ES2282423T3 - Azepinas y diazepinas bi- y triciclicas n-bifenilcarbonil- y n-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de la vasopresina. - Google Patents

Azepinas y diazepinas bi- y triciclicas n-bifenilcarbonil- y n-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de la vasopresina. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) o (II): en la que: Y es un resto seleccionado de NR o -(CH2)n: en el que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6), y n es 1; representa: (1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)carbonilo, carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)] y -CON[alquilo (C1-C6)]2; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); representa: (1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), o alcoxi (C1-C6)carbonilo, carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)] y -CON[alquilo (C1-C6)]2; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; o (3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); representa un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); R1 es un resto de la fórmula y R2, R3, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3), OCH3, halógeno, CF3, -SCH3, OCF3, SCF3 y CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la actividad de un agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y retraso temporal al orinar.

Description

Azepinas y diazepinas bi- y tricíclicas N-bifenilcarbonil- y N-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de la vasopresina.
La presente invención se refiere al uso de azepinas y diazepinas bi- y tricíclicas sustituidas con N-bifenilcarbonilo y N-fenilpiridilcarbonilo como agentes vasopresores, así como a determinados nuevos derivados bifenílicos y fenilpiridílicos, y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos nuevos compuestos.
Antecedentes de la invención
La vasopresina desempeña un papel fundamental en la conservación de agua por medio de la concentración de la orina en los túbulos colectores del riñón. Los túbulos colectores del riñón son relativamente impermeables al agua en ausencia de vasopresina en los receptores y, por tanto, el líquido hipotónico formado tras la filtración a través de los glomérulos, que pasa el túbulo contorneado proximal, las asas de Henle y los túbulos contorneados distales, se excretará como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, pérdida de volumen o hemorragia, la vasopresina se libera desde el cerebro y activa los receptores V_{2} de vasopresina en los túbulos colectores del riñón, haciendo que los túbulos se vuelvan muy permeables al agua; por tanto, el agua se reabsorbe y se segrega una orina concentrada. Las acuaporinas (proteínas de membrana que actúan como canales del agua) desempeñan un papel importante en este intrincado proceso (para un repaso sobre acuaporinas humanas, véase Beitz y Schultz, Current Medicinal Chemistry, 6, 457-467 (1999)). En pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa y, por lo tanto, no producen vasopresina, o producen muy poca, pero sus receptores de vasopresina en los riñones son normales. Dado que no pueden concentrar la orina, pueden producir volúmenes de orina de hasta 10 veces superiores a los de los individuos sanos, y son muy sensibles a la acción de la vasopresina y de los agonistas V_{2} de la vasopresina. La vasopresina y la desmopresina (1-desamino-8D-arginina-vasopresina), que es un péptido análogo a la vasopresina natural, se están utilizando en pacientes con diabetes insípida central. Los agonistas V_{2} de la vasopresina también son útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retraso temporal de la micción, siempre que sea deseable.
La vasopresina ejerce, a través de la activación de sus receptores V_{1a}, efectos vasoconstrictores para aumentar la tensión arterial. Un antagonista del receptor V_{1a} de vasopresina contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas del tipo de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor de von Willebrand de los almacenes intracelulares, de modo que son útiles para el tratamiento de trastornos hemorrágicos, tales como hemofilia. La vasopresina y los agonistas del tipo de la vasopresina también liberan el activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) en el torrente sanguíneo, de modo que son útiles para disolver coágulos sanguíneos, como en el caso de pacientes con infarto de miocardio y otros trastornos tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^{a} ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman Eds., McGraw-Hill, Nueva York, p. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994)).
Recientemente se han descrito antagonistas no peptídicos de la vasopresina. Albright et al. describen azepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina, o antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, en la patente US nº 5.516.774 (1996), patente US nº 5.532.235 (1996), patente US nº 5.536.718, patente US nº 5.610.156 (1997), patente US nº 5.612.334 (1997), patente US nº 5.624.923 (1997), patente US nº 5.654.297 (1997), patente US nº 5.686.445 (1997), patente US nº 5.693.635 (1997), patente US nº 5.696.112 (1997), patente US nº 5,700,796 (1997), patente US nº 5.719.278 (1998), patente US nº 5.733.905 (1998), patente US nº 5.736.538 (1998), patente US nº 5.736.540 (1998), patente US nº 5.739.128 (1998), patente US nº 5.747.487 (1998), patente US nº 5.753.648 (1998), patente US nº 5.760.031 (1998), patente US nº 5.780.471 (1998); en el documento de patente japonesa 0801460-A (1996) se describen derivados de tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de la vasopresina; en el documento WO 9534540-A, Ogawa et al. describen derivados benzoheterocíclicos como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, y como agonistas de la vasopresina; en el documento WO 97/22951 (1997), y en la patente US nº 6.096.736 (2000), Ogawa et al. describen derivados benzazepínicos con actividad antivasopresina, actividad antagonista de la oxitocina y actividad agonista de la vasopresina, útiles como antagonistas de la vasopresina, agonistas de la vasopresina y antagonistas de la oxitocina; y, en la patente US nº 5.521.173 (1996), Venkatesan et al. describen derivados tricíclicos de benzodiazepinas como agonistas de la vasopresina y de la oxitocina. En el documento WO 99/65525 (1999), Ohtake et al. describen agentes que reducen la tensión ocular y derivados de ésteres fosfóricos que presentan antagonismo del receptor V_{1} de vasopresina; y, en el documento WO 00/43398 (2000), Hoekstra et al. describen benzodiazepinas tricíclicas útiles como antagonistas del receptor de vasopresina, para el tratamiento de trastornos que implican un aumento de la resistencia vascular e insuficiencia cardíaca.
Albright et al. describen, en la patente US nº 5.849.765 (1998) y en el documento WO 96/22282 A1 (1996), entre otros, un subconjunto de dibenzodiazepinas, pirrolobenzodiazepinas y pirrolopiridodiazepinas tricíclicas, relacionadas con la presente Solicitud, como antagonistas de los receptores V_{1} y/o V_{2} de vasopresina y antagonistas de los receptores de oxitocina.
Albright et al. describen, en la patente US nº 5.532.235 (1996), un subconjunto de benzazepinas tricíclicas como antagonistas de los receptores V_{1} y/o V_{2} de vasopresina y antagonistas de los receptores de oxitocina.
Venkatesan et al. también describen, en la patente US nº 5.521.173 (1996), en el documento WO 96/22292 (1996) y en la patente US nº 5.780.471 (1998), un subconjunto de benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista de la vasopresina y de la oxitocina.
Albright et al. también describen ampliamente, en la patente US nº 5.696.112 (1997) y en el documento WO 96/22294, un subconjunto de azepinas bicíclicas como antagonistas de los receptores V_{1} y/o V_{2} de vasopresina y antagonistas de los receptores de oxitocina.
El documento US nº 6.194.407 (Failli et al.) describe azepinas tricíclicas y 1,4-diazepinas como agonistas de vasopresina.
El documento WO 00/46227 describe agonistas de vasopresina adicionales.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos seleccionados de entre los de fórmula (I) o (II):
1
en la que:
Y es un resto seleccionado de NR o -(CH_{2})_{n}:
en el que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y n es 1;
2
representa (1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
o (2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
3
representa (1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[(alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halógeno;
o (3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
4
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R_{1} es un resto de la fórmula
5
y R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la actividad agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retraso temporal al orinar.
Un subconjunto de compuestos útiles en la presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que:
R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Otro grupo de compuestos útiles en la presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que:
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo de compuestos útiles en la presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que:
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{11} y R_{12} se seleccionan opcional e independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Un grupo adicional de compuestos útiles en la presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que:
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un subgrupo distinto de compuestos útiles en la presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que:
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3}, R_{5}, R_{3'}, y R_{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de este subgrupo, en el que R_{3'} es hidrógeno y R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, son nuevos compuestos proporcionado por la presente invención.
Ejemplos de alquilo como grupo o parte de un grupo son cadenas lineales o ramificadas, por ejemplo 1-6 (por ejemplo 1-4) átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los ejemplos de Y son -CH_{2}-, -NH-, -NCH_{3}- y -NCN_{2}CH_{3}-.
Un ejemplo de Z es benceno condensado. W puede ser, por ejemplo, anilos condensados seleccionados de bencene, piridina (posiciones 2,3) y pirrol (posiciones 1,2). Dichos anillos condensados se pueden sustituir como se describe aquí.
Entre los compuestos preferidos útiles en la presente invención están:
Ejemplo 1 (2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona Ejemplo 2 (10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona Ejemplo 3 (10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona Ejemplo 4 [1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona Ejemplo 5 [1,1'-bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona Ejemplo 6 [1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona Ejemplo 7 [1,1'-bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona Ejemplo 8 [1,1'-bifenil]-4-il-(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-b]azepin-4-il)metanona Ejemplo 9 (5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)(6-fenil-piridin-3-il)metanona Ejemplo 10 (5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metanona Ejemplo 11 [1,1'-bifenil]-4-il]-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Los expertos en la materia apreciarán que algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden dar lugar, de este modo, a estereoisómeros y diastereómeros. La presente invención incluye tales estereoisómeros y diastereómeros, y así como los estereoisómeros enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que posean la actividad indicada. Los estereoisómeros se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Se entiende asimismo que la presente invención engloba todos los regioisómeros posibles, y sus mezclas, que posean la actividad indicada. Tales regioisómeros se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar de separación conocidos por los expertos en la materia.
Asimismo, según la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos que se remedian o alivian por la actividad agonista del receptor de vasopresina, incluyendo, pero sin limitarse a los mismos, diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, o trastornos hemorrágicos y de coagulación. La presente invención también proporciona un método para inducir el retraso temporal de la micción siempre que sea deseable en los seres humanos o en otros mamíferos. Cada uno de estos métodos comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que lo necesite de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención.
En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un nuevo compuesto proporcionado por la presente invención, en combinación o asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un nuevo compuesto proporcionado por la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se entiende que es al menos la cantidad mínima que proporcionará un resultado deseable induciendo un retraso temporal de la micción, o remediando, inhibiendo o aliviando la enfermedad en cuestión, o proporcionando un alivio de sus síntomas.
Las composiciones están adaptadas preferentemente para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otras formas de administración, por ejemplo, administración parenteral en pacientes que sufren insuficiencia cardíaca.
Con el objeto de conseguir una administración uniforme, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. Formas adecuadas de dosis unitarias incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1000 mg de un compuesto de la invención, y preferentemente de 2 a 50 mg. Formas de dosis unitarias aún más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o preferentemente en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día. Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como una sustancia de relleno, un agente disgregrante, un aglutinante, un lubricante, un saborizante, y similares. Se formulan de manera convencional, por ejemplo de manera similar a la utilizada para los agentes antihipertensivos, diuréticos y \beta-bloqueantes conocidos.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención de general fórmula (I) pueden prepararse convenientemente según el procedimiento mostrado en el Esquema I.
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Esquema I
11 
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Así, una azepina tricíclica (diacepina) de fórmula (1) se trata con un agente acilante apropiadamente sustituido, tal como un haluro de aroilo, preferentemente un cloruro (bromuro) de acilo, apropiadamente sustituido, de fórmula (2, J = COCI o COBr), en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4-(dimetilamino)piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que oscilan desde -5ºC hasta 50ºC, para proporcionar los compuestos deseados de fórmula general (I) en los que R_{1} se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Como alternativa, la especie acilante de fórmula (2) puede ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como el preparado tratando dicho ácido con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, según el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (2) con una azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1), en un disolvente tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como 4-(dimetilamino)piridina, a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar al derivado acilado deseado (I) del Esquema I.
El intermedio acilante de fórmula (2) se escoge, en última instancia, atendiendo a su compatibilidad con los grupos R_{1}, y a su reactividad con la azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1).
Asimismo, el tratamiento de una azepina bicíclica de fórmula (3), en condiciones similares a las descritas aquí anteriormente, proporciona los compuestos deseados de fórmula general (II) en la que R_{1} se define aquí anteriormente, según se muestra en el Esquema II.
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Esquema II
12 
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Los intermedios deseados de fórmula (2) del Esquema I y II se pueden preparar mediante un procedimiento mostrado en el Esquema III. Así, un yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometanosulfonato) de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituido, de fórmula (4, en la que P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferentemente P = alquilo o bencilo, M = I, Br, Cl, OTf), A es CH o nitrógeno, y R_{5} se ha definido anteriormente en la presente invención, se hace reaccionar con un derivado de aril (heteroaril) tri(alquil)estaño (IV) de fórmula (5, W = Sn(trialquil)_{3}, preferentemente Sn(n-Bu)_{3}), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención, en presencia de un catalizador de Pd(0), y en presencia o ausencia de sales inorgánicas (por ejemplo, LiCl), para proporcionar el éster intermedio (6). El desenmascaramiento posterior del ácido carboxílico mediante hidrólisis, hidrogenolisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido de la activación del ácido intermedio (7), proporciona los compuestos deseados de fórmula (8) en los que A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente memoria, adecuados para el acoplamiento con la azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1), o con la azepina bicíclica de fórmula (3), respectivamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
13
Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (6) del Esquema III se pueden preparar acoplando el yoduro (bromuro, cloruro, trifluorometanosulfonato) (4, M = I, Br, Cl o OTf) con un derivado de aril(heteroaril)boro, apropiadamente sustituido, de fórmula (5, preferentemente, W = B(OH)_{2}), en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (lI) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base orgánica tal como trietilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de sodio (potasio o cesio), con o sin adición de bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonitrilo, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente (Suzuki, Pure & Appl. Chem. 66, 213-222 (1994), Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)). Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki de (4) con el intermedio de ácido borónico se escogen sobre la base de la naturaleza del sustrato y de los sustituyentes.
Los intermedios deseados de fórmula (6) del Esquema III se pueden preparar de forma similar a partir del bromuro (4, M = Br) y del ácido borónico (5), en un disolvente tal como dioxano, en presencia de fosfato de potasio y un catalizador de Pd(0).
Como alternativa, una reacción cruzada de acoplamiento de un yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometanosulfonato) de fórmula (5, W = Br, Ci, l, OTf) con un derivado de bis(pinacolato)diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV)] de fórmula (4, M =
14
B(OH)_{2}, o SnBu_{3}) da lugar al intermedio deseado de fórmula (6) que se convierte en (I) o (II) de la forma descrita en el Esquema III.
Los haluros de arilo (heteroarilo) necesarios, apropiadamente sustituidos, de fórmula (4, M = Br o I) del Esquema III están disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse fácilmente con rendimientos cuantitativos y elevada pureza por diazotación de las correspondientes anilinas sustituidas (4, P = H, alquilo o bencilo, M = NH_{2}) seguido de la reacción de la sal de diazonio intermedia con yodo y yoduro de potasio en medio ácido acuoso, esencialmente siguiendo los procedimientos de Street et al., J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984), o con bromuro de cobre(l), respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3^{a} Edn., págs. 647-648, John Wiley & Sons, Nueva York (1985)).
Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (7, A = CH) del Esquema III se pueden preparar de forma práctica como se muestra en el Esquema IV, mediante una reacción cruzada de acoplamiento de un pinacolato de borano, apropiadamente sustituido, de fórmula (11), en el que R_{7}, R_{8} y R_{9} se definen aquí anteriormente, con un triflato de arilo de fórmula (12, Y = OTf) o un haluro de arilo (12, Y = Br, l), en el que R_{2} se define aquí anteriormente, siguiendo los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997), seguido de hidrólisis básica o ácida del nitrilo intermedio de fórmula (13) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3^{a} Edn., John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 788 (1985)).
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Esquema IV
15
Como alternativa, la reacción de un yoduro (bromuro, o trifluorometanosulfonato) de fórmula (9, X = Br, l, o OTf) con un derivado de bis(pinacolato)diboro [ácido borónico o trialquilestaño (IV)] de fórmula (12, Y =
16
B(OH)_{2}, o SnBu_{3}) da lugar al intermedio deseado de fórmula (13) que se convierte en (7) de la forma descrita en el Esquema V.
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Los ésteres fenilborónicos deseados de fórmula (11) del Esquema IV se pueden preparar de forma práctica mediante la reacción cruzada de acoplamiento, catalizada por paladio, del éster de pinacol del ácido diborónico (10) con un haluro de arilo apropiadamente sustituido, preferentemente un bromuro o yoduro (9, X = Br, I) o un triflato de arilo (9, X = OTf), siguiendo los procedimientos descritos por Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997).
Los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema III se pueden preparar también mediante el procedimiento presentado en el Esquema V.
Esquema V
17
Así, una azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) se trata con un agente acilante apropiadamente sustituido, tal como un haluro de haloaroilo (heteroaroilo), preferentemente un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroilo (heteroaroilo) de fórmula (14, J = COCI o COBr; X = I, Br), en la que A y R_{2} se han definido anteriormente en la presente invención, utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente invención, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula general (15) del Esquema V. De manera análoga, una azepina bicíclica de fórmula (3) e convierte en los compuestos deseados de fórmula (16) del Esquema V usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente invención.
Como alternativa, la especie acilante de fórmula (14) puede ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico. El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (14) con una azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) o una azepina bicíclica de fórmula (3), siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en la presente invención, da lugar al derivado acilado intermedio (15) y (16), respectivamente.
El intermedio acilante de fórmula (14) se escoge, en última instancia, atendiendo a su compatibilidad con A y el grupo R_{2}, y a su reactividad con la azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) o la azepina bicíclica de fórmula (3), respectivamente.
Una reacción de acoplamiento de Stille (15, X = I) o (16, X = I) con un reactivo de organoestaño apropiadamente sustituido, tal como un derivado de trialquilestaño(IV), preferentemente un derivado de tri-n-butil-estaño(IV), de fórmula (5, W = SnBu_{3}), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención, en presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente orgánico aprótico, tal como tolueno o N,N-dimetilformamida, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 150ºC (véase Farina et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y las referencias allí citadas), da lugar a los compuestos deseados de fórmula (I) o (II), respectivamente, en los que
18
Y, A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son tal como se ha definido anteriormente en la presente invención.
Como alternativa, la reacción de un compuesto de fórmula (15, X = Cl, Br o I) o (16, X = Cl, Br o I) con un ácido aril(heteroaril)borónico apropiadamente sustituido de fórmula (5, W = B(OH)_{2}), en la que A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se definen aquí anteriormente, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, y en presencia de un catalizador de Pd(0) y una base tal como carbonato de sodio, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar a los compuestos deseados de fórmula (I) o (II), respectivamente, en los que,
19
Y, A, R_{7}, R_{8} y R_{9} son tal como se ha definido anteriormente.
Los cloruros(bromuros) de aroilo(heteroaroilo) sustituidos preferidos de fórmula (14) del Esquema V (X = I, Br; J = COCI o COBr), en la que A y R_{2} son como se ha definido anteriormente en la presente invención, están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la bibliografía para compuestos conocidos.
Los intermedios de fórmula (5, W = Sn(alquilo)_{3}, alquilo = n-butilo) del Esquema V están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de forma práctica como se muestra en el Esquema VI, a partir de los correspondientes materiales de partida de bromo de fórmula (17), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se ha definido anteriormente en la presente invención, haciéndolos reaccionar primero con n-butil-litio, seguido de la reacción de la especie de litio intermedia con un cloruro de trialquil(preferentemente trimetil- o tri-n-butil)estaño(IV).
Esquema VI
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Los ácidos aril(heteroaril)borónicos sustituidos preferidos de fórmula (5, W = B(OH)_{2}) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía para los compuestos conocidos.
Como alternativa, como se muestra en el Esquema VII, los haluros de aroilo(heteroaroilo) apropiadamente sustituidos, preferentemente cloruros aroilo(heteroaroilo) de fórmula (18, J = COCI) en la que A y R_{2} se han definido anteriormente en la presente invención, se hacen reaccionar con una azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) para proporcionar los bromuros intermedios de fórmula (19). La reacción subsiguiente de (19) con un hexaalquil-diestaño (preferentemente hexa-n-butil-diestaño(IV)) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y cloruro de litio, proporciona el intermedio de estannano de fórmula (20). La reacción posterior del derivado de tri-n-butil-estaño(IV) (20) con el haluro de arilo(heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (21, M = bromo o yodo), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), da lugar a los compuestos deseados de fórmula (I) en los que
21
A, Y, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención.
Esquema VII
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Los compuestos deseados de fórmula (II) del Esquema II, en la que
23
A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención, se pueden preparar de forma análoga haciendo reaccionar una azepina bicíclica de fórmula (3) con los intermedios de fórmulas (18) y (21) según el Esquema VII anterior.
Los compuestos objeto de la presente invención se ensayaron para determinar la actividad biológica según los siguientes procedimientos.
Efectos agonistas de vasopresina V_{2} de los compuestos de ensayo en ratas normales conscientes con sobrecarga hídrica
Ratas Sprague-Dawley normotensas, machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY), de 350-500 g de peso corporal, recibieron dieta estándar para roedores (Pienso 5001 de Purina Rodent Lab.) y agua ad libitum. El día del ensayo, las ratas se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina, y recipientes para la recogida de orina. Se administró un compuesto de ensayo o un agente de referencia a una dosis oral de 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El vehículo utilizado fue almidón de maíz, previamente hervido, al 2,5% en dimetilsulfóxido (DMSO) al 20%. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, las ratas recibieron 30 ml/kg de agua por sonda nasogástrica introducida en el estómago utilizando una aguja de alimentación. Durante el ensayo, las ratas no recibieron agua ni alimento. La orina se recogió durante cuatro horas tras la administración del compuesto de ensayo. Al final de cuatro horas, se midió el volumen de orina. La osmolalidad de la orina se determinó con un osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA). Las determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y Cl^{-} se realizaron con electrodos específicos para cada ion en un analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System. La osmolalidad de la orina debe aumentar proporcionalmente. En el ensayo de escrutinio se utilizaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas fue mayor que 50%, se utilizó una tercera rata.
Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla I.
TABLA 1
24
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los compuestos útiles en la presente invención. Los Ejemplos 1-5, 7, 9-26, 28 y 29 ilustran nuevos compuestos proporcionados por la presente invención.
Ejemplo 1 (2'-Metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
Etapa A
Éster etílico del ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido 2-metoxiborónico (2,5 g, 16,5 mmoles) y carbonato de sodio (7,7 g, 72,6 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75 ml:37 ml:37 ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,96 g, 0,83 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite, que se aclaró entonces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de disolvente desde 25% hasta 50% de diclorometano en hexano proporcionó el compuesto del título (3,8 g, 89,9%) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,32 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H).
MS [El, m/z]: 256 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{3}: C 74,98, H 6,29. Encontrado: C 75,11, H 6,71.
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Etapa B
Ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de la Etapa A (3,7 g, 14,4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) e hidróxido de sodio 1 N (30 ml, 30 mmoles) se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 97,4%) como un sólido blanco, p.f. 250-253ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,78 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 12,92 (s ancho, 1H).
MS [EI, m/z]: 228 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{12}O_{3}+ 0,01 CH_{2}Cl_{2} + 0,04 C_{4}H_{8}O: C 73,34, H 5,39.
Encontrado: C 72,74, H 5,46.
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Etapa C
(2'-Metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
Una suspensión del ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de la Etapa B (1,0 g, 4,38 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Tras enfriar, el cloruro de tionilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró a vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un sólido amarillo. Este último se disolvió entonces en diclorometano (10 ml), y la disolución se añadió lentamente a una disolución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina (0,97 g, 5,27 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,19 mmoles) en diclorometano (30 ml). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar una espuma amarilla. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente desde 15% hasta 25% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca que cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de etilo/hexano (1,4 g, 81,0%) para dar un sólido blanco, p.f. 145-147ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,71 (s, 3H), 4,80-5,40 (s ancho, 4H), 5,92-5,93 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,47-7,49 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{2} + 0,08 C_{4}H_{8}O_{2}: C 78,73, H 5,68, N 6,98.
Encontrado: C 78,47, H 5,77, N 7,00.
Ejemplo 2 (10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Etapa A
Éster etílico del ácido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido 3-metilfenilborónico (2,2 g, 16,2 mmoles) y carbonato de sodio (7,5 g, 70,8 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75 ml:37 ml:37 ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,94 g, 0,81 mmoles), la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite, que se lavó entonces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de disolvente desde 25% hasta 50% de diclorometano en hexano proporcionó el compuesto del título (3,4 g, 87,3%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,34 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,23-7,25 (m,1H), 7,39 (t, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,01-8,04 (m, 2H). MS [El, m/z]: 240 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{2}: C 79,97, H 6,71. Encontrado: C 79,54, H 6,71.
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Etapa B
Ácido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una disolución de éster etílico del ácido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de la Etapa A (3,3 g, 13,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) e hidróxido de sodio 1 N (27,5 ml, 27,5 mmoles) se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar, la reacción se concentró a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 99,7%) como un sólido blanco, p.f. 198-200ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,39 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 2H), 12,96 (s ancho, 1H).
MS [El, m/z]: 212 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{2}O_{2}: C 79,22, H 5,70. Encontrado: C 78,82, H 5,87.
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Etapa C
(10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Una suspensión del ácido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de la Etapa B (0,50 g, 2,36 mmoles) en cloruro de tionilo (3 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Tras enfriar, el cloruro de tionilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, y se concentró a vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un aceite amarillo. El cloruro de ácido se disolvió entonces en diclorometano (5 ml) y se añadió lentamente a una disolución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina (0,65 g, 3,53 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,17 mmoles) en diclorometano (15 ml). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío para dar una espuma amarilla. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente desde 15% hasta 25% de acetato de etilo en hexano proporcionó una espuma blanca que cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,74 g, 82,8%) como un sólido blanco, p.f. 128-130ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,35 (s, 3H), 4,80-5,40 (s ancho, 4H), 5,93-5,95 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,96-6,98 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 5H), 7,48-7,54 (m, 3H).
MS [EI, m/z]: 378 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O + 0,10 C_{4}H_{8}O_{2}: C 81,88, H 5,93, N 7,23.
Encontrado: C 81,54, H 5,99, N 7,29.
Ejemplo 3 (10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Etapa A
Éster etílico del ácido 4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (2,5 g, 16,5 mmoles) y carbonato de sodio (7,7 g, 72,6 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75 ml:37 ml:37 ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,95 g, 0,82 mmoles), la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite, que se lavó entonces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido marrón. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de disolvente desde 25% hasta 50% de diclorometano en hexano proporcionó el compuesto del título (4,05 g, 95,8%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 101-103ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,34 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H).
MS [EI, m/z]: 256 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{3}: C 74,98, H 6,29. Encontrado: C 74,92, H 6,16.
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Etapa B
Ácido 4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una disolución de éster de la Etapa A (3,9 g, 15,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 N (31 ml, 31 mmoles), y después se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,4 g, 98,0%) como un sólido blanco, p.f. 250-254ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,81 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 12,91 (s ancho, 1H).
MS [(-)ESI, m/z]: 227 [M-H]^{-}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{12}O_{3}: C 73,67, H 5,30. Encontrado: C 73,11, H 5,41.
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Etapa C
(10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Una suspensión del ácido carboxílico de la Etapa B (1,0 g, 4,38 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, el cloruro de tionilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, y se concentró a vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un sólido marrón claro. El cloruro de ácido se disolvió entonces en diclorometano (10 ml) y se añadió lentamente a una disolución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina (1,2 g, 6,52 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,76 mmoles) en diclorometano (25 ml). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar una espuma amarilla. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente desde 15% hasta 50% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título (1,5 g, 86,8%) como un sólido blanco, p.f. 187-189ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,76 (s, 3H), 4,80-5,40 (ancho s, 4H), 5,92-5,94 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,94-6,99 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,47-7,49 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 2H). MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{2}+ 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C 76,48, H 5,49, N 6,81.
Encontrado: C 76,10, H 5,68, N 6,87.
Ejemplo 4 [1,1'-Bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona
A una disolución de 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepina (1,0 g, 5,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) mantenida en nitrógeno se añadió carbonato potásico sólido (0,74 g, 5,35 mmoles). La mezcla se trató gota a gota con una disolución de cloruro de 4-bifenilcarbonilo (1,4 g, 6,46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó entonces con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con hidróxido sódico 1 N, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para dar una espuma rosa que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. La elución con acetato de etilo al 25% en hexano proporcionó una espuma blanca que se redisolvió en diclorometano, se concentró a vacío hasta una espuma, después cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1,28 g, 66,9%) como un sólido blanco, p.f. 175-177ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,11 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,53-6,59 (m, 1H), 6,68-6,70 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,48-7,61 (m, 5H), 8,10-8,12 (m, 1H), 9,62 (s, 1H). MS [(+)ESI, m/z]: 378 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{25}H_{19}N_{3}O + 0,05 C_{4}H_{8}O_{2} + 0,05 CH_{2}Cl_{2}: C 78,55, H 5,09, N 10,88.
Encontrado: C 78,55, H 4,90, N 10,87.
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Ejemplo 5 [1,1'-Bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona
Se suspendió en N,N-dimetilformamida (15 ml) seca hidruro de sodio (suspensión al 60%, 0,10 g, 2,5 mmoles) lavado con hexano y secado en nitrógeno. Tras la adición de 1,1'-bifenil-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona del Ejemplo 4 (0,76 g, 2,0 mmoles), se añadió yoduro de metilo (0,15 ml, 2,4 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se paralizó con agua, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente desde 25% hasta 35% de acetato de etilo en hexano dio una espuma blanca que se redisolvió en diclorometano, se concentró a vacío hasta una espuma, después se cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,48 g, 61,3%) como un sólido blanco, p.f. 220-223ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,55 (s, 3H), 4,28-4,40 (m ancho, 1H), 5,70-5,85 (m ancho, 1H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,32-7,38 (m, 4H), 7,43 (t, 2H), 7,55-7,63 (m, 5H), 8,22-8,24 (m, 1H). MS [(+) APCI, m/z]: 392 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{21}N_{3}O + 0,04 C_{4}H_{8}O_{2} + 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C 76,85, H 5,31, N 10,20.
Encontrado: C 76,99, H 5,20, N 9,98.
Ejemplo 6 [1,1'-Bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona
Se añadió gota a gota cloruro de 4-bifenilcarbonilo (1,19 g), disuelto en N,N-dimetilformamida (10 ml), a una disolución enfriada en hielo de 5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,98 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y con bicarbonato sódico saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®, y se eluyó con diclorometano adicional. El eluato combinado se puso a reflujo con adición gradual de hexano hasta que se produjo una cristalización incipiente. El enfriamiento y la filtración proporcionaron el compuesto del título (0,72 g), p.f. 180-182ºC.
Anal. Calc. para C_{26}H_{20}N_{2}O: C 82,95, H 5,35, N 7,44. Encontrado: C 82,84, H 5,24, N 7,40.
Ejemplo 7 [1,1'-Bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona
Se añadió [1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona del Ejemplo 6 (0,97 g) a hidruro de sodio (2 equivalentes, 60% en aceite, lavado con hexano) y N,N-dimetilformamida (25 ml). Se añadió yodometano (0,45 g), y, después de agitar toda la noche, la mezcla se vertió en salmuera. El precipitado se recogió, se redisolvió en diclorometano, y la disolución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. La columna se enjuagó con varios volúmenes de diclorometano, y el eluato combinado se puso a reflujo con la adición gradual de hexano hasta que se produjo la cristalización incipiente. El enfriamiento y la filtración proporcionaron el compuesto del título (0,89 g), p.f. 198-201ºC.
MS [(+)ESI, m/z]: 391 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 [1,1'-Bifenil]-4-il-(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-b]azepin-4-il)-metanona
Etapa A
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno-[3,2-b]azepina
Una disolución de la oxima de 6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (1,67 g) en diclorometano seco (100 ml) se enfrió hasta 0º. Tras la adición gota a gota de hidruro de diisobutilaluminio (50 ml, 1 M en hexanos), la mezcla se agitó a 0º durante tres horas, y después se diluyó con diclorometano (50 ml). Se añadió fluoruro de sodio (8,4 g), seguido de agua (2,7 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos, después se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,81 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (200 mHz, CDCl_{3}): \delta 1,70 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,50 (br s ,1H), 6,51 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
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Etapa B
1,1'-Bifenil-4-il-(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-b]azepin-4-il)-metanona
Una disolución de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina de la Etapa A (0,300 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml) en diclorometano (25 ml) se enfrió hasta 0°. A esto se añadió una disolución de cloruro de 4-bifenilcarbonilo (0,518 g) en diclorometano (5 ml). La disolución se agitó toda la noche a medida que se calentaba hasta la temperatura ambiente, después se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,490 g), p.f. 164-166ºC.
IR (KBr, cm-1): 1630
RMN (400 mHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (br, 2H), 2,04 (br, 2H), 2,95 (dd, 2H), 3,90 (br, 2H), 6,23 (br s, 1H), 6,65 (br s,1H), 7,34, (m, 3H), 7,43, (m, 4H), 7,55 (dd, 2H).
MS [El,m/z]: 333 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{21}H_{19}NOS: C 75,64, H 5,74, N 4,20. Encontrado: C 75,37, H 5,79, N 4,12.
Ejemplo 9 (5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(6-fenil-piridin-3-il)-metanona
Una suspensión de 5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona (0,323 g) y ácido fenilborónico (0,185 g), en una mezcla de tolueno/carbonato sódico acuoso 1M/etanol (6 ml/2 ml/1 ml), se roció con nitrógeno durante 5 minutos. A la mezcla agitada se añadió acetato de paladio (II) (0,0135 g). La reacción se calentó entonces hasta reflujo en una presión estática de nitrógeno durante 14 horas. La suspensión se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para producir una espuma verde (0,360 g). La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice Merck, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos, proporcionó el compuesto del título (0,250 g) como una espuma blanca que se recristalizó en acetona/hexano para dar agujas amarillas, p.f. 171-174ºC.
RMN 1H (DMSO-d_{6}, 400 mHz): \delta 5,37 (br s, 2H), 5,92 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,48 (br,1H).
Anal. Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O 0,25 H_{2}O: C 77,70, H 5,31, N 11,36.
Encontrado: C 77,70, H 5,23, N 11,39.
Ejemplo 10 (5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Etapa A
Ácido 4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Se roció con nitrógeno durante 5 minutos ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (2,15 g, 10 mmoles), ácido 4-metoxi-fenilborónico (1,52 g, 10 mmoles) y carbonato de sodio (3,24 g, 30 mmoles) en una mezcla de tolueno, agua y etanol (15 ml:6 ml:3 ml). A esto se añadió acetato de paladio (0,014 g). La mezcla se calentó a reflujo, en una presión estática de nitrógeno, durante 24 horas. La muestra se diluyó con agua y acetato de etilo (50 ml de cada uno), y el pH se ajustó a 1. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera. La muestra se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para producir el compuesto del título (2,16 g) como un sólido blanco, p.f. 199-201ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,57 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,87 (d, 1H); 12,73 (s, 1H).
MS [El, m/z]: 242 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{15}H_{14}O_{3}: C 74,36, H 5,82. Encontrado: C 73,92, H 5,93.
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Etapa B
(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona
Una mezcla del ácido 4'-metoxi-3-metil-bifenil-4-carboxílico de la Etapa A (0,486 g, 2 mmoles) y cloruro de tionilo (3 ml) se agitó durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 15 minutos. El producto de reacción se disolvió en tolueno (10 ml) y se concentró a vacío. Este proceso se repitió dos veces para proporcionar el cloruro de ácido bruto. Éste se disolvió en diclorometano (10 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una disolución enfriada (0º) de 10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]-diazepina (0,368 g, 2 mmoles), trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. La disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se paralizó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se diluyó con agua y diclorometano, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, con hidróxido sódico 0,1 N, y con agua. La disolución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta una espuma. El residuo se cromatografió de forma ultrarrápida con acetato de etilo al 30% en hexano para producir una espuma (0,700 g) que, con la trituración y el tratamiento con ultrasonidos con éter y un poco de acetato de etilo, proporcionó el compuesto del título (0,600 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,37 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,10 (br s, 2H), 5,25 (br s, 2H), 5,90 (t, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,8-7,6 (m, 12H).
MS [(+)ESI, m/z]: 409 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{2}: C 79,39, H 5,92, N 6,86. Encontrado: C 78,51, H 5,98, N 6,66.
Ejemplo 11 [1,1'-Bifenil]-4-il-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Etapa A
Éster metílico del ácido 2-clorometil-piridin-3-carboxílico
Una disolución de 2-metilnicotinato de metilo (20,0 g, 0,132 moles) y ácido tricloroisocianúrico (46,0 g, 0,198 moles) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó entonces con carbonato sódico acuoso saturado y con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (11,2 g), el cual se usó como tal en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Éster metílico del ácido 2-(2-formil-pirrol-1-ilmetil)-piridin-3-carboxílico
A una suspensión de hidruro de sodio (5,8 g, 0,12 moles), en N,N-dimetilformamida seca (25 ml), se añadió lentamente en nitrógeno una disolución de pirrol-2-carboxaldehído (10,5 g, 0,11 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió entonces hasta 5ºC y se añadió lentamente el éster metílico del ácido 2-clorometil-piridin-3-carboxílico de la Etapa A, manteniéndose la temperatura a o por debajo de 20ºC. Después de que la adición estuvo terminada, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml). Esta disolución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó entonces a vacío dejando un sólido cristalino oscuro (23,4 g), el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino bronceado (13,75 g), p.f. 91-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Éster bencílico del ácido [3-(2-formil-pirrol-1-il-metil)-piridin-2-il]-carbámico
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 2-(2-formil-pirrol-1-ilmetil)-piridin-3-carboxílico de la Etapa B (13,65 g, 55,9 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió hidróxido sódico (2,2 g, 55,9 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo en nitrógeno durante 2 horas, y después el disolvente se eliminó a vacío. Una porción del sólido amarillo residual (5 g) se suspendió en una mezcla de alcohol bencílico (20 ml) y benceno (30 ml). Se añadió la azida difenilfosforílica (6,54 g, 1,2 equiv.), y la reacción se calentó lentamente hasta reflujo. Después de poner a reflujo durante 1 hora, la mezcla se enfrió y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino bronceado (4,4 g), p.f. 109-111ºC.
\newpage
Etapa D
9,10-Dihidro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azuleno
Una mezcla agitada de éster bencílico del ácido [3-(2-formil-pirrol-1-il-metil)-piridin-2-il]-carbámico de la Etapa B (1,0 g), en acetato de etilo (10 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (10 mg), sulfato de magnesio (0,010 g) y 5 gotas de ácido acético, se hidrogenó a presión atmosférica hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite, y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto (un sólido cristalino amarillo, 0,530 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 171-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
1,1'-Bifenil-4-il-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Una mezcla agitada de 9,10-dihidro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azuleno de la Etapa D (0,54 mmoles), cloruro de 4-fenilbenzoilo (1,08 mmoles) y trietilamina (1,08 mmoles), en tolueno, se puso a reflujo en nitrógeno durante 72 horas. La reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice Merck-60 con un gradiente de disolvente desde 5 hasta 20% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido bronceado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 5,1 (bs, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3-8,7 (m, 10H), 8,3 (m, 1H).
MS [APCI, m/z]: 366 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O + 0,5 H_{2}O: C 76,99, H 5,38, N 11,22.
Encontrado: C 77,28, H 5,22, N 10,71.
Los siguientes ejemplos se prepararon según el Procedimiento General A descrito a continuación.
Procedimiento General A
Etapa A. Un ácido haloarilcarboxílico opcionalmente sustituido (1,1 moles) se convirtió en el cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo (1,5 mmoles) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida en diclorometano. Después de consumir el ácido según se determina mediante análisis de HPLC, todos los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se añadió gota a gota a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de una 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepina, 11-metil-6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepina, o 5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (1 mmol), respectivamente, apropiadamente sustituida, y N,N-diisopropiletilamina (1,2 mmoles) en diclorometano. Después de 1-16 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron.
Etapa B. Al residuo se añadió un ácido arilborónico apropiadamente sustituido (1,2 mmoles), carbonato potásico (2,5 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1 mmol), acetato de paladio (II) (3% en moles) y agua/acetonitrilo (1:1,2 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1,5 horas, después se añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua. La disolución se filtró a través de un pequeño tapón de Celite, y se concentró hasta sequedad.
Ejemplo 12 [3-Cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 439,15770 [M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{2}O: 439,15716.
Ejemplo 13 [3-Cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455,15195 [M+H]+. Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{2}O_{2}: 455,15208.
Ejemplo 14 [3-Cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455,15195 [M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{2}O_{2}: 455,15208.
Ejemplo 15 [2'-Metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 405,19555 [M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O: 405,19614.
Ejemplo 16 [2'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421,19021 [M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O_{2}: 421,19106.
Ejemplo 17 [3'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421,19067 [M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O_{2}: 421,19106.
Ejemplo 18 [3-Cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e]-[1,4]diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 440,15163 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O: 440,15241.
Ejemplo 19 [3-Cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456,14731 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O_{2}: 456,14732.
Ejemplo 20 [3-Cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456,14687 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O_{2}: 456,14732.
Ejemplo 21 [2'-Metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 406,19025 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O: 406,19139.
Ejemplo 22 [2'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422,18706 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O_{2}: 422,18631.
Ejemplo 23 [3'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422,18617 [M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O_{2}: 422,18631.
Ejemplo 24 [3-Cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+)ESI, m/z]: 413,14172 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O: 413,14151.
Ejemplo 25 [3-Cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429,13611 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O_{2}: 429,13643.
Ejemplo 26 [3-Cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429,13622 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O_{2}: 429,13643.
Ejemplo 27 [2'-Metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 379,17963 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O: 379,18049.
Ejemplo 28 [2'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395,17496 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{2}: 395,17541.
Ejemplo 29 [3'-Metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395,17529 [M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{2}: 395,17541.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (II):
25
en la que:
Y es un resto seleccionado de NR o -(CH_{2})_{n}:
en el que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y n es 1;
26
representa:
(1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o
(2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
27
representa:
(1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o
(2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halógeno; o
(3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
28
representa un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R_{1} es un resto de la fórmula
29
y R_{2}, R_{3}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, -SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la actividad de un agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y retraso temporal al orinar.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
30
en la que:
R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
31 
\newpage
en la que:
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{6} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
32
en la que:
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{11} y R_{12} se seleccionan opcional e independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
33 
\newpage
en la que:
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
34
en la que:
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3}, R_{5}, R_{3'}, y R_{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno de los siguientes:
(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-b]azepin-4-il)metanona;
(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)(6-fenil-piridin-3-il)metanona;
(5H-11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il]-(4H,10H- 3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifeni)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pindo[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metil]-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona; o
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto que tiene la fórmula:
35
en la que:
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)(6-fenil-piridin-3-il)metanona;
(5H-11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-blfenil]-4-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il]-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b.e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e[1,4]-diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)metanona;
3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona; o
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 8 ó 9, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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