ES2282480T3 - Preparacion de retinoides. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de retinal, de la fórmula el cual comprende reaccionar un derivado de 5-(2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1, 4-pentadieno de la fórmula general o un derivado de 5-(2, 6, 6-trimetil-ciclohex-2-enil)-l, 4-pentadieno de la fórmula general o un derivado de 5-(2, 6, 6-trimetil-2-ciclohexen-l-ilideno)-1-penteno de la fórmula general o un derivado de 5-(2, 6, 6-trimetil-ciclohex-1-enil)-penta- 1-en-4-ino de la fórmula general o un derivado de 5-(2, 6, 6-trimetil-ciclohex-2-enil)-penta- 1-en-4-ino de la fórmula general donde R1 significa hidroxil o un grupo OR3, R2 significa cloro, bromo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, ariloxi, ariltio, (C1-6-alquil)-carboniloxi, aroiloxi, tri(C1-6-alquil)sililoxi, di(C1-6-alquil)fosfoniloxi, (C1-6 alquil)sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, (C1-6-alquil)sulfonil, arilsulfonil, di(C1-6-alquil)amino, N-aril-(C1-6-alquil)amino o diarilamino, y R3 significa C1-6-alquil, (C1-6-alquil)carbonil, aroil, (C1-6-alcoxi)carbonil, tri-(C1-6-alquil)silil, di(C1-6-alquil)fosfonil, diarilfosfonil, (C1-6-alquil)sulfonil o arilsulfonil, con un derivado de 1, 3-butadieno de la fórmula general donde R4 significa C1-6-alquil, (C1-6-alquil)carbonil o tri(C1-6-alquil)silil, en presencia de un ácido de Lewis o de Brönsted y sometiendo el compuesto así obtenido de la fórmula general partiendo del derivado de 1, 4-pentadieno 5-sustituido de la fórmula IIa) o (partiendo del derivado de 1, 4-pentadieno 5-sustituido de la fórmula IIb) o (partiendo del derivado de 1-penteno 5-sustituido de la fórmula IIc) o (partiendo del derivado de penta-1-en-4-ina 5-sustituido de la fórmula IId) o (partiendo del derivado de penta-1-en-4-ino 5-sustituido de la fórmula IIe) en condiciones ácidas o básicas para eliminar de ahí la mitad R2H y producir así, a partir del compuesto de la fórmula IVa, retinal de la fórmula I, o, a partir del compuesto de la fórmula IVb, el compuesto de la fórmula o, a partir del compuesto de la fórmula IVc, el compuesto de la fórmula o,a partir del compuesto de la fórmula IVd, el compuesto de la fórmula o, a partir del compuesto de la fórmula IVe, el compuesto de la fórmula y, donde un compuesto de la fórmula Va o Vb ha sido producido, hidrogenando éste para producir retinal de la fórmula I o el compuesto de la fórmula I'' respectivamente, y en cada caso donde un compuesto de la fórmula I'' o I" ha sido producido, isomerizando éste bajo condiciones ácidas o básicas o en presencia de un catalizador de metal al retinal deseado de la fórmula I.
Description
Preparación de retinoides.
La presente invención se relaciona con un
procedimiento para la preparación de aldehído de vitamina A
(retinal), un compuesto intermedio valioso en la síntesis de
posteriores compuestos de vitamina A (retinoides). Los retinoides,
particularmente el alcohol de vitamina A (retinol), son conocidos
como sustancias valiosas que promueven el bienestar de los seres
humanos, entre otros, con respecto a la visión, el sistema inmune y
el crecimiento, y por esta razón son a menudo usados como
componentes de preparaciones de multivitaminas y como aditivos para
ciertos alimentos y forrajes. La presente invención se relaciona
adicionalmente con nuevos materiales de partida en los
procedimientos antes mencionados y además en los pasos de los
procedimientos que conducen al acetato de vitamina A
(todo E).
(todo E).
De acuerdo a la presente invención se
proporciona un procedimiento para la preparación de retinal, de la
fórmula
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el cual comprende reaccionar un
derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
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o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-2-ciclohexen-1-ilideno)-1-penteno
de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-penta-1-en-4-ino
de la fórmula
general
\newpage
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-penta-1-en-4-ino
de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
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donde
- R^{1}
- significa hidroxil o un grupo OR^{3},
- R^{2}
- significa cloro, bromo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, ariloxi, ariltio, (C_{1-6}-alquil)-carboniloxi, aroiloxi, tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi, di(C_{1-6}-alquil)fosfoniloxi, (C_{1-6-}alquil)sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, (C_{1-6}-alquil)sulfonil, arilsulfonil, di(C_{1-6}-alquil)amino, N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino o diarilamino, y
- R^{3}
- significa C_{1-6}-alquil, (C_{1-6}-alquil)carbonil, aroil, (C_{1-6}-alcoxi)carbonil, tri-(C_{1-6}-alquil)silil, di(C_{1-6}-alquil)fosfonil, diarilfosfonil, (C_{1-6}-alquil)sulfonil o arilsulfonil,
con un derivado de 1,3-butadieno
de la fórmula general
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donde R^{4} significa
C_{1-6}-alquil,
(C_{1-6}-alquil)carbonil o
tri(C_{1-6}-alquil)silil,
en presencia de un ácido de Lewis o de Brönsted
y sometiendo el compuesto así obtenido de la fórmula general
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(partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de la
fórmula IIa)
o
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(partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de la
fórmula IIb)
o
\newpage
(partiendo del derivado de
1-penteno 5-sustituido de la fórmula
IIc)
o
(partiendo del derivado de
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula IId)
o
(partiendo del derivado de
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula
IIe)
en condiciones ácidas o básicas para eliminar de
ahí la mitad R^{2}H y producir así, a partir del compuesto de la
fórmula IVa, retinal de la fórmula I, o, a partir del compuesto de
la fórmula IVb, el compuesto de la fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVc, el compuesto de la
fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVd, el compuesto de la
fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVe, el compuesto de la
fórmula
y, donde un compuesto de la fórmula
Va o Vb ha sido producido, hidrogenando éste para producir retinal
de la fórmula I o el compuesto de la fórmula I' respectivamente, y
en cada caso donde un compuesto de la fórmula I' o I'' ha sido
producido, isomerizando éste bajo condiciones ácidas o básicas o en
presencia de un catalizador de metal al retinal deseado de la
fórmula
I.
En la definición anterior el término
"C_{1-6}-alquil" abarca
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada (desde C_{3}) con
hasta seis átomos de carbono, tal como metil, etil, isopropil,
tert.butil, neopentil y n-hexil. Esto se aplica
igualmente a la parte C_{1-6} alquil de tales
grupos como "C_{1-6}-alcoxi"
y "C_{1-6}-alquiltio", y a
todos los grupos C_{1-6}-alquil y
C_{1-6}-alcoxi entre paréntesis.
Cuando más de un grupo
C_{1-6}-alquil está presente en
un grupo representado por R^{2}, R^{3} o R^{4}, por ejemplo en
tales grupos como
"tri(C_{1-6}-alquil)siloxi",
"di(C_{1-6}-alquil)amino",
"di(C_{1-6}-alquil)fosfonil"
o
"tri(C_{1-6}-alquil)silil",
tales grupos C_{1-6}-alquil
pueden ser los mismos o diferentes. "Aril" como tal o como la
parte aril (o "ar") del "ariloxi", "ariltio",
"aroiloxi", "arilsulfoniloxi", "arilsulfonil",
"N-aril-(C_{1-6}-alquil)
amino", "diarilamino", "aroil" o
"diarilfosfonil", significa fenil, 1-naftil o
2-naftil, o un grupo tal convencionalmente
sustituido, por ejemplo
p-tolil.
p-tolil.
Las fórmulas anteriores I, I', I'', IIa, IIb,
IIc, IId, IIe, III, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va y Vb abarcan en
cada caso formas isoméricas, por ejemplo ópticamente activas o
inactivas e isómeros E/Z, así como mezclas de los mismos, a menos
que expresamente se establezca lo contrario. Con respecto al
isomerismo E/Z, aunque la forma isomérica (all-E)
del compuesto intermedio de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va,
Vb, I' o I'' y el producto, retinal, de la fórmula I, es en cada
caso preferido, cada uno está normalmente presente o producido,
como sea apropiado, como una mezcla de isómeros E- y Z-.
En el primer paso del procedimiento de acuerdo a
la invención, es decir, la reacción del derivado de la fórmula IIa,
IIb, IIc, IId o IIe [en lo adelante referido para abreviar como el
derivado de "pentadieno 5-sustituido",
"pentadieno", "penteno",
"penta-1-en-4-ino",
o
"penta-1-en-4-ino",
respectivamente [o colectivamente como
"pent(adi)en(in)o
5-sustituido"] con el derivado de
1,3-butadieno bajo condiciones ácidas, tiene lugar
un ataque exclusivo del derivado anterior en la posición g del
derivado 1,3-butadieno.
Este primer paso del procedimiento es
convencionalmente llevado a cabo reaccionando el derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe
con el derivado de 1,3-butadieno de la fórmula III
en un solvente orgánico a temperaturas en el rango de alrededor de
-70ºC a alrededor de +60ºC, preferiblemente en el rango de
temperatura de alrededor de -30ºC a temperatura ambiente, y en
presencia de un ácido de Lewis o de Brönsted como catalizador. Los
solventes orgánicos apropiados son, en general, solventes apróticos
polares y no polares. Tales solventes son, por ejemplo,
hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores, por ejemplo
cloruro de metileno y cloroformo; éteres cíclicos y alifáticos
inferiores, por ejemplo, dietil éter, tert butil metil éter y
tetrahidrofurano; nitrilos alifáticos inferiores, por ejemplo
acetonitrilo; ésteres alifáticos inferiores, por ejemplo etil
acetato; hidrocarburos alifáticos inferiores, por ejemplo pentano y
hexano; así como hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno. El
solvente preferido es acetonitrilo, opcionalmente en combinación
con los otros solventes antes mencionados. Cuando una mezcla de
acetonitrilo con un solvente adicional es usada, la proporción en
volumen de acetonitrilo a tal solvente es preferiblemente de
alrededor de 1:1 a alrededor de 1:0.5. Ejemplos de ácidos de Lewis
que pueden ser usados son el cloruro de zinc, diéterato de cloruro
de zinc, bromuro de zinc, di(trifluorometanosulfonato) de
zinc, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, eterato de
trifluoruro de boro, cloruro de hierro(III), triflato de
trimetilsilil así como perclorato de litio, y ejemplos de ácidos de
Brönsted que pueden ser usados son ácido p-tolueno
sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido sulfúrico así como ácido trifluoroacético. En general, los
ácidos de Lewis, especialmente las sales de zinc, el eterato
trifluoruro de boro y el cloruro de hierro(III) ya
mencionados, son preferidos. Los catalizadores ácidos son en
general usados en cantidades catalíticas (por debajo de las
estequiométricas), convenientemente en una cantidad la cual es 0.5 a
30 por ciento en mol en base a la cantidad del derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido usado, el rango de por ciento en mol
preferiblemente siendo 1% a 15%. Cuando un derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe
es usado en la cual R^{2} significa un grupo básico, en
particular
di(C_{1-6}-alquil)amino,
N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino
o diarilamino, una cantidad relativa mayor del catalizador ácido
será claramente requerida, generalmente al menos un equivalente en
mol. Además, son convenientemente usados 1.1 a 2.5 equivalentes,
preferiblemente 1.1 a 1.8 equivalentes, del derivado de
1,3-butadieno por equivalente del derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido. Además, la reacción es
convenientemente efectuada a presión normal. En general la presión
no es crítica.
En la preparación para el aislamiento del
producto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe, como es apropiado,
un ácido, preferiblemente ácido acético acuoso ligeramente diluido,
por ejemplo mostrando una proporción en volumen de ácido acético :
agua de alrededor de 9:1, puede ser adicionado a la mezcla de
reacción y la mezcla es subsiguientemente agitada por un período,
por ejemplo de alrededor de 30 minutos a 2 horas, convenientemente
en el rango de temperatura de alrededor de -10ºC a alrededor de
30ºC. Este paso de acidificación/hidrólisis incorporado asegura que
el compuesto intermedio deseado de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o
IVe sea finalmente producido a partir de la reacción del derivado
de pent(adi)en(in)o de la fórmula IIa,
IIb, IIc, IId o IIe con el derivado de
1,3-butadieno de la fórmula III. El paso de
acidificación/hidrólisis es generalmente innecesario, sin embargo,
cuando el último derivado caracteriza a R^{4} como
tri(C_{1-6}-alquil)silil.
En cualquier caso del paso de acidificación/hidrólisis es útil para
eliminar el exceso del derivado de butadieno de la mezcla después
de la reacción y antes del aislamiento del producto de la fórmula
IVa, IVb, IVc, IVd o IVe.
El producto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o
IVe puede ser entonces aislado de la mezcla de reacción y, si se
desea, purificado en una manera conocida per se. Típicamente,
la mezcla es combinada con agua y el conjunto es extraído con un
solvente orgánico inmiscible en agua, tal como, por ejemplo, un
alcano inferior, dialquil éter o éster alifático, por ejemplo
hexano, tert. butil metil éter o, respectivamente, etil acetato, y
la fase orgánica es lavada con agua y/o solución de bicarbonato de
sodio y/o solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secada y
concentrada. El producto así aislado y al menos en alguna extensión
el producto crudo lavado puede entonces, si se desea, ser
purificado posteriormente, por ejemplo por cromatografía en columna,
por ejemplo usando sílice como fase estacionaria y un agente de
elución tal como hexano, etil acetato, tolueno o una mezcla de uno
o más de estos.
Con respecto al paso del procedimiento (segundo)
adicional, es decir la eliminación del compuesto R^{2}H del
compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe, este puede ser
efectuado con una base o un ácido. Las eliminaciones del alcanol de
los \beta-alcoxialdehídos o
\delta-alcoxi-\alpha,\beta-aldehídos
no saturados con la formación de los correspondientes aldehídos no
saturados \alpha,\beta son conocidas en la literatura química y
pueden ser llevadas a cabo bajo una variedad de condiciones, y tal
metodología puede ser aplicada al presente caso. Por ejemplo, en el
campo de las eliminaciones inducidas con una base conocidas el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]
undec-7-eno es muy a menudo usada
como la base en una cantidad de alrededor de 1 a 2 equivalentes por
equivalente del aldehído usado. Tales condiciones son usadas en la
producción conocida de carotenoides [ver, entre otros, Bull. Chem.
Soc. Japan 50, 1161 et seq. (1977), ibid. 51,
2077 et seq. (1978), Chem. Lett. 1975, 1201 et seq. y German
Offenlegungsschrift 2,701,489] y de la vitamina A [ver, entre otros,
Chem, Lett. 1975, 1201 et seq. y J. Gen. Chem. USSR, 32, 63
et seq. (1962)]. Otra metodología, usando un alcanolato de sodio
como la base, es descrita en, por ejemplo, las Publicaciones de
Patente Europeas (EP) 814,078, 816,334 y 978,508. Como ejemplos de
disociaciones del alcanol inducida con ácido se hace referencia
otra vez a Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 et seq. (1977) y
a J. Gen. Chem. USSR, 30, 3875 et seq. (1960), en el cual el
ácido p-tolueno-sulfónico o ácido
fosfórico al 85% es usado como el catalizador ácido. El sistema
buffer acetato de sodio/ácido acético [Helv. Chem. Acta 39,
249 et seq. y 463 et seq. (1956) y las Especificaciones de Patente
de US (USP) 2,827,481 y 2,827,482] ha sido usado para tal
disociación, especialmente en la producción de carotenoides. En el
caso de las alcoxi cetonas correspondientes
(\beta-alcoxi-cetonas o
\delta-alcoxi-\alpha,\beta-cetonas
no saturadas), también, la disociación del alcanol en general
sucede muy bien: ver con respecto a esto Síntesis 1986, 1004 et seq.
o J. Org. Chem. 49, 3604 et seq. (1984). Tomando en
consideración esta y otra literatura pertinente una persona versada
en el arte no tendrá dificultades en encontrar condiciones de
reacción para el desarrollo exitoso del segundo paso del
procedimiento de acuerdo con la presente invención.
Además, la eliminación del compuesto R^{2}H
puede también ser llevada a cabo con varias cantidades equivalentes
de una base por cada equivalente del compuesto de la fórmula IVa,
IVb, IVc, IVd o IVe. Así, el paso del procedimiento en este caso es
convenientemente llevado a cabo sometiendo el compuesto de la
fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe, disuelto en un solvente orgánico
apropiado, al tratamiento con una base con eliminación del compuesto
R^{2}H. Los solventes orgánicos apropiados son, en general,
solventes próticos o apróticos o mezclas de los mismos, tal como,
por ejemplo, alcoholes, por ejemplo etanol e isopropanol, y mezclas
de alcohol, hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores
preferiblemente clorados, por ejemplo cloruro de metileno y
cloroformo; e hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno. La
base puede ser orgánica o inorgánica, y estas son apropiadamente,
en general, bases fuertes, especialmente aquellos alcoholatos de
metal álcali que son bases más fuertes, por ejemplo etilato de
sodio, y bases que contienen nitrógeno, tales como
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno,
trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, y piridina. Como se
indicó anteriormente, es convenientemente usado al menos un
equivalente de base por equivalente del compuesto de la fórmula IVa,
IVb, IVc, IVd o IVe, preferiblemente alrededor de 1 a 2
equivalentes de
base.
base.
Cuando un alcoholato de metal álcali es usado
como la base, tanto una solución de alcóxido de sodio en metanol es
preparada primero o esta solución es preparada recientemente a
partir del sodio metálico y el alcanol. La unión de la solución
alcanólica del alcóxido de sodio con la solución o suspensión del
compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe en el (mismo)
alcanol, preferiblemente preparada igualmente antes, puede ser
efectuada en cualquier secuencia. La mezcla de reacción es luego
agitada, apropiadamente en el rango de temperatura de alrededor de
-20ºC a alrededor de 120ºC, preferiblemente a temperaturas de
alrededor de 0ºC a alrededor de 70ºC. Dependiendo del punto de
ebullición del solvente, la reacción es convenientemente efectuada
a presión normal o con una presión ligeramente en exceso (para
lograr la temperatura deseada). En general, sin embargo, la presión
no es crítica. Bajo estas condiciones la reacción de eliminación es
normalmente completada dentro de pocas horas, especialmente después
de alrededor de 30 minutos a alrededor de 4 horas.
En el caso de la eliminación inducida con ácido
del compuesto de R^{2}H, los ácidos apropiados son, en general,
ácidos minerales fuertes, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido
perclórico, y ácidos sulfónicos, tal como, por ejemplo, el ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico. Los ácidos minerales pueden ser
acuosos y, dependiendo del ácido, pueden tener una concentración de
alrededor de 10 a alrededor de 50%. El ácido clorhídrico
(especialmente alrededor de 10 a 37%), ácido bromhídrico
(especialmente alrededor de 25 a 63%) o el ácido yodhídrico (por
ejemplo 47%) es lo más preferido. En este caso solamente una
cantidad catalítica, es decir hasta un máximo de 1 equivalente por
equivalente del compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe,
preferiblemente alrededor de 0.1 a alrededor de 1 equivalente, es
requerido. Además, la eliminación inducida con ácido es efectuada
en un solvente en el cual el compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVc,
IVd o IVe tiene una buena solubilidad y es disuelto allí (la así
llamada ("disociación homogénea") o en un solvente en el cual
este no es el caso, es decir en el cual el compuesto de la fórmula
IVa, IVb, IVc, IVd o IVe está en vez en suspensión ("disociación
heterogénea"). En ambos casos, sin embargo, el catalizador ácido
no necesita estar completamente disuelto. Solventes apropiados para
la disociación homogénea son especialmente los hidrocarburos
alifáticos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo
y 1,2-dicloroetano, e hidrocarburos aromáticos, por
ejemplo benceno y tolueno. Los solventes apropiados (medio de
dispersión) para la disociación heterogénea son nitrilos alifáticos
inferiores, cetonas y ácidos carboxílicos, por ejemplo acetonitrilo,
acetona y, respectivamente, ácido acético, preferiblemente
acetonitrilo y acetona. En ambos casos la eliminación es
convenientemente efectuada en el rango de temperatura de alrededor
de -20ºC a alrededor de +50ºC, preferiblemente en el rango de
alrededor de 0ºC a temperatura ambiente. El tiempo de reacción
depende en cada caso de la temperatura de reacción y puede
cuantificar varias horas, la reacción de eliminación normalmente
siendo completada a más tardar después de alrededor de 5
horas.
horas.
Con independiencia del procedimiento
seleccionado para el paso de eliminación de R^{2}H, el producto de
la fórmula I, I', I'', Va o Vb, como sea apropiado, puede ser
aislado a partir de la mezcla de reacción en una manera conocida
per se, normalmente enfriando la mezcla de reacción,
convenientemente a temperatura ambiente o incluso a alrededor de
0ºC, adición opcional de agua y extracción con un solvente orgánico
inmiscible en agua. Como tal solvente es apropiadamente usado un
hidrocarburo alifático inferior, por ejemplo pentano o hexano; un
hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno; o un éster alifático
inferior, por ejemplo etil acetato. Después de su aislamiento el
producto puede ser purificado adicionalmente, si es necesario o
deseado, por cromatografía en columna u otro método convencional
para purificar retinal o un isómero o derivado del mismo.
En el caso donde el material de partida del
procedimiento de la presente invención es el
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula IId o IIe, el producto
en esta etapa del procedimiento, es decir después de la eliminación
de la mitad R^{2}H del compuesto de la fórmula IVd o IVe, como sea
apropiado, es el compuesto de la fórmula Va o Vb, respectivamente.
La próxima etapa es la hidrogenación para producir retinal o el
compuesto de la fórmula I', respectivamente. Dicha hidrogenación
puede ser efectuada bajo condiciones de hidrogenación catalítica
conocidas per se, por ejemplo aquellas condiciones usadas en
los procedimientos análogos descritos en
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol.
IV/lc ("Reduktion", Teil 1), 105 et seq., Thieme Stuttgart
1980, y Especificación de Patente UK 722,911. El catalizador es
convenientemente uno "envenenado" del tipo Lindlar,
preferiblemente paladio 5% sobre carbonato de calcio envenenado con
plomo 3.5%, y la temperatura y presión están apropiadamente en el
rango desde alrededor de 5ºC a alrededor de 50ºC y alrededor de 1 a
alrededor de 5 bar (alrededor de 0.1 a alrededor de 0.5 MPa),
respectivamente. Como solvente es apropiadamente empleado un
solvente orgánico de relativamente baja polaridad, por ejemplo un
alcanol o un éster alifático, preferiblemente etil acetato. Además,
el catalizador (envenenado) puede ser ventajosamente modificado por
adición de un compuesto que contiene nitrógeno, tal como
quinolina.
quinolina.
A continuación del paso de eliminación del
R^{2}H, o en el caso antes mencionado el paso de hidrogenación
adicional, el producto opcionalmente purificado y aislado
pertinente, siendo retinal o el producto de la fórmula I' o I'',
como sea apropiado, está normalmente presente como una mezcla
isomérica, en particular como una mezcla de cuatro isómeros con
respecto a los doble enlaces 9- y 13-, dicha mezcla isomérica siendo
designada convencionalmente como el isómero (9 E/Z, 13 E/Z).
En el caso en el que un compuesto de la fórmula
I' (partiendo del derivado 1,4-pentadieno o
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula IIb o IIe, por medio del
compuesto de la fórmula IVb o los compuestos de la fórmula IVe y
Vb, respectivamente) es producido, o alternativamente cuando un
compuesto de la fórmula I'' (partiendo del derivado
1-penteno 5-sustituido de formula
IIc, por medio del compuesto de la fórmula IVc) es producido, el
producto respectivo es entonces isomerizado al retinal deseado de la
fórmula I. Condiciones para la isomerización pertinente con una
base, un ácido o un catalizador de metal son conocidos per se
y son descritos por ejemplo en J. Am. Chem. Soc. 108, 2090
et seq. (1986) y Chem. Ber. 118, 348 et seq. (1985) usando
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y alúmina en éter, respectivamente, como la base; en EP 647,624 y
J. Chem. Res. Synop. 296 et seq. (1987) con respecto a condiciones
acídicas; y en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1593 et seq.
(1984) y Tetr. Lett. 1979, 1499 et seq. para la isomerización en
presencia del complejo nonacarbonil di-hierro
[Fe_{2}(CO)_{9}; en benceno] y el complejo
tri(trifenilfosfinil)-cloruro de rodio
[Rh(PPh_{3})_{3}Cl], respectivamente, como el
catalizador de metal.
Si se desea el retinal así producido,
predominantemente en la forma isomérica (9 E/Z, 13 E/Z), puede luego
ser isomerizado a la forma isomérica generalmente deseada de
retinal, retinal-(todo E). La isomerización puede ser efectuada
bajo condiciones de isomerización convencionales, y un método
particularmente preferido incluye la formación catalizada con ácido
de un aducto de retinal (todo E)(principalmente) con hidroquinona a
partir del retinal producido como se definió y describió
anteriormente, e inicialmente en la forma esencialmente isómerica
(9 E/Z, 13 E/Z), y la hidroquinona en un solvente orgánico en el
cual el aducto por sí mismo es escasamente soluble, proporcionando
así el aducto de hidroquinona-retinal-(todo E)
deseado en forma cristalina. Esta formación del aducto representa
un aspecto adicional de la presente invención. Como el catalizador
ácido es apropiadamente usado ácido clorhídrico (especialmente
alrededor de 37%), ácido bromhídrico (48%) o ácido yodhídrico
(47%), ácido p-toluenosulfónico o yodo elemental. La
proporción molar del material de partida retinal : hidroquinona es
apropiadamente alrededor de 1 : 0.5, y los dos componentes son
convencionalmente unidos en un solvente orgánico en el cual el
aducto por sí mismo es escasamente soluble, tal como un hidrocarburo
alifático inferior, por ejemplo pentano o hexano; o un éter
alifático inferior, por ejemplo dietil éter. El solvente preferido
es dietil éter o una mezcla de dicho éter y hexano. Manteniendo los
dos componentes del aducto en tal solvente con una cantidad
indicada del catalizador ácido a temperatura ambiente la
cristalización del aducto
hidroquinona-retinal-(todo E) ocurre generalmente
después de un tiempo relativamente corto, por ejemplo alrededor de
una hora. El aducto cristalino puede entonces ser fácilmente
eliminado del medio líquido por filtración y si se desea lavado,
por ejemplo con un solvente utilizable para la formación y como se
mencionó anteriormente, el secado, preferiblemente a temperatura
ambiente bajo presión reducida. Tal metodología convencional para
la formación y aislamiento de la
hidroquinona-retinal-(todo E) es descrita por
ejemplo en la patente US 3,013,081 y en las Publicaciones de
Patente Francesas 1,288,975 y 1,291,622.
\newpage
Como una alternativa al aisolamiento y
purification optional anteriores del retinal formado en los
procedimientos de dos o tres pasos definidos/descritos anteriores
(no los procedimientos de tres o cuatro pasos que parten del
derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-penta-1-en-4-ino
de la fórmula IId o IIe y que incluyen el paso de hidrogenación
adicional) de la presente invención en aquellos casos donde la
eliminación de R^{2}H (segundo paso del procedimiento) es
inducida con ácido y la formación del aducto hidroquinona - retinal
catalizada con ácido descrita anteriormente es pretendida, dicha
segundo paso del procedimiento y el paso de formación del aducto
hidroquinona - retinal pueden ser combinados, evitando así el
aislamiento intermedio y la purificación opcional del retinal antes
de la formación del aducto. En esta alternativa el solvente usado
para la reacción de eliminación de R^{2}H inducida con ácido, si
no es uno en el cual el aducto pudiera disolverse fácilmente, tal
como un hidrocarburo alifático halogenado, debe ser reemplazado, en
el completamiento de la reacción de eliminación, por uno en el cual
el aducto sea insoluble o escasamente soluble. Tal solvente de
reemplazo es apropiadamente un hidrocarburo alifático inferior, por
ejemplo pentano o hexano, o un éter alifático inferior, por ejemplo
dietil éter, es decir un solvente indicado antes como siendo
apropiado para la formación del aducto "separado". El
reemplazo del solvente es apropiadamente efectuado por evaporación
del "inapropiado" bajo presión reducida y adicionando el
apropiado. A partir de ahí la hidroquinona es adicionada y el
procedimiento para la cristalización y aislamiento del aducto de
hidroquinona - retinal (todo E) cristalino resultante es efectuado
como se describió anteriormente para la formación del aducto
"separado".
El aducto de hidroquinona - retinal (todo E) así
obtenido puede ser convertido al producto final útil adicional
alcohol de vitamina A (retinol) en la forma predominantemente
isomérica (todo E) por métodos conocidos per se, por ejemplo
por reducción catalítica directa con hidrógeno usando un catalizador
de rutenio, como se describió en J. Molec. Catalysis 79.
117-131 (1993), ibid. 66, L
27-L 31 (1991) y la Patente US 4,906,795. Esta
reducción puede también ser efectuada con borohidruro de sodio,
como se describió en Chem. Lett, 1975, 1201 et seq., el cual
también indica cómo el retinol puede ser convertido en acetato de
vitamina A por acetilación con anhídrido acético en
piridina.
piridina.
Con excepción de los compuestos de la fórmula
IIa donde simultáneamente R^{1} significa hidroxil y R^{2}
significa arilsulfonil, los derivados de
pent(adi)en(in)o
5-sustituidos de partida de la fórmula IIa, IIb,
IIc IId y IIe son compuestos nuevos y constituyen todavía un aspecto
adicional de la presente invención.
Esos nuevos materiales de partida de la fórmula
IIa, IIb y IIc pueden ser producidos usando los principios del
estado del arte pertinentes a las adiciones para enlaces triple
terminales, usando como materiales de partida compuestos
acetilénicos apropiados de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(para producir por último los
materiales de partida de la fórmula IIa, IIb y IIC, respectivamente,
caracterizando R^{1} como hidroxil), o, como sea apropiado, los
compuestos acetilénicos correspondientes en los cuales el grupo
OR^{3} está presente en vez del grupo hidroxil. De acuerdo a esto,
los últimos compuestos tienen la siguiente fórmula VIa', VIb' y
VIc':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} tiene el significado
pertinente dado anteriormente, es decir significa
C_{1-6}-alquil,
(C_{1-6}-alquil)carbonil,
aroil,
(C_{1-6}-alcoxi)-carbonil,
tri(C_{1-6}-alquil)silil,
di(C_{1-6}-alquil)fosfonil,
diarilfosfonil,
(C_{1-6}-alquil)sulfonil o
arilsulfonil. El compuesto acetilénico de partida de la fórmula VIa,
VIb, VIc, VIa', VIb' o VIc' es reaccionado en cada caso con un
compuesto que suministra la mitad R^{2}, especialmente el
compuesto de la fórmula R^{2}H. Las condiciones de reacción son
en cada caso en general aquellas empleadas para las reacciones
organometálicas, es decir el uso de en particular un solvente
etéreo, por ejemplo un éter alifático inferior, por ejemplo dietil
éter o dimetoxietano, o un éter cíclico, por ejemplo
tetrahidrofurano, y bajas temperaturas de reacción, por ejemplo
alrededor de -100ºC a alrededor de 0ºC, particularmente alrededor
de -70ºC a alrededor de -40ºC (ver Organometallics in Synthesis, A
Manual, Ed. M. Schlosser, p. 126, 1994 John Wiley & Sons
Ltd.).
Ejemplos de referencias de literatura
específicas que proporcionan los principios para efectuar las
reacciones de adición pertinentes de tal compuesto acetilénico de
partida con un compuesto de la fórmula R^{2}H, clasificado de
acuerdo a la naturaleza del grupo R^{2}, son como sigue:
R^{2} significa
C_{1-6}-alkoxy: EP 274,600; Tetr.
Lett. 40, 6193-6195 (1999), Synlett 7,
880 et seq. (1996) y J. Org. Chem. USSR (Engl.) 6, 903 et
seq. (1970);
R^{2} significa
C_{1-6}-alquiltio o ariltio: Tetr.
Lett. 24, 61 et seq. (1983) y Tetr. Lett. 25, 189 et
seq. (1984);
R^{2} significa
(C_{1-6}-alquil)carboniloxi
o aroiloxi: Bull. Soc. Chim. Fr. 133, 939-944
(1996), Organomet. 15, 3998-4004 (1996) y J.
Organomet. Chem. 551, 151-157 (1998);
R^{2} significa arilsulfonil: Tetrahedron
46, 7197-7206 (1990);
R^{2} significa cloro o bromo: Org. Reactions
13, 150 et seq. (1963) y Tetr. Lett. 32,
5861-5864 (1991);
Esos nuevos derivados de
pent(adi)eno 5-sustituidos de partida
de la fórmula IIa, IIb y IIc donde R^{1} significa hidroxil y
R^{2} significa uno de los grupos R^{2} previamente dados
(seleccionados) o significa ariloxi,
tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi,
di(C_{1-6}-alquil)fosfoniloxi,
(C_{1-6}-alquil) sulfoniloxi,
arilsulfoniloxi,
(C_{1-6}-alquil)sulfonil,
di(C_{1-6}-alquil)amino,
N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino
o diarilamino pueden (también) ser producidos de acuerdo al
procedimiento en dos pasos representado esquemáticamente como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
En cada caso las condiciones de reacción son
generalmente aquellas empleadas para el mismo tipo de reacción como
se describió en el artículo antes mencionado Organometallics in
Síntesis editado por M. Schlosser, así como en J. Org. Chem.
23, 1063 et seq. (1958) y J. Org. Chem. 43, 1595 et
seq. (1978).
Esos derivados de pent(adi)eno
5-sustituidos de la fórmula IIa, IIb y IIc donde
R^{2} significa cloro o bromo pueden ser también producidos por
adición indirecta de HCl o HBr, respectivamente, al triple enlace
de los compuestos acetilénicos pertinentes de partida de la fórmula
VIa, VIb, VIc, VIa', VIb' y VIc' por adición inicial de un
compuesto de boro orgánico [ver, por ejemplo, J. Org. Chem.
54, 6068 et. seq. (1989), Tetr. Lett. 39,
3103-3106 (1998), Synth. Commun. 11, 247 et
seq. (1981), Synth Commun. 1983, 1027 et seq. y J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 2725-2726 (1992)], un
hidruro de alquil aluminio [Tetr. Lett. 29, 6243 et seq.
(1988)], hidruro estánnico [Synth. 1986, 453 et seq., J. Am. Chem.
Soc. 106, 5734 et seq. (1984), Tetr. Lett. 39, 6099
et seq. (1998) y Helv. Chim. Acta 66, 1018 et seq. (1983)] o
un compuesto de zirconio [J. Org. Chem. 56, 2590 et seq.
(1991), Synth. 1993, 377-379, y Tetr. Lett.
31, 7257 et seq. (1990)], seguido por la halogenación del
producto intermedio respectivo con un agente de halogenación tal
como cloro elemental o N-clorosuccinimida o,
respectivamente, bromo elemental o N-bromo-
succinimida.
succinimida.
Un método alternativo para producir esos
derivados de pent(adi)eno
5-sustituidos de la fórmula IIa, IIb y IIc donde
R^{1} significa hidroxil y R^{2} significa
C_{1-6}-alquil está también basado
en los principios descritos en dicha literatura como
Organometallics in Synthesis, A Manual, Ed. M. Schlosser, p. 126,
1994 John Wiley & Sons Ltd., así como en J. Org. Chem
23, 1063 et seq. (1958) y J. Org. Chem. 43, 1595 et
seq. (1978). De acuerdo al método \beta-ionona,
\alpha-ionona o retro-ionona, de
la fórmula Xa, Xb o Xc, respectivamente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es reaccionada con el
cis-1-litio-2-alcoxietileno
(cis LiCH=CHOC_{1-6-}alquil) apropiado en un
solvente etéreo a temperatura de alrededor de -100ºC a alrededor de
0ºC. Como el solvente etéreo es especialmente empleado un éter
alifático inferior, por ejemplo dietil éter o dimetoxietano, o un
éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción es
preferiblemente efectuada a temperatura de alrededor de -70ºC a
alrededor de -40ºC. Además, el
cis-1-litio-2-alcoxietileno
de partida es convenientemente preparado in situ a partir del
cis-1-bromo-2-alcoxietileno
correspondiente (cis
BrCH=CHOC_{1-6}-alquil) y
n-butillitio o sec. butillitio (alrededor de
cantidades equimolares de los dos reaccionantes) o tert. butillitio
(en alrededor del doble de la cantidad molar relativa a la cantidad
del derivado de etileno empleado) usando el mismo solvente y
temperatura de reacción como fue dada anteriormente para la
reacción siguiente con el
1-litio-2-alcoxietileno
así producido. El derivado de pent(adi)eno
5-sustituido finalmente producido es
convenientemente aislado de la mezcla después que la reacción ha
sido completada por adición de agua a la misma y extracción con un
solvente orgánico inmiscible en agua, particularmente un solvente
aprótico, tal como un hidrocarburo alifático inferior, por ejemplo
hexano; un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno; un
hidrocarburo alifático halogenado inferior, por ejemplo cloruro de
metileno o cloroformo; un éter cíclico o alifático inferior, por
ejemplo dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; o un hidrocarburo
aromático halogenado, por ejemplo clorobenceno. Después de la
eliminación del solvente de extracción, apropiadamente a alguna
temperatura elevada y presión reducida, el
l-alcoxi-3-metil-3-hidroxi-pent(adi)eno
5-sustituido deseado apropiado de la fórmula IIa,
IIb o IIc es generalmente obtenible con buena pureza y con
rendimiento prácticamente cuantitativo. El mismo normalmente no
tiene que ser purificado adicionalmente antes del uso en los
procedimientos de la presente invención que incluyen la reacción
con el derivado de 1,3-butadieno de la formula
III.
Los precursores de la fórmula VIa, VIb y VIc,
como también los precursores de la fórmula Xa, Xb y Xc, son
compuestos conocidos. Referencias en la literatura concernientes a
estos precursores incluyen, por ejemplo, con res-
pecto a
pecto a
precursor VIa: Publicación de Patente Alemana
(DE) 2,731,284;
precursor VIb: Can, J. Chem. 46, 3041 et
seq. (1968); and
precursores VIc y Xc: Publicación de Patente PCT
WO 00/002854 A1 y Bull. Soc. Chim. Fr. 132, 696 et seq.
(1995).
Los precursores de la fórmula Xa y Xb están
comercialmente disponibles.
Solamente algunos precursores de la fórmula
VIa', VIb' y VIc' son compuestos conocidos, por ejemplo los
compuestos de la fórmula VIa' donde R^{3} es metil o etil (ver DE
2,321,141 y US 4,035,425); de la fórmula VIb donde R^{3} es
acetil (ver WO 00/002854 A1); de la fórmula VIa' donde R^{3} es
benzoil [ver J. Am. Chem. Soc. 102, 6355 et seq. (1980),
ibid. 104, 6115 et seq. (1982), ibid.
107, 1028 et seq. (1985) e ibid. 107, 1034 et
seq. (1985)]; de la fórmula VIb' donde R^{3} es metoxicarbonil
(ver EP 647,624); y de la fórmula VIa' donde R^{3} es
trietilsilil [ver J. Org. Chem. 63 8704 et seq. (1998)].
Los precursores restantes de la fórmula VIa',
VIb' y VIc' pueden ser producidos a partir de los precursores
respectivos de la fórmula VIa, VIb y VIc mediante los métodos
siguientes, de acuerdo a la naturaleza del grupo R^{3}:
R^{3} significa
C_{1-6}-alquil: como se describió
en DE 2,321,141 y US 4,035,425 (R^{3} es metil o etil: ver
arriba) o de manera análoga al método pertinente;
R^{3} significa
(C_{1-6}-alquil)carbonil:
como se describió en WO 00/002854 A1 o J. Org. Chem. 56, 5349
et seq. (1991) o de manera análoga al método pertinente por
alcanoilación del compuesto respectivo de la fórmula VIa, VIb o VIc
con el anhídrido de ácido carboxílico apropiado, por ejemplo
anhídrido acético, en presencia de una base;
R^{3} significa aroil: como se describió en J.
Am. Chem. Soc. 102, 6355 et seq. (1980), ibid.
104, 6115 et seq.(1982), ibid. 107, 1028 et
seq.(1985) o ibid. 107, 1034 et seq. (1985), o de
manera análoga al método pertinente por aroilación del compuesto
respectivo de la fórmula VIa, VIb o VIc con el anhídrido de ácido
aromático apropiado en presencia de una base;
R^{3} significa
(C_{1-6}-alcoxi)carbonil:
como se describió en EP 647,624 o de manera análoga al método
pertinente por reacción del compuesto respectivo de la fórmula VIa,
VIb o VIc con el cloruro de alcoxicarbonil apropiado en presencia
de una base;
R^{3} significa
tri(C_{1-6}-alquil)silil:
como se describió en J. Org. Chem. 63, 8704 et seq. (1998) o
de manera análoga al método pertinente por reacción del compuesto
respectivo de la fórmula VIa, VIb o VIc con el cloruro de
trialquilsilil apropiado en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina o dimetilaminopiridina;
R^{3} significa
di(C_{1-6}-alquil)fosfonil
o diarilfosfonil: de manera análoga al método pertinente descrito
en J. Org. Chem. 54, 627 et seq. (1989) por reacción del
compuesto respectivo de la fórmula VIa, VIb o VIc con un dialquil
clorofosfito apropiado y la subsiguiente oxidación del fosfito así
producido a fosfato, o de manera análoga al método pertinente
descrito en Tetr. Lett. 1984, 4195 et seq. por reacción del
compuesto respectivo de la fórmula VIa, VIb o VIc con un dialquil o
diaril clorofosfato apropiado en presencia de una base.
R^{3} significa
(C_{1-6}-alquil)sulfonil o
arilsulfonil: de manera análoga al método pertinente descrito en
Synlett 1053 et seq. (1999) o Tetrahedron 55, 6387 et seq.
(1999) por reacción del compuesto respectivo de la fórmula VIa, VIb
o VIc con un cloruro de ácido alcanosulfónico o cloruro de ácido
arilsulfónico apropiado en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina o piridina.
Los precursores de la fórmula VIIa, VIIb y VIIc
pueden ser producidos a partir de \beta-ionona,
\alpha-ionona y retro-ionona
(compuestos de la fórmula Xa, Xb y Xc respectivamente, dados
anteriormente) por una reacción de degradación de haloformo, en
particular con bromo en hidróxido de sodio acuoso de acuerdo al
método descrito en las páginas 325-326 en
Carotenoids Volume 2: Synthesis, Ed. G. Britton, S.
Liaaen-Jensen y H. Pfander, Birkhäuser Verlag Basel
Boston Berlin 1996, para proporcionar el ácido acrílico
\beta-sustituido apropiado de la fórmula XIa o XIb
o el ácido vinilacético \gamma-sustituido de la
fórmula XIc
respectivamente, seguido por una
reacción de Hunsdiecker, por ejemplo con
N-bromosuccinimida, de acuerdo al método descrito
en Tetrahedron 43, 4601-4608 (1987), para
producir el compuesto de la fórmula VIIa, VIIb o VIIc
respectivamente.
Los precursores de la fórmula IX son en algunos
casos compuestos conocidos y por otra parte pueden ser producidos
de manera análoga a aquellos conocidos; la literatura pertinente
para los diferentes tipos del grupo R^{2} es dada a
continuación:
R^{2} significa cloro o bromo: J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1990, 3317-3319;
R^{2} significa
C_{1-6}-alquil: Collect Czech.
Chem. Commun. 1992, 1072-1080, la que describe la
producción del precursor de la fórmula IX donde R^{2} significa
etoxi; el compuesto correspondiente con R^{2} como metoxi está
comercialmente disponible.
R^{2} significa
C_{1-6}-alquiltio o ariltio: J.
Org. Chem. 46, 235 et seq. (1981);
R^{2} significa ariloxi: Fette, Seifen,
Anstrichmittel 82, 82-86 (1980);
R^{2} significa
(C_{1-6}-alquil)carboniloxi
o aroiloxi: J. Org. Chem. 50, 1955-1959
(1985);
R^{2} significa
tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi:
Liebigs Ann. Chem. 12, 2352 et seq. (1985);
R^{2} significa
di(C_{1-6}-alquil)fosfoniloxi
: Patente Suiza No. 490,016;
R^{2} significa
(C_{1-6}-alquil)sulfonil o
arilsulfonil: Aust J. Chem. 41, 881 et seq. (1988);
R^{2} significa
di(C_{1-6}-alquil)amino,
N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino
o diarilamino: Org. Prep. Proced. Int. 16,
31-36 (1984).
En el caso del precursor de la fórmula IX donde
R^{2} significa
(C_{1-6}-alquil)sulfoniloxi
o arilsulfoniloxi los compuestos son nuevos, y no se conocen
métodos análogos para su producción. Sin embargo, estos pueden ser
producidos por la reacción de
3-ceto-butiraldehído con el alcano-
o arilsulfonil cloruro respectivo en un solvente tal como
tetrahidrofurano y en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina. J. Heterocyclic Chem. 1991, 885-890,
y J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992,
2855-2861, respectivamente, proporcionan información
pertinente como metodología.
Los materiales de partida nuevos alternativos
para el procedimiento de la presente invención, es decir los
derivados
penta-1-en-4-ino
5-sustituidos de la fórmula IId y IIe pueden ser
producidos a partir del
1-etinil-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-eno
o -2-eno, respectivamente, conocidos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[(ver la patente US 2,775,626 y
Tetrahedron 55, 15071-15098 (1999), y la
Especificación de la Patente Suiza 651,287, respectivamente, para
la producción de
1-etinil-2,6,6-trimetil-ciclohexeno
propiamente] por reacción de condensación bajo condiciones anhidras
y básicas fuertemente desprotonantes con una cetona de la fórmula
IX, dada anteriormente, en un solvente orgánico inerte. Como la
base fuerte es apropiadamente usada una base la cual es habitual
para la desprotonación de acetilenos, especialmente una base que
contiene litio, sodio o magnesio. Ejemplos de tales bases son los
compuestos orgánicos de litio tal como metillitio, butillitio o
fenillitio, reactivos de Grignard tales como haluros de
alquilmagnesio y dialquilmagnesio, amidas tales como amida de litio
y amida de sodio, e hidruros tales como hidruro de litio e hidruro
de sodio, siendo la base preferida un cloruro de alquillitio o de
alquilmagnesio. Como el solvente es apropiadamente usado un éter
alifático o cíclico, por ejemplo dietil éter o, respectivamente,
tetrahidrofurano o dioxano; o un hidrocarburo alifático o
aromático, por ejemplo hexano o un éter de petróleo o,
respectivamente, benceno, tolueno o un xileno. El solvente
preferido para la reacción es tetrahidrofurano. La cetona de fórmula
IX es preferiblemente usado en una cantidad equivalente o
ligeramente en exceso, por ejemplo 1.1 a 1.3 equivalentes por
equivalente del
1-etinil-2,6,6-trimetil-ciclohexeno
de la fórmula XIIa o XIIb. Sin embargo, un exceso mayor no es
necesariamente perjudicial al resultado de la reacción de
condensación. Además un ligero exceso de la base con relación a la
cantidad del compuesto de la fórmula XIIa o XIIb, por ejemplo
alrededor de 1.1 a 1.3 equivalentes, es apropiadamente usado.
Además, es posible efectuar la reacción de condensación en presencia
adicional de una sal de cerio o litio inorgánica, la que es
conocida para incrementar ligeramente el rendimiento de la reacción.
Ejemplos de tales sales son haluros de litio, haluros de cerio y
tetrafluoroborato de litio, tricloruro de cerio y bromuro de litio
siendo las sales preferidas. La cantidad de sal de cerio o litio no
es crítica y puede cuantificar, por ejemplo, alrededor de 0.5 a
alrededor de 2.0 equivalentes por equivalente de la cantidad del
compuesto de la fórmula XIIa o XIIb. Sin considerar las condiciones
particulares antes indicadas empleadas la condensación es
apropiadamente efectuada a temperaturas desde alrededor de -80ºC a
alrededor de 10ºC, preferiblemente desde alrededor de -70ºC a
alrededor de -50ºC. La reacción de condensación proporciona esos
derivados
penta-1-en-4-ino
5-sustituidos de la fórmula IId y IIe donde R^{1}
significa hidroxil. Los derivados
penta-1-en-4-ino
5-sustituidos restantes de la fórmula IId y IIe, es
decir aquellos donde R^{1} significa un grupo OR^{3}, pueden ser
producidos a partir de los derivados anteriores por métodos
análogos para producir los precursores de la fórmula VIa', VIb' y
VIc' de los precursores respectivos de la fórmula VIa, VIb y VIc,
como se indicó antes mediante la mención de las referencias
pertinentes para la transformación del grupo hidroxil ->
OR^{3}.
Esta reacción de condensación proporciona, como
se indicó anteriormente, el derivado
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de partida de la fórmula IId o IIe
para uso directo en el proceso de la presente invención, es decir
para reaccionar con el derivado de 1,3-butadieno de
la fórmula III. Sin embargo, en vez de tal uso directo, el derivado
puede ser convertido a otro material de partida empleable, el
derivado 1,4-pentadieno
5-sustituido de la formula IIa o IIb,
respectivamente, por reducción selectiva con un hidruro de metal
complejo, preferiblemente un hidrido-aluminato, más
preferiblemente hidruro de sodio bis
(2-metoxietoxi)aluminio, bajo las condiciones
descritas en la literatura, por ejemplo análogas a los
procedimientos descritos en Helv. Chim. Acta 73,
868-873 (1990) y las Patentes US 4,952,716 y
5,227,507. La reducción es convenientemente llevada a cabo en un
solvente orgánico inerte, ejemplos de estos siendo los solventes
dados anteriormente con relación a la reacción del
1-etinil-2,6,6-trimetil-ciclohexeno
de la fórmula XIIa o XIIb con la cetona de la fórmula IX,
especialmente los solventes referidos allí siendo preferidos. La
temperatura y presión por la cual la reducción selectiva es llevada
a cabo no son críticos. Ya que la reducción procede rápidamente, la
reducción es preferiblemente llevada a cabo a temperaturas desde
alrededor de -50ºC a alrededor de 30ºC, más preferiblemente a
temperaturas desde alrededor de -10ºC a alrededor de 0ºC, y a
presión atmosférica. El agente de reducción puede ser usado en una
cantidad equivalente, o preferiblemente en una cantidad en exceso,
con relación a la cantidad del derivado de
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula IId o IIe. Una cantidad
la cual es al menos alrededor de 1.1 equivalentes, por ejemplo 1.2
a 1.4 equivalentes, por equivalente de dicho derivado es preferida.
Sin embargo, un exceso mayor no es necesariamente perjudicial al
resultado de la reducción selectiva.
La hidrólisis del complejo de aluminio, formado
como el compuesto intermedio en la reducción selectiva antes
descrita, al derivado de 1,4-pentadieno
5-sustituido deseado de la fórmula IIa o IIb puede
ser efectuado de una manera conocida per se, por ejemplo,
por tratamiento con agua en presencia de un ácido orgánico o
inorgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, o más
preferiblemente en presencia de un álcali, tal como en solución de
hidróxido de sodio. La temperatura y presión no son críticas. Sin
embargo, en general, la hidrólisis es llevada a cabo a presión
atmosférica y temperatura ambiente o a una temperatura inferior,
preferiblemente a temperaturas desde alrededor de 0ºC a temperatura
ambiente.
Los derivados de 1,3-butadieno
de la fórmula III usados como materiales de partida en el primer
paso del procedimiento de la presente invención son conocidos o
pueden ser producidos de manera análoga a los compuestos conocidos,
por ejemplo de acuerdo a los métodos descritos en Bull. Soc. Chim.
Fr. 130(2), 200-205 (1993), Tetr. Lett.
22(29), 2833-2836 (1989) y ibid.
26(47), 8591-8594 (1995).
La invención es ilustrada por los siguientes
Ejemplos:
Ejemplo
1
A 750 ml de tetrahidrofurano en un frasco de
reacción de 750 ml equipado con un a agitador magnético y medios de
gasificación de argón fueron adicionados bajo atmósfera de argón
17.6 ml (aprox. 25 g, 0.16 mol) de
cis-1-bromo-2-etoxietileno,
y la mezcla fue entonces enfriada a -70ºC. 210 ml (0.32 mol) de
tert. butillitio (solución molar 1.5 en hexano) fueron luego
lentamente adicionados a la mezcla agitada manteniendo la
temperatura de -70ºC a -60ºC, la adición siendo completada dentro
de alrededor de 30 minutos. Después de agitar la mezcla durante
otros 30 minutos a -70ºC una solución de 20.2 g (0.103 mol) de
\beta-ionona (aprox. 98% pura) en 60 ml de
tetrahidrofurano fue lentamente adicionada, manteniendo la
temperatura de la mezcla a -70ºC a -60ºC. La mezcla de reacción fue
entonces agitada a -70ºC durante 3 horas, después de que la reacción
fue establecida por HPLC haber sido comple-
tada.
tada.
El medio de enfriamiento fue eliminado y 200 ml
de hielo/agua fueron adicionados al contenido del frasco dentro de
alrededor de 10 minutes. Después que la mezcla hubo alcanzado una
temperatura de 0ºC esta fue vaciada en 250 ml de hexano, y el
conjunto fue lavado sucesivamente con tres cantidades de 200 ml de
agua y dos cantidades de 200 ml de solución de cloruro de sodio
saturada. Luego las fases acuosas combinadas fueron extraídas con
250 ml de hexano. Las fases de hexano combinadas fueron secadas
sobre sulfato de sodio anhídrido y después de eliminar el agente de
secado por filtración concentradas a 35ºC bajo una presión reducida
de 100-200 mbar (10-20 kPa),
seguido de una concentración a temperatura ambiente bajo alto vacío
para eliminar las trazas finales de solvente. Eso resultó en 30.25
g (rendimiento cuantitativo) de (1Z,
4E)-1-etoxi-3-metil-3-hidroxi-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1,4-pentadieno
como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 6.05 (d, J = 16 Hz, 1 H). 5.99 (d = 8 Hz, 1 H), 5.54
(d, J = 16 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.84 (q, J \sim 8
Hz, 2 H), 1.95 (t, J \sim 8 Hz, 2 H), 1,65 (s, 3 H), 1.6 (m, 2 H),
1.45 (m, 2 H), 1.25 (t, J \sim 8 Hz, 3 H), 0.98 (1s, 3 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1659 (C=O), 1102
(C-O-C);
MS: 264.3 (M^{+}).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 1, 14.32 g (rendimiento de 92%) del producto
titulado fueron obtenidos a partir de 10.10 g (50 mmol) de
\alpha-ionona.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 5.96 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 12 Hz, 1 H). 5.45 (d = 11
Hz, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.82 (q, J \sim
8 Hz, 2 H), 2.13 (d, J \sim 9 Hz, 1 H), 1,98 (s, 2 H), 1.53 (m, 2
H), 1.36 (m, 3 H), 1.27 (t, J \sim 8 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84
(s, 3 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1658 (C=C), 1103
(C-O-C);
MS: 264.3 (M^{+}).
0.8 ml (aprox. 5.6 mmol) de hidruro de potasio
(en suspensión al 35%) bajo atmósfera de argón en un tubo de
Schlenk de 25 ml equipado con una barra de agitación fueron lavados
tres veces con hexano y decantados. Después de la adición de 0.72
ml (7.5 mmol) de dimetil sulfato a temperatura ambiente 1.43 g (5
mmol) de (1Z,
4E)-1-etoxi-3-metil-5-(2,6,6-tri-metil-ciclohex-1-enil)-penta-1,4-dien-3-ol
disueltos en 3 ml de tetrahidrofurano seco fueron adicionados por
goteo.
Después que la mezcla hubo sido agitada durante
18 horas a temperatura ambiente, la reacción fue enfriada
bruscamente con 1.5 ml de amoniaco al 25% y agitada durante otros 30
minutos. La solución fue luego diluida con 50 ml de hexano y
extraída con tres cantidades de 25 ml de agua y dos cantidades de 25
ml de salmuera. Las fases acuosas fueron extraídas nuevamente con
50 ml de hexano. Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas
bajo presión reducida para producir 1.498 g (rendimiento de 98%) de
2-(5-etoxi-3-metoxi-3-metil-(1E,
4Z)-penta-1,4-dienil)-1,3,3-trimetil-ciclohexeno
como un aceite amarillento. Este estaba suficientemente puro para
una reacción posterior.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 6.05 (d, J = 16 Hz, 1 H). 5.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.48
(d, J = 16 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 7 Hz, 2
H), 3.23 (s, 3 H), 1.97 (t, J \sim 7 Hz, 2 H), 1,68 (s, 3 H), 1.6
(m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.45 (m, 2 H), 1.23 (t, J \sim 8 Hz, 3
H), 0.98 (s, 6 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1660 (C=C), 1105
(C-O-C);
MS: 278.2 (M^{+}).
3.60 g (15 mmol) de
2-(3-metoxi-3-metil-(E)-pent-1-en-4-inil)-1,3,3-trimetil-ciclohexeno,
2.76 g de ácido benzoico, 20 ml de tolueno y 90 mg (0.15 mmol) del
complejo
bis-(2-metilalil)-etileno-bis-difenil-fosfina-rutenio(II)
fueron introducidos en un frasco de dos cuellos equipado con una
barra de agitación, un septo de caucho y una entrada de argón bajo
una atmósfera de argón. Después de agitar durante 12 horas a
temperatura ambiente la mezcla de reacción fue calentada a 45ºC
durante 4 horas para el completamiento de la reacción.
Subsiguientemente todo el material volátil fue
eliminado bajo una presión reducida de 100-150 mbar
(10-15 kPa) y el aceite marrón resultante fue
purificado mediante cromatografía en columna usando 50 g de gel de
sílice (0.04-0.063 mm) como la fase estacionaria y
una mezcla de hexano y etil acetato 9:1 (v/v) como el agente de
elución. De esta manera fueron obtenidos 2.67 g (aprox. 50% de
rendimiento) de
3-metoxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-(1Z,
4E)-penta-1,4-dienil
benzoato.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.09 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.60 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.46
(t, J = 8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 16 Hz, 1
H), 5.57 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.28 (s, 3
H), 1.96 (t, J \sim 6 Hz, 2 H), 1,65 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.57
(m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1737 (C=0), 1667 (C=C),
1095 (C-O-C);
MS: 354.2 (M^{+}).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 4, 9.75 g (rendimiento de 95%) de
3-hidroxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-(1Z,
4E)-penta-1,4-dienil
benzoato fueron obtenidos a partir de 6.60 g (30 mmol) de
(E)-3-metil-1-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-pent-1-en-4-in-3-ol
como un producto crudo el cual estaba suficientemente puro para una
reacción posterior.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.07 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.47
(t, J = 8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 7 Hz, 1 H). 6.19 (d, J = 16 Hz, 1
H), 5.53 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1.96 (t, J
\sim 6 Hz, 2 H), 1,65 (s, 6 H), 1.59 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.98
(s, 6 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1738 (C=0), 1666
(C=C);
MS: 340.2 (M^{+}).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 1, 2.64 g (rendimiento de 43%) del producto titulado
fueron obtenidos a partir de 4.67 g (23.1 mmol) de
retro-ionona después de la purificación
cromatográfica usando 30 g de gel de sílice
(0.04-0.063 mm) como la fase estacionaria y una
mezcla de hexano y etil acetato 98 : 2 (v/v) como el agente de
elución.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 5.96 (d, J = 7 Hz, 1 H). 5.61 (br s, 1 H), 5.56 (t, J =
7 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.84 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2.70
(dd, J = 18 Hz, J = 7 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 18 Hz, J = 7 Hz, 1
H), 2.06 (br s, 2 H), 1,83 (s, 3 H), 1.45 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H),
1.28 (t, J \sim 8 Hz, 2 H), 1.19 (s, 6 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1659 (C=C), 1100
(C-O-C);
MS: 247.2 (M^{+}-OH).
En un tubo de Schlenk de 100 ml equipado con
una barra de agitación y un septo de caucho 2.95 g (10 mmol) de
1-etoxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-(1Z,
4E)-penta-1,4-dien-3-ol
fueron disueltos en una mezcla de 50 ml de dimetilformamida seca,
0.50 g (0.4 mmol) de
4-dimetilamino-piridina y 7.0 ml (50
mmol) de trietilamina. La mezcla fue enfriada a 0ºC y 5.0 ml (40
mmol) de trimetilclorosilano fueron introducidos por goteo.
Después que la mezcla hubo sido agitada durante
14 horas a temperatura ambiente, fue diluida con 250 ml de hexano y
extraída con tres cantidades de 250 ml de agua, dos cantidades de
250 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado y dos
cantidades de salmuera. Las fases orgánicas combinadas fueron
secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida
para proporcionar 3.49 g (rendimiento de 93%) de
2-(5-etoxi-3-metil-3-trimetilsililoxi-(1E,
4Z)-penta-1,4-dienil)-1,3,3-trimetil-ciclohexeno
como un aceite amarillento. Este estaba suficientemente puro para
una reacción posterior.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 6.02 (d, J = 16 Hz, 1 H). 5.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.64
(d, J = 16 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.75 (q, J = 7 Hz, 2
H), 1.97 (t, J \sim 6 Hz, 2 H), 1,66 (s, 3 H), 1.6 (m, 2 H), 1.55
(s, 3 H), 1.40 (m, 2 H), 1.23 (t, J \sim 7 Hz, 3 H), 0.99 (s, 6
H), 0.14 (s, 9 H);
IR (Film, cm^{-1}): 1660 (C=C), 1105
(C-O-C);
MS: 336.3 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1.48 g (10 mmol) de
2-etinil-1,3,3-trimetil-ciclohexeno
en 90 ml de tetrahidrofurano seco en un frasco de reacción de tres
cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, un septo de
caucho y medios de gasificación de argón fue enfriada bajo una
atmósfera de argón en un baño de hielo seco. Fue tratada por goteo
con 7.5 ml (12 mmol) de una solución 1.6 M de
n-butillitio en hexano tan rápido como la
temperatura podía ser mantenida a -70 a -60ºC. La adición fue
completada dentro de 10 minutos. Después que la mezcla de reacción
hubo sido agitada durante 30 minutos adicionales a -70ºC, una
solución de 1.045 g (10 mmol) de
4-cloro-buten-2-ona
en 10 ml de tetrahidrofurano seco fue adicionado lentamente. Después
de agitación adicional durante 3 horas a -70ºC la mezcla de
reacción fue vaciada en 250 ml de agua helada y extraída con tres
cantidades de 70 ml de hexano. Las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con tres cantidades de 100 ml de agua y 50 ml de
salmuera, y secadas sobre sulfato de magnesio anhídrido. Todo el
material volátil fue eliminado bajo una presión reducida de
100-200 mbar (10-20 kPa), y 2.57 g
del producto crudo fueron obtenidos. La cromatografía a través de
60 g de gel de sílice (0.04-0.063 mm) con una
mezcla 95 : 5 (v/v) de hexano y etil acetato proporcionó 1.19 g
(4.7 mmol, rendimiento de 47%) del producto puro.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 6.56 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,11 (d = 13 Hz, 1 H), 2.02
(t, J \sim 6 Hz, 2 H), 1.86 (s,3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.60 (m, 2
H), 1.46 (m, 2 H), 1.09 (s, 6 H);
IR (Film, cm^{-1}): 3373 (OH), 2210
(C\equivC);
MS: 252.2, 254.2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1.96 g (7.5 mmol) de
1-cloro-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-pent-1-en-4-in-3-ol
fueron disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano seco en un tubo de
Schlenk de 250 ml equipado con una barra de agitación y un septo de
caucho bajo una atmósfera de argón y enfriada a -10ºC. 2.71 ml (9.5
mmol) de
sodio-dihidrido-bis-(2-metoxietoxi)aluminato
(3.5 M en tolueno) fueron adicionados por goteo usando una
jeringuilla. Después de 4 horas agitando a -10ºC la mezcla de
reacción fue enfriada bruscamente adicionando 5 ml de una solución
de etanol al 40% en hexano a 0-5ºC.
Para la operación la solución fue tratada con 13
ml de solución de hidróxido de sodio acuosa al 28% a
0-5ºC durante 10 minutos. La emulsión resultante
fue diluida con 110 ml de agua y extraída dos veces con 50 ml de
hexano. Las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con cinco
cantidades de 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, y secadas sobre
sulfato de magnesio. Después de la eliminación de todo el material
volátil a presión reducida de 100-200 mbar
(10-20 kPa) 1.94 g del producto crudo fueron
obtenidos, el cual contenía 94% de (1E,
4E)-1-cloro-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-penta-1,4-dien-3-ol
y estaba suficientemente puro para una reacción posterior.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 6.28 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 16 Hz, 1 H),
6.09 (d = 13 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1.97 (t, J \sim
7 Hz, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.44 (s, 3
H), 0.98 (s, 6 H);
MS: 254.2, 256.2 (M^{+}).
12.3 g (aprox. 42 mmol) de
cis-1-etoxi-3-metil-3-hidroxi-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1,4-pentadieno
(approx. 90% puro), 12.5 g (80 mmol) de
1-trimetil-sililoxi-3-metil-1,3-butadieno
y 60 ml de acetonitrilo fueron introducidos en un frasco de
reacción de 100 ml de dos cuellos equipado con un agitador magnético
y medios de gasificación de argón. La mezcla fue enfriada a -30ºC y
550 mg (aprox. 4 mmol) de cloruro de zinc anhídrido fueron
adicionados con agitación bajo atmósfera de argón. La mezcla de
reacción fue agitada sucesivamente durante 1 hora a -30ºC, 1 hora a
0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual fue
establecido por HPLC que la reacción había sido completada a
alrededor del 90%.
Para la operación 10 ml de una mezcla 9 : 1 de
ácido acético glacial y agua fueron adicionados a la mezcla agitada
a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a esta temperatura
durante 30 minutos adicionales. La solución resultante fue
adicionada a 100 ml de agua y la solución acuosa extraída con dos
cantidades de 200 ml de hexano y las fases orgánicas separadas
combinadas con tres cantidades de 100 ml de agua y tres cantidades
de 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada. La fase de
hexano separada fue secada sobre sulfato de sodio anhídrido y,
después de eliminado el agente de secado por filtración, fue
concentrada a 35ºC bajo una presión reducida de
100-200 mbar (10-20 kPa). Esto
resultó 15.6 g del producto crudo como un aceite, el cual fue luego
purificado mediante cromatografía en columna usando 400 g de gel de
sílice (0.04-0.063 mm) como la fase estacionaria y
una mezcla 9 : 1 (v/v) de hexano y etil acetato como el agente de
elución. De esta manera fueron obtenidos 8.84 g (aprox. 64%
rendimiento) de (9 E/Z, 13
E/Z)-11,12-dihidro-11-etoxi-retinal
puro como un aceite amarillo.
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal:
4.8% (9,13-di-cis), 7.4%
(13-cis), 28.0% (9-cis) y 56.7%
(todo E) [por ciento de área total 96.9 (%)];
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): entre otros 4 dobletes (CHO) a aprox.
9.85-10 (J \sim 8 Hz);
MS: 247.2 (M^{+});
IR (Film, cm^{-1}): 1676 (CH=O), 1633 (C=C),
1082 (C-O-C); UV (Ciclohexano): 232
nm (\Sigma = 49,100, log \Sigma = 4.69).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 10, 1.495 g (4,5 mmol, rendimiento de 59%) de (2
E/Z, 6 E, 8
E/Z)-5-etoxi-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-nona-2,6,8-trienal
fueron obtenidos a partir de 2.145 g (7.7 mmol) de (1Z,
4E)-1-etoxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-penta-1,4-dien-3-ol.
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal:
4.7% (9,13-di-cis), 7.9%
(13-cis), 23.9% (9-cis) y 61.7%
(todo E) [por ciento de área total 95.2 (%)];
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): entre otros 4 dobletes (CHO) a aprox.
9.85-10 (J \sim 8 Hz);
MS: 330.2 (M^{+});
IR (Film, cm^{-1}): 1676 (CH=O), 1633 (C=C),
1082 (C-O-C);
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 10, 970 mg (2.4 mmol, rendimiento de 48 %) de (9 E/Z,
13
E/Z)-11,12-dihidro-11-benzoiloxi-retinal
fueron obtenidos a partir de 1.87 g (5.0 mmol) de
3-metoxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-(1Z,
4E)-penta-1,4-dienil
benzoato.
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal:
4.3% (9,13-di-cis), 8.5%
(13-cis), 34.2% (9-cis) y 46.8%
(todo E)
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): entre otros 4 dobletes (CHO) a aprox.
9.85-10 (J \sim 8 Hz);
MS: 406.3 (M^{+});
IR (Film, cm^{-1}): 1718(CO=O), 1677
(CH=O).
(9 E/Z, 13
E/Z)-11,12-dihidro-11-benzoiloxi-retinal
(266 mg, rendimiento de 52%) fue también obtenido a partir de 935
mg (2.5 mmol) de
3-hidroxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-(1Z,
4E)-penta-1,4-dienil
benzoato y 380 mg (3.75 mmol) de
1-metoxi-3-metil-1,3-butadieno
bajo condiciones análogas.
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal:
3.9% (9,13-di-cis), 2.2%
(13-cis), 28.0% (9-cis) y 54.4%
(todo E).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 10, 1.404 g (4.3 mmol, rendimiento de 47.2%) de
5-etoxi-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilideno)-(2
E/Z, 6
E/Z)-nona-2,6-dienal
fueron obtenidos a partir de 2.380 g (9.0 mmol) de
1-etoxi-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilideno)-(Z)-pent-1-en-3-ol.
HPLC: Constitución de los isómeros: 5.1%, 9.8%,
23.2% y 52,7% (todo E)[por ciento de área total 95.1 (%)];
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): entre otros 4 dobletes (CHO) a aprox.
9.85-10 (J \sim 8 Hz);
MS: 330.5 (M^{+});
IR (Film, cm^{-1}): 1675 (CH=O), 1633 (C=C),
1083 (C-O-C).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo 10, 325 mg (1.0 mmol, rendimiento de 78 %) de (9E,
13E)-5-cloro-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-nona-2,6-dien-8-inal
fueron obtenidos a partir de 330 mg (1.3 mmol) de
1-cloro-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-pent-1-en-4-in-3-ol.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 9.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5.93
(d = 8 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.49 (d, J = 13 Hz, 1
H), 2.41 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.00 (t, J \sim 6
Hz, 2 H), 1.82 (s, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.43 (s, 3
H), 1.06 (s, 6 H);
IR (Film, cm^{-1}): 2211 (C\equivC), 1676
(C=O);
MS: 318.2, 320.2 (M^{+}).
Usando un procedimiento análogo a aquel descrito
en el Ejemplo, 303 mg (0.9 mmol, rendimiento de 24.4%) de (9 E/Z,
13
E/Z)-11,12-dihidro-11-cloro-retinal
fueron obtenidos a partir de 1.21 g (3.9 mmol) de (1E,
4E)-1-cloro-3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-penta-1,4-dien-3-ol.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): entre otros 4 dobletes (CHO) a aprox.
9.85-10 (J \sim 8 Hz);
MS: 320.2 (M^{+}).
A 2.48 g (7.5 mmol) de
11,12-dihidro-11-etoxi-retinal
en 22 ml de tolueno en un frasco de reacción de 25 ml de dos
cuellos equipado con un agitador magnético y medios de gasificación
de argón fueron adicionados 2.40 g (aprox, 15 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.O]undec-7-eno,
y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a 70ºC (de
acuerdo a HPLC y análisis cromatográfico en capa delgada la
eliminación del etanol fue completada en esa etapa). La solución
resultante fue luego vaciada en 50 ml de ácido sulfúrico acuoso al
10% y el conjunto extraído con dos cantidades de 100 ml de hexano,
y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas sucesivamente con
50 ml de ácido sulfúrico acuoso 10%, tres cantidades de 100 ml de
agua, dos cantidades de 50 ml de solución de bicarbonato de sodio
saturada y finalmente dos cantidades de 50 ml de solución de cloruro
de sodio. Después del secado de la fase orgánica separada sobre
sulfato de sodio anhídrido, y concentración a 35ºC bajo una presión
reducida de 100-200 mbar (10-20 kPa)
fueron obtenidos 2.42 g de retinal crudo como una mezcla isomérica
E/Z. La cromatografía a través de 60 g de gel de sílice
(0.04-0.063 mm) con una mezcla 9:1 (v/v) de hexano
y etil acetato proporcionó 1.81 g (85% rendimiento) de retinal puro
(mezcla isomérica E/Z) como un aceite rojo viscoso.
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal :
6.8% (9,13-di-cis), 19.5%
(13-cis), 20.1% (9-cis) y 52.7%
(todo E) (total 99.1%);
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) entre otros 4 dobletes (CHO) a 10.1 - 10.2 (J \sim 8
Hz);
IR (Film, cm^{-1}): 1661 (CH=O), 1580 (C=C
conjugado);
MS: 284.2 (M^{+)}; UV (Ciclohexano): 367
(\Sigma = 69,400, log \Sigma = 4.84).
A una solución de 350 mg (1.0 mmol) de
5-etoxi-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilideno)-(2
E/Z, 6
E/Z)-nona-2,6-dienal
en 6 ml de acetona bajo atmósfera de argón en un tubo de Schlenk de
10 ml, 0.05 ml de ácido bromhídrico al 48% fueron adicionados a
-10ºC. Después que la mezcla de reacción hubo sido agitada durante
1 hora a temperatura ambiente fue transferida a un túnel de
separación, diluida con 50 ml de hexano y extraída con cuatro
cantidades de 25 ml de agua y dos cantidades de 25 ml de salmuera.
La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada
bajo presión reducida. 456 mg de producto crudo fueron purificados
por cromatografía en columna a través de 8 g de gel de sílice
(0.04-0.063 mm) con una mezcla 98 : 2 (v/v) de
hexano y etil acetato y proporcionó 139 mg (49% rendimiento) de
retinal puro (mezcla isomérica E/Z) como un aceite rojo
viscoso.
2.60 g (9.14 mmol) de (9 E/Z, 13
E/Z)-retinal (el producto purificado del Ejemplo 3)
y 0.514 g (4.57 mmol) de hidroquinona en 6 ml de dietil éter fueron
introducidos en un frasco de reacción de 50 ml equipado con un
agitador magnético y medios de gasificación de argón. Una cantidad
indicada, es decir aprox. 5-10 \mul, de ácido
yódico acuoso al 55% fue adicionado a la mezcla de reacción bajo
argón. Después de alrededor de 1 hora ocurrió la cristalización del
aducto formado, de manera que el contenido del frasco consistió en
una masa no agitada de cristales. Después de alrededor de 16 horas
bajo argón la masa cristalina fue suplementada con 25 ml de hexano,
y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante dos horas. Luego los cristales fueron recogidos por
filtración, lavados con hexano y secados bajo alto vacío a
temperatura ambiente, proporcionando 2.27 g (rendimiento de 84%)
del aducto de hidroquinona-retinal-(todo E) de color
ocre con una proporción aproximada retinal : hidroquinona de 8 : 1
(de acuerdo a ^{1}H-NMR).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.10 (doblete; J \sim 8 Hz, ^{1}H, CHO);
HPLC: Constitución de los isómeros de retinal:
3.0% (13-cis), 95.3% (todo E) (hidroquinona no
incluida; total 98.3%).
En un frasco de reacción de 10 ml equipado con
un agitador magnético y medios de gasificación de argón 992 mg (3
mmol) de (9 E/Z, 13
E/Z)-11,12-dihidro-11-etoxi-retinal
fueron introducidos en 5ml de cloruro de metileno. Después de la
adición de una cantidad indicada, es decir aprox.
5-10 \mul, de ácido yodhídrico acuoso al 55% la
mezcla de reacción fue calentada a 40ºC durante 1 hora. Después de
este tiempo fue establecido a partir de HPLC que la eliminación de
etanol había sido completada.
El solvente cloruro de metileno fue entonces
eliminado por evaporación bajo presión reducida y reemplazado con 1
ml de dietil éter. 170 mg (aprox. 1.5 mmol) de hidroquinona fueron
entonces adicionados y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente. De ahí, unos pocos cristales del aducto deseado de un baño
previamente preparado fueron adicionados, seguido por 7 ml de
hexano, introducidos lentamente, en la solución/suspensión oscura
para promover la cristalización. El precipitado resultante fue
eliminado por filtración, lavado con hexano y secado bajo alto
vacío. De esta manera fueron obtenidos 348 mg (rendimiento de 38%)
de un aducto de hidroquinona-retinal-(todo E) de
color ocre con una proporción retinal : hidroquinona de alrededor de
4 : 1,
Constitución de los isómeros de retinal: 31%
(13-cis), 95.3% (todo E) (total 98.4%).
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de
retinal, de la fórmula
el cual comprende reaccionar un
derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-2-ciclohexen-1-ilideno)-1-penteno
de la fórmula
general
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-penta-1-en-4-ino
de la fórmula
general
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-penta-1-en-4-ino
de la fórmula
general
donde
- R^{1}
- significa hidroxil o un grupo OR^{3},
- R^{2}
- significa cloro, bromo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, ariloxi, ariltio, (C_{1-6}-alquil)-carboniloxi, aroiloxi, tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi, di(C_{1-6}-alquil)fosfoniloxi, (C_{1-6} alquil)sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, (C_{1-6}-alquil)sulfonil, arilsulfonil, di(C_{1-6}-alquil)amino, N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino o diarilamino, y
- R^{3}
- significa C_{1-6}-alquil, (C_{1-6}-alquil)carbonil, aroil, (C_{1-6}-alcoxi)carbonil, tri-(C_{1-6}-alquil)silil, di(C_{1-6}-alquil)fosfonil, diarilfosfonil, (C_{1-6}-alquil)sulfonil o arilsulfonil,
con un derivado de 1,3-butadieno
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} significa
C_{1-6}-alquil,
(C_{1-6}-alquil)carbonil o
tri(C_{1-6}-alquil)silil,
en presencia de un ácido de Lewis o de Brönsted
y sometiendo el compuesto así obtenido de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de la
fórmula IIa)
o
\vskip1.000000\baselineskip
(partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de la
fórmula IIb)
o
\vskip1.000000\baselineskip
(partiendo del derivado de
1-penteno 5-sustituido de la fórmula
IIc)
o
\newpage
(partiendo del derivado de
penta-1-en-4-ina
5-sustituido de la fórmula IId)
o
(partiendo del derivado de
penta-1-en-4-ino
5-sustituido de la fórmula
IIe)
en condiciones ácidas o básicas para eliminar de
ahí la mitad R^{2}H y producir así, a partir del compuesto de la
fórmula IVa, retinal de la fórmula I, o, a partir del compuesto de
la fórmula IVb, el compuesto de la fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVc, el compuesto de la
fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVd, el compuesto de la
fórmula
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVe, el compuesto de la
fórmula
y, donde un compuesto de la fórmula
Va o Vb ha sido producido, hidrogenando éste para producir retinal
de la fórmula I o el compuesto de la fórmula I' respectivamente, y
en cada caso donde un compuesto de la fórmula I' o I'' ha sido
producido, isomerizando éste bajo condiciones ácidas o básicas o en
presencia de un catalizador de metal al retinal deseado de la
fórmula
I.
2. Un procedimiento para la preparación de
retinal, de la fórmula
comprendiendo reaccionar un
derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
o un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enil)-1,4-pentadieno
de la fórmula
general
o a un derivado de
5-(2,6,6-trimetil-2-ciclohex-1-ilideno)-1-penteno
de la fórmula
general
donde
- R^{1}
- significa hidroxil o un grupo OR^{3},
- R^{2}
- significa cloro, bromo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, ariloxi, ariltio, (C_{1-6}-alquil)-carboniloxi, aroiloxi, tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi, di(C_{1-6}-alquil)fosfoniloxi, (C_{1-6} alquil)sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, (C_{1-6}-alquil)sulfonil, arilsulfonil, di(C_{1-6}-alquil)amino, N-aril-(C_{1-6}-alquil)amino o diarilamino, y
- R^{3}
- significa hidrógeno, C_{1-6}-alquil, (C_{1-6}-alquil)carbonil, aroil, (C_{1-6}-alcoxi)carbonil, tri-(C_{1-6}-alquil)silil, di(C_{1-6}-alquil)fosfonil, diarilfosfonil, (C_{1-6}-alquil)sulfonil o arilsulfonil,
con un derivado de 1,3-butadieno
de la fórmula general
donde R^{4} significa
C_{1-6}-alquil,
(C_{1-6}-alquil)carbonil o
tri(C_{1-6}-alquil)silil,
en presencia de un ácido de Lewis o de Brönsted
y someter el compuesto así obtenido de la fórmula general
(partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de
fórmula IIa)
o
\newpage
(partiendo del derivado de
1,4-pentadieno 5-sustituido de
fórmula IIb)
o
(partiendo del derivado de
1-penteno 5-sustituido de fórmula
IIc)
en condiciones ácidas o básicas para eliminar de
ahí la mitad R^{2}H y producir así retinal de la fórmula I, o, a
partir del compuesto de la fórmula IVb, el compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o, a partir del compuesto de la
fórmula IVc, el compuesto de la
fórmula
y, donde un compuesto de la fórmula
I' o I'' ha sido producido, isomerizando éste bajo condiciones
ácidas o básicas o en presencia de un catalizador de metal al
retinal deseado de la fórmula
I.
3. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el cloruro de zinc,
diéterato de cloruro de zinc, bromuro de zinc,
di(trifluorometanosulfonato) de zinc, tetracloruro de
titanio, tetracloruro de estaño, eterato de trifluoruro de boro,
cloruro de hierro(III), triflato de trimetilsilil o
perclorato de litio es usado como el ácido de Lewis y el ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético
es usado como el ácido de Brönsted.
4. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 3, donde un ácido de Lewis es usado el cual es una de
las llamadas sales de zinc, eterato de trifluoruro de boro o
cloruro de hierro(III).
5. Un procedimiento de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, donde el ácido de Lewis o de Brönsted
es usado en una cantidad catalítica la cual es 0.5 a 30 por ciento
en mol, preferiblemente 1 a 15 por ciento en mol, basado en la
cantidad del derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe
usado.
6. Un procedimiento de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde 1.1 a 2.5 equivalentes,
preferiblemente 1.1 a l.8 equivalentes, del derivado de
1,3-butadieno de la fórmula III son usados por
equivalente del derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la fórmula IIa, IIb, IIc, IId o
IIe.
7. Un procedimiento de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe
es reaccionado con el derivado de 1,3-butadieno de
la fórmula III en un solvente orgánico a temperaturas en el rango
de alrededor de -70ºC a alrededor de +60ºC, preferiblemente en el
rango de temperatura de alrededor de -30ºC a temperatura ambiente,
un hidrocarburo alifático halogenado inferior, por ejemplo cloruro
de metileno o cloroformo; un éter cíclico o alifático inferior,
por ejemplo dietil éter, tert. butil metil éter o tetrahidrofurano;
un nitrilo alifático inferior, por ejemplo acetonitrilo; un éster
alifático inferior, por ejemplo etil acetato; un hidrocarburo
alifático inferior, por ejemplo pentano o hexano; o un hidrocarburo
aromático, por ejemplo tolueno, siendo usado como el solvente
orgánico.
8. Un procedimiento de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, donde en la eliminación del compuesto
R^{2}H del compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd o IVe es
usado como la base un alcoholato de metal alcali, por ejemplo
etilato de sodio, o una base que contiene nitrógeno tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
una trialquilamina, por ejemplo trimetilamina, o piridina, o como
el ácido un ácido mineral fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhífrico, ácido sulfúrico o ácido
perclórico, o un ácido sulfónico, por ejemplo ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico.
9. Un procedimiento de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, donde el retinal así producido como una
mezcla isomérica, normalmente retinal (9 E/Z, 13 E/Z), es
isomerizada a retinal (todo E) por la formación catalizada con
ácido de un aducto de retinal (todo E) con hidroquinona, dicha
formación siendo efectuada bajo catálisis ácida y en un solvente
orgánico en el cual el aducto por sí mismo es escasamente soluble,
proporcionando así el aducto de
hidroquinona-retinal (todo E) deseado en forma
cristalina.
10. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 9, donde en el caso donde la eliminación de R^{2}H
(segundo paso del procedimiento) a partir del compuesto de la
fórmula IVa, IVb o IVc es inducida con ácido y la formación del
aducto de hidroquinona - retinal catalizado con ácido es es
pretendida, dicho segundo paso del procedimiento y el paso de
formación del aducto hidroquinona - retinal son combinados, evitando
así el aislamiento intermedio y la purificación opcional del
retinal antes de la formación del aducto, donde el solvente usado
para la reacción de eliminación de R^{2}H inducida con ácido, si
no es uno en el cual el aducto pudiera disolverse fácilmente, es
reemplazado, en el completamiento de la reacción de eliminación por
uno en el cual el aducto es insoluble o escasamente soluble, la
hidroquinona es entonces adicionada y el procedimiento para la
formación y cristalización del aducto hidroquinona - retinal (todo
E) es efectuado.
11. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 9 o 10, donde el aducto de
hidroquinona-retinal (todo E) así obtenido es
convertido en alcohol de vitamina A predominantemente en la forma
isomérica (todo E) por un método conocido per se.
12. Un derivado de
pent(adi)en(in)o
5-sustituido de la formula general
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donde
- R^{1}
- significa hidroxil o un grupo OR^{3},
- R^{2}
- significa cloro, bromo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, ariloxi, ariltio, (C_{1-6}-alquil)carboniloxi, aroiloxi, tri(C_{1-6}-alquil)sililoxi, di(C_{1-6}-alquil) fosfoniloxi, (C_{1-6}-alquil)sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, (C_{1-6}-alquil)sulfonil, arilsulfonil, di(C_{1-6}-alquil)amino, N-aril-(C_{1-6}-alquil) amino o diarilamino, y
- R^{3}
- significa C_{1-6}-alquil, (C_{1-6}-alquil)carbonil, aroil, (C_{1-6}-alcoxi)carbonil, tri-(C_{1-6}-alquil)silil, di(C_{1-6}-alquil)fosfonil, diarilfosfonil, (C_{1-6}-alquil)sulfonil o arilsulfonil,
con la condición de que en el caso
de los derivados de pentadieno de la formula IIa, cuando R^{1}
significa hidroxil, R^{2} no puede significar
arilsulfonil.
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