ES2283122T3 - Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion. - Google Patents

Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura química: donde cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -OCF3, o -CF3; Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tiofuranilo, tetrahidrohaftilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclopentilo; cada R es -H; cada R es -H; un R3 es -H, y el otro R3 es -H o -CH3; cada m es 1; siempre que si un R3 es -H y el otro R3 es -CH3 ambos Xm no son 4-Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con depresión.

Description

Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresión.
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional con el número de serie 60/092.546.
Esta invención se refiere al uso de compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión. Más específicamente, los compuestos son activos en los sitios de reabsorción de monoaminas, tales como el sitio de reabsorción de serotonina y el receptor de NMDA.
La siguiente descripción proporciona un resumen de la información relevante para la presente invención. No se admite que ninguna información proporcionada en la presente memoria sea técnica anterior para la invención revindicada actualmente, ni que ninguna de las publicaciones referidas específica o implícitamente sean técnica anterior para la presente invención.
La depresión es una enfermedad común asociada con morbidez y mortalidad sustanciales. La depresión mayor se caracteriza por sensaciones de desesperación, tristeza intensa, lentitud mental, pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación, y auto-desaprobación. Los cambios físicos que pueden acompañar a la depresión, concretamente en la depresión grave o "melancólica", incluyen insomnio o hipersomnio; anorexia y pérdida de peso (u ocasionalmente sobreingesta); pérdida de energía y líbido; y desorganización de los ritmos circadianos normales de actividad, la temperatura corporal, y las diferentes funciones endocrinas. (Baldessarini, en Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9^{th} Ed. Chapt. 19; McGraw-Hill, 1996.).
Es bien sabido que los compuestos que bloquean la reabsorción de monoaminas tales como la serotonina (inhibidores selectivos del sitio de reabsorción de serotonina o SSRI) poseen actividad antidepresiva (Patente de los Estados Unidos Núm. 4.314.081, y Patente de los Estados Unidos Núm. 4.626.549, Molley y Schmiegel). Asimismo, varias líneas de evidencia sugieren que los antagonistas del receptor de NMDA que demuestran una actividad anti-depresiva funcional en diversos modelos animales (Skolnick, P., Editor, "Antidepressant: New Pharmacological Strategies", National Institutes of Health, Bethesda MD, 1998), pueden proporcionar un enfoque útil para tratar la depresión.
No obstante, antes de la presente invención, no se reconocía que los compuestos que son activos tanto en los sitios de reabsorción de monoaminas, incluyendo el sitio de reabsorción de serotonina, como el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y el uso de tales compuestos multi-activos serían beneficioso para tratar la depresión y otros trastornos.
La presente invención ofrece compuestos activos tanto en el sitio de reabsorción de serotonina como en el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ("compuestos multi-activos") y el uso de tales compuestos para tratar la depresión.
La capacidad de los compuestos multi-activos para actuar eficazmente tanto en el sitio de reabsorción de serotonina como en el receptor de NMDA potencia, en lugar de desvirtuar, su eficacia. En general, se favorece la potente actividad en el sitio de reabsorción de serotonina, a la vez que se favorece una actividad intermedia en el receptor de NMDA. Una actividad demasiado potente en el receptor de NMDA es menos preferida debido a los posibles efectos secundarios de tipo PCP. La actividad en el sitio de reabsorción de serotonina y el receptor de NMDA puede ser medida utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica.
Los ejemplos de los análisis que se pueden emplear para medir las actividades en el sitio de reabsorción de serotonina y el receptor de NMDA incluyen los "análisis de inhibición de la reabsorción de serotonina" o "análisis SSRI", el "análisis de NMDA", y el análisis de unión MK-801[H^{3}] que se describen en el Ejemplo 1. Los compuestos preferidos tienen una CI_{50} en el sitio de reabsorción de serotonina menor o igual a aproximadamente 100 nM, menor o igual a aproximadamente 10 nM, o menor o igual a aproximadamente 1 nM medida mediante el análisis de inhibición de la reabsorción de serotonina.
Los compuestos preferidos también tienen una CI_{50} en el receptor de NMDA entre aproximadamente 50 nM y aproximadamente 1 \muM medida mediante el análisis de NMDA. Más preferiblemente, la CI50 en el receptor de NMDA es
de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 800 nM; e incluso más preferiblemente aproximadamente 500 nM.
La invención se resume en los siguientes apartados:
1. El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura química:
1
donde
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -OCF_{3}, o -CF_{3};
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tiofuranilo, tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclopentilo;
cada R^{1} es -H;
cada R^{2} es -H;
un R^{3} es -H, y el otro R^{3} es -H o -CH_{3};
cada m es 1;
siempre que si un R^{3} es -H y el otro R^{3} es -CH_{3} ningún X_{m} es 4-Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un compuesto que tiene la estructura química:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X^{1} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo;
X^{2} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3} -O-alquilo, u -O-acilo; y
R^{3} es -H o -CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso del apartado 2, donde X^{1} es -F, -Cl, -OCF_{3} o -CF_{3}; \hskip0,2cm y \hskip0,2cm X^{2} es 2-OCH_{3}, 2-CH_{3}, 3-F, 3-CF_{3}, o 4-CF_{3}.
"Alquilo" representa un hidrocarburo de cadena ramificada, cadena lineal, o cíclico que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, 2-metilpentilo, ciclopropil-metilo, y ciclobutilmetilo. Preferiblemente, el grupo alquilo es una cadena ramificada o lineal.
"Hidroxialquilo" representa un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con un grupo hidroxilo.
"Alquilfenilo" representa un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con un grupo fenilo.
"Acilo" representa -C(O)R, donde R es H o alquilo como se ha definido antes, tal como, p. ej., formilo, acetilo, propionilo, o butirilo; o, R es -O-alquilo tal como en los alquilcarbonatos o R es N-alquilo tal como en los alquilcarbamatos.
En la presente memoria se describen diversos ejemplos. No se pretende que estos ejemplos limiten en modo alguno la invención reivindicada.
Otros rasgos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.
La presente invención ofrece compuestos activos tanto en el sitio de reabsorción de serotonina como en el receptor de NMDA y el uso de tales compuestos para tratar la depresión. Como se ilustra en los ejemplos proporcionados más abajo, tales compuestos también pueden tener una actividad significativa en otros sitios tales como el sitio de reabsorción de dopamina y el sitio de reabsorción de norepinefrina.
Compuestos de Estructura I
Los compuestos de estructura I son los siguientes:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada X es independientemente -F, -Cl, -OCF_{3} o -CF_{3};
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tiofuranilo, tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclopentilo; preferiblemente Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente naftilo o fenilo; más preferiblemente, al menos uno de Ar^{1} y Ar^{2} es fenilo; y más preferiblemente, tanto Ar^{1} como Ar^{2} son fenilo;
cada R^{1} es -H;
cada R^{2} es -H;
un R^{3} es -H, y el otro R^{3} es -H o -CH_{3}; y
m es 1;
siempre que si un R_{3} es -H y el otro R^{3} es -CH_{3} ningún X_{m} es 4-Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sustituciones en los anillos de fenilo tanto superiores como inferiores de la Estructura I son útiles para proporcionar las actividades del sitio de reabsorción de serotonina y el receptor de NMDA. El efecto de los diferentes patrones de sustitución se ilustra en los datos proporcionados en el Ejemplo 1.
Se proporciona una realización mediante los compuestos de Estructura IV como sigue:
Estructura IV
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X^{1} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; preferiblemente, X^{1} es -F, -Cl, -OCF_{3} o -CF_{3}; y más preferiblemente X^{1} es -F;
X^{2} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, u -O-acilo; preferiblemente, X^{2} es independientemente -F, -Cl, -OCH_{3}, -CH_{3}, -OCF_{3} o -CF_{3}; más preferiblemente, X^{2} es 2-OCH_{3}, 2-CH_{3}, 3-F, 3-CF_{3}, o 4-CF_{3};
y
R^{3} es -H o CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Algunos compuestos se representan más abajo en la Tabla I. Los ejemplos de ciertos compuestos anti-depresivos se muestran en la Tabla II. Los Compuestos 20, 60, y 142 son útiles en la presente invención.
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TABLA I
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16 
\vskip1.000000\baselineskip
los números superiores para 5-HT (análisis de serotonina), NE (análisis de norepinefrina), y DA (análisis de dopamina) hacen referencia a la media del % de inhibición (\pmEMS) @ 100 nM, (excepto cuando se indican los valores de la K_{i} (\muM))
los números inferiores para 5HT, NE, y DA hacen referencia a la media del % de inhibición (\pmEMS) @ 10,0 \muM, (excepto cuando se indican los valores de la K_{i} [\muM]).
TABLA II
17
los números superiores para 5-HT (análisis de serotonina), NE (análisis de norepinefrina), y DA (análisis de dopamina) hacen referencia a la media del porcentaje de inhibición (\pmEMS) @ 100 nM.
\global\parskip0.900000\baselineskip
los números inferiores para SHT, NE, y DA hacen referencia al porcentaje de inhibición media (\pmEMS) @ 10,0 \muM.
n.e. indica no sometido a ensayo.
Administración
Los métodos y compuestos se utilizarán típicamente en la terapia para pacientes humanos. No obstante, también pueden ser utilizados para tratar la depresión en otros vertebrados tales como otros primates, animales de deporte, y mascotas tales como caballos, perros y gatos.
Las formas de dosificación adecuadas dependen, en parte, del uso o la ruta de administración, por ejemplo, oral, transdérmica, transmucosal, o mediante inyección (parenteral). Tales formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance las células diana. Otros factores son bien conocidos en la técnica, e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y las formas de dosificación que retrasan los efectos secundarios ejercidos por el compuesto o la composición. Las técnicas y formulaciones se pueden encontrar generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{a} ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Los compuestos pueden ser formulados como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles de las propiedades físicas incluyen la disminución del punto de fusión para facilitar la administración transmucosal y el aumento de la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones superiores del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como aquellas que contienen sulfato, cloruro, hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenesulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenesulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición alcalinas tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina, y cinc, cuando se encuentran presentes grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^{th} ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Tales sales pueden ser preparadas utilizando las correspondientes bases apropiadas.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas mediante mecanismos normalizados. Por ejemplo, la forma base libre de un compuesto se disuelve en un disolvente adecuado, tal como un disolvente acuoso o acuoso-alcohólico en solución conteniendo el ácido apropiado y después se aísla evaporando la solución. En otro ejemplo, se prepara una sal haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico.
La sal farmacéuticamente aceptable de los diferentes compuestos puede estar presente en forma de complejo. Los ejemplos de los complejos incluyen complejo de 8-cloroteofilina (análogo p. ej. al complejo de dimenhidrinato:difenhidramina 8-cloroteofilina (1:1); Dramamine) y diversos complejos de inclusión de ciclodextrina.
Se pueden utilizar portadores o excipientes para producir composiciones farmacéuticas. Los portadores o excipientes se pueden seleccionar para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de los portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de disolventes fisiológicamente compatibles incluyen soluciones estériles de agua para inyectables (WFI en sus siglas en inglés), solución salina y dextrosa.
Los compuestos pueden ser administrados mediante diferentes rutas incluyendo intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, transmucosal, rectal, o transdérmica. Se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, se pueden formular los compuestos en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires, y gotas concentradas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas, por ejemplo, combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, triturando opcionalmente la mezcla resultante, y elaborando la mezcla de gránulos, después de añadir coadyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos para grageas. Los excipientes adecuados son, concretamente, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sal de sodio de carboximetilcelulosa (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se puede añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, ácido algínico, o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
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Los núcleos para grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, soluciones de barniz, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas duras hechas de gelatina ("gelcaps"), así como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos (PEG). Además, se pueden añadir estabilizadores.
Alternativamente, se pueden utilizar inyectables (administración parenteral), p. ej., intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Para los inyectables, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas estériles, preferiblemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y redisolver o suspender inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas liofilizadas.
La administración también puede ser por medios transmucosales o transdérmicos. Para la administración transmucosal o transdérmica, se utilizan en la formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera que se va a penetrar. Tales agentes penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, se pueden utilizar detergentes para facilitar la penetración. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de pulverizaciones nasales o supositorios (rectales o vaginales).
Las cantidades de los diversos compuestos que se van a administrar pueden ser determinadas mediante procedimientos normalizados tomando en consideración factores tales como la CI_{50} del compuesto, la vida media biológica del compuesto, la edad, el tamaño, y el peso del paciente, y el trastorno asociado al paciente. La importancia de estos y otros factores es bien conocida para los expertos en la técnica. Generalmente, una dosis estará entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, preferiblemente 0,1 y 20 mg/kg del paciente que está siendo tratado. Se pueden utilizar múltiples dosis.
Se proporcionan ejemplos adicionales más abajo que ilustran los diferentes aspectos y realizaciones de la presente invención. Estos ejemplos no están destinados en modo alguno a limitar la invención descrita, que se define por medio de las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Efectos Farmacológicos de los Diferentes compuestos
Este ejemplo ilustra la actividad de los diferentes compuestos en diferentes sitios de reabsorción de monoamina y en el receptor de NMDA. La Tabla I ilustra las actividades en diferentes sitios del receptor de monoamina y el receptor de NMDA, y los compuestos que se espera que tengan una actividad significativa en el sitio de reabsorción de serotonina y el receptor de NMDA. La Tabla II proporciona las actividades de los diferentes anti-depresivos en los diferentes sitios de reabsorción de monoamina y el receptor de NMDA.
Análisis de unión a transportadores de monoamina
Los análisis de unión a los receptores de monoamina (análisis de inhibición de la reabsorción) se realizaron por medio de NovaScreen utilizando análisis de unión a radioligandos normalizados. Los análisis de unión a transportadores se describen brevemente más abajo:
Análisis de Inhibición de la Reabsorción de Serotonina
Se incubaron membranas de prosencéfalo de rata con citalopram, N-metilo[H^{3}] 0,7 nM (70-87 Ci/mmoles) en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 120 mM, y KCl 5 mM a 25°C durante 60 minutos. Se determinó la unión no específica utilizando clomipramina 10 \muM y se utilizó imipramina como compuesto de referencia para el control positivo. Las reacciones se terminaron mediante una rápida filtración a vacío sobre filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad unida utilizando la espectrometría de centelleo en líquido y se compararon los valores experimentales con los valores de control para determinar la unión al sitio transportador de serotonina (basándose en D'Amato, R.J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 364-371, 1987, y Brown, N.L. et al., Eur. J. Pharmacol., 123, 161-165, 1986).
Análisis de Inhibición de la Reabsorción de Norepinefrina
Se incubaron membranas de prosencéfalo de rata con nisoxetina[H^{3}] (60-85 Ci/mmoles) 1,0 nM en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 300 mM, y KCl 5 mM a 0-4°C durante 4 horas. Se determinó la unión no específica utilizando desipramina 1,0 \muM y se utilizó desipramina como compuesto de referencia para el control positivo. Las reacciones se terminaron mediante filtrado rápido a vacío sobre filtro de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad unida utilizando la espectrometría de centelleo en líquido y se compararon los valores experimentales con los valores de control para determinar la unión al sitio transportador de norepinefrina (Raisman, R. et al., Eur. J. Pharmacol., 78, 345-351, 1982, y Langer, S.Z. et al., Eur. J. Pharmacol., 72, 423-424, 1981).
Análisis de Inhibición de la Reabsorción de Dopamina
Se incubaron membranas estriatales de cobaya con WIN 35428 [H^{3}] (60-87 Ci/mmoles) 2,0 nM en Tris-HC 50 mM (pH 7,4), NaCl 120 mM a 0-4°C durante 2 horas. Se determinó la unión no específica utilizando GBR-12909 1,0 \muM y se utilizó GBR-12909 como compuesto de referencia para el control positivo. Las reacciones se terminaron mediante filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad unida utilizando la espectrometría de centelleo en líquido y se compararon los valores experimentales con los valores de control para determinar la unión al sitio transportador de dopamina (basándose en Madras, et al., Molec. Pharmacol., 36, 518-524, 1989, y Javitch, J.J., et al., Molec. Pharmacol., 26, 35-44 1984).
Análisis del receptor de NMDA Reactivos
Todos los medios de cultivo, antibióticos, y enzimas, con la excepción del suero de ternera fetal (Hyclone Laboratories, Logan, UT), fueron adquiridos de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Fura-2/AM fue obtenido de Molecular Probes, Eugene, OR, y fue preparado fresco en dimetilsulfóxido (DMSO) antes de su uso. Se almacenó Ionomicina (Calbiochem) como solución de partida en DMSO. Se disolvieron nifedipina (Sigma) y nimodipina (RBI) en etanol absoluto. La concentración final de de etanol en la cubeta nunca excedía del 0,05% y no tenía efecto sobre el calcio citosólico basal ([Ca^{2+}]_{i}). Todos los demás agentes fueron disueltos en solución salina tamponada con fosfato (PBS), y ajustados a pH 7,4.
Preparación de Cultivos de células de Gránulos Cerebelares de Rata (RCGC)
Se ha descrito con detalle un método simple y rápido para medir [Ca^{2+}]_{i} en grandes poblaciones homogéneas de neuronas del sistema nervioso central normales (Parks et al., Modulation of N-metil-D-aspartate receptor-mediated increases in cytosolic calcium in cultured rat cerebellar granule cells. Brain Res. 552: 13-22, 1991). Brevemente, se obtuvieron cultivos primaros de neuronas de gránulos cerebelares de ratas de 8 días de edad y se cultivaron en placa sobre cuadrados de plástico Aclar recubiertos con poli-L-lisina. Los cuadrados de plástico fueron colocados en placas de cultivo de 12 pocillos, y se añadieron \sim7,5 x 10^{5} células a cada pocillo. Los cultivos fueron mantenidos en medio de Eagle que contenía KCl 25 mM, 10% de suero de ternera fetal, glutamina 2 mM, 100 \mug/ml de gentamicina, 50 U/ml de penicilina, y 50 \mug/ml de estreptomicina a 37°C en una atmósfera húmeda con el 5% de CO_{2} en el aire durante 24 horas antes de la adición de citosinarabinosido (10 \muM, final). No se realizaron cambios en el medio de cultivo hasta que se utilizaron las células para el registro de la fluorescencia 6-8 días después del cultivo en placa.
Medición del Calcio Citosólico
Para la medición del [Ca^{2+}]_{i}, se incubaron cuadrados Aclar cultivados en placa con células en tampón HEPES que contenía NaCl 125 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, glucosa 5,6 mM, NaHEPES 25 mM (pH 7,4), 0,1% de seralbúmina bovina y fura-2/éster acetoximetílico 2 \muM (fura-2/AM) durante 30-40 minutos a 37°C (tampón "libre de Ca^{2+}" contenía CaCl_{2} no añadido y EGTA 30 \muM). Las células se enjuagaron después con el mismo tampón, que carecía de fura-2/AM, y se mantuvo a la temperatura ambiente hasta que se utilizó para la medición de la fluorescencia, los cuadrados Aclar se transfirieron a cubetas de cuarzo que contenían 2 ml del tampón HEPES. Después la cubeta se colocó en un contenedor con termostato equipado con un agitador magnético en un espectrofluorómetro construido a medida (Biomedical Instrumentation Group, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA). El tamaño del cuadrado Aclar de plástico era tal que se ajustaba perfectamente en la cubeta cuando se colocaba en una diagonal y por lo tanto se suspendía sobre la varilla giratoria. Se midió la fluorescencia utilizando longitudes de onda de excitación y emisión de 340 y 510 nm, respectivamente. La amplitud del incremento evocado en la fluorescencia o la posterior inhibición fueron registrados y se calculó la concentración de [Ca^{2+}]_{i} utilizando la fórmula:
(Eq. 1)[Ca^{2+}] = K_{d} (F - F_{min})/(F_{max} - F)
donde:
F = amplitud de fluorescencia evocada en un momento puntual o a una concentración concretos del compuesto;
F_{min} = fluorescencia mínima determinada después de la adición de una solución de TRIS 2,5M/ EGTA 0,3M;
F_{max} = fluorescencia máxima determinada después de la adición de ionomicina 7 mM en DMSO; y
K_{d} = constante de disociación para el indicador fluorométrico (para fura-2, la K_{d} = 224 nM).
Las señales fluorescentes fueron calibradas añadiendo ionomicina (35-42 \muM, final) para obtener F_{max} y EGTA (30-12 mM, final, pH 8,2) para obtener F_{min}.
Análisis de unión a MK-801[H^{3}]
Se prepararon membranas plasmáticas sinápticas (SPM) de córtex de rata como sigue. Los córtex cerebrales aislados de ratas macho y hembra fueron adquiridos de Pel-Freez (Rogers, AZ) a granel, y almacenados a -80°C. Los córtex de 25 ratas fueron descongelados y reunidos. Los tejidos fueron homogeneizados a 4°C con un politrón (ESGE Biohomogenizer, núm. 133/1281-0) durante 10 pulsos al ajuste más elevado en 300 ml de sacarosa 0,32 M que contenía K-EDTA 5 mM (pH 7.0). Los productos homogeneizados resultantes se centrifugaron durante 10 minutos a 1.000 x g en un rotor T865, UltraPro80 Sorvall Centrifuge. El sobrenadante se separó y con posterioridad se centrifugó a 30.000 x g durante 30 min. Los sedimentos resultantes se resuspendieron en 250 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7.0), se agitaron sobre hielo durante 15 min, y después se centrifugaron a 30.000 x g durante 30 min. Las membranas se lavaron mediante re-suspensión en 500 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0), se incubaron a 32°C durante 30 min con agitación, y se centrifugaron a 100.000 x g durante 30 min. El sedimento final se resuspendió en 60 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0) y se almacenó en alícuotas a -80°C. El procedimiento de lavado extenso utilizado en este análisis fue diseñado para minimizar las concentraciones de glutamato y glicina (co-agonistas en el complejo receptor de NMDA-ionóforo) presentes en la preparación de membrana.
El día del análisis, se descongelaron las alícuotas de SPM y se resuspendieron en 75 volúmenes de K-EDTA 5 mM, pH 7,0. Las se centrifugaron a 100.000 x g durante 30 min a 4°C.
Los estudios de desplazamiento se llevaron a cabo como sigue (Williams et al., Effects of polyamines on the binding of [3H]MK-801 to the NMDA receptor: pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site. Mol. Pharmacol. 36: 575-581, 1989). El sedimento de SPM se resuspendió en tampón de análisis (EPPS 30 mM, K-EDTA 1 mM, pH 7,0) por medio de un politron. Los análisis de unión a MK-801 se llevaron a cabo en un volumen de incubación de 0,5 ml que contenía 80-100 \mug de proteína de membrana por tubo. Se incubaron muestras por duplicado durante 2-3 hr a 25°C con MK-801[H^{3}] < 5 nM, glicina 100 \muM, ácido L-glutámico 100 \muM y concentraciones variables de desplazador. La unión no específica fue determinada mediante la inclusión de cetamina o MK-801 10 \muM. La unión se inició mediante la adición del producto homogeneizado de tejido. El análisis se terminó mediante la adición de 4 ml de tampón enfriado con hielo, seguido de filtración sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher & Schuell Núm. 30) en un colector de filtración de 12 pocillos Millipore. Los filtros se lavaron con otros 3 x 4 ml de tampón enfriado con hielo (pH 7,0). La radiactividad de los filtros se midió utilizando un cóctel de centelleo Fisherbry Scinti-Safe. Las muestras se sacudieron durante 45-60 minutos en una plataforma de sacudimiento para solubilizar la radiactividad. El recuento para H^{3} se realizó en un Beckman 6000IC LS Scintillation Counter durante 4 min por muestra. La proteína se determinó como describen Lowry et al. (Protein measurement with the folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 193: 265-275, 1951).
Ejemplo 2 Actividad Antidepresiva Actividad Antidepresiva del Compuesto 19
La actividad antidepresiva del Compuesto 19 fue demostrada en ratones utilizando el ensayo de suspensión por la cola (Steru et al., The Automated Tail Suspension Test: A Computerized Device which Differentiates Psychotropic Drugs, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 11: 659-671, 1987). En este ensayo, el animal es suspendido por la cola durante 6 minutos. Se registra el comportamiento del animal automáticamente utilizando un aparato computarizado especial que mide dos parámetros, la duración de la inmovilidad y la potencia de los movimientos. Se estudian diez animales por grupo de dosificación. Se utiliza desipramina como compuesto de referencia. Este ensayo, que es una variante del ensayo de comportamiento desesperado, se basa en la suposición de que los animales enfrentados a una situación adversa sin solución alternarán entre fases de actividad (búsqueda de escapatoria) e inmovilidad (espera, "desesperación").
El Compuesto 19 fue dispersado en una suspensión con el 5% de goma de acacia, y se administró intraperitonealmente (i.p.) a ratones NMRI-CERJ macho, 30 minutos antes del ensayo, a una única dosis de 16 mg/kg. Esta dosis del Compuesto 19 lograba una disminución del 84% en la duración de la inmovilidad (p < 0,001) y un incremento del 275% en la potencia de los movimientos (p < 0,001). En comparación, la desipramina de control positivo (32 mg/kg) producía una disminución del 63% en la duración de la inmovilidad (p < 0,001) y un incremento del 71% en la potencia de los movimientos (p > 0,05).
Actividad Antidepresiva del Compuesto 60
Se demostró la actividad antidepresiva del Compuesto 60 en el ensayo de natación forzada (FST) en ratón y rata (Porsolt et al., Behavioral Despair in Mice: A Primary Screening Test for Antidepressants, Arch. Int. Pharmacodyn. 229: 327-336, 1977; Porsolt et al., Behavioral Despair in Rats: A New Model Sensitive to Antidepressant Treatments, Eur. J. Pharmacol. 47: 379-391, 1978) y en el ensayo de suspensión por la cola en ratón (TST).
Para los ensayos de natación forzada en ratón y rata, se utilizaron ratones NIH-Swiss macho, libres de patógenos (Harlan Sprague-Dawley) que pesaban entre 22-25 g, y ratas Sprague-Dawley macho libres de patógenos (Harlan Sprague-Dawley) que pesaban entre 320-350 g. Los animales fueron retirados de la cámara de alojamiento al área de ensayo en sus propias jaulas y se les permitió que se adaptaran al nuevo entorno durante al menos 1 hora antes del ensayo. Se administró a los ratones fármaco (imipramina, 10 mg/kg i.p.; o Compuesto 60, varias dosis p.o o i.p.) o solución salina. Treinta minutos a 24 horas más tarde, se colocaron los ratones individualmente en cilindros (diámetro: 10 cm; altura: 25 cm) llenos con 6 cm de agua (22-25°C) durante 6 minutos. Se puntuó la duración de la inmovilidad durante los últimos 4 minutos del ensayo de 6 minutos. Se registraba como inmóvil un ratón cuando flotaba sin movimiento o hacía solamente los movimientos necesarios para mantener su cabeza fuera del agua. Los resultados fueron expresados como la duración de la inmovilidad (segundos).
El ensayo de la natación forzada con la rata se llevó a cabo a lo largo de dos días. El Día 1 del tratamiento, las ratas se colocaron individualmente en los cilindros (diámetro: 18 cm; altura: 40 cm) llenos de agua (22-25°C) hasta una profundidad de 15 cm durante 15 minutos. Se puntuó la duración de la inmovilidad durante los primeros 5 minutos. Después del ensayo, las ratas se secaron con toallas de papel y se colocaron en jaulas de mantenimiento. Cinco minutos después de la retirada de los cilindros de ensayo, los animales recibían fármaco (imipramina, 10 mg/kg i.p.; o Compuesto 60, varias dosis p.o.) o solución salina (p.o.). Diez minutos más tarde, las ratas se hicieron volver a sus jaulas de alojamiento. El Día 2 de tratamiento, los animales recibían una segunda dosis de fármaco o solución salina, y 1 hora más tarde se colocaron en los cilindros de ensayo como se ha descrito antes. Se registró la duración de la inmovilidad durante el período de los 5 primeros minutos. Una rata se registraba como inmóvil cuando flotaba sin movimiento o solamente hacía aquellos necesarios para mantener su cabeza fuera del agua. Los resultados fueron expresados
como la diferencia de puntuación (duración de la inmovilidad el Día 1 menos duración de la inmovilidad el Día 2).
Para el ensayo de suspensión por la cola en ratón con el Compuesto 60, se utilizaron ratones C57BL/6 macho libres de patógenos (Harlan Sprague-Dawley) que pesaban entre 22-25 g. Los animales fueron retirados de la cámara de alojamiento al área de ensayo en sus propias jaulas y se les permitió que se adaptaran al nuevo entorno durante al menos 1 hora antes del ensayo. Se administró a los ratones fármaco (imipramina, 15 mg/kg i.p.; o Compuesto 60, varias dosis p.o.) o solución salina. Treinta minutos a 24 horas más tarde, los ratones se suspendieron en el borde de una estantería 80 cm por encima del suelo en la cámara de ensayo por medio de una cinta adhesiva situada aproximadamente a 1 cm de la punta de la cola. Se registró la duración de la inmovilidad durante un período de ensayo de 5 minutos. Los ratones se consideraban inmóviles solamente cuando colgaban pasivamente y completamente sin movimiento. Los resultados fueron expresados como la duración de la inmovilidad (seg).
En el ensayo de natación forzada en ratón, una única dosis del Compuesto 60, 5 mg/kg p.o., producía una reducción dependiente del tiempo en la duración de la inmovilidad (Tabla III), apareciendo el efecto pico a los 60 minutos de la administración de la dosis. Cuando se administraba oralmente 60 minutos antes del ensayo, el Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad (Tabla IV). La magnitud de la actividad de tipo anti-depresivo producida por el Compuesto 60 era similar a la lograda por la imipramina, 10 mg/kg i.p. (Tabla IV). Se observaba una actividad anti-depresiva similar cuando se administraba el Compuesto 60 mediante inyección i.p. (Tabla V).
TABLA III El Compuesto 60 producía una reducción dependiente del tiempo en la duración de la inmovilidad en el FST en ratón
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TABLA IV El Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en FST en ratón
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TABLA V El Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en FST en ratón
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El Compuesto 60 producía un efecto de tipo anti-depresivo dependiente de la dosis en el ensayo de natación forzada en rata cuando se administraba oralmente 1 hora antes del ensayo (Tabla VI). La magnitud de este efecto era similar al producido por la imipramina, 10 mg/kg i.p. administrada 30 minutos antes del ensayo.
TABLA VI El Compuesto 60 producía un efecto de tipo antidepresivo dependiente de la dosis en FST en rata
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Una única dosis oral de 5 mg/kg del Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en el TST en ratón (Tabla VII), apareciendo el efecto pico 60 minutos después de la administración de la dosis. En dos experimentos independientes, el Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en el TST en ratón cuando se administraba en forma de una única dosis oral 1 hora antes del ensayo (Tablas VIII y IX). La Imipramina, 15 mg/kg i.p., administrada 30 minutos antes el ensayo, se utilizaba como un control positivo en uno de estos estudios (Tabla VIII).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA VII El Compuesto 60 producía una reducción dependiente del tiempo en la duración de la inmovilidad en TST en ratón
23
TABLA VIII El Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en TST en ratón (experimento núm. 1)
24
TABLA IX El Compuesto 60 producía una reducción dependiente de la dosis en la duración de la inmovilidad en TST en ratón (experimento núm. 2)
25 
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Ejemplo 3 Síntesis de Compuestos
Los diferentes compuestos descritos en la presente memoria pueden ser producidos utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica. Este ejemplo ilustra el uso de tales técnicas para obtener diferentes tipos de compuestos. Otros compuestos concretos descritos en la presente memoria pueden ser obtenidos fácilmente utilizando mecanismos sintéticos bien conocidos, incluyendo la modificación del procedimiento descrito más abajo.
Se obtuvieron los datos de la cromatografía de gases capilar y el espectro de masas por impacto de electrones de baja resolución (EI-MS) utilizando un Hewlett-Packard (HP) 5890 Series II Gas Chromatograph acoplado a un HP 5971 Series Mass Selective Detector [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (silicona entrecruzada con el 5% de PhMe); longitud de la columna, 25 m; d.i. de la columna, 0,20 mm; velocidad de flujo de Helio, 60 mL/min; temperatura del inyector, 250°C; programa de temperatura, 20°C/min desde 125 a 325°C durante 10 min, después se mantiene constante a 325°C durante 6 min]. La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas para TLC de gel de sílice HF de 250 \mum Analtech Uniplate. Se utilizaron luz UV junto con ninhidrina y reactivos para pulverización de Dragendorff (Sigma Chemical Co.) para la detección de los compuestos en las placas de TLC. Los reactivos utilizados en las reacciones fueron adquiridos de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portly, OR), o Lancaster Synthesis (Windham, NH).
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Esquema de Reacción 1
Síntesis del Compuesto 60
26
El Compuesto 60 fue sintetizado a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente en la siguiente secuencia de reacción de cuatro etapas. El primer intermedio en esta ruta sintética, etil-N-bencil-N-metil-3-aminopropionato, fue preparado mediante adición conjugada de N-bencilmetilamina a acrilato de etilo. La funcionalidad éster del primer intermedio se hizo reaccionar después con dos equivalentes de reactivo de Grignard (preparado a partir de 1-bromo-3-fluorobenceno) para proporcionar N-bencil-N-metil-3-hidroxi-3-(bis-3-fluorofenil)propilamina. El producto de la reacción de Grignard se deshidrató después en una mezcla de HCl/ácido acético 6 M para rendir N-bencil-N-metil-3,3-bis(3-fluorofenil)-alilamina. La hidrogenación catalítica de esta sustancia en forma de su sal hidrocloruro en etanol sobre catalizador de Pearlman [Pd(OH_{2})/C] proporcionó, después de la recristalización en acetato de etilo, agujas incoloras de hidrocloruro del Compuesto 60.
N-Bencil-N-metil-3-aminopropionato de etilo.
En un matraz de 3 cuellos de 500 ml equipado con termómetro, condensador de reflujo, y embudo de adición de 125 ml [cargado con acrilato de etilo (88,3 mL, 81,5 g, 0,815 moles)] se colocó N-bencilmetilamina (100 mL, 94,0 g, 0,776 moles). El acrilato de etilo se añadió gota a gota a la mezcla de reacción agitada a lo largo de un período de 80 minutos. Después de agitar durante 18 horas a la temperatura ambiente, el producto se destiló a vacío y la fracción que contenía el producto se recogió a 78-95°C (0,12-0,25 mm Hg), (138 g, rendimiento 80%): pf 78-95°C (0,12-0,25 mm Hg); TLC, R_{f} = 0.23 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,57 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)]; GC, t_{R} = 6,06 min; EI-MS, 221 (M^{+}), 206 (M-CH_{3}), 192 (M-C_{2}H_{5}), 176 (M-OC_{2}H_{5}), 144 (M-C_{6}H_{5}), 134 [CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 120 [N(CH_{3})CH_{2}Ph], 91 (C_{7}H_{7}), 77 (C_{6}H_{5}), 42 (CH_{2}CH_{2}N); RMN H^{1} (base libre, CDCl_{3}) \delta 1,25 ppm (t, J = 7,1, 3H, CH_{2}CH_{3}), 2,20 (s, 3H, NCH_{3}), 2,51 (t, J = 7,3, 2H, COCH_{2}), 2,74 (t, J = 7,2, 2H, CH_{2}N), 3,51 (s, 2H, NCH_{2}Ph), 4,13 (q, J = 7,1, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 7,18-7,35 (m, 5H, ArH); RMN C^{13} (base libre, CDCl_{3}) \delta 15,2 (CH_{2}CH_{3}), 34,0 (COCH_{2}), 42,9 (NCH_{3}), 53,8 (NCH_{2}), 61,4 (OCH_{2}CH_{3}), 63,1 (CH_{2}Ph), 128,0 (CH), 129,2 (CH), 130,0 (CH), 139,9 (q), 173,7 (q).
Hidrocloruro de N-Bencil-N-metil-3-hidroxi-3-bis(3-fluorofenil)propilamina
En un matraz de fondo redondo, de cuatro cuellos, de 5 litros, en nitrógeno, se colocaron Mg [51,5 g, 2,12 moles, virutas, lavado con THF (2 x 300 mL)] y THF (2 L). Se cargó un embudo de adición con 3-bromofluorobenceno (puro, 392,8 g, 2,24 moles). Una vigésima parte del bromuro se añadió a la suspensión de magnesio seguido de un cristal de yodo. Tras el inicio de la reacción de Grignard el 3-bromofluorobenceno restante se añadió después a la mezcla a reflujo a lo largo de un período de 50 minutos. La reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos más. A la solución de Grignard a reflujo se añadió una solución de N-bencil-N-aminopropionato de etilo (187,5 g, 0,847 moles) en THF (100 mL) a lo largo de un período de 20 minutos. Una vez completada la adición del éster, la reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió después en un baño de hielo. Se añadieron NH_{4}Cl saturado (ac., 400 mL) y H_{2}O (400 mL) y la mezcla e transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con THF (400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (ac., 2 x 200 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron a través de papel, y se evaporaron a vacío en un evaporador rotatorio para rendir 281,6 g (90%) de producto bruto en forma de un aceite viscoso de color naranja. Esta sustancia (281,6 g, 0,766 moles) se disolvió en acetonitrilo (1.4 L). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (65,0 mL, 0,786 moles, 12 M) al producto filtrado agitado. La mezcla de cristalización se enfrió después a -20°C durante 17 h. El producto se recogió, se lavó con acetonitrilo frío (800 mL), y se secó para proporcionar un sólido de color blanco, 235,6 g (rendimiento 69% a partir del éster).
Con fines analíticos, se purificó adicionalmente la sal hidrocloruro mediante recristalización en acetonitrilo: Pf 194-197°C (no corregido); TLC, R_{f} = 0,23 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,85 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,72 [MeOH-CHCl_{3} (100:3)]; GC, t_{R} = 10,93 min; MS, 367 (M^{+}), 272 (M-C_{6}H_{4}F), 258 (M-CH_{2}Ph-H_{2}O), 219 [(C_{6}H_{4}F)_{2}CH], 148 [CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 134 [CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 91 (C_{7}H_{7}), 42 (CH_{2}CH_{2}N); RMN H^{1} (base libre, CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H, NCH_{3}), 2,41 (m, 2H, CHCH_{2}), 2,58 (m, 2H, CH_{2}N), 3,42 (s, 2H, CH_{2}Ph), 6,86 (dt, J_{1} = 8,5, J_{2} = 1,8, 2H, Ar-H), 7,18-7,30 (m, 10H, Ar-H), 8,33 (s ancho, 1H, OH); RMN C^{13} (base libre, CDCl_{3}) \delta 35,6 (CHCH_{2}), 41,5 (CH_{3}, NCH_{3}), 54,3 (CH_{2}, CH_{2}N), 62,6 (CH_{2}, CH_{2}Ph), 113,1 (d, J = 23, CH, Ar-C_{5,5'}), 113,5 (d, J = 23, CH), 121,2 (d, J = 3, CH), 127,5 (CH), 128,5 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 129,6 (CH), 137,0 (q), 150,2 (q), 162,8 (d, J = 243, q, Ar-C_{3,3'}).
Hidrocloruro de N-bencil-N-metil-3-bis(3-fluorofenil)-alilamina
En un recipiente de reacción de tres cuellos, de 5 litros, equipado con un agitador mecánico suspendido, condensador de reflujo, y termómetro, se colocaron hidrocloruro de N-bencil-N-metil-3-hidroxi-3-bis(3-fluorofenil)propilamina (225,4 g, 0,559 moles), HCl 6 M (1392 mL), y HOAc glacial (464 mL). La suspensión se calentó en un baño de agua (80-85°C) y se agitó durante 18 horas. Después de 18 horas de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/MeOH. Se añadió acetato de etilo (500 mL) a la mezcla de reacción enfriada. Después se añadió NaOH (10 M, 1,7 L) a la mezcla enfriada a lo largo de un período de 25 minutos a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de 40°C. La mezcla se transfirió a un embudo separador de 6 litros. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (ac., 2 x 100 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}, 250 g), se evaporaron en un evaporador giratorio, y después se secaron a vacío para proporcionar 185,6 g (rendimiento 95%) de la base libre en forma de un aceite de color parduzco, fluido.
La sustancia anterior se agitó con hexano (1,5 L). La solución resultante se filtró a través de papel. Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (146 mL) con agitación al producto filtrado a lo largo de un período de 5 min. El disolvente semi-translúcido se decantó después del producto precipitado semisólido, de color amarillo claro. La sal hidrocloruro bruta se disolvió en acetato de etilo a reflujo (600 mL) y se filtró. El producto filtrado se enfrió cuidadosamente en un baño de hielo, y se añadió lentamente hexano (110 mL) con agitación vigorosa. Después de enfriar en un baño de hielo durante 2 horas, se llenó todo el matraz con un sólido cristalino de color blanco. Esta sustancia se recogió en un embudo de filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo enfriado con hielo [(1:4), 400 mL], y se secó para producir 128,7 g, 59,7% de un sólido de color blanco. Al reposar las aguas madre precipitaban otros 14,8 g de un sólido de color blanquecino. Rendimiento total 128,7 g + 14,8 g = 143,5 (67%). Pf 141-142°C (no corregido); TLC, R_{f} = 0,20 [hexano-EtOAC (5:1)], R_{f} = 0,75 (MeOH-CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,49 [MeOH-CHCl_{3} (100:3)]; GC, t_{R} = 10,40 min; MS, 349 (M^{+}), 330, 301, 281, 258 (M-CH_{2}Ph), 240, 229 [M-N(CH_{3})CH_{2}Ph], 201, 183, 146, 133, 109, 91 (CH_{2}C_{6}H_{5}), 65, 42 (CH_{2}NHCH_{3}); RMN H^{1} (base libre, CDCl_{3}) \delta 2,20 ppm (s, 3H, NCH_{3}), 3,08 (d, J =6, 8, 2H, CH_{2}N), 3,47 (d, J < 1,
2H, CH_{2}Ph), 6,29 (t, J = 6,8, 1H, CH), 6,85-7,04 (m, 6H, ArH), 7,19-7,35 (m, 7H, ArH).
Hidrocloruro de N-metil-3,3-bis(3-fluorofenil)-propilamina
Se disolvió hidrocloruro de N-bencil-N-metil-3-bis(3-fluorofenil)alilamina (120,0 g, 0,311 moles) en EtOH abs. (1.250 mL). Se añadió Pd(OH)_{2}/carbono (Fluka®, -20% Pd, 10,0 g). La mezcla de reacción se agitó a un flujo estacionario de gas hidrógeno durante 18 h a 25°C (presión atmosférica). Después la mezcla se filtró a través de Celite®/vidrio sinterizado, el catalizador se lavó con EtOH (2 x 50 mL), y el disolvente se separó a presión reducida para rendir 95,4 g, 103% de producto bruto. Esta sustancia se disolvió en acetato de etilo a reflujo (300 mL) con agitación vigorosa y se filtró. Se dejó estar el matraz durante 2 horas a 25°C, tiempo durante el cual la sal hidrocloruro comenzó a cristalizar en forma de agujas. Después el matraz se enfrió, el producto se recogió, se lavó con acetato de etilo enfriado con hielo (20 mL), y se secó para rendir 73,7 g, 80% del Compuesto 60 en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Pf 129-130°C; UV/Vis, \varepsilon = 2,1 x 10^{3} L\cdotmol^{-1}\cdotcm^{-1} (264 nm, EtOH, 25°C, intervalo lineal: 0,05-0,20 mg/mL); TLC, R_{f} = 0,00 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,07 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,19 [MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (100:5:1)]; GC, t_{R} = 7,45 min; MS, 261 (M^{+}), 229, 215, 201, 183, 164, 150, 138, 122, 101, 83, 75, 57, 42 [CH_{2}NHCH_{3}]; RMN H^{1} (sal HCl, CDCl_{3} + 1 gtt MeOD) \delta 2,56 ppm (m, 2H, NCH_{2}), 2,60 (s, 3H, NCH_{3}), 2,85 (t, J = 8,0, 2H, CHCH_{2}), 4,11 (t, J = 8,0, 1H, CH), 6,87-6,98 (m, 4H, ArH), 7,06 (d, J = 7,7, 2H, Ar_{2},_{2'}H), 7,25 (dd, J_{1} = 6, J_{2} = 8, ArH); RMN C^{13} (sal HCl, CDCl_{3} + 1 gt MeOD) \delta 30,9 (CH_{2}, CHCH_{2}), 32,7 (CH_{3}, NCH_{3}), 47,6 (CH, CHCH_{2}), 47,8 (CH_{2}, CH_{2}N), 113,9 (J = 21, ArC_{2,2'} o ArC_{4,4'}), 114,5 (d, J = 22, ArC_{2,2'} o ArC_{4,4'}), 123,2 (d, J = 3, Ar-C_{6,6'}), 130,3 (d, J = 9, Ar-C_{5,5'}), 144,7 (d, J = 7, Ar-C_{1,1'}), 162,9 (d, J = 245, Ar-C_{3,3'}); IR: tableta de KBr, (cm^{-1}) 3436,9, 2963,4, 2778,5, 2453,7, 1610,6, 1589,3, 1487,0, 1445,3, 1246,0, 764,5; solubilidad: 2 g/mL (H_{2}O), 1 g/mL (EtOH); anal, calc, para C_{16}H_{17}NF_{2}\cdotHCl (Karl Fischer: 0,26% H_{2}O): C, 64,37; H, 6,11; N, 4,69; encontrado: C, 64,14; H, 6,13; N, 4,69.
Esquema de Reacción 2
Síntesis del Compuesto 119
27
Se sintetizó el Compuesto 119 en una secuencia de reacción de siete etapas partiendo de ácido trans-3-fluorocinámico asequible comercialmente. Esta ruta sintética se conceptualmente similar a la referida en la literatura (Patente de los Estados Unidos 4.313.896 (1982) incorporada como referencia en la presente invención) para análogos relacionados. No obstante, las tres etapas finales se realizaron utilizando una secuencia de reacción significativamente diferente a la referida. El ácido cinámico se redujo y se cloró en tres etapas al correspondiente cloruro de 3-(3-fluorofenil)-propilo. Este compuesto fue bromado con NBS (N-bromosuccinimida) y el trihaluro resultante se hizo reaccionar después con 3-fluorofenol. El éter resultante se convirtió en el producto final utilizando la síntesis de Gabriel.
Ácido 3-fluorohidrocinámico
Se disolvió ácido trans-3-fluorocinámico (25,0 g, 150,4 mmoles) en EtOH abs. (250 mL) y se hidrogenó sobre 10% de Pd/C (2,5 g) en un aparato Parr a 4,08 atm, 50°C, durante 1 h (absorción de hidrógeno: calc. 16,6 atm; encontrado 17,6). La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para producir un producto cristalino (23,0 g, 89%). GC, t_{R} = 4,43 min; MS, 168 (M^{+}).
3-(3-Fluorofenil)-1-propanol
En una corriente de nitrógeno seco, a 0-10°C, se añadió gota a gota una solución de ácido 3-fluorohidrocinámico (22,0 g, 131 mmoles) in THF (100 mL), a lo largo de un período de 15 min, a una suspensión de LiAlH_{4} (4,23 g, 111 mmoles) en THF (200 mL). La reacción se calentó a reflujo durante un período de 1 h y después se elaboró según Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis (vol. 1, 1967) para proporcionar un sólido de color blanco (20,1 g, 99%). GC, t_{R} = 3,74 min; MS, 154 (M^{+}).
Cloruro de 3-(3-fluorofenil)-1-propilo
Una solución de 3-(3-fluorofenil)-1-propanol (15,0 g, 97,4 mmoles) y trifenilfosfina (36,0 g, 137,3 mmoles) en CCl_{4} (150 mL) se sometió a reflujo durante 19 horas. Se añadió más P(C_{6}H_{5})_{3} (3 x 3,0 g, 3 x 11,4 mmoles) periódicamente a lo largo de un período de 24 h. El producto precipitado resultante se separó por filtración y los sólidos se lavaron con hexano. El producto filtrado se evaporó a vacío y el residuo se suspensión en hexano (200 mL) y después se filtró. La evaporación del producto filtrado proporcionó 16,0 g (95,1%) de producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, elución con hexano, para proporcionar 14,7 g (87%) de un líquido incoloro. GC, t_{R} = 3,63 min; MS, 172/174 (M^{+}).
Cloruro de 3-bromo-3-(3-fluorofenil)-1-propilo
Una solución del cloruro anterior (12,0 g, 69,5 mmoles), N-bromosuccinimida (17,3 g, 97,2 mmoles), y peróxido de dibenzoilo (0,06 g) en CCl_{4} (75 mL) se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo, se filtró, y los sólidos se lavaron con hexano. El producto filtrado se evaporó para proporcionar 17,9 g (100%) del producto. GC, t_{R} = 5,21 min; MS, 251/253 (M^{+}).
Cloruro de 3-(3-fluorofenoxi)-3-(3-fluorofenil)-1-propilo
Una mezcla de cloruro de 3-bromo-3-(3-fluorofenil)-1-propilo (4,0 g, 15,9 mmoles), 3-fluorofenol (1,98 g, 17,7 mmoles), y K_{2}CO_{3} (2,65 g, 19,2 mmoles) suspendida en acetona (80 mL) se sometió a reflujo durante 15 h. La sustancia volátil se separó después a vacío y el residuo resultante se suspendió en una mezcla de hexano (200 mL) y NaOH (0,1 M, 100 mL). La capas se separaron y la capa orgánica se lavó, NaOH 0,1 M (100 mL) y H_{2}O (100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, elución con hexano seguido de hexano/EtOAc [100:1] después [40:1] para proporcionar 1,64 g (37%) del producto en forma de un aceite incoloro. GC, t_{R} = 7,28 min; MS, 282/283 (M^{+}); TLC r_{f} = 0,3, hexano/EtOAc [40:1].
N-Ftaloil-3-(3-fluorofenoxi)-3-(3-fluorofenil)-1-propilamina
Una solución de cloruro de 3-(3-fluorofenoxi)-3-(3-fluorofenil)-1-propilo (1,52 g, 5,38 mmoles) y ftalato de potasio (1,20 g, 6,48 mmoles) se calentó a 90ºC en DMF (30 mL) durante un período de 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió después y se vertió en H_{2}O (100 mL). La solución resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 mL). El extracto orgánico se lavó, NaCl acuoso saturado (100 mL) y H_{2}O (2 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío para proporcionar 2,17 g de producto bruto. La sustancia se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, elución con hexano/EtOAc [40:1] y después [20:1] para proporcionar después de la evaporación 1,81 g (86%) del producto en forma de cristales.
3-(3-Fluorofenoxi)-3-(3-fluorofenil)-1-propilamina
Una solución de N-ftaloil-3-(3-fluorofenoxi)-3-(3-fluorofenil)-1-propilamina (1,74 g, 4,42 mmoles) e hidrazina anh. (1,43 g, 44,6 mmoles) in EtOH abs. (30 mL) se sometió a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió y se evaporó a vacío. La sustancia resultante se suspendió en Et_{2}O (75 mL) y se lavó con NaOH 0,2 M (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó a vacío para proporcionar 1,04 g (89,3%) que se purificó mediante cromatografía en fase reversa [Vydac Prep. C18; 264 nm; 50 mL/min; elución en gradiente ACN/0,1% HCl ac., 10%-50% a lo largo de 20 min; r_{t} = 17,4 min], para producir 0,89 g (67%) del Compuesto 119 en forma de una sal hidrocloruro higroscópica.
De una manera similar, el Compuesto 236 puede ser sintetizado utilizando el protocolo sintético previamente descrito con la siguiente sustitución: la sustancia de 4-trifluorofenol sustituida en el Esquema de reacción 2 por 3-fluorofenol.
Esquema de Reacción 3
Síntesis del Compuesto 185
28
El compuesto 185 fue preparado siguiendo un procedimiento similar para la síntesis quiral de la fluoxetina (Brown, H.C. et al., J. Org. Chem. 53(13), 2916-2920 (1988)).
Cloruro de (R)-3-(3-fluorofenoxi)-3-fenilpropilo
Una solución de (S)-(-)3-cloro-1-fenil-1-propanol (4,00 g, 23,4 mmoles), 3-fluorofenol (2,63 g, 23,4 mmoles), y azodicarboxilato de dietilo (4,00 g, 23,4 mmoles) se disolvió en THF (200 mL). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió trifenilfosfina (6,77 g, 25,8 mmoles, 1,1 equiv) lentamente a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó después a la temperatura ambiente durante 18 h. El THF se evaporó con posterioridad a vacío para proporcionar un gel que se lavó con pentano (3 x 50 mL). Los lavados con pentano se filtraron y el producto filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite claro. Este aceite se disolvió en éter dietílico (150 mL) y se lavó con 1% HCl/NaCl acuoso saturado (25 mL), NaOH 0,1 M/NaCl acuoso saturado (2 x 25 mL), y finalmente H_{2}O (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó después (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró, y se evaporó hasta sequedad a vacío para dar un aceite. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, elución con hexano-EtOAc 40:1, para proporcionar 971 mg (15,7%) de producto en forma de un aceite incoloro.
(R)-3-(3-Fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
Una solución de cloruro de (R)-3-(3-fluorofenoxi)-3-fenilpropilo (0,971 g, 3,96 mmoles), NH_{4}OH conc. (30 mL), y EtOH (20 mL) se sacudió a 90ºC en un aparato Parr® (3,4-6,12 atm) durante 18 h. La mezcla se evaporó después a vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (100 mL) y se lavó con H_{2}O (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró, y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite. Esta sustancia se disolvió después en EtOAc (50 mL) y se filtró. Se añadió una solución de ácido maleico (0-272 g, 2,6 mmoles, 0,93 equiv) disuelto en EtOAc caliente (5 mL) para precipitar el Compuesto 185 en forma de su sal maleato sólida de color blanco (519 mg, 53,5%): TLC R_{f} 0,25 (1% MeOH/CHCl_{3}); GC, t_{r} 7,37 min; EI-MS, m/z 245 (M+).
Esquema de Reacción 4
Síntesis del Compuesto 156
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5-Cianometilidino-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepteno
A una solución de cianometilfosfonato de dietilo (9,66 g, 54,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 40 mL) se añadió NaH (dispersión al 60%, 2,20 g, 55,0 mmoles) a lo largo de un período de 2 min. La reacción se agitó durante 10 min y después se añadió una solución de dibenzosuberona (10,3 g, 49,6 mmoles) en DMF seca (10 mL) a lo largo de un período de 2 min. La reacción se agitó a 80ºC durante 4 horas en N_{2}. Se añadió agua (200 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se sometieron a evaporación rotatoria hasta menos de 50 mL. Los cristales resultantes se recogieron y se lavaron con Et_{2}O frío (2 x 50 mL) para producir 7,48 g (65,3%) del producto.
Hidrocloruro de 5-(2-aminoetil)-5H-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclohepteno
El nitrilo conjugado del apartado anterior se disolvió en EtOH (100 mL). Se añadieron NaOH 1 M (10 mL) y níquel Raney® (suspensión acuosa, 0,50 g). La mezcla de reacción se sacudió a 4,08 atm de H_{2} a 50°C durante 22 h, y después se filtró a través de Celite®. El producto filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en Et_{2}O (100 mL) y se lavó con NaCl acuoso sat. (50 mL) y H_{2}O (50 mL). La capa de Et_{2}O se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio para dar el producto bruto (850 mg) en forma de un aceite incoloro. Este aceite se disolvió en EtOAc (5 mL) y se filtró. Se añadió HCl 1,0 M en Et_{2}O (5 mL) al producto filtrado y precipitó un sólido cristalino de color blanco. Esta sustancia se recristalizó en EtOH (5 mL)/Et_{2}O (12 mL) para rendir 600 mg (50,7%) del Compuesto 156 en forma de un polvo de color blanco.
Síntesis del Compuesto 65
30
Se añadió cloruro de o-toluoilo (31,0 g, 201 mmoles) en éter dietílico (50 mL) a lo largo de un período de 10 minutos a bromuro de o-tolilmagnesio (2,0 M en éter dietílico; 105 mL, 210 mmoles) enfriado a -20°C en un baño de metanol/hielo. Después se separó el baño frío. Se formó una cantidad voluminosa de producto precipitado en la mezcla de reacción. Después de agitar 10 minutos, se añadió cuidadosamente NH_{4}Cl acuoso saturado (200 mL) a lo largo de un período de 8 minutos. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 50 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro), y se evaporaron en un evaporador rotatorio para rendir 41,6 g (98,7%) del producto.
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 3,2 g, 1,9 g NaH, 80 mmoles) a una solución de cianometilfosfonato de dietilo (14,2 g, 80,2 mmoles) en DMF (75 mL) a lo largo de un período de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 30 min. Después se añadió 2,2'-dimetillbenzofenona (15,2 g, 72,3 mmoles) en DMF (15 mL) a la mezcla de reacción a lo largo de un período de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a 80°C. A las 27 horas se añadió H_{2}O (300 mL) a la mezcla de reacción. Esta mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 100 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporaron en un evaporador rotatorio para dar 15,96 g. El aceite resultante se sometió a cromatografía instantánea (gradiente en etapas: hexanos; 40:1 hex/EtOAc; 20:1 hex/EtOAc) a través de gel de sílice instantáneo (250 x 50 mm) para rendir 6,33 g de producto.
Esta sustancia (6,33 g) se disolvió en EtOH (300 mL). Se añadió níquel Raney (Fluka®; suspensión \sim50% en H_{2}O; 3,2 g en NaOH 1 M) al producto filtrado. La mezcla de reacción se sacudió a 4,08 atm de H_{2} a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró después a través de papel y el producto filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio. Esta sustancia se disolvió en éter dietílico (100 mL) y se lavó con H_{2}O (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio para rendir 5,61 g de producto. Este aceite se disolvió en EtOAc (60 mL). Se formó la sal HCl de la amina añadiendo HCl 1,0 M en éter dietílico (30 mL). Se añadió más éter dietílico (30 mL) a la mezcla. El producto precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL). El sólido de color blanco resultante se recristalizó en ETOH (60 mL)/éter dietílico (120 mL) para rendir 3,32 g de la sal hidrocloruro cristalina.
Síntesis del Compuesto 111
31
Se disolvieron 3-bromofluorobenceno (15,00 g) y virutas de magnesio (1,95 g) en THF anh. (150 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo en nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió N-bencilnipecotato de etilo racémico (8,00 g, 32,3 mmoles) en THF anh. (10 mL) a lo largo de un período de 1 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 horas y después se dejó que se enfriara. Se añadió NH_{4}CL acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se transfirió a un embudo separador que contenía NaCl ac. sat. (250 mL) y éter dietílico (150 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporo en un evaporador rotatorio para dar 13,0 g de amina. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea (gradiente: hexanos, 20:1 hex/EtOAc, 9:1 hex/EtOAc, 4:1 hex/EtOAc) a través de gel de sílice instantáneo. Las fracciones que contenían solamente producto se combinaron. A esta solución se añadió HCl 1,0 M en éter dietílico (40 mL). Después esta solución se evaporó en un evaporador rotatorio y se secó a alto vacío para rendir 10,93 g (78,6%) del producto.
El intermedio preparado antes (10,73 g, 24,96 mmoles) se disolvió en EtOH (200 mL). Se añadió catalizador de Pearlman (Fluka®; \sim20% Pd; 2,15 g). La mezcla de reacción se sacudió a 3,4 atm. de H_{2} a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró después a través de Celite, y el producto filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio para rendir 8,15 g (96,1%) de producto. El intermedio preparado antes (7,64 g, 22,5 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (75 mL). Se añadió HCl acuoso conc. (75 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo en una corriente de N_{2} durante 5 horas. Después la mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio para dar 7,03 g (97,2%) del producto. Este sólido se disolvió en etanol a reflujo (70 mL). Esta solución se filtró, se añadió más éter (210 mL), y los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico (2 x 50 mL), y se secaron a vacío para rendir 6,27 g (86,7%) de producto. El alqueno intermedio preparado antes (5,66 g, 17,6 mmoles) se disolvió en etanol (200 mL). Se añadió paladio sobre carbón (\sim10% Pd; 1,13 g) en H_{2}O (5 mL). La mezcla de reacción se sacudió a 4,08 atm de H_{2} a 60°C durante 16,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio para dar 5,54 g de producto. Esta sustancia se cristalizó en etanol (10 mL)/éter dietílico (40 mL). Los cristales se filtraron, se lavaron con éter dietílico (2 x 50 mL), y se secaron a alto vacío para rendir 4,82 g (84,6%) de producto.
Síntesis del Compuesto 216 y el Compuesto 217
32
Se añadió cloroformiato de (-)-mentilo (1,57- mL, 1,60 g, 7,32 mmoles) a una solución de 3-[bis(3-fluorofenil)metil]piperidina racémica (2,10 g, 7,31 mmoles) y trietilamina (3,1 mL, 22 mmoles) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (40 mL). Después de 5 minutos la solución de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio. Esta sustancia fue sometida después a cromatografía instantánea (9:1 hex/EtOAc) a través de gel de sílice para rendir 2,90 g (84,5%) de producto.
El aceite resultante (2,90 g) se separó en una HPLC de fase estacionaria quiral (Chiralcel OD; columna: 20 x 250 mm; eluyente: 19:1 hexanos/isopropanol; velocidad de flujo: 10 mL/min; carga: 1 mL de 50 mg/mL; detector: 259 nm). La evaporación en un evaporador rotatorio rindió 1,28 g (44,1%) del diastereoisómero temprano y 1,24 g (42,8%) del diastereoisómero tardío para un rendimiento total de 86,9%. La HPLC analítica mostraba una pureza > 99,5% para el diastereoisómero temprano y una pureza de >99,0% para el diastereoisómeto tardío.
El diastereoisómero que eluía primero (959 mg, 2,04 mmoles) se disolvió en HBr al 30% en ácido acético (20 mL). La solución de reacción se agitó a 80°C durante 14 h. Se añadió hielo (\sim20 g) a la mezcla de reacción seguido de H_{2}O (20 mL), NH_{4}OH ac. conc. (29%, 10 mL), NaHCO_{3} ac. saturado) (10 mL). Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. (30 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporaron en un evaporador rotatorio para dar 921 mg de producto bruto. El aceite resultante se sometió a cromatografía instantánea (elución en gradiente: CHCl_{3}, MeOH/CHCl_{3} 1:10, NH_{3}/MeOH/CHCl_{3} 0,03:1:10) a través de gel de sílice instantáneo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a evaporación en un evaporador rotatorio para rendir 610 mg (104%) de un aceite. Esta sustancia se disolvió en CHCl_{3} (10 mL) y se lavó con NaOH 1 M (10 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio para dar 421 mg (71,7%) de producto. Esta sustancia se disolvió en EtOAc (2,0 mL). Se añadió una solución de HCl 1,0 M en éter dietílico (3,0 mL). Se añadió éter dietílico (1,0 mL), y la solución de cristalización se calentó hasta la transparencia y después se dejó reposar. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico (2 x 5 mL) y se secaron a alto vacío para rendir 415 mg (62,8%) de producto en forma de un sólido cristalino.
El diastereoisómero que eluía el último (1,24 g, 2,64 mmoles) se disolvió en HBr al 30% en ácido acético (20 mL). La solución de reacción se agitó a 80ºC durante 16 horas. Se añadió hielo (\sim25 g) a la mezcla de reacción seguido de H_{2}O (25 mL), NH_{3} ac. conc. (29%, 10 mL), y NaHCO_{3} ac. sat. (10 mL). Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3} (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (2 x 30 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporaron en un evaporador rotatorio para dar 1,07 g. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea (elución en gradiente: CHCl_{3}, NH_{3}/MeOH/CHCl_{3} 0,03:1:10) a través de gel de sílice instantáneo para rendir 625 mg (82,4%) de amina. Esta sustancia se disolvió en EtOAc (3,0 mL). Se añadió una solución de HCl 1,0 M en éter dietílico (3,0 mL). Se añadió éter dietílico (3,0 mL), y la solución de cristalización se calentó hasta la transparencia y se dejó reposar. El sobrenadante se decantó y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico (2 x 10 mL) y se secaron a alto vacío para rendir 565 mg (66,1%) de producto en forma de un sólido cristalino.
Síntesis del Compuesto 223 (Flunamina)
33
Referencias de síntesis: Collect. Czech. Chem. Commun. 49(11), 2649-2660 (1984), J. Med. Chem. 35(22), 4238-4248(1992).
Una solución de 4,4'-difluorodifenilmetanol (12,5 g, 56,9 mmoles), 2-bromoetanol (7,11 g, 56,9 mmoles), H_{2}SO_{4} conc. (2 gotas) en tolueno (100 mL) se sometió a reflujo durante 1,5 horas. La reacción se evaporó después a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 mL), se lavó con H_{2}O (2 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío para proporcionar 18,62 g, rendimiento 100% de bromuro bruto.
Una solución del bromuro preparado antes (18,62 g, 56,94 mmoles) y ftalimida de potasio (10,55 g, 56,94 mmoles) en DMF (100 mL) se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 10 minutos. Después la reacción se enfrió a 25ºC, se añadió éter dietílico (400 mL), y la mezcla se lavó con salmuera (5 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y después la mitad del disolvente se evaporó a presión reducida. El producto cristalizó en el disolvente de evaporación, se recogió en un embudo, y se secó para proporcionar 13,0 g, rendimiento 58% de cristales incoloros.
A una suspensión de la ftalimida preparada antes (13,0. g, 33,1 mmoles) en metanol (100 mL) se añadió hidrazina anhidra (5,2 mL, 5,3 g, 165 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se separaron después a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de éter dietílico (300 mL), NaOH 1 M (50 mL), y H_{2}O (200 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (50 mL) y H_{2}O (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó para dar 6,7 g de un aceite. Este aceite, se disolvió en EtOAc (20 mL), se añadió a una solución de ácido maleico (2,98 g, 25,7 mmoles) en EtOAc caliente (40 mL). La sal maleato recristalizada, se recogió, se lavó con éter dietílico (20 mL), y se secó a vacío para proporcionar 8,34 g de cristales incoloros. GC/MS rt 6,93 min; EI-MS, m/z 264; TLC, 5% MeOH/CHCl_{3}, Rf 0,25.
Síntesis del Compuesto 218
34
A una solución de 3,3'-difluorobenzofenona (15,0 g, 68,7 mmoles) en etanol (50 mL) se añadió borohidruro de sodio (2,86 g, 75,6 mmoles). La mezcla de reacción e calentó después a reflujo durante 15 minutos. La reacción se enfrió después y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 mL), se lavó con H_{2}O (3 x 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó para proporcionar 11,61 g, rendimiento 76,8% de producto en forma de un aceite: TLC hex/EtOAc [10:1], Rf = 0,4.
Una solución de 3,3'-difluorobenzhidrol (11,61 g, 52,8 mmoles), 2-bromoetanol (7,26 g, 58,1 mmoles), y H_{2}SO_{4} conc. (2-gotas) en tolueno (100 mL) se sometió a reflujo durante 1,3 horas utilizando una trampa Dean-Stark para separar el agua. La reacción se evaporó después a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 mL), se lavó con H_{2}O (2 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío para proporcionar 17,28 g, rendimiento 100% de bromuro bruto en forma de aceite.
Una solución del bromuro bruto preparado antes, (17,28 g, 52,8 mmoles) y ftalimida de potasio (10,77 g, 58,13 mmoles) en DMF (100 mL) se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 60 min. La reacción se enfrió después a 25°C, se añadió éter dietílico (400 mL), y la mezcla se lavó con salmuera (100 mL), NaOH 1 M (100 mL), después salmuera de nuevo (3 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y después se evaporó la mayor parte del disolvente a presión reducida. El producto cristalizó, se recogió en un embudo, se lavó dos veces con hexano/éter [1:1], y se secó para proporcionar 12,51 g, rendimiento 60,5% de cristales incoloros. Las aguas madre contenían 3,72 g (17,9%) de producto, para un rendimiento total de 78,2%.
A una suspensión de la ftalimida preparada antes se añadió hidrazina anhidra (12,5 g, 31,8 mmoles) en metanol (100 mL) (5,0 mL, 5,1 g, 159 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Las sustancias volátiles se separaron después a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de éter dietílico (300 mL), NaOH 1 M (50 mL), y H_{2}O (200 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (50 mL) y H_{2}O (3 x 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó para dar 7,58 g, rendimiento 95% de la base libre en forma de un aceite incoloro. Esta sustancia, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se añadió a una solución de ácido maleico 3,5 g, 30,2 mmoles en acetato de etilo caliente (40 mL). La sal maleato cristalizada, se recogió, se lavó con éter (20 mL), y se secó a vacío para proporcionar 9,64 g, 80% (rendimiento total) de cristales incoloros. GC/MS t_{R} 6,49 min, m/z 264; TLC 5% MeOH/CHCl_{3}, rf 0,25.
Síntesis del Compuesto 219
35
A una solución de 3-fluorobenzofenona (6,67 g, 33,3 mmoles) en etanol (25 mL) se añadió borohidruro de sodio (1,40 g, 37,0 mmoles). La reacción era exotérmica. Después de agitar 5 minutos la mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio. La sustancia resultante se disolvió en éter dietílico (50 mL), se lavó con H_{2}O (2 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anhid.), y se evaporó en un evaporador rotatorio. El aceite resultante se sometió a cromatografía instantánea (elución en gradiente: hexano, hex/EtOAc 9:1, hex/EtOAc 4:1) a través de gel de sílice instantáneo para proporcionar 5,97 g (88,6%) de producto.
Una solución de 3-fluorobenzhidrol (5,97 g, 29,5 mmoles), 2-bromoetanol (2,30 mL, 32,4 mmoles), y H_{2}SO_{4} conc. (2 gotas) en tolueno (100 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora utilizando una trampa Dean-Stark para separar el H_{2}O. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (25 mL) y NaCl ac. sat. (25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anhid.), y se evaporó en un evaporador rotatorio (se formó el azeotropo con metanol) para proporcionar 7,37 g de producto bruto. Esta sustancia se sometió a cromatografía (hex/EtOAc 9:1) mediante MPLC para rendir 6,01 g (65,8%) de producto purificado.
El bromuro preparado antes (4,90 g, 15,8 mmoles) se disolvió en etanol (100 mL). Se añadió hidróxido de amonio concentrado (29% en H_{2}O; 100 mL). En un aparato Parr® de 500 mL, se sacudió la mezcla de reacción a 90°C y 4,42 atm. durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio (se formó el azeotropo con benceno) para rendir 3,42 g (88,0%) de producto bruto. Esta sustancia se disolvió en EtOAc (15 mL) y se filtró. El filtro se enjuagó después con más EtOAc (5 mL). Se añadió una solución de ácido maleico (1,38 g) en EtOAc (20 mL) a las soluciones de amina combinadas. El recipiente del ácido se enjuagó después con más EtOAc (10 mL). Después de dejar reposar, los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con (2 x 20 mL), y se secaron a alto vacío para proporcionar 3,58 g (62,5%) de sal maleato GC/MS rt 7,12 min, m/z 239; TLC [1:10] MeOH/CHCl_{3}, rf 0,3.
Síntesis del Compuesto 220 
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36
Se lavaron virutas de magnesio (1,22 g, 50,2 mmoles) en THF anh. (2 x 50 mL). Después se añadió THF anh. (100 mL) al magnesio junto con un cristal de yodo y 10% de una solución de 3-bromofluorobenceno (9,61 g, 54,9 mmoles) en THF anh. (50 mL). En una corriente de argon, se calentó la mezcla de reacción a reflujo momento en el cual se inició la reacción. La solución de 3-bromofluorobenceno restante se añadió a lo largo de un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos. Mientras estaba a reflujo, se añadió o-tolualdehído (5,48 g, 45,6 mmoles) en THF anh. (25 mL) a lo largo de un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 minutos y después se sofocó con NH_{4}Cl ac. sat. (50 mL). La capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso sat. (2 x 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se evaporó en un evaporador rotatorio (90°C), y se colocó a alto vacío durante 1 hora. Esto proporcionó 9,06 g (91,9%) de producto.
Una solución del benzhidrol sustituido preparado antes (9,06 g, 41,9 mmoles) y 2-bromoetanol (5,76 g, 46,1 mmoles) en tolueno (100 mL) con H_{2}SO_{4} (2 gotas) se sometió a reflujo durante 1 hora utilizando una trampa Dean-Stark durante 15 min. para separar el H_{2}O. La mezcla de reacción se evaporó después en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 mL), se lavó con H_{2}O (2 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó en un evaporador rotatorio para proporcionar 9,71 g (71,7%) de producto.
Una solución del bromuro anterior (9,71 g, 30,1 mmoles) y ftalimida de potasio (5,23 g, 33,1 mmoles) en DMF (100 mL) se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 60 min. La reacción se enfrió después a 25ºC, se añadió éter dietílico (400 mL), y la mezcla se lavó con H_{2}O (100 mL), NaOH 1 M (100 mL), después H_{2}O (3 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia bruta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución con hex/EtOAc [4:1]) para proporcionar 7,96 g, 68,0% de un aceite que cristalizaba al dejarla en reposo.
A una suspensión de la ftalimida anterior (7,96 g, 20,5 mmoles) en metanol (100 mL) se añadió hidrazina anh. (3,2 mL, 3,3 g, 102 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La sustancias volátiles se separaron después a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de éter dietílico (300 mL), NaOH 1 M (50 mL), y H_{2}O (200 mL). Las capas se separaron y la orgánica se lavó con NaOH 1 M (50 mL) y después H_{2}O (3 x 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó para dar 4,47 g, rendimiento 84,1% de un aceite.
Esta sustancia, disuelta en EtOAc (10 mL), se añadió a una solución de ácido maleico (2,00 g, 17,3 mmoles) en EtOAc caliente (20 mL). La sal maleato cristalizada, se recogió, se lavó con éter dietílico (20 mL), y se secó a vacío para proporcionar 5,29 g, 68,8% (rendimiento total) de cristales incoloros. GC/MS: m/z = 259, rt = 6,95 min; TLC 5% MeOH/CHCl_{3}, rf =0,23.
Síntesis del Compuesto 221
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Referencia: Mitsunobu, et al., Synthesis 1981, 1-28.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se disolvió trifenilfosfina (19,93 g, 76,18 mmoles) en THF (50 mL). A esta solución se añadió (R)-(+)-cloro-1-fenil-1-propanol (10,00 g, 58,6 mmoles) y 3-fluorofenol (6,57 g, 58,6 mmoles) y se agitó en un baño de hielo durante 10 minutos. Finalmente se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (13,27 g, 76,18 mmoles) a lo largo de 5 min. La reacción se agitó 18 h a 25ºC. La reacción se evaporó después a vacío para rendir 19,6 g. El óxido de trifenilfosfina se lavó y se filtró con éter dietílico (2 x 25 mL), hexano (2 x 25 mL), y pentano (2 x 25 mL) evaporando a vacío después de cada lavado. El líquido se purificó mediante una columna de gravedad, se eluyó con hexane/acetato de etilo 40:1 (R_{f} 0,25) para rendir 8,90 g. La purificación final se realizó mediante destilación de corto recorrido; el producto se destiló a 140-150°C a presión reducida para rendir 3,5 g, 26% de un aceite claro.
En un matraz Parr, se disolvió el cloruro preparado antes (1,65 g, 6,25 mmoles) en etanol (80 mL) seguido de la adición de metilamina (40% ac., 5,38 mL, 62,5 mmoles) y se colocó en un aparato de sacudimiento Parr durante 18 h
a 90°C. Al finalizar las 18 h la solución se evaporó a vacío. El producto bruto se lavó con NaOH 0,1 M (3 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró, y se evaporó hasta 1,4 g. Esta sustancia se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (10% metanol/CH_{2}Cl_{2}) hasta 0,566 g. La sal maleato se elaboró después añadiendo una solución de ácido maleico (0,234 g, 2,01 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) a la solución de amina en acetato de etilo (50 mL). A esta solución se añadió hexano (40 mL). El producto precipitado se filtró después y se secó para rendir 0,430 g, 26,6% de producto en forma de su maleato.
Síntesis del Compuesto 222
38
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se disolvió trifenilfosfina (19,93 g, 76,18 mmoles) en THF (50 mL). A esta solución se añadió (S)-(+)-cloro-1-fenil-1-propanol (10,00 g, 58,6 mmoles) y 3-fluorofenol (6,57 g, 58,6 mmoles). La reacción se agitó en un baño de hielo durante 10 minutos. Finalmente se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (13,27 g, 76,18 mmoles) a lo largo de 5 min. La reacción se agitó 18 h a 25°C. La reacción se evaporó después a vacío para rendir 17,5 g. El sobrenadante se decantó y el resto de óxido de trifenilfosfina se lavó con éter dietílico (2 x 25 mL), hexane (2 x 25 mL), y pentano (2 x 25 mL). Los lavados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante columna de gravedad, se eluyó con hexane/acetato de etilo 40:1 (R_{f} 0,25) para rendir 4,5 g, 29% de producto.
En un matraz Parr se disolvió el cloruro preparado antes (1,65 g, 6,25 mmoles) en etanol (80 mL) seguido de la adición de metilamina (40% ac., 5,38 mL, 62,5 mmoles) y se colocó en un aparato automático Parr durante 18 h a 90°C. Al final de las 18 horas la solución se evaporó a vacío. El residuo se lavó después con NaOH 0,1 M (3 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró, y se evaporó para proporcionar 1,25 g. La sal maleato se preparó añadiendo ácido maleico (0,522 g, 4,50 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) a una solución de amina en acetato de etilo (50 mL). A esta solución se añadió hexano (40 mL) para precipitar el producto, que se recogió y se secó para proporcionar 0,845 g, 52,2% total.
Síntesis del Compuesto 185
39
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se disolvió trifenilfosfina (19,93 g, 76,18 mmoles) en THF (50 mL). A esta solución se añadió (S)-(+)-cloro-1-fenil-1-propanol (10,00 g, 58,6 mmoles) y 3-fluorofenol (6,57 g, 58,6 mmoles). Se agitó en un baño de aceite durante 10 min. Finalmente, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (13,27 g, 76,18 mmoles) a lo largo de 5 min. La reacción se agitó 18 h a 25°C. La reacción se evaporó después a vacío para rendir 17,5 g. El óxido de trifenilfosfina se lavó y se filtró con éter (2 x 25 mL), hexano (2 x 25 mL), y pentano (2 x 25 mL) evaporando a vacío después de cada lavado. El líquido se purificó mediante columna de gravedad, se hizo eluir con hexano/acetato de etilo 40:1 (R_{f} 0,25) para rendir 4,5 g, 29% de producto.
En un matraz Parr se disolvió el cloruro preparado antes (1,2 g, 4,54 mmoles) en etanol (50 mL). Se añadió hidróxido de amonio (40 mL) y la mezcla de reacción se colocó en un aparato Parr automático durante 18 h a 90°C. Al finalizar las 18 horas la solución se evaporó a vacío. El aceite se transfirió después a un embudo de separación y se lavó con NaOH 0,1 M (2 x 25 mL) y agua (2 x 25 mL), se secó Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó a vacío. A una solución de la amina resultante (0,703 g) en acetato de etilo (25 mL) se añadió una solución de ácido maleico (0,309 g, 2,66 mmoles) en acetato de etilo (5 mL). Se añadió hexano (10 mL) y la solución se agitó hasta que se formó un sólido. El sólido de color blanco resultante se filtró y se secó en un horno de vacío para rendir 0,600 g de producto.
Síntesis del Compuesto 235
40
El Compuesto 235 se sintetizó en una secuencia de reacción de cuatro etapas partiendo de sustancias asequibles comercialmente. El reactivo de Grignard de 3-bromofluorobenceno se hizo reaccionar con cloruro de cloropropionilo en presencia de bromuro de cobre y bromuro de litio para proporcionar la clorofluoro-propiofenona. Siguiendo el método referido en la literatura por Srebnik, M., Ramachyran, P.V., y Brown, H.C. (J. Org. Chem., 1988, 53, 2916-2920), se redujo estereoselectivamente el grupo carbonilo utilizando (+)-B-clorodiisoinocamfeilborano. El alcohol enantiomérico resultante se convirtió después con inversión estereoquímica en su éter fenólico. La funcionalidad cloruro se hizo reaccionar después con metilamina para proporcionar el producto final.
3'-Cloro-3-fluoropropiofenona. Se preparó el reactivo de Grignard como sigue. En nitrógeno, en un matraz de 3 cuellos de 2.000 mL secado en un horno, a una suspensión de virutas de magnesio [Alpha Aesar, prelavado con éter dietílico (3 x 100 mL), 6,08 g, 250 mmoles] en éter dietílico seco (400 mL) se añadió un cristal de yodo. Se añadió gota a gota una solución de 3-bromofluorobenceno (27,9 mL, 250 mmoles) en éter dietílico (30 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una placa caliente. Después del inicio, se separó la fuente de calor y el resto del bromuro se añadió gota a gota a lo largo de un período de 40 minutos a una velocidad tal que se mantuviera un flujo estacionario. La mezcla de reacción se calentó después durante 30 minutos más. La reacción de Grignard se enfrió después a la temperatura ambiente con un baño de agua. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo y se añadieron bromuro de litio (43,4 g, 500 mmoles), bromuro de cobre (I) (35,9 g, 250 mmoles), y éter dietílico (300 mL). El baño de hielo se separó y la reacción oscura se agitó a 25ºC durante 30 min.
Una solución de cloruro de 3-cloropropionilo (23,9 mL, 250 mmoles) en éter dietílico (300 mL) se enfrió en un baño de hielo. La solución de cuprato orgánico se transfirió después por medio de una cánula, a lo largo de un período de 25 min, al cloruro de ácido agitado. El residuo oscuro que quedaba en el matraz se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL) y los lavados se añadieron a la solución de cloruro de ácido. El baño de hielo se separó y la mezcla de reacción se agitó después a 25°C.
La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo y se añadió NH_{4}Cl acuoso sat. (500 mL) a la mezcla de reacción a 0°C con agitación hasta que el color cambiaba de negro a verde. Luego se separó la mezcla y la capa acuosa se retro-extrajo con éter dietílico (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso sat. (100 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh., Mg_{2}SO_{4}), y evaporaron a vacío para proporcionar 34,1 g, 73,0% de un aceite. La sustancia bruta se disolvió en hexano a reflujo (175 mL), se filtró a través de papel, y se enfrió 2 horas en un baño de hielo. El polvo de bajo punto de fusión resultante se secó para proporcionar 21,3 g, 45,6% de cetona purificada.
3-Cloro-3'-fluorofenilpropan-1-ol. En argon, se añadió una solución a -25ºC (hielo seco/acetonitrilo/baño de agua) de (+)-DIP-Cloruro® [((+)-B-clorodiisopino-camfeilborano), 16,4 g, 51,0 mmoles] en THF (35 mL) a la cetona (8,65 g, 46,4 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió después a -25°C y después se dejó que se templara lentamente a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 7 horas. La solución se evaporó después a vacío y se secó a alto vacío (0,1 mm, 50°C) durante 18 h. Luego se disolvió el residuo en éter dietílico (200 mL). Se añadió dietanolamina (13,4 mL 140 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró después y el residuo se lavó con pentano (3 x 25 mL). El producto filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío para proporcionar 16,7 g de un aceite que después se colocó a alto vacío (0,23 mm, 60°C) durante 18 h para proporcionar 9,51 g. La sustancia se sometió a cromatografía sobre gel de sílice [elución con hex/EtOAc (10:1)] para proporcionar 5,11 g, 58,4% de un aceite.
(S)-1-[3-Cloro-1-(3-fluorofenil)propoxi]-2-metilbenceno. A una solución de 4-(dimetilamino)-fenildifenilfosfina (1,98 g, 6,49 mmoles) en THF (40 mL) se añadió 3&#8242;-cloro-3-flourofenilpropanol (1,02 g, 5,41 mmoles) seguido de orto-cresol (0,760 g, 7,03 mmoles). La mezcla de reacción se colocó después en un baño de hielo y se agitó durante 10 min. Luego se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 1,28 mL 6,49 mmoles) a lo largo de un período de 1 min. El baño de hielo se separó después y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió después en éter dietílico (100 mL) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 25 mL), HCl 1 M (2 x 25 mL), y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó para proporcionar 2,82 g de un aceite que cristalizaba al dejarlo reposar. Esta sustancia se sometió a cromatografía [hex/EtOAc (20:1)] para proporcionar 0,87 g (57,6%) del producto en forma de un aceite.
(S)-N-metil-3-(3-fluorofenil)-3-[(2-metilfenil)oxo]-propilamina (Compuesto 235). En un matraz Parr de 500 mL (Aparato Parr), se añadió a una solución del éter clorado (0,435 g, 1,56 mmoles) en etanol (10 mL) metilamina (40% ac., 20 mL). La reacción se selló, se calentó a 80°C, y se sacudió durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico y la capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. (2 x 10 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó en un evaporador rotatorio para proporcionar la base libre bruta en forma de un aceite.
Esta sustancia se purificó mediante HPLC en fase reversa (gradiente de acetonitrilo del 20-100% en HCl ac. al 0,1%) y se liofilizó. La sal HCl de la amina se disolvió en CHCl_{3} (50 mL) y "se formó la base libre" con NaHCO_{3} ac. sat. (10 mL). El aceite restante se disolvió en EtOAc (5 mL) y se añadió una solución de ácido maleico (91 mg) en EtOAc (5 mL). La solución se evaporó hasta un aceite que cristalizó lentamente para proporcionar 275 mg del producto final.
Síntesis del Compuesto 232
41
El Compuesto 232 fue sintetizado en una secuencia de reacción de cuatro-etapas partiendo de sustancias asequibles comercialmente. En una ruta similar a la de la preparación del compuesto 253, se hizo reaccionar reactivo de Grignard de 3-bromofluorobenceno con cloruro de cloropropionilo en presencia de bromuro de cobre y bromuro de litio para proporcionar la clorofluoro-propiofenona. Siguiendo el método referido en la literatura por Srebnik, M., Ramachyran, P.V., y Brown, H.C. (J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920), se redujo estereoselectivamente el grupo carbonilo utilizando (+)-B-clorodiisopropilcamfeilborano. El alcohol enantiomérico resultante se convirtió después con inversión estereoquímica en su éter fenólico. La funcionalidad cloruro se hizo reaccionar después con metilamina para proporcionar el producto final.
(S)-1-(3-Cloro-1-(3-fluorofenil)propoxi)-4-trifluorometilbenceno. A una solución de 4-(dimetilamino)fenildifenilfosfina (1,98 g, 6,49 mmoles) en THF (40 mL) se añadió 3'-cloro-3-fluorofenilpropanol (1,02 g, 5,41 mmoles) seguido de para-trifluoro-metilfenol (1,14 g, 7,03 mmoles). La mezcla de reacción se colocó después en baño de hielo y se agitó durante 10 min. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 1,28 mL 6,49 mmoles) a lo largo de un período de 1 min. El baño de hielo se separó después y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió después en éter dietílico (100 mL) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 25 mL), HCl 1 M (2 x 25 mL), y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó para proporcionar 2,82 g de un aceite que cristalizaba al dejarlo reposar. Esta sustancia se sometió a cromatografía (hex/EtOAc [20:1]) para proporcionar 1,06 g (58,8%) de producto en forma de un aceite.
(S)-N-metil-3-(3-fluorofenil)-3-[(4-trifluorometil-fenil)oxi]propilamina (Compuesto 232). En un matraz Parr de 500 mL (Aparato Parr), a una solución del éter clorado (0,503 g, 1,51 mmoles) en etanol (10 mL) se añadió metilamina acuosa (ac. al 40%, 20 mL). La reacción se selló, se calentó a 80°C (2,82 atm.), y se sacudió durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico (100 mL), la capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. (2 x 10 mL), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó en un evaporador rotatorio para proporcionar la base libre bruta en forma de un aceite. Esta sustancia se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} 0-10%, elución en gradiente) para proporcionar 450 mg de producto en forma de un aceite.
Esta sustancia se purificó adicionalmente mediante HPLC en fase reversa (gradiente de acetonitrilo del 20%-100% en HCl ac. al 0,1%) y se liofilizó. La sal HCl de la amina se disolvió en CHCl_{3} (50 mL) y se formó la base libre con NaHCO_{3} ac. sat. (10 mL). El aceite resultante (230 mg) se disolvió en EtOAc (5 mL) y se añadió una solución de ácido maleico (81 mg) en EtOAc (5 mL). La solución se evaporó a alto vacío hasta un aceite que cristalizaba lentamente para proporcionar 150 mg de producto final.
Síntesis del Compuesto 225
42
Se sintetizó el Compuesto 225 en cuatro etapas a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente. Se hizo reaccionar 4-trifluorometilbenzhidrol con bromoacetonitrilo en condiciones de transferencia de fases alcalinas para sintetizar el éter de benzhidrilacetonitrilo. El nitrilo se redujo después a la amina primaria. La amina fue metilada en N en dos etapas por reducción de su correspondiente formamida.
[1-Fenil-1-(p-trifluorometilfenil)metoxi]-acetonitrilo. Una mezcla de 4-trifluorometilbenzhidrol (24,36 g, 97 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,45 g, 1,3 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 mL), y NaOH ac. al 50% (10,53 g NaOH, 263 mmoles) se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después a 0°C y se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (12,5 mL, 179 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mL) y se lavó con agua hasta que los lavados fueron neutros (10 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4} anh.), se filtró, y se evaporó en un evaporador rotatorio (33,73 g, 120%). Esta sustancia se sometió a cromatografía (CHCl_{3}) a través de gel de sílice para rendir 21,0 g (75%) del producto en forma de un aceite.
[1-Fenil-1-(p-trifluorometilfenil)metoxi]etilamina
A hidruro de litio y aluminio (1,10 g, 29,0 mmoles) se añadió éter dietílico anh. (100 mL). Esta mezcla se agitó en una corriente de argon durante 5 minutos. El nitrilo preparado antes (5,00 g, 17,2 mmoles) en éter dietílico anh. (5 mL) se añadió a lo largo de un período de 2 min (enjuagando el recipiente de acetonitrilo con 5 mL de éter dietílico). La reacción se agitó durante 30 minutos [TLC (4:1 hex/EtOAc) no mostraba sustancia de partida al cabo de 15 min.]. A la mezcla de reacción se añadió lentamente acetato de etilo (5 mL), seguido de agua (1,1 mL), NaOH 5 M (1,1 mL), y después más agua (3,3 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de papel, y el producto filtrado se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio (75°C) para proporcionar 4,25 g (83,8%) del producto en forma de un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía instantánea (CHCl_{3}, 1:20 MeOH/CHCl_{3}, gradiente por etapas) a través de gel de sílice instantáneo para proporcionar 3,52 g (69,4%) del producto en forma de un aceite.
[1-Fenil-1-(p-trifluorometilfenil)metoxi]etilamino-formamida. La amina primaria preparada antes (2,13 g, 7,21 mmoles) se disolvió en formiato de etilo (40 mL, 500 mmoles). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 15 h, y después se evaporó en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 2,42 g (104%) del producto en forma de un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía instantánea (hexanos, hex/EtOAc 1:1, EtOAc, gradiente por etapas) a través de gel de sílice instantáneo para proporcionar 1,71 g (73,3%) del producto en forma de un aceite.
N-metil-[1-fenil-1-(p-trifluorometilfenil)metoxi]-etilamina. A hidruro de litio y aluminio (0,30 g, 7,9 mmoles) se añadió éter dietílico anh. (20 mL). Esta mezcla se agitó en una corriente de argon durante 5 minutos. La formamida preparada antes (1,68 g, 5,20 mmoles) en éter dietílico anh. (5 mL) se añadió a lo largo de un período de 1 min (enjuagando el recipiente de nitrilo con 5 mL de éter dietílico). La reacción se agitó durante 20,5 h [la TLC (EtOAc) casi no mostraba sustancia de partida al cabo de 4,5 h]. A la mezcla de reacción se añadió lentamente EtOAc (0,3 mL), seguido de agua (0,3 mL), NaOH 5 M (0,3 mL), y después más agua (0,9 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de papel, y el producto filtrado se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó en un evaporador rotatorio (75°C) para proporcionar 1,43 g (89,0%) del producto en forma de un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc, MeOH/CHCl_{3} 1:20, MeOH/CHCl_{3} 1:1, gradiente por etapas) a través de gel de sílice instantáneo para proporcionar 0,91 g (57%) del producto en forma de un aceite. Esta sustancia se disolvió en EtOAc (2 mL) y se filtró. Al producto filtrado se añadió una solución de ácido maleico (0,31 g, 2,7 mmoles) en EtOAc (5 mL). A esta solución se añadió éter dietílico (15 mL). Los cristales formados, fueron filtrados, lavados con éter dietílico (2 x 10 mL), y secados a alto vacío para proporcionar 888 mg (40,2%) de la sal maleato en forma de un sólido finamente cristalino.

Claims (3)

1. El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura química:
43
donde
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -OCF_{3}, o -CF_{3};
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tiofuranilo, tetrahidrohaftilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclopentilo;
cada R es -H;
cada R es -H;
un R^{3} es -H, y el otro R^{3} es -H o -CH_{3};
cada m es 1;
siempre que si un R^{3} es -H y el otro R^{3} es -CH_{3} ambos X_{m} no son 4-Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con depresión.
2. El uso de un compuesto que tiene la estructura química:
44
donde
X^{1} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, u -O-acilo;
X^{2} es -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, u -O-acilo; y
R^{3} es -H o -CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con depresión.
3. El uso de la reivindicación 2, donde X^{1} es -F, -Cl, -OCF_{3} o -CF_{3}; \hskip0,2cm y \hskip0,2cm X^{2} es 2-OCH_{3}, 2-CH_{3}, 3-F, 3-CF_{3}, o 4-CF_{3}.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
AU2003287024A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norephinephrine reuptake
EP1587781A1 (en) * 2002-11-05 2005-10-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-2,3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
EP2260844A1 (en) 2003-05-27 2010-12-15 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Combination of an NMDA Receptor Antagonist and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor for the Treatment of Depression and other Mood Disorders
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
ES2340180T3 (es) 2004-06-01 2010-05-31 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.
WO2007061868A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Trustees Of Tufts College Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors using specific serotonin reuptake inhibitors and antagonists of nmda receptors
JP2009517430A (ja) 2005-11-30 2009-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ３−アミノ−１−アリールプロピルインドール類及びアザ置換インドール類
KR20080080593A (ko) 2005-11-30 2008-09-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-1-아릴프로필 인돌의 합성 방법
ATE442368T1 (de) 2005-11-30 2009-09-15 Hoffmann La Roche 3-amino-2-arylpropylazaindole und anwendungen davon
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US8546576B2 (en) * 2008-06-06 2013-10-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3 or 4-substituted piperidine compounds
EP4121031A4 (en) 2020-03-20 2024-03-27 Atux Iskay LLC 3-DIARYLMETHYLENE AND THEIR USE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2077916A1 (en) * 1970-02-24 1971-11-05 Dainippon Pharmaceutical Co Amino-alkanols as antidepressants
GB1443441A (en) * 1973-02-24 1976-07-21 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions comprising diphenylpropanolamine deri vatives
IE47628B1 (en) * 1977-07-04 1984-05-16 Astra Laekemedel Ab Substituted aralkyl amines and amino-aryl alkenes having therapeutic activity
EP0450689A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 Akzo Nobel N.V. New isochromane derivatives
FR2664594B1 (fr) * 1990-07-11 1992-09-18 Adir Polymethylene-imines disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
DK0743853T3 (da) * 1994-02-08 2001-07-16 Nps Pharma Inc Forbindelser, der er aktive ved et nyt sted på receptorstyrede calciumkanaler, og som er nyttige til behandling af neurologiske tilstande og sygdomme
WO1997046511A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Coumpounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

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