ES2282632T3 - Terapia de combinacion en la que se usa un inhibidor de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents
Terapia de combinacion en la que se usa un inhibidor de la reabsorcion de serotonina. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y otro compuesto, que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor GABAB, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de la reabsorción de serotonina.
Description
Terapia de combinación en la que se usa un
inhibidor de la reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere a la
combinación de un inhibidor de la reabsorción de serotonina y un
antagonista de receptor GABA_{B}. Por consiguiente, la presente
invención se refiere al uso de ciertos compuestos, y a
composiciones de compuestos que tienen actividad inhibidora de la
reabsorción de serotonina y actividad antagonista, agonista parcial
o agonista inversa de GABA_{B}, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de depresión y otros trastornos
afectivos. El efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina y el
efecto antagonista, agonista parcial o agonista inverso de
GABA_{B} combinados puede residir en la misma entidad química o
en dos entidades químicas separadas.
Los inhibidores de la reabsorción de serotonina
selectivos (a los que se hace referencia en adelante como SSRIs) se
han convertido en los productos terapéuticos de primera elección en
el tratamiento de depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias
sociales, porque son eficaces, bien tolerados y tienen un perfil de
seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos
clásicos.
Sin embargo, los estudios clínicos sobre
trastornos de depresión y ansiedad indican que la falta de respuesta
a los SSRIs es sustancial, de hasta el 30%. Otro factor en el
tratamiento antidepresivo, a menudo descuidado, es la conformidad,
que tiene un efecto bastante profundo sobre la motivación del
paciente para continuar la farmacoterapia.
Antes que nada, hay un retraso en el efecto
terapéutico de los SSRIs. A veces incluso empeoran los síntomas
durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la
disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SSRIs.
Sin dirigirse a estos problemas, no ocurrirá probablemente un
progreso real en la farmacoterapia de trastornos de depresión y
ansiedad.
Con el fin de hacer frente a la falta de
respuesta, los psiquiatras utilizan a veces estrategias de aumento.
El aumento de la terapia antidepresiva puede conseguirse mediante
co-administración de estabilizadores del humor
tales como carbonato de litio o triyodotironina o mediante el uso de
electroshock.
En 1993, se describió una estrategia de aumento
con pindolol por Artigas et al. en Trends Pharmacol.
Sci., 14, págs. 262-263. La idea de Artigas se
basa en experimentos de microdiálisis intracerebral en animales. De
hecho, estudios neuroquímicos posteriores construidos sobre la
hipótesis de desensibilización por Blier y colaboradores indicaron
que el retraso en el efecto terapéutico de antidepresivos está
relacionado con una desensibilización gradual de autorreceptores
5-HT (Blier et al., J. Clin.
Psycipharmacol. 1987, 7 supl. 6,
24S-35S). Un punto clave en su hipótesis es que los
efectos de los SSRIs en los autorreceptores somatodendríticos que
controlan la liberación (5-HT_{1A}) limitan la
liberación de 5-HT en áreas terminales y así el
efecto de la inhibición de absorción de 5-HT en
estas regiones. Esto es apoyado por experimentos de microdiálisis en
ratas, mostrando que el aumento de 5-HT extracelular
obtenido por una dosis simple de un SSRI es aumentado por
co-administración de un antagonista de autorreceptor
5-HT_{1A} (Invernizzi et al. Brain
Res, 1992, 584, págs. 322-324 y
Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, págs.
776-779).
El efecto de la administración combinada de un
compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista
de receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios
estudios (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol.
1987, 143, págs. 1095-204 y Gartside,
S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, págs.
1064-1070, Blier, P. et al. Trends in
Pharmacol. Science 1994, 15, 220). En estos
estudios se encontró que los antagonistas de receptor
5-HT_{1A} suprimirían el freno inicial en la
neurotransmisión de 5-HT inducido por los
inhibidores de la reabsorción de serotonina y producir así un
empuje inmediato de la transmisión de 5-HT y un
comienzo rápido de acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente
que cubren el uso de una combinación de un antagonista de
5-HT_{1A} y un inhibidor de la reabsorción de
serotonina para el tratamiento de depresión (véanse, por ejemplo,
documentos EP-A2-687 472 y
EP-A2-714 663).
Otro método para aumentar el
5-HT terminal sería mediante el bloqueo del
autorreceptor 5-HT_{1A}. Los experimentos de
microdiálisis en ratas han mostrado realmente que un aumento de
5-HT hipocámpico por citalopram es potenciado por
GMC 2-29, un antagonista de receptor
5-HT_{1B} experimental.
Se han presentado también varias solicitudes de
patente que cubren la combinación de un SSRI y un antagonista o
antagonista parcial de 5-HT_{1B} (documentos WO
97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819
y WO 99/13877).
El ácido \gamma-aminobutírico
(GABA) es el neurotransmisor inhibidor más importante en el cerebro;
hasta el 50% de todas las sinapsis centrales son GABA-érgicas
(Paredes R.G. & Agmo A., Neuroscience and Biobehavioural
Reviews, vol. 16: págs. 145-170 (1992)).
Las noradrenalina, dopamina y serotonina
(5-HT) están todas bajo el control inhibidor de GABA
(Haefely W. The role of GABA in anxiolytic/antidepressant drug
action. Elliott M.M., Heal D.J. & Marsden C.A. (reds.), págs.
151-168, John Wiley & Sons, Nueva York (1992)).
Hay dos subtipos de receptores GABA, GABA_{A} y GABA_{B}, que se
han estudiado extensamente y se ha realizado su influencia en la
función nerviosa y liberación de 5HT.
Así, la estimulación del receptor GABA_{A} con
el agonista muscimol redujo la actividad celular de
5-HT y la liberación de 5-HT en los
núcleos del rafe (Tao R. & Auebach S.B.J. Psychopharmacology
vol. 14(2): págs. 100-113 (2000)) y el
bloqueo de receptores GABA_{A} aumenta el encendido y eleva a
continuación niveles de 5-HT extracelular (véase
después - bicuculina & Tao R. et al., British Journal of
Pharmacology vol. 119: págs. 1375-1384 (1996)).
El agonista de GABA_{B} baclofeno produjo una
disminución de 5-HT en el rafe y reducción en el
prosencéfalo (Tao R. et al., British Journal of Pharmacology
vol. 119: págs. 1375-1384 (1996)) y, cuando se
administra por sí mismo el antagonista de GABA_{B} facofleno, está
exento de efecto en los niveles de 5-HT en el rafe
(Abellán M.T. et al., Neuroreport vol. 11: págs.
941-945 (2000); Tao R. et al., British
Journal of Pharmacology vol. 119: págs. 1375-1384
(1996) o en el prosencéfalo (véase después & Tao R. et
al., British Jounal of Pharmacology vol. 119: págs.
1375-1384 (1996)). Sin embargo, se mostró que el
faclofeno, cuando se administra centralmente en el hipocampo o
sistémicamente, aumenta significativamente los efectos de citalopram
en los niveles de 5-HT extracelular, como se
demuestra en los hallazgos indicados aquí.
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que un
antagonista de GABA_{B} aumentará el efecto de un SSRI en los
niveles de 5-HT extracelular.
Se sugiere por tanto que la combinación de un
SSRI y un antagonista de GABA_{B} o una molécula, que tenga las
propiedades inhibidora de la reabsorción de 5-HT y
antagonista de GABA_{B}, tendría una mejor eficacia y un comienzo
más rápido que un SSRI solo.
Se reivindica el antagonismo en cualesquiera
variantes de empalme de GABA_{B}, incluyendo aunque sin limitarse
a ellas GABA_{BR1a} y GABA_{BR1b}.
Esta invención cubre SSRI + antagonista de
GABA_{B} en moléculas separadas o en la misma molécula.
La presente invención proporciona así:
El uso de un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B}, para la preparación de una
composición farmacéutica a usar en combinación con un inhibidor de
la reabsorción de serotonina (SRI).
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y
otro compuesto, que es un antagonista, agonista inverso o agonista
parcial de receptor GABA_{B}, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de depresión,
trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como
trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno
compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés
post traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos
alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias,
distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos
de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere también al uso
de un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}, para la preparación de una composición farmacéutica útil
para aumentar y/o proporcionar un comienzo más rápido del efecto
terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina.
En una realización preferida, la invención se
refiere al uso como antes, en el que se usa el inhibidor de la
reabsorción de serotonina para el tratamiento de depresión,
trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, incluyendo
trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno
compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés
post traumático o trastorno de ansiedad social, trastornos
alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias,
distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos
de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a
un SRI.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de
- a)
- un compuesto que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B}, o
- b)
- una combinación de un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y un compuesto, que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B},
para la preparación de una
composición farmacéutica o juego (juego de partes) útil para el
tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos
afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad
por terror, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés
agudo, trastorno de estrés post traumático y trastorno de ansiedad
social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y
obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos
cognitivos, trastornos de control de impulsos, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, abuso de drogas o cualquier
otro trastorno que responda a inhibidores de la reabsorción de
serotonina.
En dos realizaciones independientes, la
invención se refiere al uso de un compuesto, que es un inhibidor de
la reabsorción de serotonina, y un compuesto, que es un antagonista,
agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B}, para la
preparación de:
- (a)
- una composición farmacéutica, o
- (b)
- un juego
útil para el tratamiento de
depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos,
tales como trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror,
trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno
de estrés post traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos
alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias,
distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos
de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
inhibidores de la reabsorción de
serotonina.
En una realización adicional, la invención se
refiere a una composición farmacéutica o juego que comprende:
- a)
- un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B}, o
- b)
- una combinación de un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y otro compuesto, que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B},
y opcionalmente vehículos o
diluyentes aceptables
farmacéuticamente.
En dos realizaciones individuales adicionales,
la invención se refiere a una composición farmacéutica o un juego
que comprende un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de
serotonina, y otro compuesto, que es un antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B}, y opcionalmente
vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente.
En otra realización todavía, la invención se
refiere a un método para el tratamiento de depresión, trastornos de
ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de
ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo
obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post
traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios
tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
inhibidores de la reabsorción de serotonina, que comprende
administrar a una persona que lo necesite una cantidad eficaz
terapéuticamente de
a) un compuesto, que es un inhibidor de la
reabsorción de serotonina, y un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B}, o
b) una combinación de un compuesto, que es un
inhibidor de la reabsorción de serotonina, y un compuesto, que es un
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}.
Cuando quiera que se mencionen, cada una de las
opciones
a) un compuesto, que es un inhibidor de la
reabsorción de serotonina, y un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B}, y
b) una combinación de un compuesto, que es un
inhibidor de la reabsorción de serotonina, y un (u otro) compuesto,
que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
receptor GABA_{B}
se pretende que sean realizaciones
individuales. Por consiguiente, cada una de ellas puede
reivindicarse
individualmente.
Cada una de las indicaciones médicas depresión,
trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como
trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno
compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés
post traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos
alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias,
distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos
de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
un SRI se pretende que sea una realización individual. Por
consiguiente, cuando quiera que se mencionen en la presente
descripción, cada una de las indicaciones especificadas antes puede
reivindicarse individualmente.
Cuando quiera que se mencionen las indicaciones
depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos,
incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por terror,
trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno
de estrés post traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos
alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias,
distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos
de control de impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
SRI en relación con el uso de un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B}, y un SRI, una composición
farmacéutica, un juego, un método de tratamiento y un método para
la identificación de compuestos útiles para el tratamiento, se
pretende que sea una realización individual. Por consiguiente, cada
una de las indicaciones especificadas antes puede reivindicarse
individualmente junto con dicho uso de un antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} y un SRI, una
composición farmacéutica, un juego, un método de tratamiento y un
método para la identificación de compuestos útiles para el
tratamiento.
En una realización particular, se usa un
inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo según la
invención.
En otra realización particular, se usa un
compuesto, que es selectivo para el receptor GABA_{B} según la
invención.
En una realización adicional, se usa un
compuesto, que es un antagonista, un agonista inverso en el
receptor GABA_{B} según la invención.
La composición farmacéutica o juego según la
invención pueden administrarse por administración simultánea. La
expresión "administración simultánea" según se usa aquí
significa que el antagonista, agonista inverso o agonista parcial
de receptor GABA_{B} y el SRI se administran con una separación de
tiempo de no más de 15 minutos, tal como mucho 10 minutos, tal como
mucho 5 minutos o tal como mucho 2 minutos. El antagonista,
agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI
pueden estar contenidos en la "misma forma de dosificación
unitaria" o en "formas de dosificación discretas". Según se
usa aquí, la expresión "misma forma de dosificación unitaria"
significa una forma de dosificación que comprende el SRI y el
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}. Según se usa aquí, la expresión "forma de dosificación
discreta" significa que el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} está comprendido en una
forma de dosificación y que el SRI está comprendido en otra forma de
dosificación.
La administración simultánea de antagonista,
agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI
se combina opcionalmente con administración de dosis suplementarias
de antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}. Las dosis suplementarias de antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} pueden darse por
ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día mientras que el SRI y el
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B} que se administran por "administración simultánea"
pueden darse una o más veces al día, por ejemplo, una vez al día o,
por ejemplo, dos veces al día. Por consiguiente:
\bullet el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI pueden
administrarse por administración simultánea una vez al día y pueden
administrarse dosis suplementarias de antagonista, agonista inverso
o agonista parcial de receptor GABA_{B} 1, 2, 3 o 4 veces al día,
tal como 1, 2 o 3 veces al día, tal como una vez o dos veces
diariamente, tal como dos veces diariamente o tal como una vez
diariamente, o
\bullet el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI pueden
administrarse por administración simultánea dos veces al día y
pueden administrarse dosis suplementarias de antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} 1, 2, 3 o 4 veces
al día, tal como 1, 2 o 3 veces al día, tal como una vez o dos veces
diariamente, tal como dos veces diariamente o tal como una vez
diariamente.
Alternativamente, la composición farmacéutica o
juego según la invención se administra por administración
secuencial. La expresión "administración secuencial" según se
usa aquí significa que se administran 1 o más dosis diarias de
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B} y 1 o más dosis diarias de SRI con una separación de
tiempo entre dos dosis administradas de más de 15 minutos y menos de
4 horas, tal como más de 2 horas y menos de 4 horas, tal como más de
15 minutos y menos de 2 horas, tal como más de 1 hora y menos de 2
horas, tal como más de 30 minutos y menos de 1 hora, tal como más de
15 minutos y menos de 30 minutos. El SRI o el antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} pueden
administrarse primero. El antagonista, agonista inverso o agonista
parcial de receptor GABA_{B} y el SRI están contenidos en formas
de dosificación discretas, contenidas opcionalmente en el mismo
recipiente o paquete. Típicamente, pueden administrarse 1, 2, 3, 4
o 5 dosis diarias de antagonista, agonista inverso o agonista
parcial de receptor GABA_{B} y 1 o 2 dosis diarias de SRI. Por
consiguiente:
\bullet el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI pueden
administrarse una vez al día y el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} puede administrarse1, 2, 3,
4 o 5 veces al día, tal como 1, 2, 3 o 4 veces al día, tal como 1, 2
o 3 veces al día, tal como una vez o dos veces diariamente, o tal
como dos veces diariamente o una vez diariamente,
\bullet el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} y el SRI pueden
administrarse dos veces al día y el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} puede administrarse 1, 2, 3,
4 o 5 veces al día, tal como 1, 2, 3 o 4 veces al día, tal como una
1, 2 o 3 veces al día, tal como una vez o dos veces al día, tal
como dos veces diariamente o tal como una vez diariamente.
Por consiguiente, la composición farmacéutica o
juego según la invención pueden adaptarse para administración
simultánea de los ingredientes activos, o pueden adaptarse para
administración secuencial de los ingredientes activos. Cuando la
composición farmacéutica o juego se adapta para administración
simultánea, los ingredientes activos pueden estar contenidos en la
misma forma de dosificación unitaria. Cuando la composición
farmacéutica o juego se adapta para administración secuencial, los
ingredientes activos están contenidos en formas de dosificación
discretas, opcionalmente contenidas en el mismo recipiente o
paquete. Según se usa aquí, un "ingrediente activo" significa
un SRI o un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
receptor GABA_{B}.
Un juego (juego de partes) comprende una
preparación del antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
receptor GABA_{B} en una primera forma de dosificación unitaria, y
el SRI en una segunda forma de dosificación unitaria, y el
recipiente significa para contener dichas primera y segunda formas
de dosificación.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de, y a composiciones farmacéuticas o juegos que comprenden
las siguientes combinaciones:
CGP 55845 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, vilazodona, duloxetina,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 62349 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 71982 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 76290 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP76291 y un SRI seleccionado entre citalopram,
escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina,
venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona,
imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 35348 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 36742 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 46381 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 52432 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 54626 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP
76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 y CGP 54626 se
describen en Bowery NG et al. Pharmacological Reviews
2002, 54 Nº 2, págs. 247-264.
SCH 50911 y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
Faclofeno y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
Saclofeno y un SRI seleccionado entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
2-Hidroxisaclofeno y un SRI
seleccionado entre citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina,
paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina,
vilazodona, nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina,
GAS 360 y un SRI seleccionado entre citalopram,
escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina,
venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona,
imipramin, femoxetina y clomipramin.
En una realización final, la presente invención
se refiere a un método para la identificación de compuestos útiles
para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros
trastornos afectivos, incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo obsesivo,
trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post traumático y
trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como
bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
inhibidores de la reabsorción de serotonina, que comprende, en
cualquier orden:
\newpage
- (a)
- medir la capacidad de compuestos de ensayo para inhibir la reabsorción de serotonina y seleccionar los compuestos que tienen un valor de IC_{50} inferior a 20 nM;
- (b)
- medir la afinidad de compuestos de ensayo al receptor GABA_{B} y seleccionar los compuestos.
y medir a continuación la eficacia
de los compuestos seleccionados en el receptor GABA_{B} y
seleccionar los compuestos que son antagonistas, agonistas inversos
en el
receptor.
Los ligandos de GABA_{B} preferidos muestran
afinidad inferior a 1,5 \muM, mientras que otros ligandos
preferidos muestran afinidad inferior a 1,0 \muM y aún otros
ligandos preferidos muestran afinidad inferior a 500 nM. Son todavía
más preferidos con afinidad inferior a 100 nM.
Son ejemplos de ensayos para selección/detección
de antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales de
GABA_{B}, por ejemplo, los siguientes:
Se describe ensayo de unión para la detección de
compuestos con afinidad para receptores GABA_{B} en Karla et
al. J. Med. Chem. 1999, 42(11),
2053-2059; o Frydenvang et al.
Chirality 1994; 6(7);
583-589;
Son ensayos de eficacia para la detección de
antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos en los
receptores GABA_{B} por ejemplo: Kamatchi et al. Brain
Res. 1990, 506(2), 181-186; o
Brauner-Osborne et al. Br. J. Pharmacol.
1999, 128(7), 1370-1374.
La invención cubre también compuestos
identificados según este método, pero no está limitada a estos
métodos de ensayo.
Según la invención, se ha encontrado que la
co-administración de antagonista o agonista inverso
de receptor GABA_{B} y un inhibidor de la reabsorción de
serotonina produce un aumento significativo del nivel de serotonina
en áreas terminales, según se mide en experimentos de microdiálisis,
en comparación con la administración del inhibidor de la reabsorción
de serotonina solo.
Según la invención, estudios en animales han
mostrado que el antagonista o agonista inverso de receptor
GABA_{B} pueden proporcionar comienzo rápido del efecto
terapéutico de los inhibidores de la reabsorción de serotonina y
potenciar el potencial ansiolítico de los inhibidores de la
reabsorción de serotonina.
El uso de una combinación de antagonista,
agonista inverso o agonista parcial de receptor GABA_{B} y un
inhibidor de la reabsorción de serotonina puede reducir en gran
medida la cantidad de inhibidor de la reabsorción de serotonina
necesaria para tratar depresión y otros trastornos afectivos, y
puede reducir así los efectos secundarios causados por el inhibidor
de la reabsorción de serotonina. En particular, la combinación de
una cantidad reducida de SRI y un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} puede reducir el riesgo de
disfunción sexual inducida por SSRI y trastornos del sueño.
La co-administración de un
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B} y un inhibidor de la reabsorción de serotonina también
puede ser útil para el tratamiento de depresión refractaria, es
decir, depresión, que no puede tratarse apropiadamente por
administración de un inhibidor de la reabsorción de serotonina
solo. Típicamente, pueden usarse el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} como terapia añadida para
el aumento de la respuesta a SRIs en pacientes en los que no se ha
conseguido al menos una reducción del 40-60% de los
síntomas durante las 6 primeras semanas de tratamiento con un
SRI.
Los compuestos que son tanto inhibidores de la
reabsorción de serotonina como antagonistas, agonistas inversos o
agonistas parciales de receptor GABA_{B} pueden tener las mismas
ventajas farmacológicas que la combinación de un inhibidor de la
reabsorción de serotonina y un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B} con respecto a la reducción
de efectos secundarios y comienzo rápido en el tratamiento de
pacientes resistentes al tratamiento.
Se han descrito en la bibliografía muchos
antidepresivos con efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina.
Cualquier compuesto activo farmacológicamente, que ejerza principal
o parcialmente su efecto terapéutico mediante inhibición de la
reabsorción de serotonina en el CNS, pueden beneficiarse del aumento
con un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}.
La siguiente lista contiene un cierto número de
inhibidores de la reabsorción de serotonina, que pueden beneficiarse
del aumento con un antagonista, agonista inverso o agonista parcial
de receptor GABA_{B}: citalopram, escitalopram, fluoxetina,
R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina,
venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina,
vilazodona, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina,
desipramina, pirandamina, dazepinilo, nefopam, befuralina,
fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina,
cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina,
indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, YM
922, S 3305, F 98214-TA, FI 4503, A 80426, EMD
86006, NS 2389, S 3305, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina,
trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN
5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, roxindol, YM 35992, OI 77, Org
6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina,
nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LY 280253, LY
285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, napamezol,
diclofensina, trazodona, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina,
nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina,
didesmetilsubitramina, clovoxamina vilazodona. Los compuestos
mencionados antes pueden usarse en forma de la base o una sal de
adición de ácido aceptable farmacéuticamente de la misma. Cada uno
de los inhibidores de la reabsorción de serotonina mencionados antes
se pretende que sea una realización individual. Por consiguiente,
cada uno de ellos y su uso puede reivindicarse individualmente.
Se prefieren compuestos tales como citalopram,
escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina,
paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, desmetilvenlafaxina,
duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, N-óxido
de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinilo, nefopam,
befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina,
litoxetina, cericlamina, seproxetina, imeldina, ifoxetina,
indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina,
alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina,
amoxapina, nitroxazepina, roxindol, amitriptilina, N-óxido de
amitriptilina, nortriptilina, pirlindol, indatralina, napamezol,
diclofensina, trazodona, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina,
sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina
vilazodona,
N-[(1-[(6-fluoro-2-naftalenil)metil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-3-piridina
carboxamida (WY 27587),
[trans-6-(2-clorofenil)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo-(2,1-a)isoquinolina]
(McN 5707),
(hidrocloruro de
di-4-exo-amino-8-cloro-benzo-(b)-biciclo[3.3.1]nona-2-6
alfa(10 alfa)-dieno) (Org 6997),
hidrocloruro de (di)-(5 alfa, 8 alfa, 9
alfa)-5,8,9,10-tetrahidro-5,9-metanobenzocicloocten-8-amina
(Org 6906),
2,2-dióxido de
[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-isopropil-6-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-1H-2,1,3-benzotiadiazina
(LY 393558),
[4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidina]
(CGP 6085),
dimetil-[5-(4-nitro-fenoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il]-amina
(RU 25.591),
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos mencionados antes pueden usarse
en forma de la base o una sal de adición de ácido aceptable
farmacéuticamente de la misma. Cada uno de los inhibidores de la
reabsorción de serotonina especificados antes se pretende que sea
una realización individual. Por consiguiente, cada uno de ellos y su
uso puede reivindicarse individualmente.
Otros compuestos terapéuticos, que pueden
beneficiarse del aumento con antagonistas, agonista inverso o
agonistas parciales de receptor GABA_{B} incluyen compuestos que
causan una elevación en el nivel extracelular de
5-HT en la fisura sináptica, aunque no sean
inhibidores de la reabsorción de serotonina. Un compuesto tal es
tianeptina.
Por consiguiente, otros compuestos distintos de
SRIs que causan una elevación del nivel extracelular de serotonina
pueden usarse en lugar de SRIs en cada aspecto de la invención como
se ha descrito aquí.
La lista anterior de inhibidores de la
reabsorción de serotonina y otros compuestos, que causan un aumento
del nivel extracelular de serotonina, no pueden considerarse como
limitativos.
Los SRIs que son particularmente preferidos
según la presente invención incluyen citalopram, escitalopram,
fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina,
dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina,
femoxetina y clomipramina,
La expresión inhibidor de la reabsorción de
serotonina selectivo (SSRI) significa un inhibidor de los
transportadores de monoamina, que tiene un efecto inhibidor más
fuerte en el transportador de serotonina que los transportadores de
dopamina y noradrenalina. Los SSRIs particularmente preferidos según
la invención son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
sertralina, duloxetina, vilazodona y paroxetina.
En realizaciones individuales particulares, se
usan citalopram o escitalopram.
La siguiente lista contiene un cierto número de
antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos de
GABA_{B}, que pueden usarse según la invención:
CGP-71982, CGP-76290,
CGP-76291, CGP-35348,
CGP-36742, CGP-46381,
CGP-52432, CGP-54626,
CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911,
GAS-360, faclofeno, saclofeno,
2-hidroxisaclofeno. Cada uno de los antagonistas,
agonistas parciales o agonistas inversos de GABA_{B} especificados
antes se pretende que sea una realización individual. Por
consiguiente, cada uno de ellos puede reivindicarse
individualmente.
En una realización preferida, se selecciona un
ligando de receptor GABA_{B} entre CGP 71982, CGP 76290, CGP 55845
y CGP 62349.
En realizaciones individuales particulares, se
usan faclofeno, 2-hidroxisaclofeno o
CGP-46381.
Cuando se mencionen, cada una de las expresiones
"antagonista, agonista parcial o agonista inverso de
GABA_{B}", "antagonista, agonista parcial o agonista inverso
de receptor GABA_{B}", “ligando de GABA_{B}” y "ligando
de receptor GABA_{B}" significa antagonista de receptor
GABA_{B}, agonista parcial de receptor GABA_{B} o agonista
inverso de receptor GABA_{B}. Cada uno de los cuales se pretende
que sea una realización individual. Por consiguiente, cada una de
estas realizaciones y su uso pueden reivindicarse
individualmente.
Una realización particular se refiere a un
antagonista de receptor GABA_{B} y a su uso.
Cada uno de los ingredientes activos según la
invención puede administrarse solo o junto o en combinación con
vehículos o excipientes aceptables farmacéuticamente, en dosis
simples o múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden formularse con vehículos o diluyentes aceptables
farmacéuticamente así como cualesquiera otros coadyuvantes y
excipientes conocidos según técnicas convencionales tales como las
descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª
Edición, Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse específicamente para administración por cualquier vía
adecuada tal como vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal,
intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica),
prefiriéndose la vía oral. Se apreciará que la vía preferida
dependerá del estado general y edad del sujeto a tratar, de la
naturaleza del estado a tratar y del ingrediente activo o
ingredientes activos específicos escogidos.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales
como cápsulas, pastillas, grageas, píldoras, comprimidos, polvos y
gránulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con
revestimientos tales como revestimientos entéricos o pueden
formularse para proporcionar liberación controlada de uno o más
ingredientes activos, tal como liberación sostenida o prolongada
según métodos muy conocidos en la técnica.
Las formulaciones de dosificación líquida para
administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones,
jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas estériles, así como
polvos estériles a reconstituir en soluciones o dispersiones
inyectables estériles antes de su uso. También se consideran dentro
del alcance de la presente invención formulaciones inyectables de
depósito.
Otras formas de administración adecuadas
incluyen supositorios, pulverizaciones, ungüentos, cremas, geles,
inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención o las que se fabrican según esta invención pueden
administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente en
forma de pastillas, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o
parenteralmente en forma de soluciones para inyección. Para preparar
tales composiciones, pueden usarse métodos muy conocidos en la
técnica, y pueden usarse cualesquiera vehículos, diluyentes,
excipientes u otros aditivos aceptables farmacéuticamente usados
normalmente en la técnica.
Una dosificación oral típica de cada uno de los
ingredientes activos está en el intervalo de alrededor de 0,001 a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente
de alrededor de 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día, y más preferiblemente de alrededor de 0,05 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrados en
una o más dosificaciones, tal como de 1 a 3 dosificaciones. La
dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de
administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del
sujeto tratado, de la naturaleza y gravedad del estado tratado y de
cualesquiera enfermedades concomitantes a tratar y otros factores
evidentes para los expertos en la técnica.
Para vías parenterales tales como administración
intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, típicamente las
dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada
para administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan
generalmente como la sustancia libre o como una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente. Un ejemplo es una sal de adición de
base de un compuesto que tenga la utilidad de un ácido libre.
Cuando un ingrediente activo contiene un ácido libre, tales sales se
preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión
de un ácido libre del ingrediente activo con un equivalente químico
de una base aceptable farmacéuticamente.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de uno o más ingredientes activos en solución acuosa,
propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o
cacahuete, estériles. Tales soluciones acuosas deben tamponarse
adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido hacerse primero
isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones
acuosas son particularmente adecuadas para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios
acuosos estériles empleados están todos disponibles fácilmente por
técnicas estándares conocidas por los expertos en la técnica.
Pueden prepararse soluciones para inyecciones
disolviendo uno o más ingredientes activos y posibles aditivos en
una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua
estéril, ajustando la solución en un volumen deseado, esterilizando
la solución y llenando con ella ampollas o viales adecuados. Puede
añadirse cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la
técnica, tal como agentes de tonicidad, agentes de conservación,
antioxidantes, etc.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas sólidos inertes, solución acuosa estéril y
diversos disolventes orgánicos.
Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa,
alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, agar, pectina, acacia,
ácido esteárico y alquiléteres inferiores de celulosa, almidón de
maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina,
lactosa, gomas y similares.
Pueden usarse cualesquiera otros coadyuvantes o
aditivos usados habitualmente para tales fines, tales como
colorantes, saporíferos, agentes de conservación, etc., siempre que
sean compatibles con el ingrediente o ingredientes activos
usados.
Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos,
aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De modo similar, el
vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación
sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una
cera.
Las composiciones farmacéuticas formadas
combinando uno o más ingredientes activos de la invención con los
vehículos farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente
en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías
de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria por métodos
conocidos en la técnica de farmacia.
Los ingredientes activos de la invención pueden
formularse en composiciones farmacéuticas similares o desemejantes
y formas unitarias de ellas.
Si se usa un vehículo sólido para administración
oral, la preparación puede ser tableta, puesta en una cápsula de
gelatina dura en forma de polvo o glóbulo, o puede estar en forma de
pastilla o comprimido.
La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente, pero será usualmente de alrededor de 25 mg a
aproximadamente 1 g.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación
puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina
blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o
solución líquida acuosa o no acuosa.
Si se desea, la composición farmacéutica de la
invención puede comprender uno o más ingredientes activos en
combinación con sustancias activas farmacológicamente adicionales
tales como las descritas anteriormente.
Figura 1. Efecto de la administración local de
bicuculina (50 \muM), seguida por administración sistémica de
citalopram 10 \mumoles/kg s.c.
Figura 2. Efecto de la administración local de
faclofeno (50 \muM), seguida por administración sistémica de
citalopram 10 \mumoles/kg s.c.
Figura 3. Efecto de la
co-administración de faclofeno (2 mg/kg s.c.),
seguida por administración sistémica de citalopram (10 \mumoles/kg
s.c.).
Figura 4. Efecto de la administración de
antagonista de GABA_{B} 2-hidroxisaclofeno (2
mg/kg s.c.) en el aumento inducido por citalopram de los niveles de
5-HT en hipocampo ventral de rata. F(1,172) =
3,01, P< 0,05. citalopram 10 \mumoles/kg s.c., n = 13,
citalopram 10 \mumoles/kg s.c. y
2-hidroxisaclofeno 2 mg/kg s.c. n = 3.
Figura 5. Efecto de la administración de
antagonista de GABA_{B} CGP 46381 (mg/kg s.c.) en el aumento
inducido por citalopram de los niveles de 5-HT en
hipocampo ventral de rata. citalopram 10 \mumoles/kg s.c., n = 13,
citalopram 10 \mumoles/kg s.c. y CGP 46381 0,5 mg/kg s.c. n = 5;
CGP 46381 10 mg/kg s.c. n = 2.
Figura 6. Efecto de la administración de
antagonista de GABA_{B} faclofeno (2 mg/kg s.c.) en el aumento
inducido por citalopran de los niveles de 5-HT en el
córtice prefrontal de rata. F(1,198) = 3,25, P< 0,05.
citalopram 10 \mumoles/kg s.c., n = 13, citalopram 10
\mumoles/kg s.c. y faclofeno 2 mg/kg s.c. n = 4.
Se usaron para los experimentos ratas albinas
machos de una cepa derivada de Wistar (285-320 g;
Harlan, Zeist, Países Bajos). Para la cirugía, se alojaron
individualmente las ratas en jaulas de plástico (35 x 35 x 40 cm),
y tenían acceso libre a alimento y agua. Se mantuvieron los animales
en un programa de 12 h de luz (luz a las 7:00 a.m.). Los
experimentos fueron concordantes con las declaraciones de Helsinki y
se aprobaron por el comité de cuidado de animales de la facultad de
matemáticas y ciencia natural de la Universidad de Groningen.
Se usaron los siguientes fármacos: hidrobromuro
de citalopram, 2-hidroxisaclofeno, CGP 46381
(Lundbeck A/S, Copenhague, Dinamarca), faclofeno y
(+)-bicuculina (Sigma, St Louis, EE.UU.).
Se realizó microdiálisis de niveles de
serotonina del cerebro usando sondas con forma de I de fabricación
propia, de fibra de diálisis de copolímero de
poliacrilonitrilo/metilsulfonato sódico (d.i. 220 \mum, d.e. 0,31
\mum, AN 69, Hospal, Italia). Las ratas con cirugía precedente se
anestesiaron usando isoflurano (O_{2}/N_{2}O; 300/300 ml/min).
Se usó para anestesia local HCl-lidocaína, 10%
(m/v). Se pusieron las ratas en un marco estereotáxico (Kopf,
EE.UU.), y se insertaron las sondas en hipocampo ventral (Hipo V., L
+4,8 mm, IA: +3,7 mm, V: -8,0 mm) y córtice prefrontal mediano (PFC,
L -0,9 mm; AP: +3,5 mm con relación al bregma; V: -6,0 mm (Paxinos y
Watson, 1982). Después de la inserción, se aseguraron las sondas con
cemento dental.
Se dejó a las ratas recuperarse durante al menos
24 h. Se sometieron las sondas a perfusión con fluido cerebroespinal
artificial que contenía NaCl 147 mM, KCl 3,0 mM, CaCl_{2} 1,2 mM y
MgCl_{2} 1,2 mM, con un caudal de 1,5 \mul/min (aparato Harvard,
South Natick, Ma., EE.UU.). Se recogieron muestras de 15 minutos de
microdiálisis en viales de HPLC que contenían 7,5 \mul de ácido
acético 0,02 M para análisis de serotonina.
Se inyectaron muestras de microdializado de
veinte \mul mediante un autoinyector (micromuestreador refrigerado
CMA/200, CMA, Suecia) en una columna C18 Hypersil 3 \mum de 100 x
2,0 mm (Bester, Amstelveen, Países Bajos) y se separaron con una
fase móvil consistente en 5 g/l de sulfato de diamonio, 500 mg/l de
EDTA, 50 mg/l de ácido heptanosulfónico, 4% de metanol v/v y 30
\mul/l de trietilamina, pH 4,65, con un caudal de 0,4 ml/min
(Shimadzu LC-10 AD). Se detectó amperométricamente
5-HT en un electrodo de carbono vítreo a 500 mv
frente a Ag/AgCl (Antec Leyden, Leiden, Países Bajos). El límite de
detección fue 0,5 fmoles de 5-HT por muestra de 20
\mul (relación señal a ruido 3).
Se tomaron como testigo cuatro muestras de
microdiálisis consecutivas con menos del 20% de variación y se
fijaron en 100%. Los datos se presentan como porcentajes del nivel
testigo (media \pm error típico de la media) en el tiempo. El
análisis estadístico se realizó usando Sigmastat para Windows (SPSS,
Jandel Corporation). Se compararon los tratamientos frente a
testigos usando análisis de varianza de dos vías (ANOVA) para
mediciones repetidas, seguido por ensayo de Student Newman Keuls. El
nivel de nivel de significación se fijó en p < 0,05.
La administración local de bicuculina 50 \muM
en el hipocampo ventral aumentó los niveles de serotonina en
aproximadamente el 150% (tratamiento frente al tiempo;
F(1,79) = 5,20, P = 0,0003). El análisis
post-hoc reveló una significación de t = 45 a 90
min.
El aumento establecido por administración
sistémica de 10 \mumoles/kg s.c. de citalopram no fue afectado por
aplicación local de bicuculina (tratamiento; F(1,10) = 4,64,
P = 0,0567).
La infusión local de antagonista de GABA_{B}
faclofeno no tuvo ningún efecto en los niveles basales de
5-HT en el hipocampo ventral (F(1,9) = 1,44 P
= 0,26). La administración sistémica de citalopram durante la
administración local de faclofeno indujo niveles aumentados de
5-HT (Tratamiento F(1,9) = 12,21 P = 0,0068,
Tratamiento frente al tiempo F(1,112) = 5,03 P < 0,0001).
Se alcanzaron diferencias significativas durante el análisis
post-hoc de t = 75 a 150 min.
La co-administración de
faclofeno 2 mg/kg s.c. con citalopram 10 \mumoles/kg s.c. obtuvo
niveles aumentados de 5-HT en comparación con
tratamiento con citalopram solo (Tratamiento F(1,7) = 8,64 P
= 0,021, Tratamiento frente al Tiempo, F(1,98) = 6,38 P <
0,0001). El análisis post-hoc mostró efectos
diferentes de t = 75 a t = 135.
La administración simultánea de citalopram con
antagonista de GABA_{B} 2-hidroxisaclofeno indujo
también efectos aumentados en los niveles de 5-HT.
Tratamiento F(1,14) = 4,80, P = 0,046, tratamiento frente al
tiempo F(1,172) = 3,01, P = 0,0018.
La administración de una alta dosis del
antagonista de GABA_{B} CGP 46381 (10 mg/kg s.c.) no mostró ningún
efecto en los niveles de 5-HT. Sin embargo, cuando
se co-administró CGP 46381 (0,5 y 2 mg/kg) con
citalopram (10 \mumoles/kg), se observó una respuesta aumentada en
los niveles de 5-HT (0,5 mg de CGP; tratamiento
F(1,16) = 4,94, p = 0,04; tratamiento frente al tiempo
(F(1,193= = 3,24, 0,00081); tratamiento con 2 mg de cgp
F(1,16) = 2,94, p = 0,10; tratamiento frente al tiempo
(F(1,192) = 3,79, 0,001).
La co-administración de
faclofeno 2 mg/kg s.c. con citalopram 10 \mumoles/kg s.c. obtuvo
niveles aumentados de 5-HT en comparación con el
tratamiento con citalopram solo (Tratamiento F(1,15) = 4,61 P
= 0,048, Tratamiento frente al tiempo F(1,198) = 6,3,25 P
< 0,0008).
Claims (24)
1. El uso de un compuesto, que es un inhibidor
de la reabsorción de serotonina, y otro compuesto, que es un
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B}, para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros
trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad
generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo obsesivo,
trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post traumático y
trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como
bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso
de drogas o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de
la reabsorción de serotonina.
2. El uso de un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de GABA_{B}, para la preparación de una
composición farmacéutica a usar en combinación con un inhibidor de
la reabsorción de serotonina.
3. El uso de un antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de receptor GABA_{B}, para la preparación de una
composición farmacéutica útil para aumentar y/o proporcionar
comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la
reabsorción de serotonina.
4. El uso según alguna de las reivindicaciones
2ª-3ª, en el que el inhibidor de la reabsorción de serotonina se usa
para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros
trastornos afectivos, incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo obsesivo,
trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post traumático o
trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como
bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso
de drogas o cualquier otro trastorno que responda a un SRI.
5. El uso de un compuesto, que es un inhibidor
de la reabsorción de serotonina, y un compuesto, que es un
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor
GABA_{B},
para la preparación de una composición
farmacéutica de uso en el tratamiento de depresión, trastornos de
ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de
ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo
obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post
traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios
tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso
de drogas o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de
la reabsorción de serotonina.
6. El uso según alguna de las reivindicaciones
1ª-5ª, en el que se usa un inhibidor de la reabsorción de serotonina
selectivo.
7. El uso según alguna de las reivindicaciones
1ª-5ª, en el que se usa un compuesto, que es selectivo para el
receptor GABA_{B}.
8. El uso según alguna de las reivindicaciones
1ª-5ª o 7ª, en el que se usa un antagonista o un agonista inverso en
el receptor GABA_{B}.
9. El uso según la reivindicación 8ª, en el que
se usa un antagonista de receptor GABA_{B}.
10. El uso según alguna de las reivindicaciones
1ª-6ª, en el que el SRI se selecciona entre citalopram,
escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina,
venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona,
imipramin, femoxetina y clomipramina.
11. El uso según las reivindicaciones 1ª-5ª o
7ª-9ª, en el que el ligando de receptor GABA_{B} se selecciona
entre CGP-71982, CGP-76290,
CGP-76291, CGP-35348,
CGP-36742, CGP-46381,
CGP-52432, CGP-54626,
CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911,
GAS-360, faclofeno, saclofeno o
2-hidroxisaclofeno.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y
otro compuesto, que es un antagonista, agonista inverso o agonista
parcial de receptor GABA_{B},
y opcionalmente vehículos o
diluyentes aceptables
farmacéuticamente.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12ª, en la que el inhibidor de la reabsorción de
serotonina usado es un inhibidor de la reabsorción de serotonina
selectivo.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12ª, en la que el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de GABA_{B} es selectivo para el receptor
GABA_{B}.
15. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 12ª y 14ª, en la que el ligando de GABA_{B}
es un antagonista de receptor GABA_{B}.
16. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 12ª y 13ª, caracterizada porque el
inhibidor de la absorción de serotonina se selecciona entre
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona,
nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina.
17. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 12ª y 14ª-15ª, caracterizada porque el
ligando de GABA_{B} se selecciona entre CGP-71982,
CGP-76290, CGP-76291,
CGP-35348, CGP-36742,
CGP-46381, CGP-52432,
CGP-54626, CGP-55845,
CGP-62349, SCH 50911, GAS-360,
faclofeno, saclofeno o 2-hidroxisaclofeno.
18. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 12ª-17ª, que está adaptada para administración
simultánea de los ingredientes activos.
19. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 18ª, en la que los ingredientes activos están
contenidos en la misma forma de dosificación unitaria.
20. Una composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 12ª-17ª, que está adaptada para administración
secuencial de los ingredientes activos.
21. La composición farmacéutica según alguna de
las reivindicaciones 18ª y 20ª, en la que los ingredientes activos
están contenidos en formas de dosificación discretas.
22. Un método para la identificación de
compuestos útiles para el tratamiento de depresión, trastornos de
ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de
ansiedad generalizada, ansiedad por terror, trastorno compulsivo
obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post
traumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios
tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome
premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de
impulsos, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a
inhibidores de la reabsorción de serotonina, que comprende, en
cualquier orden:
- (a)
- medir la capacidad de compuestos de ensayo para inhibir la reabsorción de serotonina y seleccionar los compuestos que tienen un valor de IC_{50} inferior a 20 nM;
- (b)
- medir la afinidad de compuestos de ensayo al receptor GABA_{B} y seleccionar los compuestos,
y medir a continuación la eficacia
de los compuestos seleccionados en el receptor GABA_{B} y
seleccionar los compuestos que son antagonistas, agonistas inversos
o agonistas parciales en el
receptor.
23. Un método según la reivindicación 22ª, en el
que el compuesto tiene una afinidad en la etapa (b) inferior a 500
nM.
24. Un método según alguna de las
reivindicaciones 22ª y 23ª, en el que el compuesto tiene una
afinidad en la etapa (b) inferior a 100 nM.
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