ES2282494T3 - Analogos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, su preparacion y uso. - Google Patents
Analogos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, su preparacion y uso. Download PDFInfo
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Abstract
Análogos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento que tienen la secuencia de aminoácidos de fórmula (I): Dat- Ala- Asp- Ala- Ile- Phe- Thr- Asn- Ser- Tyr10-R11-R12-Val- Leu- Ala- Gln- Leu- Ser- Ala-R20-R21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R29-NH2 (I) en la que: R11 es hArg, Gab o Gap; R12 es hArg, Orn, Gab o Gap; R20 es hArg, Gab o Gap; R21 es hArg, Orn, Gab o Gap; R29 es D-Arg, hArg, Gab o Gap; y sus sales farmacéuticamente aceptables
Description
Análogos de la hormona liberadora de la hormona
de crecimiento humana, su preparación y uso.
La presente invención se refiere a nuevos
péptidos - análogos de la hormona liberadora de la hormona de
crecimiento humana, a un procedimiento para la preparación de
nuevos péptidos, y a sus usos terapéuticos.
La liberación y síntesis de la hormona de
crecimiento humana (GH, somatotropina) están bajo el control
constante de dos hormonas hipotalámicas mutuamente antagonísticas -
la hormona inhibidora de la liberación de la hormona de crecimiento
(GIH, somatostatina) y la hormona liberadora de la hormona de
crecimiento. Puede ponerse en práctica un tratamiento basado en la
administración de hormona liberadora de la hormona de crecimiento
humana (hGH-RH) para la mayoría de pacientes con
insuficiencia en la GH. Se ha determinado que el fragmento más
corto, que conserva aún la actividad biológica completa de la
hGH-RH endógena que comprende 44 residuos de
aminoácidos, es su
hGH-RH(1-29)-NH_{2}
análogo N-terminal. El péptido
hGH-RH(1-29)-NH_{2}
puede prepararse mediante síntesis;
GHRH(1-29)-NH_{2}
sintético, bajo el nombre de acetato de sermorelina, está aprobado
para su uso en el tratamiento de la baja estatura en niños y está
también en investigación para el tratamiento de trastornos en la
neurosecreción, como un adyuvante para la ovulación inducida por la
gonadotropina en mujeres estériles, y para el tratamiento de
trastornos catabólicos relacionados con el SIDA.
Sin embargo, se ha dado a conocer, que
hGH-RH(1-29)-NH_{2}
es relativamente no resistente a la degradación enzimática. Los
metabolitos principales observados son característicos de escisiones
de enlaces entre Arg^{11}-Lys^{12} y
Lys^{12}-Val^{13}, provocados por enzimas
similares a tripsina (L.A. Frohman, T.R. Downs, E.P. Heimer, A.M.
Felix J. Clin. Invest. 1989, 83, 1533-1540). Se ha
determinado recientemente que tras la degradación con tripsina de
un análogo de
hGH-RH(1-29)-NH_{2},
la hidrólisis de los enlaces peptídicos tiene lugar en el sitio del
grupo carboxílicos de todos los residuos de aminoácidos básicos,
incluyendo el enlace amida de extremo C-terminal,
mientras que, para un análogo que difiere en que están presentes
residuos de Orn en lugar de Lys, sólo se hidrolizan los enlaces
vecinos a los residuos de Arg (E. Witkowska, A. Orlowska, B. Sagan,
M. Smoluch, J. Izdebski J. Peptide Sci. 2000, 6 (Suppl.), 189; E.
Witkowska, A. Orlowska, B. Sagan, M. Smoluch, J. Izdebski J.
Peptide Sci. 2001, 7, 166-172). Este descubrimiento
se mantiene de acuerdo con la actividad in vivo
excepcionalmente alta de los análogos que contienen Orn en las
posiciones 12 y 21 (J. Izdebski, J. Pinski, J.E. Horwath, G.
Halmos, K. Groot, A.V. Schally, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995,
92, 4872-4876).
Se han realizado intentos de superar el problema
de la inestabilidad de
hGH-RH(1-29)-NH_{2},
entre otros sustituyendo la Arg en la posición 29 en la secuencia
de aminoácidos por Agm (4-guanidilbutilamina)
(Bajusz et al., in Peptides 1982, Blahaand Melon, Eds.; W.
De Gruyter, Berlin-Nueva York, págs.
643-647), o sustituyendo la Tyr en la posición 1
por Dat (desaminotirosina) y la Lys en la posición 12 por
D-Lys, Arg u Orn (solicitudes de patente
internacional números WO 94/11396 y WO 94/11397).
Los resultados de estos intentos, sin embargo,
son insatisfactorios y existe aún la necesidad de análogos que
combinen capacidad potenciada de liberar hormona de crecimiento con
resistencia aumentada a la degradación enzimática, lo que
permitiría dosis disminuidas del fármaco y/o una administración
menos frecuente.
Los inventores han descubierto ahora que la
introducción de aminoácidos seleccionados en el análogo de la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, no solo da
como resultado análogos de actividad biológica superior - mejor
capacidad de liberación de la hormona de crecimiento, sino que
también tiene una influencia beneficiosa sobre la resistencia de
los péptidos a enzimas. Los aminoácidos seleccionados comprenden
D-Arg en la posición 29, y aminoácidos que
contienen grupos guanidina en su cadena lateral, en las posiciones
ocupadas en el péptido natural por Lys y Arg.
Los análogos de hormona liberadora de hormona de
crecimiento según la invención tienen la secuencia de aminoácidos
de fórmula (I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap.
Los nuevos péptidos son estimuladores potentes y
selectivos de la liberación de la hormona de crecimiento y
presentan una alta resistencia a la acción enzimática.
Los nuevos péptidos o su sal farmacéuticamente
aceptable pueden administrarse a un paciente como tales o como el
principio activo de preparaciones farmacéuticas.
Por tanto, la presente invención se refiere
también a una preparación farmacéutica que comprende al menos uno
de los nuevos péptidos de análogos de la hormona liberadora de la
hormona de crecimiento que tienen la secuencia de aminoácidos de
fórmula (I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap.
o su sal farmacéuticamente aceptable y al menos
un vehículo y/o excipiente.
Los nuevos péptidos son útiles para la
prevención y tratamiento de trastornos asociados con la deficiencia
en hGH-RH.
La presente invención proporciona además el uso
de un péptido de la invención en la preparación de un medicamento
que va a usarse en un método para tratar trastornos relacionados con
la deficiencia en la hormona de crecimiento humana que comprende
administrar al paciente en necesidad del tratamiento una dosis
terapéuticamente eficaz de dicho péptido.
Los análogos de la hormona liberadora de la
hormona de crecimiento tienen la secuencia de aminoácidos de fórmula
(I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap.
Los péptidos preferidos de esta invención
comprenden:
(1)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-hArg-Leu-
Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
\newpage
(2)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
(3)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
(4)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
(5)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
(6)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
(7)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gap-Gap-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2};
(8)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-Gap-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}.
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos particularmente preferidos con
respecto a la actividad biológica y la resistencia a la acción de
enzimas digestivas son:
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-hArg-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}, y
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}, y
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}.
Los nuevos péptidos son útiles para la
prevención y tratamiento de trastornos asociados con la acción de la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, y por lo
tanto pueden usarse para el tratamiento de la baja estatura
infantil, trastornos relacionados con la edad, para el aumento de la
masa corporal delgada y el contenido mineral óseo, en la curación
de heridas, para tratar quemaduras cutáneas y huesos fracturados,
como un anabólico no esteroideo en debilidad relacionada con
enfermedades crónicas, y también en diagnósticos.
En el tratamiento de trastornos asociados con la
acción de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento
humana, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del
péptido - análogo de hGH-RH que tiene la secuencia
de aminoácidos de fórmula (I) al paciente en necesidad de tal
tratamiento.
El nivel y régimen de dosificación dependen de
la enfermedad particular, edad del paciente, peso y estado, y puede
determinarse por un especialista, basándose en métodos terapéuticos
y profilácticos conocidos para el tratamiento de la deficiencia en
la hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana. En el
tratamiento de enfermedades de este tipo, una unidad de
dosificación adecuada de un análogo de hGH-RH es
normalmente de desde 0,01 hasta 2 \mug por kilogramo de peso
corporal por dosificación. La dosis diaria adecuada puede
administrarse al paciente en una, o unas pocas unidades de
dosificación por día, con la excepción de las formas de liberación
controlada tales como formas de depósito o implantes. Las formas de
liberación controlada se administran una vez cada 15 días o 30
días, o una vez cada tres meses.
Los péptidos de la presente invención se
administran normalmente al paciente en cualquier forma farmacéutica
adecuada, mediante cualquier vía aceptable, tal como intravenosa,
subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o de inhalación
pulmonar.
Los nuevos péptidos pueden administrarse solos
u, opcionalmente, en combinación con otros agentes terapéuticos
usados en el tratamiento de trastornos asociados con deficiencia en
hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana, siempre que
sus acciones no interfieran negativamente entre sí. Tales compuestos
pueden administrarse de manera simultánea como una preparación o en
preparaciones separadas, uno después del otro, en un orden y en
intervalos determinados por un especialista. Un profesional médico
sabrá qué fármacos y combinaciones elegir.
Los agentes farmacéuticos de la presente
invención comprenden al menos un principio activo, que es un análogo
del péptido hGH-RH que tiene la secuencia de
aminoácidos de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y
al menos un vehículo y/o excipiente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse en diversas formas farmacéuticas, bien
conocidas por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo a
partir de Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed.,
MackPublishing Company, 1990.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para
inyecciones e infusiones incluyen disoluciones no acuosas,
acuosas-orgánicas y acuosas estériles, suspensiones,
sustancias secas y comprimidos para la preparación de una
disolución, e implantes. Los vehículos se usan para la preparación
de la suspensión para garantizar una distribución uniforme del
principio activo en la fase líquida e incluyen polisorbatos,
lecitina, copolímeros de PEG-polipropilenglicol,
agentes peptizantes, tales como fosforanos, polifosforanos y
citratos de polímeros solubles en agua tales como
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gomas o
gelatina. Las preparaciones para inyección pueden contener
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como
reguladores del pH, tampones, tónicos y conservantes. Se usan
sustancias secas para la preparación de disoluciones o suspensiones
extemporáneas, mediante dilución con un disolvente adecuado.
Para comodidad del paciente y con el fin de
lograr características apropiadas de la liberación de sustancia, se
administran de manera conveniente derivados de péptidos como
liberación controlada, preparaciones para inyección de acción
prolongada, tales como microcápsulas poliméricas cristalinas, que
comprenden el principio activo. Otro ejemplo de preparación de
liberación temporal es un implante basado en polímero formulado
mediante la disolución de un polímero biodegradable y los péptidos
de esta invención en un disolvente miscible en agua para formar una
composición líquida. Cuando se inyecta, el polímero forma un
depósito, del cual se libera lentamente el principio activo.
Las formas farmacéuticas adecuadas para
administración mediante la vía oral incluyen comprimidos, pastillas,
polvos, gránulos, grajeas o cápsulas que contienen vehículos
sólidos farmacéuticamente aceptables tales como almidón de maíz,
lactosa, sacarosa, sorbitol, silicato de magnesio hidratado, ácido
esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, o gomas. Los
comprimidos o gránulos pueden recubrirse o procesarse de otra
manera con el fin de lograr una unidad de dosificación que garantice
una liberación temporal preferible. Para la formación de tales
capas o recubrimientos protectores, pueden usarse varias sustancias
diversas, que comprenden ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con otras sustancias, tales como laca, alcohol cetílico
acetato de celulosa.
La preparación farmacéutica, que comprende un
péptido como el principio activo, puede producirse también en
formas adecuadas para administración como aerosoles o polvos para
inhalación. Una preparación de aerosol típica, además de una
disolución acuosa del principio activo, puede contener tampones,
sustancias isotónicas, conservantes y, opcionalmente, otros
excipientes que permiten la administración del principio activo con
la ayuda de un pulverizador o un cuentagotas de dosificación.
Los nuevos péptidos de la presente invención
pueden prepararse mediante uno de los métodos sintéticos químicos
conocidos, tal como síntesis de disolución clásica o síntesis en
fase sólida.
En el método de síntesis de disolución, se
condensan derivados N\alpha-amino terminales
adecuadamente protegidos de aminoácidos con cadenas laterales
protegidas (si están presentes cadenas laterales reactivas) o
fragmentos de péptidos con derivados carboxílicos apropiadamente
protegidos de aminoácidos o fragmentos de péptidos. La función
\alpha-amino generalmente está protegida en forma
de uretano, tal como el grupo terc-butoxicarbonilo
lábil a ácido (Boc), el grupo benziloxicarbonilo (Z, CBz) o sus
análogos sustituidos, o en forma de un grupo protector
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), que es lábil en
condiciones básicas. Las funciones carboxílicas pueden protegerse
como un éster, por ejemplo un metil éster que es inestable en
presencia de bases nucleófilas, un terc-butil
éster, que es inestable en condiciones ácidas o un éster bencílico
que es inestable en condiciones hidrogenolíticas. Los grupos
carboxilo en una estructura protegida se activan mediante el método
de azida, el método de anhídrido mixto, el método de éster
activado, los métodos de la sal de fosfonio o uronio, o mediante el
método de la carbodiimida, usando compuestos que catalizan la
reacción sin provocar racemización, tales como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
o
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriacina.
Los métodos de condensación, y los grupos protectores usados
comúnmente en la química de péptidos se han tratado en Peptides:
Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, E. Gross, J. Meienhofer, Eds.
(Academic Press, Nueva York, 1981) y Protective Groups in Organic
Synthesis, segunda edición (Wiley, Nueva York, 1991).
En el método de síntesis peptídica en fase
sólida (SPSS) propuesto por Merrifield (J. Am. Chem. Soc. 85 (1963),
2149), se usa un compuesto insoluble en el soporte de polímero del
medio de reacción, que contiene un grupo funcional, al cual puede
unirse el primer aminoácido. La matriz del polímero sirve como grupo
protector de extremo C-terminal permanente. La
síntesis comienza con la unión del primer aminoácido protegido en
N\alpha a la funcionalidad ligadora. Después de la desprotección
de la función amino, se añade otro aminoácido protegido activado.
Se logra la elongación de la cadena mediante las etapas de
desprotección y acoplamiento consecutivas. Finalmente, el péptido
libre de extremo N-terminal se escinde de la resina,
con la desprotección concomitante de los grupos funcionales de la
cadena lateral. El soporte insoluble se filtra fácilmente de la
disolución peptídica. Los polímeros adecuados como fases de soporte
son por ejemplo celulosa, alcohol polivinílico, polimetacrilatos,
copolímero de divinilbenceno-poliestireno
clorometilado, resina de 4-metilbenzhidrilamina
(resina MBHA), resina de benzhidrilamina (BHA) y similares. La
síntesis peptídica sobre un soporte de polímero se lleva a cabo en
disolventes, que disuelven los derivados de aminoácido usados y son
neutros en las condiciones de reacción. Se prefieren disolventes,
que adicionalmente tienen buenas propiedades de hinchamiento, tales
como dimetilformamida, diclorometano,
N-metil-2-pirrolidona,
acetonitrilo, dimetilsulfóxido, y sus mezclas. Después de que se
haya escindido el aminoácido del soporte de polímero, se purifica,
usando por ejemplo cromatografía de líquidos de alta
resolución.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los nuevos péptidos - análogos de
GH-RH de la presente invención, que comprenden un
grupo guanidina en las cadenas laterales de los aminoácidos, se
preparan preferiblemente usando el método de síntesis en fase
sólida, introduciendo derivados adecuados de lisina, ácido
2,4-diaminobutírico o ácido
2,3-diaminopropiónico en posiciones apropiadas en
la cadena peptídica unida a un soporte polimérico, desprotegiendo
los grupos amino de las cadenas laterales y haciendo reaccionar
grupos amino libres con un agente de adición de guanidina,
eliminando todos los grupos protectores de
t-butiloxicarbonilo restantes, y escindiendo el
péptido sintetizado del soporte, seguido por la purificación y,
opcionalmente, convirtiendo el péptido en una sal farmacéuticamente
aceptable.
La reacción de adición de guanidina se realiza
usando un exceso de agente de adición de guanidina, tal como
N,N'-bis(terc-butiloxicarbonil)-S-metilisotiourea,
en presencia de un promotor de reacción, tal como
4-(dimetilamino)piridina.
Se purifican los péptidos sintetizados,
preferiblemente mediante el método de cromatografía líquida de alta
resolución, con el fin de lograr un alto grado de pureza adecuado
para usos farmacéuticos.
Los nuevos péptidos pueden aislarse a partir de
la mezcla de reacción en forma de sales farmacéuticamente
aceptables de diversos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Los
nuevos péptidos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables
con ácidos inorgánicos, tales como: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con
ácidos orgánicos, tales como: ácido acético, propiónico, maleico,
fumárico, malónico, succínico, tartárico, cítrico, ascórbico,
málico, oxálico, cinámico, mandélico, benzoico, metanosulfónico,
etanosulfónico, p-toluenosulfónico y otros
ácidos.
También pueden prepararse las sales haciendo
reaccionar los grupos carboxílicos del péptido con metales
alcalinos, hidróxidos y alcanoatos de metales alcalinos, así como
con bases orgánicas, tales como trimetilamina, dietilamina,
etanolamina, piperidina, colina y similares.
Pueden prepararse las sales mediante métodos
conocidos, haciendo reaccionar una sustancia en forma de un ácido o
base libre con uno o más equivalentes de una base o ácido adecuado,
respectivamente, en un disolvente o en un medio, en el que la sal
es insoluble.
Las sales de ácido acético de nuevos péptidos -
análogos de hGH-RH son una realización preferida de
la presente invención.
Con el fin de someter a prueba la actividad
biológica de nuevos péptidos de la presente invención, se investigó
su influencia sobre el nivel de plasma de la hormona de crecimiento
y otras hormonas pituitarias en ratas y se comparó con la
influencia de
hGH-RH(1-29)NH_{2}
como la sustancia de referencia.
Los materiales investigados fueron:
hGH-RH(1-29)NH_{2}
adquirido de Sigma Chemical Co., y péptidos- análogos de
hGH-RH sintetizados mediante el procedimiento de la
presente invención.
Se alojaron ratas Wistar macho
(240-260 g) en régimen de luz controlada de 14 h de
luz, 10 h de oscuridad y se suministraron con grajeas de rata y
agua a voluntad. Se asignaron los animales aleatoriamente en grupos
experimentales, que recibieron solución salina (NaCl al 0,9%; 0,3
ml),
hGH-RH(1-29)NH_{2}
en una dosis de 50 ó 150 \mug/kg de peso corporal, y péptidos de
la presente invención en una dosis de 1 ó 3 \mug/kg de peso
corporal. Las ratas recibieron una única inyección por vía
subcutánea (sc.) del péptido de referencia o cada uno de los
análogos nuevos sometidos a prueba, disueltos en 0,3 ml de solución
salina.
El día del experimento, se anestesiaron las
ratas con una inyección por vía intraperitoneal de ketamina (120
mg/kg) y se canuló crónicamente la vena yugular para extraer sangre.
Treinta minutos más tarde, se inyectaron por vía sc. las sustancias
sometidas a prueba. El grupo de control de ratas se inyectó sólo con
solución salina. Se tomó sangre (aproximadamente 0,6 ml) de la vena
yugular 1 minuto (muestra "0") antes, y 15 y 30 minutos
después de administrarse por vía sc. la sustancia sometida a prueba.
Se sustituyó un volumen equivalente de solución salina heparinizada
(10 UI/ml) en cada retirada de muestra. Al final del experimento, se
ejecutaron los animales con una sobredosis anestésica de ketamina.
Se centrifugaron las muestras de sangre, y se separaron las
muestras de plasma (aproximadamente 0,3 ml) y se almacenaron a
-20ºC, hasta que se sometieron a ensayo mediante métodos de
RIE.
Se determinaron las concentraciones plasmáticas
de la hormona de crecimiento, prolactina, hormona luteinizante,
hormona estimulante de los folículos, y tirotropina (HC, PRL, LH,
FSH y TSH) para alícuotas de 0,05 ml de las muestras de plasma,
usando kits proporcionados por Biotrak (Amersham Life Science,
Inglaterra). La sensibilidad para HC, PRL, LH, FSH y TSH de rata
fue de 0,16, 0,08, 0,08, 0,09 y 0,05 ng/tubo, respectivamente.
Se realizó el análisis estadístico de los
resultados usando Statsoft Statistica PL para Windows. Inicialmente,
se sometieron a prueba todos los grupos de datos para determinar la
normalidad mediante la prueba Kolmogarov-Smirnow y
la prueba Shapir-Wilka. Se determinaron las
diferencias estadísticas entre los grupos mediante análisis
univariante ANOVA. Se usó la prueba de rango múltiple de Duncan para
realizar comparaciones múltiples a posteriori. Sin embargo,
cuando se encontró que las varianzas eran significativamente
heterogéneas, se realizaron las comparaciones entre los grupos
mediante análisis no paramétrico de varianza de rangos de
Kruskal-Wallis.
Se eliminaron las diferencias individuales en
los niveles hormonales a través de corrección del nivel hormonal,
calculando la concentración neta de la hormona para cada rata. Se
calculó esta concentración neta como una diferencia entre la
concentración 15 minutos después de la inyección del compuesto y la
concentración de la hormona antes de la inyección del compuesto
(\Delta 15-0), y la diferencia entre la
concentración de la hormona 15 minutos, y 30 minutos tras la
inyección del compuestos (\Delta 15-30).
Se determinó la influencia de los compuestos
sobre la liberación de HC comparando la concentración de HC neta
media (\Delta 15-0) tras la inyección de
hGH-RH-(1-29)NH_{2} en
dosis de 50,0 \mug y 150,0 \mug por kg de peso corporal, y de
1,0 \mug y 3,0 \mug para los análogos, por kg de peso corporal.
Los resultados para un compuesto (1) seleccionado se presentan en
las tablas 1 y 2. Las diferencias significativas entre los grupos
de tratamiento se determinaron mediante la modificación de Lillietor
de la prueba Kruskal-Wallis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos indican que los
análogos de hGH-RH sometidos a prueba muestran un
efecto estimulante sobre la liberación de HC en las ratas,
comparado con el control con solución salina. El efecto estimulante
más fuerte lo mostró el compuesto designado como (1). El máximo
efecto estimulante se observó tras 15 minutos desde el momento de
su administración. Se observó este efecto durante los 30 minutos
tras la administración. La influencia del compuesto 1 sobre la
concentración de HC neta fue comparable con la concentración neta de
esta hormona a los 15 minutos tras la inyección de
hGH-RH-(1-29)-NH_{2}
en una dosis 50 veces superior. La potencia relativa del compuesto
1 se basó en dosis de 1,0 y 3,0 \mug, y en la dosis de 50 y 150
\mug de
hGH-RH-(1-29)-NH_{2}
por kg de peso corporal. La potencia relativa de este nuevo análogo
fue 70 y 38 veces superior, respectivamente, comparado con
hGH-RH-(1-29)-NH_{2}
a los 15 minutos tras la inyección.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el transcurso de esta investigación también
se ha determinado que los nuevos compuestos de la presente
invención actúan selectivamente y no tienen ninguna influencia sobre
los niveles de concentración en sangre de otras hormonas
pituitarias - prolactina, lutropina, folitropina y tireotropina, en
la sangre periférica de las ratas.
También se sometieron a prueba los compuestos
preparados para determinar la resistencia enzimática en la prueba
de digestión de tripsina.
Se disolvió una muestra peptídica (1,2 mg) en un
tampón de pH 8,5 (2,9 ml; solución de acetato de amonio 0,05 M) y
se incubó a 37ºC durante 20 minutos. Posteriormente, se añadió una
solución de tripsina (100 \mul; 0,02 mg/ml; Serva, 36 U/mg). Se
incubó la solución resultante a 37ºC durante 60 minutos. Se retiró
una alícuota (500 \mul) y se diluyó con ácido acético 0,5 M (1
ml), luego se liofilizó. Se analizó el material obtenido mediante
HPLC, usando un sistema Knauer con una columna Eurospher 100 C18
(4,6 x 250 mm, 5 micras). Se usaron los siguientes sistemas de
disolventes: A, TFA al 0,1% en agua; B, solución de acetonitrilo en
A al 80%; con un gradiente lineal de B al 25-70%;
tasa de flujo de 1 ml/minuto; se realizó la detección a 220
nanómetros. Los resultados de la digestión de los péptidos se
resumen en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados presentados en la tabla 3 indican
que todos los nuevos análogos de hGH-RH sometidos a
prueba tienen una resistencia mucho mayor a la digestión de
tripsina que el patrón de referencia,
hGH-RH(1-29)-NH_{2}.
Por tanto, tras 30 minutos, bajo las condiciones que dieron como
resultado una digestión completa del péptido de referencia, otros
péptidos permanecen o bien sin cambiar [péptido (1), (2) y (8)] o
bien experimentan sólo una hidrólisis limitada.
Los nuevos péptidos de la presente invención se
caracterizan por una elevada actividad liberadora de hormona de
crecimiento, actúan selectivamente y no influyen en el nivel de
otras hormonas pituitarias - prolactina, lutropina, folitropina y
tireotropina. El péptido particularmente preferido tiene la
secuencia de aminoácidos
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-
Ile-Nle-Asp-hArg-NH_{2},
y presenta un efecto muchas veces superior sobre la liberación de
la hormona de crecimiento que el péptido de referencia
hGH-RH(1-29)-NH_{2},
permitiendo así un efecto estimulante máximo tras 15 minutos.
Simultáneamente, los nuevos compuestos de esta invención muestran
una resistencia mucho mayor a la reacción de enzimas digestivas que
la que presentan los análogos sintéticos conocidos de
hGH-RH, lo que hace a los nuevos compuestos en
particularmente útiles para aplicaciones en la preparación de
agentes farmacéuticos usados en el tratamiento y prevención de
trastornos relacionados con insuficiencia de la hormona del
crecimiento.
Las definiciones y explicaciones a continuación
son para los términos tal como se usan a lo largo de todo este
documento incluyendo tanto la memoria descriptiva como las
reivindicaciones.
En el presente documento se han usado la
nomenclatura y abreviaturas de aminoácidos según las normas
generalmente aceptadas de la IUPAC-IUB, por ejemplo
R.M. Schultz, M.N. Liebman Proteins: Composition and
Structure, Capítulo 2, en: Textbook of Biochemistry, 3ª
Edición, T.M. Devlin, Ed.; Wiley-Liss, Nueva York,
1992; y European J. Biochem. 138 (1984),
9-37. Las abreviaturas de tres letras usadas en el
presente documento tienen el siguiente significado:
Ala = alanina
Arg = arginina
hArg = homoarginina (ácido
6-guanidina-2-caproico)
Asn = asparagina
Asp = ácido aspártico
Dat = desaminotirosina, ácido
3-(4'-hidroxifenil)propiónico
Gln = glutamina
Gab = ácido
4-guanidina-2-aminobutírico
Gap = ácido
3-guanidina-2-aminopropiónico
Ile = isoleucina
Leu = leucina
Lys = lisina
Nle = norleucina
Orn = ornitina
Phe = fenilalanina
Ser = serina
Thr = treonina
Tyr = tirosina
Val = valina
Todas las secuencias peptídicas citadas en la
descripción precedente, en los ejemplos y en las reivindicaciones
adjuntas se han escrito en una convención habitual bajo la que el
aminoácido de extremo N-terminal empieza, y el
aminoácido de extremo C-terminal termina la
secuencia. Los aminoácidos están en la configuración L, a no ser
que se especifique lo contrario.
La presente invención se describirá ahora con
referencia a los siguientes ejemplos específicos no limitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para proteger los grupos funcionales
\alpha-amino se usó el grupo
t-butiloxicarbonilo (Boc); se protegieron las
cadenas laterales con los siguientes grupos: Asp - con ciclohexilo;
Orn - benciloxicarbonilo; Ser y Thr - bencilo; Tyr - grupo
2-bromobenciloxicarbonilo.
Con el fin de preparar los análogos que
contenían el residuo de hArg, se introdujeron residuos de lisina en
forma del derivado de Boc-Lys(Fmoc) en las
posiciones apropiadas en la cadena peptídica.
Con el fin de preparar los análogos que
contenían los residuos de Gab y/o Gap, se introdujeron residuos de
ácido 2,4-diaminobutírico y residuos de ácido
2,3-diaminopropiónico en las posiciones apropiadas
en forma de derivados de Boc-Dab(Fmoc) y
Boc-Dap(Fmoc), respectivamente.
Con el fin de preparar los análogos que
contenían el residuo de Orn, se introdujo el derivado de
Boc-Orn(Z) durante la síntesis en las
posiciones apropiadas en la cadena peptídica.
La resina MBHA (resina de
4-metilbenzhidrilamina, Bachem California o
Novabiochem, aproximadamente 0,5 meq/g), tras hincharse en
diclorometano (DCM) durante 30 minutos, se trató con una solución de
diisopropiletilamina (DIEA) al 5% en DCM (1 x 1 min, 1 x 20 min.) y
se lavó con DCM (6 x 1 min.).
Las resinas de peptidilo protegidas se
sintetizaron usando procedimientos habituales en cada etapa
sintética, según el siguiente protocolo:
- (a)
- Eliminar el grupo Boc con una solución de ácido trifluoroacético (TFA) al 55% en DCM (1 x 1 min., 1 x 20 min.);
- (b)
- Lavar con DCM (3 x 1 min.);
- (c)
- Lavar con una solución de DCM /1,4-dioxano al 30% (2 x 1 min.);
- (d)
- Lavar con DCM (3 x 1 min.);
- (e)
- Neutralizar con DCM/DIEA al 5% (1 x 1 min., 1 x 5 min.);
- (f)
- Lavar con DCM (6 x 1 min.);
- (g)
- Acoplar el aminoácido con Boc (1,2 mmol) mediante el método de carbodiimida, usando N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,2 mmol, en DCM, tiempo de reacción: 2 horas. En el caso de Boc-Gln y Boc-Asn, se añadió N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1,2 mmol, a la mezcla de reacción;
- (h)
- Lavar con DCM (6 x 1 min.).
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de eliminar el grupo Fmoc del residuo
de Lys, se sometió la resina de peptidilo protegida a una solución
de DMF/piperidina al 50% (1 x 10 min., 1 x 2 h), luego se lavó la
resina con dimetilformamida (DMF) (3 x 1 min.), con una solución
DCM/DMF al 50% (3 x 2 min.), una solución de DCM/metanol al 50%, y
con DCM (3 x 2 min.). Luego se hizo reaccionar la resina de
peptidilo con
N,N'-bis(terc-butiloxicarbonil)-S-metilisotiiourea
(exceso molar de cinco veces) en presencia de
4-(dimetilamino)piridina (70 mg) en DMF, durante 4 días. Se
lavó la resina de peptidilo obtenida con DMF (3 x 1 min.), y con DCM
(3 x 1 min.), se eliminaron los grupos Boc con una solución de
DCM/TFA al 55% (1 x 1 min., 1 x 20 min., 1 x 40 min.), seguido de un
lavado con DCM (3 x 1 min.), un lavado con DCM/DMF al 50% (2 x 1
min.) y un lavado con DCM (2 x 1 min.).
Se sometió la resina de peptidilo a fluoruro de
hidrógeno líquido (HF), en presencia de anisol. Se llevó a cabo la
reacción durante 1 hora a 0ºC. Después, se eliminó el HF a presión
reducida, se lavó el residuo con dietil éter y se extrajo con una
solución de ácido acético al 50%, luego se liofilizó.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purificaron los péptidos brutos mediante el
método de cromatografía líquida de alta resolución usando un
sistema Knauer con una columna Vertex, Nucleosil-300
C18 (8 x 200 mm, 5 micras). Se usaron los siguientes sistemas de
disolventes: A, TFA en solución de agua al 0,1%; B, solución de MeCN
en A al 80%. Se realizó la elución en un modo de gradiente B al
20-55% durante 30 minutos, luego isocrática de B al
55% durante 30 minutos, a la velocidad de flujo de 2 ml/minuto. Se
analizaron las fracciones con una columna Vertex, Nucleosil 100 C18
(4 x 250 mm, 5 micras), que se realizó en un modo de gradiente del
25-70% durante 30 min.; tasa de flujo: 1ml/min. Se
realizó la detección a 220 nm. Se reunieron las fracciones
homogéneas (picos sencillos en cromatogramas), se diluyeron con
agua y se liofilizaron para dar un producto cromatográficamente
homogéneo. Se determinaron las estructuras de los péptidos con
espectrometría de masas EM-ESI realizada en un
espectrómetro Finnigan MAT 95S (Bremen, Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
3,1 g de resina MBHA (resina de
4-metilbenzhidrilamina, Novabiochem, 0,49 meq/g),
tras la unión de derivados de aminoácido protegidos de manera
adecuada según la metodología general anterior de síntesis peptídica
(sección A), dieron la resina de peptidilo totalmente protegida:
Dat-Ala-Asp
(OcHex)-Ala-Ile-Phe-Thr(OBzl)-Asn-Ser(OBzl)-Tyr-(2-Br-Z)-Lys-(Fmoc)-Lys(Fmoc)-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Lys(Fmoc)-Lys-(Fmoc)-Leu-Leu-Gln-Asp-
(OcHex)-Ile-Nle-Asp(OcHex)-Lys(Fmoc)-resina.
(OcHex)-Ile-Nle-Asp(OcHex)-Lys(Fmoc)-resina.
Un procedimiento posterior, según la metodología
general anterior de la síntesis peptídica (sección B), tras la
eliminación de todos los grupos protectores Fmoc y una adición de
guanidina exhaustiva, seguido por la desprotección de todos los
grupos Boc, dio 9,53 g de la resina de peptidilo
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-AlahArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg-NH_{2}-resina.
Esta resina se sometió a la acción de fluoruro
de hidrógeno líquido (200 ml de HF), en presencia de anisol (15
ml), según la metodología general anterior de síntesis peptídica
(sección C), que proporcionó 4,5 g del péptido bruto de pureza del
50%, basándose en la determinación por HPLC.
Se purificó el péptido bruto (una muestra de 20
mg) mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución,
según la metodología general de síntesis (sección D anterior). Esto
dio 4,3 mg del péptido del título de pureza del 92,3% de pureza
(basándose en HPLC); espectro de masas: para
C_{157}H_{258}N_{47}O_{43}, M= 3492,0; m/z registrado:
| [M+2H]^{2+}: | calculado 1747,0, | hallado 1747,6; | |
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1165,0, | hallado 1165,4; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 874,0, | hallado 874,0; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 699,4, | hallado 699,4. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Usando aminoácidos protegidos de manera adecuada
en un procedimiento totalmente análogo a la descripción específica
anterior, se sintetizaron los siguientes péptidos:
(2)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
EM: para C_{153}H_{251}N_{43}O_{43}, M= 3380,9; m/z
registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1128,0, | hallado 1127,9; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 846,2, | hallado 846,2; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 677,2, | hallado 676,9. |
\newpage
(3)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
EM: para C_{147}H_{238}N_{47}O_{43}; M= 3351,8; m/z
registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1118,3, | hallado 1118,6; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 839.0, | hallado 839,2; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 671,4, | hallado 671,6. |
(4)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2}; EM: para C_{149}H_{242}N_{47}O_{43}; M= 3379,8; m/z registrado:
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2}; EM: para C_{149}H_{242}N_{47}O_{43}; M= 3379,8; m/z registrado:
| [M+4H]^{4+}: | calculado 846,0, | hallado 846,3; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 677,0, | hallado 677,2. |
(5)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
EM: para C_{154}H_{253}N_{47}O_{43}; M= 3451,0; m/z
registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1151,3, | hallado 1152,0; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 863,8, | hallado 863.8; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 691,2, | hallado 691,6. |
(6)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
EM: para C_{154}H_{253}N_{47}O_{43}, M= 3451,.0; m/z
registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1151,3, | hallado 1151,4; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 863,8, | hallado 863,6; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 691,2, | hallado 691,3. |
(7)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gap-Gap-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}; EM: para C_{142}H_{229}N_{47}O_{43}, M= 3282,7; m/z registrado:
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}; EM: para C_{142}H_{229}N_{47}O_{43}, M= 3282,7; m/z registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1095,2, | hallado 1095,3; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 821,7, | hallado 821,7; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 657,5, | hallado 657,8. |
(8)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-Gap-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}; EM: para C_{145}H_{235}N_{47}O_{43}, M= 3324,8; m/z registrado:
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}; EM: para C_{145}H_{235}N_{47}O_{43}, M= 3324,8; m/z registrado:
| [M+3H]^{3+}: | calculado 1109,3, | hallado 1109,6; | |
| [M+4H]^{4+}: | calculado 832,2, | hallado 832,2; | |
| [M+5H]^{5+}: | calculado 666,0, | hallado 666,0. |
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<110> Instytut Farmaceutyczny Jednostka
Badawczo-Rozwojowa Sp. Z.O.O.
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\hskip1cmIzdebski, Jan
\hskip1cmKunce, Danuta
\hskip1cmOrlowska, Alicja
\hskip1cmWitkowska, Ewa
\hskip1cmSzelejewski, Wieslaw
\hskip1cmKutner, Andrzej
\hskip1cmBankowski, Krzysztof
\hskip1cmFrackiewicz, Elzbieta
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<120> Nuevos péptidos - análogos de la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento humana
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> Número de archivo Koenig und Koester
823
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/PL02/000080
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<141>
3-10-2002
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<150> PL350463
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<151>
31-10-2001
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<160> 8
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<170> PatentIn versión 3.1
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6-guanidino-2-amino
caproico
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6-guanidino-2-amino
caproico
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caproico
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caproico
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6-guanidino-2-amino
caproico
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homoarginina, amida del ácido
6-guanidino-2-amino
caproico
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butírico
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butírico
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ácido
4-guanidino-2-amino
butírico
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butírico
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butírico
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butírico
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6-guanidino-2-amino
caproico
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D-arginina
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<223> Gap, ácido
3-guanidino-2-amino
propiónico
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<222> (29) .. (29)
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<223> Gap-NH2, amida del
ácido
3-guanidino-2-amino
propiónico
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<400> 7
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\sa{Xaa Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Xaa
Xaa Val Leu Ala Gln}
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Xaa Asp Xaa}
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dat, desaminotirosina, ácido
3-(4'-hidroxifenil)propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11) .. (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gap, ácido
3-guanidino-2-amino
propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21) .. (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gap, ácido
3-guanidino-2-amino
propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) .. (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gap-NH2, amida del
ácido
3-guanidino-2-amino
propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) .. (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle, norleucina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20) .. (20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hArg, homoarginina, ácido
6-guanidino-2-amino
caproico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Xaa
Xaa Val Leu Ala Gln}
\sac{Leu Ser Ala Xaa Xaa Leu Leu Gln Asp Ile
Xaa Asp Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Análogos de la hormona liberadora de la
hormona de crecimiento que tienen la secuencia de aminoácidos de
fórmula (I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap;
y sus sales farmacéuticamente aceptables
2. Péptido según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-hArg-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
(2)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2};
(3)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
(4)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH_{2};
(5)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gab-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
(6)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH_{2};
(7)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gap-Gap-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2};
(8)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-Gap-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}.
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH_{2}.
3. Péptido según la reivindicación 2, que es
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-hArg-Leu-Leu-
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}.
Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}.
4. Péptido según la reivindicación 2 que es
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg^{20}-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg^{29}-NH_{2}.
5. Procedimiento para la preparación de péptidos
- análogos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento
que tienen la secuencia de aminoácidos de fórmula (I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, usando
el método de síntesis en fase sólida, que comprende introducir
derivados adecuados de lisina, ácido
2,4-diaminobutírico o ácido
2,3-diaminopropiónico en las posiciones apropiadas
en la cadena peptídica unida a un soporte polimérico, desproteger
los grupos amino de la cadena lateral y hacer reaccionar los grupos
amino libres con un agente para la adición de guanidina, eliminar
todos los grupos protectores t-butiloxicarbonil
restantes, y escindir el péptido sintetizado del soporte, seguido
por purificación y, opcionalmente, convertir el péptido en una sal
farmacéuticamente aceptable.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se usa resina MBHA como soporte polimérico.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
en el que se usa
N,N'-bis(terc-butiloxicarbonil)-S-metilisotiourea
como el agente de adición de guanidina en presencia de
4-(dimetilamino)piridina.
8. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
en el que se escinde el péptido sintetizado del soporte usando
fluoruro de hidrógeno.
9. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se purifica el péptido sintetizado mediante el método de
cromatografía líquida de alta resolución.
10. Preparación farmacéutica que comprende el
principio activo, uno o más vehículos y/o uno o más excipientes en
la que el principio activo es al menos uno de los análogo de la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento que tiene la
secuencia de aminoácidos de fórmula (I):
(I)Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr^{10}-R^{11}-R^{12}-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R^{20}-R^{21}-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R^{29}-NH_{2}
en la
que:
R^{11} es hArg, Gab o Gap;
R^{12} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{20} es hArg, Gab o Gap;
R^{21} es hArg, Orn, Gab o Gap;
R^{29} es D-Arg, hArg, Gab o
Gap;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
11. Uso de un péptido según la reivindicación 1
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos relacionados con la deficiencia en la hormona de
crecimiento humana.
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