ES2282448T3 - Procedimiento para la preparacion de cilastatina. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la purificación de la cilastatina, que comprende poner en contacto una solución de cilastatina cruda con una resina adsorbente no iónica y la recuperación de cilastatina pura a partir de una solución de la misma.
Description
Procedimiento para la preparación de
cilastatina.
La presente invención se refiere a un proceso
eficiente e industrialmente ventajoso para la preparación de
cilastatina pura.
La cilastatina posee la capacidad de prevenir la
nefrotoxicidad asociada con la utilización de antibióticos
\beta-lactámicos, tales como el imipenem.
Químicamente, la cilastatina es el ácido
[R-{R*,S-(Z)]]-7-[(2-amino-2-carboxietil)tio]-2-[[2,2-dimetilciclopropil)carbonil]amino-2-heptenoico
y tiene la Fórmula estructural I.
Es un inhibidor de la deshidropeptidasa renal y
se coadministra con el imipenem como sal sódica a efectos de
prevenir su metabolismo renal. La combinación de
imipenem/cilastatina se utiliza como potente agente antibacteriano
de amplio espectro.
La cilastatina se dio a conocer por primera vez
en la patente U.S.A. No. 5.147.868 y se obtuvo en una síntesis
multietapa que implicaba la condensación del clorhidrato de cisteína
con el ácido heptenoico de Fórmula II,
en la que X es cloro o bromo, en
presencia de hidróxido sódico en medio acuoso. La cilastatina
obtenida de este modo contiene el correspondiente
isómero-E no deseado en cantidades que oscilan del 6
al 10%, aproximadamente, según se determina por HPLC. También se da
a conocer un proceso para la isomerización del
isómero-E a cilastatina, calentando la mezcla a pH
3. Sin embargo, los presentes inventores han observado que el
proceso de isomerización da lugar a la formación de impurezas
dentro del intervalo del 5-8%, debido a la
degradación de la cilastatina, que hace al producto fabricado por
este proceso inadecuado para el consumo
humano.
La patente U.S.A. No. 5.147.868 describe también
un método para aislar la cilastatina de la mezcla de reacción, que
implica dos purificaciones, en concreto, cromatografía que utiliza
una resina de intercambio catiónico, seguida de la purificación por
disolventes utilizando etanol y el éter dietílico. La cromatografía
de intercambio iónico extrae las sales inorgánicas, tales como el
cloruro sódico, que de otra manera son difíciles de eliminar, ya que
la propia cilastatina es también soluble en agua.
Sin embargo, las tentativas de los presentes
inventores para aislar la cilastatina pura, siguiendo el proceso
ejemplificado en dicha patente, fueron insatisfactorias. Se pudo
obtener la cilastatina en la forma de su sal amónica a partir de la
elución de la resina del intercambio catiónico con una solución de
amoníaco, y no como el ácido libre. La obtención del ácido libre
utilizando un ácido, tal como ácido clorhídrico, conllevó la
formación de sales de amonio inorgánicas, tales como cloruro de
amonio, invalidando de este modo el propósito mismo de utilizar una
resina de intercambio catiónico.
Se da a conocer en J. Med. Chem. 1987; 30: 1083
un proceso para la preparación de la cilastatina que implica la
condensación de cisteína con el ácido haloheptenoico de Fórmula II
en sodio metálico/amoníaco líquido y la mezcla resultante se
isomeriza para obtener cilastatina utilizando yoduro de metilo en
metanol. La cilastatina se aísla utilizando una resina de
intercambio catiónico seguido del tratamiento con una resina de
intercambio aniónico para eliminar las sales inorgánicas.
Sin embargo, este proceso no es adecuado a una
escala industrial, dado que implica la utilización de sodio
metálico/amoníaco líquido que son muy peligrosos, y también utiliza
yoduro de metilo para la isomerización, que es costoso y requiere
de condiciones de almacenaje especiales. Además, la carga de la
columna de intercambio iónico requiere la circulación repetida de
la solución de cilastatina. Además, la columna de intercambio iónico
funciona bajo el principio del enlace iónico/reacción de ácido
base. Esta reacción, que es exotérmica, provoca una degradación
considerable de la cilastatina. La utilización de la cromatografía
de intercambio iónico de dos etapas es complicada, tediosa y no
practicable a escala industrial.
A la luz de las desventajas anteriormente
mencionadas en los procesos de la técnica anterior, existe una
necesidad de desarrollo de un proceso simple, conveniente y
eficiente para la preparación de cilastatina pura, que sea
conveniente para operar a escala industrial.
La presente invención da a conocer un proceso
para la purificación de la cilastatina utilizando una resina
adsorbente no iónica. El proceso requiere una sola purificación,
utilizando una técnica cromatográfica para obtener el producto
puro. La carga de la resina adsorbente no iónica con cilastatina
cruda se consigue pasando la solución a través de la resina
solamente una vez. Puesto que no tiene lugar ninguna reacción de
ácido con base, no se observa ninguna degradación del producto. De
este modo, la presente invención satisface la necesidad de un
proceso que es conveniente para operar a escala industrial.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un proceso para la purificación de la cilastatina que
comprende poner en contacto una solución de cilastatina cruda con
una resina adsorbente no iónica y la recuperación de cilastatina
pura a partir de una solución de la misma.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "cilastatina cruda" comprende la cilastatina que
contiene impurezas, que pueden ser sales inorgánicas, tales como
cloruro sódico, bromuro sódico y similares, o impurezas orgánicas
que se pudieran haber formado debido a la degradación de la
cilastatina, o los subproductos formados durante la síntesis, o
intermediarios sin reaccionar de la síntesis multietapa para la
preparación de la cilastatina.
La solución de cilastatina cruda se puede
obtener disolviendo la cilastatina cruda en un disolvente adecuado
o se puede obtener directamente de la mezcla de reacción para la
preparación de cilastatina, que contiene cilastatina cruda ya
disuelta. Según se utiliza en la presente invención, el término
"disolventes convenientes" incluye el agua, disolventes
orgánicos, y mezclas de los mismos. Entre los disolventes orgánicos
se incluyen metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, y similares. La
cilastatina cruda se puede preparar por cualquiera de los métodos
descritos en la técnica anterior.
Se puede utilizar cualquiera de las resinas
adsorbentes no iónicas que están disponibles comercialmente y en la
superficie de las cuales se adsorbe la cilastatina. Particularmente,
se pueden utilizar polímeros no iónicos macroporosos insolubles en
agua, tales como poliacrilatos o los copolímeros de estireno y de
polivinil benceno. La resina adsorbente preferente es un copolímero
de estireno reticulado con divinilbenceno.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "cilastatina pura" se refiere a la cilastatina que
tiene una pureza por HPLC del 98% o mayor.
Un proceso típico para la purificación de la
cilastatina comprende cargar una solución de cilastatina cruda en
una columna de resina adsorbente no iónica, lavándola con agua
desionizada hasta que no se puede detectar ningún ión haluro. A
continuación, la resina se eluye con el disolvente orgánico u
orgánico acuoso y se aísla la cilastatina pura del eluido mediante
los métodos comunes conocidos en la técnica, tales como
concentración, precipitación y recristalización, si es necesaria.
Sin embargo, se puede utilizar también un método alternativo de
purificación, tal como la suspensión con la resina adsorbente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, ésta proporciona un proceso para la isomerización del
isómero-E a cilastatina. El proceso comprende el
calentamiento de una solución de cilastatina, que contiene el
correspondiente isómero-E no deseado, a un pH de 0,5
a 1,5, aproximadamente. Los presentes inventores han observado que
la cilastatina obtenida utilizando este proceso reduce en gran
medida la formación de productos de degradación.
Preferentemente, la solución de cilastatina que
contiene el correspondiente isómero-E se obtiene
directamente de la mezcla de reacción para la preparación de
cilastatina. La cilastatina se puede preparar por cualquiera de los
procesos multietapa descritos en la técnica anterior.
\newpage
Preferentemente, la isomerización se lleva a
cabo a 85-95ºC. El pH se ajusta de 0,5 a 1,5, más
preferentemente de 0,5 a 1 y, más preferentemente, a 0,5,
aproximadamente. Se puede utilizar cualquier ácido para ajustar el
pH de la solución. Preferentemente, se utiliza el ácido
clorhídrico.
En una realización preferente de la presente
invención, se combinan los dos aspectos de la invención, es decir,
el proceso de isomerización está seguido del proceso de purificación
para obtener cilastatina pura.
En la siguiente sección se describen las
realizaciones preferentes, por medio de ejemplos, para ilustrar el
proceso de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera se
pretende que éstos constituyan limitación del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en agua (1,2 l) clorhidrato de
cisteína monohidrato (166,3 g). A esta solución, se añadieron
hidróxido sódico acuoso (113,7 g en 400 ml de agua) y sal sódica
del ácido
7-cloro-2-[[(1S)-2,2-dimetilciclopropano]carboxamido]-2-heptenoico
(200 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se
isomerizó el correspondiente isómero E (el 5% por HPLC) a
cilastatina calentando la mezcla de reacción a
85-90ºC durante 30 minutos, después de ajustar el pH
a 0,5 con ácido clorhídrico concentrado.
Se cargó la mezcla de reacción obtenida
anteriormente en una columna empaquetada con resina diaion
HP-20 como adsorbente. Se lavó la columna con agua
para eliminar el cloruro sódico y, a continuación, el producto se
eluyó con metanol acuoso. Se agruparon las fracciones de la columna
que contenían el producto puro y se concentraron para obtener la
cilastatina pura (160 g; Pureza por HPLC: 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo
7-cloro-2-oxo-heptanoato
de etilo (25 g),
(S)-2,2-dimetilciclopropano
carboxamida (13,68 g) y ácido p-toluensulfónico
(0,125 g) en tolueno utilizando un colector
Dean-Stark para la extracción azeotrópica del agua
de la mezcla de reacción. Después de que se completara la
condensación, se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico
diluido y bisulfito sódico acuoso para eliminar respectivamente la
(S)-2,2-dimetilciclopropano
carboxamida y el
7-cloro-2-oxo-heptanoato
de etilo no reaccionados. A continuación, se concentró a presión
reducida la solución orgánica para recuperar el tolueno. El éster
etílico del ácido
7-cloro-2-[[(1S)-2,2-dimetilciclopropano]carboxamido]-2-heptenoico
resultante, en forma de aceite, se hidrolizó con hidróxido sódico
acuoso en presencia de alcohol desnaturalizado a temperatura
ambiente. Después de la hidrólisis, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida a la mitad de su volumen y se lavó con
tolueno. Se añadieron el clorhidrato de cisteína monohidrato (29,7
g) y solución acuosa de hidróxido sódico a la fase acuosa anterior.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se
consiguió la conversión completa del ácido
7-cloro-2-[[(1S)-2,2-dimetilciclopropano]carboxamido]-2-heptenoico
al producto. El isómero E correspondiente se isomerizó a
cilastatina calentando la mezcla de reacción a
85-90ºC, después de ajustar el pH a 0,5 con el ácido
clorhídrico concentrado.
Se cargó la mezcla de reacción obtenida
anteriormente en una columna empaquetada con resina diaion
HP-20 como adsorbente. Se lavó la columna con agua
para eliminar el cloruro sódico y, a continuación, el producto se
eluyó con acetonitrilo acuoso. Se reunieron las fracciones de la
columna que contenían el producto puro y se concentraron para
obtener la cilastatina pura (16,3 g; Pureza por HPLC: 99,2%).
Claims (12)
1. Proceso para la purificación de la
cilastatina, que comprende poner en contacto una solución de
cilastatina cruda con una resina adsorbente no iónica y la
recuperación de cilastatina pura a partir de una solución de la
misma.
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
la solución de cilastatina cruda se obtiene directamente de la
mezcla de reacción.
3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
la solución de cilastatina cruda se obtiene disolviendo cilastatina
cruda en un disolvente adecuado.
4. Proceso, según la reivindicación 3 en el que
el disolvente adecuado se selecciona de agua, de un disolvente
orgánico, y de una mezcla o mezclas de los mismos.
5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que
el disolvente orgánico se selecciona del grupo que comprende
metanol, etanol, acetonitrilo y acetona.
6. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
la resina adsorbente no iónica comprende un polímero macroporoso no
iónico insoluble en agua.
7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que
el polímero se selecciona del grupo de los poliacrilatos o de los
copolímeros que comprenden estireno y polivinil benceno.
8. Proceso, según la reivindicación 7, en el que
el polímero es un copolímero de estireno reticulado con
divinilbenceno.
9. Proceso para la preparación de la cilastatina
que comprende calentar una solución de cilastatina que contiene el
correspondiente isómero E a un pH de 0,5 a 1,5, aproximadamente.
10. Proceso, según la reivindicación 9, en el
que la solución se calienta a 85-95ºC.
11. Proceso, según la reivindicación 9, en el
que la solución se calienta a 85-95ºC a un pH de
0,5, aproximadamente.
12. Proceso para la preparación de cilastatina
pura que comprende:
- (i)
- calentar una solución de cilastatina que contiene el correspondiente isómero E a un pH de 0,5 a 1,5, aproximadamente, y
- (ii)
- poner en contacto la solución obtenida con una resina no iónica adsorbente y recuperar la cilastatina pura a partir de una solución de la misma.
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