible recubrir las tabletas y píldoras con una película entérica o
gastroentérica, si es necesario. Se pueden cubrir con dos o más
capas. También se pueden adsorber con un material de liberación
sostenida, o se pueden microencapsular. Adicionalmente, las
composiciones se pueden encapsular por medio de un material
fácilmente degradable como gelatina. Se puede disolver además en un
disolvente apropiado como por ejemplo un ácido graso o su mono-, di
- o triglicérico para obtener una cápsula blanda. La tableta
sublingual puede utilizarse cuando son necesarias unas propiedades
de actuación rápida.
Entre los ejemplos de composiciones líquidas
para administración oral se incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires y similares. Dichas composiciones
pueden contener además diluyentes inactivos utilizados
convencionalmente, v.g. agua purificada o alcohol etílico. La
composición puede contener otros aditivos distintos a los diluyentes
inactivos como adyuvantes, v.g., agentes de humectación y agentes de
suspensión, edulcorantes, aromatizantes, fragancias y
conservantes.
La composición se puede utilizar en forma de una
composición de pulverizado que contiene uno o más ingredientes
activos y se puede preparar con arreglo a los métodos conocidos.
Entre los ejemplos de composiciones inyectables
para administración parenteral se incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones acuosas y no acuosas esterizadas, que comprenden uno o
más ingredientes activos. Entre los diluyentes para la solución o
suspensión acuosa se pueden incluir por ejemplo agua destilada para
inyección, solución salina fisiológica y solución de Ringer. Entre
los diluyentes no acuosos para solución y suspensión se incluyen por
ejemplo propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales como
aceite de oliva, alcoholes como etanol y polisorbato. La
composición puede comprender además aditivos como conservantes,
agentes de humectación, agentes emulsificantes, agentes de
dispersión y similares. Se pueden esterilizar por filtración a
través, v.g., de un filtro de retención de bacterias, la composición
con un esterilizante, o a través de esterilización por irradiación
con radioisótopo. La composición inyectable puede proporcionarse
como una composición en polvo esterilizada que se disuelve en un
disolvente esterilizado para inyección antes de su uso.
Otra formulación puede consistir en un
supositorio rectal o vaginal. Dicho supositorio se puede preparar
mezclando al menos un compuesto activo, tal como se ha definido
aquí, con una base de supositorio, v.g., mantequilla de cacao y,
opcionalmente, puede mezclarse con un agente tensioactivo no iónico
que tenga una temperatura de reblandecimiento adecuada para mejorar
la absorción.
Los términos "tratamiento" o "tratar"
tal como se utilizan en el presente documento incluyen cualquier
medio de control como prevención, cuidado, alivio de un estado,
atenuación de un estado o detención del progreso.
La expresión "estreñimiento inducido por
fármaco" tal como se utiliza en el presente documento no está
limitado a ningún estado de estreñimiento en particular siempre y
cuando dicho estado haya sido causado por el uso de un fármaco, como
efecto secundario, lo que incluye también estreñimiento secundario
debido al uso de un fármaco. Por otra parte, se incluye también el
estreñimiento causado por un aditivo o por el efecto sinérgico
debido a la administración combinada de fármacos.
Los fármacos que causan el estreñimiento
inducido por fármaco para su tratamiento pueden incluir, por
ejemplo, opiáceos de fármacos narcóticos como morfina (como
hidrocloruro de morfina y contina MS) y codeína (como fosfato de
codeína); agentes anticolinérgicos como fármacos antiparkinson
(trihexifenidilo y levodopa), antidepresivos (antidepresivos
tricíclicos como amoxapina, trimipramina, aminotriptilina,
imipramina, clomipramina, dosulepina, nortriptilina y lofepramina,
antidepresivos tetracíclicos como setiptilina, maprotilina y
mianserina) y agentes anti-incontinencia (como
propatelina y oxibutinina); antiácidos (como preparados de
aluminio), agentes para aumentar la masa ósea (como preparados de
calcio), diuréticos, preparados de hierro, antagonistas de calcio,
fármacos de benzodiazepina, fármacos de fenotiazina (como
clorpromazina), agentes de bloqueo de H_{2}, píldoras, tocoferol.
Especialmente, los estados de estreñimiento inducidos por opiáceos
como morfina y codeína y los antidepresivos como los antidepresivos
tricíclicos incluyendo imipramina se tratan de forma eficaz.
"Un sujeto que padece de estreñimiento
inducido por fármaco o un sujeto que tiene una fuerte posibilidad de
padecerlo" incluye tanto un sujeto que sufre en ese momento
estreñimiento como consecuencia de la administración de un fármaco
que causa estreñimiento, como un sujeto que tiene una fuerte
posibilidad de sufrir estreñimiento como consecuencia de la
administración de un fármaco, como por ejemplo, un sujeto al que se
le administra un fármaco como por ejemplo un opiáceo o un
antidepresivo, que según se conoce, presentan una fuerte posibilidad
de estreñimiento como efecto secundario.
Las formas de dosis pueden incluir un
ingrediente activo únicamente o una combinación de dos o más
ingredientes activos. Cuando se utiliza una combinación de varios
ingredientes activos, se puede aumentar adecuadamente su contenido
correspondiente, o disminuirlo, teniendo en cuenta sus efectos y la
seguridad.
La composición puede incluir además otros
ingredientes farmacológicamente activos siempre y cuando no
contradigan el propósito de la presente invención.
Se sometieron a ayuno ratones ICR macho durante
toda la noche en jaulas con la base de alambre para prevenir
coprofagia, y se utilizaron 15 ratones para cada grupo. Se les
inyectó hidrocloruro de morfina (Takeda Chemical Industries, Ltd.,
Osaka, Japón) intraperitonealmente a los animales en una dosis de 5
mg/kg. Inmediatamente después de la inyección de morfina, se les
administró por vía oral 0,1 mL de marcador de grafito (mezcla 2:1 de
Pilot INK -30-B y 10% de mucílago de tragacanto) y
5 mL/kg de vehículo (solución salina fisiológica con un contenido de
0,01% de polisorbato 80 y 0,5% de etanol) y 1, 10 o 100 \mug/kg de
sustancia de ensayo
(13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1})
en 5 mL/kg del vehículo. Un grupo de control normal recibió marcador
de grafito y vehículo por vía oral en los volúmenes indicados sin
inyección de morfina. Ciento cincuenta minutos después de la
administrador del marcador de grafito, se sacrificó a los animales
por dislocación cervical, y se examinaron sus ciegos para
determinar la presencia del marcador de grafito. Se juzgó como
respuesta positiva la presencia de marcador de grafito en el ciego
(valoración positiva).
En la tabla 1 se muestra el número de animales
en los que se encontró marcador de grafito en el ciego (número de
animales con valoraciones positivas) y su relación en cada
grupo.
En el grupo normal, se encontró marcador de
grafito en el ciego en los 15 animales (100%).
En el grupo morfina + vehículo, se encontró
marcador de grafito en el ciego en 3 de los 15 animales (20%). El
número de animales positivos en el grupo morfina + vehículo
disminuyó significativamente en comparación con el grupo normal, lo
que indica que se indujo estreñimiento por el tratamiento con
morfina.
En los grupos que recibieron la sustancia de
ensayo en dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg inmediatamente después de
la administración de morfina, se encontró marcador de grafito
dependiendo de la dosis en el ciego en 9 (60%), 13 (87%) y 14 (93%)
de los 15 animales, respectivamente. El grupo al que se le
administró la sustancia de ensayo antagonizó significativamente el
estreñimiento inducido por morfina en comparación con el grupo
control (morfina + vehículo).
Los resultados expuestos demuestran que las
sustancias de la presente invención antagonizan el estreñimiento
inducido por opiáceos incluso a una dosis tan baja como 1
\mug/kg.
(Ejemplo
comparativo)
Se evaluaron los efectos de catárticos
convencionales (senosida y picosulfato sódico) utilizados
clínicamente para el tratamiento de estreñimiento en pacientes a los
que se aplicó morfina en estreñimiento inducido por morfina.
Se trituró senosida (tabletas: Novartis Pharma
K.K., Tokio, Japón) con un mortero y se molió para obtener un polvo
fino y se suspendió en una solución de tragacanto al 0,5% para
conseguir la concentración apropiada para el nivel de dosis de
administración pretendido. Se diluyó picosulfato sódico (líquido:
Teijin K.K., Tokio, Japón) con solución salina fisiológica.
Los niveles de dosis de cada sustancia de ensayo
se establecieron en 1 y 10 veces de dosis diaria clínica (dosis
diaria clínica: senosida 24 mg, picosulfato sódico 7,5 mg; asumiendo
un peso corporal de 50 kg son equivalentes a 0,48 mg/kg y 0,15
mg/kg, respectivamente). Se utilizó cada uno de los diluyentes para
la sustancia de ensayo como vehículo.
El procedimiento experimental fue el mismo que
el descrito en el ejemplo 1.
En la tabla 2 (senosida) y en la tabla 3
(picosulfato sódico) se muestra el número de animales en el que se
encontró marcador de grafito en el ciego (número de animales con
valoraciones positivas) y su relación en cada grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los catárticos (senosida y picosulfato sódico)
utilizados convencionalmente para el tratamiento de estreñimiento en
pacientes a los que se aplicó morfina no presentaron ningún efecto
en el estreñimiento inducido por morfina a las dosis diarias
clínicas e incluso 10 veces más la dosis diaria clínica.
Los resultados indicados demuestran que los
catárticos convencionales, que tienen una acción purgante, no
antagonizan necesariamente el estreñimiento inducido por opiáceos y
sugieren que los catárticos convencionales presentan problemas para
controlar suficientemente el estreñimiento de control.
Se sometieron a ayuno ratones ICR macho durante
toda la noche en jaulas con la base de alambre para prevenir
coprofagia. Se apretó la cola de los animales con unas pinzas de
grapa y se registró el período de respuesta desde que se les apretó
la cola hasta que expresarion una reacción de protesta, mordiendo o
llorando. Se utilizaron como animales de ensayo 18 ratones cuyo
tiempo de respuesta fue 2 segundos o menos. Se inyectó hidrocloruro
de morfina (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japón) por vía
intraperitoneal a los animales a 5 mg/kg. Inmediatamente después de
la inyección de morfina, se administró vehículo (solución salina
fisiológica que contenía 0,01% de polisorbato 80 y 0,5% de etanol) o
1, 10, 100 \mug/kg en sustancias de ensayo
(13,14-dihdiro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1})
disuelto en vehículo, por vía oral en un volumen de administración
de 5 mL/kg. Los animales del grupo de control normal recibieron
vehículo por vía oral en el volumen indicado sin inyección de
morfina.
Se midió el tiempo de respuesta de cada animal
después de que se les apretara la cola 30, 60, 90, 120 y 150 minutos
después de la administración. Cuando el ratón tardó más de 10
segundos en responder, se detuvo la medida para evitar herir el
tejido de la cola, y se registró el tiempo de respuesta a 10
segundos.
En la tabla 4 se muestran los resultados.
Los tiempos de respuesta antes de la
administración fueron aproximadamente 1 segundo en todos los grupos
y no se observó ninguna diferencia entre los grupos.
En el grupo normal, el tiempo de respuesta en
todos los tiempos de medida tras la administración de vehículo no
fue diferente del tiempo de respuesta antes de la
administración.
En el grupo morfina + vehículo, se observó un
significativo aumento en el tiempo de respuesta 30 y 60 minutos
después del tratamiento con morfina en comparación con el del grupo
normal. Se siguió observando una tendencia a un aumento del tiempo
de respuesta, todavía 90 minutos después del tratamiento con
morfina. El efecto analgésico de la morfina desapareció casi
completamente 120 y 150 minutos después del tratamiento con
morfina.
En cada grupo de morfina + sustancia de ensayo,
se observó un significativo aumento del tiempo de respuesta en
comparación con el del grupo normal. En los grupos de morfina +
sustancia de ensayo, los tiempos de respuesta fueron similares a los
observados en el grupo de morfina + vehículo.
No se observó ninguna diferencia significativa
en el tiempo de respuesta entre el grupo de morfina + vehículo y los
grupos de morfina + sustancia de ensayo, que indique que la
sustancia de ensayo no afectó a la acción analgésica de la
morfina.
Los resultados expuestos demuestran que las
sustancias de la presente invención no afectan a la acción
analgésica del opiáceo incluso a una alta dosis de 100
\mug/kg.
Se sometieron a ayuno ratones ICR macho durante
toda la noche en jaulas de base de alambre para prevenir la
coprofagia, y se utilizaron 10 ratones para cada grupo. Se les
inyectó intraperitonealmente a los animales hidrocloruro de
imipramina (Wako Pure Chemical Industries LTd., Osaka, Japón) en una
dosis de 60 mg/kg. Inmediatamente después de la inyección de
imipramina, se les administró por vía oral 0,1 mL de marcador de
carbono (suspensión en polvo de carbono al 10% en goma arábiga al
5%) y vehículo (solución salina fisiológica con un contenido de
0,01% de polisorbato 80 y 0,5% de etanol) o sustancia de ensayo
(13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1})
en un volumen de administración de 5 mL/kg. Un grupo de control
normal recibió marcador de carbono y vehículo en el volumen indicado
por vía oral sin inyección de imipramina. Ciento cincuenta minutos
después de la administración de marcador de carbono, se sacrificó a
los animales por dislocación cervical y se examinaron los ciegos
para determinar la presencia de marcador de carbono. Se juzgó como
control positivo la presencia de marcador de carbono en el ciego
(valoraciones positivas).
En la tabla 5 se muestra el número de animales
en el que se encontró marcador de carbono en el ciego (número de
animales con valoraciones positivas) y su relación en cada
grupo.
Estos resultados demuestran que las sustancias
de la presente invención antagonizan el estreñimiento inducido por
imipramina.
(Ejemplo
comparativo)
Se evaluó el efecto en el estreñimiento inducido
por imipramina con el catártico utilizado clínicamente (senosida)
para el tratamiento de estreñimiento en los pacientes. La
preparación y los niveles de dosis fueron los mismos que los
descritos en el ejemplo 2. El procedimiento experimental fue el
mismo que el descrito en el ejemplo 4.
En la tabla 6 se muestra el número de animales
en los que se observó la presencia de marcador en el ciego (número
de animales con valoraciones positivas) y su relación en cada
grupo.
Estos resultados demuestran que senosida no
tiene ningún efecto en el estreñimiento inducido por imipramina.
Claims (10)
1. Uso de un compuesto de
15-ceto-prostaglandina representado
por la fórmula (II):
en la
que:
L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) u oxo,
siendo al menos uno de L y M un grupo distinto a hidrógeno, y el
anillo de cinco eslabones puede tener al menos un enlace doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un
derivado funcional de los mismos;
B es -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH- o -C\equivC-;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un halógeno siempre y cuando al
menos uno entre X_{1} y X_{2} sea halógeno;
R_{1} es un radical hidrocarburo alifático de
C_{1}-C_{14} bivalente saturado o insaturado,
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi,
oxo, arilo o un grupo heterocíclico y al menos un átomo de carbono
en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con
oxígeno, nitrógeno o azufre;
R_{2} es un enlace doble o alquileno de
C_{1}-C_{6}; y
R_{3} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6},
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo, ariloxi,
grupo heterocíclico o grupo oxi-heterocíclico para
la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento
de estreñimiento inducido por fármaco.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto 15-ceto-prostaglandina es
compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o di-halógeno-prostaglandina.
3. Uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto 15-ceto-prostaglandina es
compuesto
15-ceto-16-mono- o
di-fluoro-prostaglandina.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto 15-ceto-prostaglandina es
un compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono-
o di-fluoro-prostaglandina.
5. Uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto 15-ceto-prostaglandina es
un compuesto 15-ceto-prostaglandina
E.
6. Uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto 15-ceto-prostaglandina es
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina
E_{1}.
7. Uso de la reivindicación 1, en el que el
fármaco que induce al estreñimiento es un compuesto opiáceo.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que el
compuesto opiáceo es un compuesto de morfina o un compuesto de
codeína.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el
fármaco que induce el estreñimiento es un fármaco
anticolinérgico.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el
fármaco anticolinérgico es un antidepresivo tricíclico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28772001P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
| US287720P | 2001-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2282408T3 true ES2282408T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=23104042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02720623T Expired - Lifetime ES2282408T3 (es) | 2001-05-02 | 2002-04-26 | 15-ceto-prostaglandina para el tratamiento de estreñimiento por farmaco. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6982283B2 (es) |
| EP (1) | EP1392318B1 (es) |
| JP (1) | JP4332353B2 (es) |
| KR (1) | KR100886598B1 (es) |
| CN (1) | CN1522147B (es) |
| AR (2) | AR035237A1 (es) |
| AT (1) | ATE355067T1 (es) |
| AU (1) | AU2002251554B2 (es) |
| BR (1) | BR0209327A (es) |
| CA (1) | CA2444103C (es) |
| DE (1) | DE60218451T2 (es) |
| DK (1) | DK1392318T3 (es) |
| ES (1) | ES2282408T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03010019A (es) |
| NO (1) | NO335143B1 (es) |
| NZ (1) | NZ529187A (es) |
| PT (1) | PT1392318E (es) |
| TW (1) | TWI302100B (es) |
| WO (1) | WO2002089812A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002330747B2 (en) | 2001-08-31 | 2007-07-19 | Sucampo Ag | Prostaglandin analogs as chloride channel opener |
| TWI331920B (en) * | 2001-11-14 | 2010-10-21 | Sucampo Ag | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients |
| US7732487B2 (en) | 2001-11-19 | 2010-06-08 | Sucampo Ag | Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel |
| EP1562604B1 (en) * | 2002-10-23 | 2012-01-04 | Sucampo AG | Prostaglandin compounds for the treatment of obesity |
| AU2003292556B2 (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-10 | Sucampo Ag | Derivatives of prostaglandins for treating abdominal discomfort |
| TWI387454B (zh) | 2004-09-02 | 2013-03-01 | 蘇坎波公司 | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| CN101171010B (zh) * | 2005-03-07 | 2014-09-17 | 芝加哥大学 | 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途 |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| EP1871380B1 (en) * | 2005-04-12 | 2011-10-19 | Sucampo AG | Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20090030072A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-29 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound |
| US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
| US9044510B2 (en) | 2007-11-01 | 2015-06-02 | Washington University | Compositions and methods for treating pruritus |
| US9084815B2 (en) * | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Sucampo Ag | Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor |
| US8957024B2 (en) | 2011-07-27 | 2015-02-17 | Washington University | Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus |
| KR20140052389A (ko) | 2012-10-24 | 2014-05-07 | 주식회사 아리바이오 | 해양 심층수 또는 염지하수로부터 제조된 고경도의 미네랄 워터를 포함하는 변비 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US20140116916A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-01 | 2294719 Ontario Limited | Therapy for Constipation |
| WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
| CN105777601A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种前列地尔衍生物及其药物制剂 |
| KR20180123136A (ko) * | 2016-03-29 | 2018-11-14 | 코로나리콘셉츠 엘엘씨 | 변비 치료용 제제 |
| JP6957610B2 (ja) * | 2016-10-06 | 2021-11-02 | スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ | 医薬品用途のための多層ビーズ |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1581886A (en) * | 1977-05-26 | 1980-12-31 | May & Baker Ltd | Prostanol derivatives |
| CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| US5317032A (en) | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
| ATE78465T1 (de) * | 1987-10-02 | 1992-08-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Kathartica. |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| TW224942B (es) | 1990-04-04 | 1994-06-11 | Adka Ueno Kk | |
| EP0455448B1 (en) * | 1990-05-01 | 1998-12-09 | R-Tech Ueno Ltd. | Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin E compounds |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| US6242485B1 (en) | 1996-06-10 | 2001-06-05 | R-Tech Ueno | Endothelin antagonist |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| AR035242A1 (es) * | 2001-05-18 | 2004-05-05 | Sucampo Ag | Uso de un lipido bioactivo halogenadopara preparar una composicion catartica y compuesto lipido bioactivo halogenado |
-
2002
- 2002-04-25 TW TW091108513A patent/TWI302100B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP02720623A patent/EP1392318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DK DK02720623T patent/DK1392318T3/da active
- 2002-04-26 DE DE60218451T patent/DE60218451T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CN CN028133897A patent/CN1522147B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CA CA2444103A patent/CA2444103C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 AU AU2002251554A patent/AU2002251554B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 PT PT02720623T patent/PT1392318E/pt unknown
- 2002-04-26 BR BR0209327-8A patent/BR0209327A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 WO PCT/JP2002/004223 patent/WO2002089812A1/en not_active Ceased
- 2002-04-26 MX MXPA03010019A patent/MXPA03010019A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 JP JP2002586947A patent/JP4332353B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 NZ NZ529187A patent/NZ529187A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AT AT02720623T patent/ATE355067T1/de active
- 2002-04-26 KR KR1020037014221A patent/KR100886598B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 ES ES02720623T patent/ES2282408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 AR ARP020101560A patent/AR035237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 US US10/135,397 patent/US6982283B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-31 NO NO20034864A patent/NO335143B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-01 AR ARP150101727A patent/AR100696A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2444103C (en) | 2010-06-08 |
| KR20040008168A (ko) | 2004-01-28 |
| DK1392318T3 (da) | 2007-06-25 |
| ATE355067T1 (de) | 2006-03-15 |
| NO20034864D0 (no) | 2003-10-31 |
| EP1392318B1 (en) | 2007-02-28 |
| AR100696A2 (es) | 2016-10-26 |
| AR035237A1 (es) | 2004-05-05 |
| US20030073746A1 (en) | 2003-04-17 |
| JP4332353B2 (ja) | 2009-09-16 |
| CA2444103A1 (en) | 2002-11-14 |
| JP2004527567A (ja) | 2004-09-09 |
| DE60218451D1 (de) | 2007-04-12 |
| CN1522147A (zh) | 2004-08-18 |
| NO335143B1 (no) | 2014-09-29 |
| WO2002089812A1 (en) | 2002-11-14 |
| NZ529187A (en) | 2005-10-28 |
| CN1522147B (zh) | 2010-05-12 |
| US6982283B2 (en) | 2006-01-03 |
| AU2002251554B2 (en) | 2007-05-24 |
| BR0209327A (pt) | 2004-07-20 |
| NO20034864L (no) | 2003-12-23 |
| PT1392318E (pt) | 2007-05-31 |
| KR100886598B1 (ko) | 2009-03-05 |
| MXPA03010019A (es) | 2004-02-12 |
| DE60218451T2 (de) | 2007-11-08 |
| EP1392318A1 (en) | 2004-03-03 |
| TWI302100B (en) | 2008-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002251554B2 (en) | Composition for Treating Drug-Induced Constipation | |
| ES2355518T3 (es) | Procedimiento y composición para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas. | |
| US8071613B2 (en) | Anti-constipation composition | |
| AU2002251554A1 (en) | Composition for Treating Drug-Induced Constipation | |
| PT1978944E (pt) | Formulação em cápsula de gelatina mole | |
| KR101164838B1 (ko) | 복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체 | |
| JP2010532314A (ja) | Ｎｓａｉｄおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ | |
| JP5427029B2 (ja) | 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物 | |
| ES2310013T3 (es) | Uso de compuestos de 15-ceto-prostaglandina e como antagonistas de endotelina. | |
| ES2301681T3 (es) | Composicion inductora catartica. | |
| ES2379652T3 (es) | Compuestos de prostaglandina para el tratamiento de obesidad | |
| ES2431640T3 (es) | Composición oftálmica que comprende éster isopropílico de unoprostona y un agente de viscosidad | |
| ES2603381T3 (es) | Derivados de prostaglandinas para tratar el estreñimiento | |
| US20130281526A1 (en) | Method for treating irritable bowel syndrome with diarrhea | |
| WO2016203317A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid derivative |