ES2283327T3 - Inhibidores novedosos de metalo-beta-lactamasa del acido succinico sustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents
Inhibidores novedosos de metalo-beta-lactamasa del acido succinico sustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula**, incluyendo las sales, profármacos, anhídridos y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que: M1 y M2 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, (b) catión farmacéuticamente aceptable, (c) grupo de esterificación biolábil farmacéuticamente aceptable; y (d) una carga negativa; en la que el grupo de esterificación biolábil se selecciona de acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo, pivaloíloximetilo, 1-isopropiloxicarboniloxietilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y (2-oxo-5-metil-1, 3-dioxolen-4-il)metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente de los siguientes: (a) hidrógeno, con la condición de que R1 y R2 no son hidrógeno a la vez; (b) un grupo alquilo C1 a C16 lineal, ramificado o insaturado sustituido con de 0 a 2 grupos Rq y sustituido con de 0 a 3 grupos Rx y opcionalmente interrumpido por uno de los siguientes O, S, SO2, -C(O)-, -C(O)-NRa-, -CO2-
Description
Inhibidores novedosos de
metalo-\beta-lactamasa del ácido
succínico sustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones
bacterianas.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen características inhibidoras de la
metalo-\beta-lactamasa. La
invención se refiere también a procedimientos para preparar
composiciones farmacéuticas y usos de los compuestos.
Las
metalo-\beta-lactamasas son
enzimas bacterianas que confieren resistencia frente a casi todos
los antibióticos de \beta-lactama clínicamente
relevantes, incluyendo carbapenemos y que ponen en peligro el uso
futuro de todos los agentes de este tipo. El aumento del
tratamiento de infecciones con carbapenemos y otros antibióticos de
\beta-lactama puede conducir a la proliferación de
cepas bacterianas clínicas que pueden producir
metalo-\beta-lactamasas y así
resistir los efectos de los antibióticos de
\beta-lactama. De hecho, las
metalo-\beta-lactamasas se han
identificado ahora en un número de especies bacterianas patógenas
incluyendo Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, Aeromonas
hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia
marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri,
Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum,
Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter
freundii, y Aeromonas veronii.
Por consiguiente, existe una necesidad en
aumento de agentes que cuando se combinen con un antibiótico de
\beta-lactama, por ejemplo imipenemo,
reestablezcan la eficacia de los antibióticos de
\beta-lactama y que al mismo tiempo estén
relativamente libres de efectos secundarios no deseados.
Los documentos WO 98/17639, 97/30027, 98/40056,
98/39311 y 97/10225 enseñan determinados derivados de
beta-tiopropionil-aminoácido y su
uso como agentes inhibidores frente a
metalo-\beta-lactamasas. Goto
et. al., Biol. Pharm. Bull. 20, 1136 (1997), Payne et.
al., FEMS Microbiology Letters 157, 171 (1997), Payne et al.,
Antimicrob. Agents Chemother. 41, 135 (1997), Page et. al.,
Chem. Commun. 1609 (1998) y Page et al., Biochem. J. 331,
703 (1998) también dan a conocer determinados tioles y tioésteres
como inhibidores de
metalo-\beta-lactamasas.
Adicionalmente, Toney et al., Chemistry and Biology 5, 185
(1998), Fastrez et al., Tetrahedron Lett. 36, 9313 (1995),
Schofield et al., Tetrahedron 53, 7275 (1997), Schofield
et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 2455 (1996) y el
documento WO 97/19681 dan a conocer otros inhibidores de
metalo-\beta-lactamasa. Sin
embargo las referencias indicadas anteriormente no enseñan los
compuestos de la presente invención.
Otras referencias que dan a conocer el estado
general de la técnica son Bush et al., Antimicrob. Agents
Chemother. 41, 223 (1997); Livermore, D. M. J. Antimicrob.
Chemother. 1998, 41 (Suppl. D), 25; Bush, K. Clin. Infect.
Dis. 1998, 27 (Suppl 1), S48; Livermore, D. M. J.
Antimicrob. Chemother, 1997, 39, 673 y Payne, D.J. J.
Med. Microbiol, 1993, 39, 93.
Esta invención se refiere a inhibidores
novedosos de
metalo-\beta-lactamasa del ácido
succínico sustituidos, que son potenciadores útiles de antibióticos
de \beta-lactama. Por consiguiente, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de
infecciones bacterianas en animales o seres humanos que comprende
administrar, junto con un antibiótico de
\beta-lactama, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I:
incluyendo sales, profármacos,
anhídridos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
M^{1} y M^{2} se seleccionan
independientemente de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- catión farmacéuticamente aceptable,
- (c)
- grupo de esterificación biolábil farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- una carga negativa;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de lo siguientes:
(a) hidrógeno, con la condición de que R^{1} y
R^{2} no son hidrógeno al mismo tiempo;
(b) un grupo alquilo C_{1} a C_{16} lineal,
ramificado o insaturado sustituido con de 0 a 2 grupos R^{q} y
sustituido con de 0 a 3 grupos R_{x} y opcionalmente interrumpido
por uno de los siguientes O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)-NR^{a}, -CO_{2}-;
(c) un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
-A- representa un enlace simple, grupo alquilo
C_{1} a C_{8} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente
sustituido con de 1 a 2 grupos R_{x} y opcionalmente interrumpido
por uno de los siguientes O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)-NR^{a}, -CO_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
representa:
- (1)
- un grupo arilo de C_{6} a C_{14};
- (2)
- un grupo alicíclico de C_{3} a C_{10};
- (3)
- un grupo heteroarilo de C_{3} a C_{14}, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, de los que de 0 a 3 heteroátomos son nitrógeno y de los que de 0 a 1 son oxígeno o azufre;
- (4)
- un grupo heterocíclico de C_{3} a C_{10}, que contiene de 1 a 2 heteroátomos, de los que de 0 a 1 heteroátomos son nitrógeno, y de los que de 0 a 2 son oxígeno o azufre; o
(d) un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
-A- es tal como se definió anteriormente;
A' es un enlace simple, O, S, o un grupo alquilo
C_{1} a C_{6} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente
sustituido con 1-2 grupos R_{x} y opcionalmente
interrumpido por uno de los siguientes grupos O, S, SO_{2},
-C(O)-, -C(O)-NR^{a}-,
-CO_{2}-;
se seleccionan independientemente
de:
- (1)
- un grupo arilo de C_{6} a C_{10};
- (2)
- grupo alicíclico de C_{3} a C_{8};
- (3)
- un grupo heteroarilo de C_{2} a C_{9}, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, de los que de 0 a 3 heteroátomos son nitrógeno y de los que de 0 a 1 son oxígeno o azufre;
- (4)
- un grupo heterocíclico de C_{3} a C_{8}, que contiene de 1 a 2 heteroátomos, de los que de 0 a 1 heteroátomos son nitrógeno, y de los que de 0 a 2 son oxígeno o azufre;
con la condición de que al menos
esté presente un grupo R^{q} en R^{1} o R^{2} y que cuando
está presente más de un R^{q} el número total de átomos de
nitrógeno catiónico no excede de 8; el número total de átomos de
nitrógeno catiónico puede equilibrarse en carga mediante M^{1} y/o
M^{2} o mediante M^{1} y/o M^{2} en combinación con un número
apropiado de
Y^{-};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{q} es -E-Q^{+}
Y^{-};
Y^{-} es un grupo aniónico farmacéuticamente
aceptable;
E es
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-;
m es de 0 a 6;
n es de 0 a 6 (pero cuando E está unido a un
anillo aromático n es de 1-6);
- \quad
- X es un enlace, O, S, SO_{2}, -C(O)-, -C(O)-N(R^{a})-, -C(O)O-, -CH=CH- o -C\equivC-, con la condición de que cuando X es O, S, -C(O)-N (R^{a})- o -C(O)O-, entonces n es de 2 a 6
y Q^{+}, unido al extremo
(CH_{2})_{n} terminal de E es:
(1) un grupo catiónico seleccionado de los
siguientes:
en los
que:
- \quad
- R^{u} y R^{v} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R^{y};
- \quad
- R^{w} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R_{x};
- \quad
- R^{u} y R^{v} cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden ser juntos un radical alquilo C_{3-6}, que cuando se toma junto con los átomos intermedios forman un anillo;
- \quad
- dos grupos R^{u} en átomos de nitrógeno separados pueden comprender juntos un radical alquilo C_{2-5}, que cuando se toma junto con los átomos intermedios forman un anillo;
- \quad
- R^{u}, R^{v} y R^{w} cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un radical alquilo C_{6-10} terciario, que con N^{+} forma un anillo bicíclico;
(2) un grupo dicatiónico:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
E^{1} es
-(CH_{2})_{p}-Z-(CH_{2})_{r}-;
p y r son independientemente de 1 a 4;
Z es un enlace, O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)O-**, -CH=CH-, -C\equivC-, o
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que cuando Z es
O o S, p es de 2 a 4 y r es de 2 a 4 y cuando Z
es
o -C(O)O-**, r es de
2 a
4;
en la que ** indica el átomo que está unido al
resto -(CH_{2})_{r}- de E^{1} anterior;
Q^{1} se selecciona de los siguientes:
\newpage
Q^{2} se selecciona de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{u}, R^{v} y R^{w} se seleccionan
independientemente y se definen tal como anteriormente,
y además, en el caso en el que dos grupos
R^{u} en átomos de nitrógeno separados están unidos para formar
un anillo tal como se definió anteriormente, dos grupos R^{v} en
los dos mismos átomos de nitrógeno separados pueden comprender
también un radical alquilo C_{1-5} para formar
junto con los átomos intermedios un anillo bicíclico; un ejemplo de
esto es:
\vskip1.000000\baselineskip
(3) un grupo tricatiónico seleccionado de los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
cada E^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{2} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
- \quad
- R^{u}, R^{v} y R^{w} se definen tal como en la definición de Q^{+} del punto (2) anterior y se seleccionan independien-temente; o
\newpage
(4) un grupo tetracatiónico seleccionado de los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
cada E^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{2} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
R^{u}, R^{v} y R^{w} se definen tal como
en la definición de Q^{+} del punto (2) anterior y se seleccionan
independientemente;
en la que cada R_{x} se selecciona
independientemente del grupo constituido por:
- (a)
- F, Cl, Br, I,
- (b)
- CF_{3},
- (c)
- OR^{b},
- (d)
- CN,
- (e)
- -C(O)-R^{c},
- (f)
- -S(O_{2})-R^{f},
- (g)
- -C(O)-OR^{a}
- (h)
- -O-C(O)-R^{c},
- (i)
- -S-R^{b},
- (j)
- -N(R^{a})-C(O)-R^{c},
- (k)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\newpage
- (l)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (m)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (n)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (o)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (p)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (q)
- -N(R^{a})-C(O)-OR^{f},
- (r)
- -S(O)-R^{f},
- (s)
- -N(R^{a})-S(O_{2})-R^{f},
- (t)
- NO_{2}, y
- (u)
- alquilo C_{1} a C_{8} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente sustituido con uno de los sustituyentes de (a) a (t) anteriores;
- (v)
- -CH_{2}-arilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno de los sustituyentes de (a) a (t) anteriores;
o dos grupos R_{x} adyacentes en
un anillo aromático pueden estar constituidos por el siguiente resto
divalente,
-O-CH_{2}-O-;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
- \quad
- R^{a} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y};
- \quad
- R^{b} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, CH_{2}-arilo, o arilo, dichos arilos opcionalmente sustituidos con de 1-2 grupos R^{y};
- \quad
- R^{c} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, CF_{3}, o arilo, dicho arilo opcionalmente sustituido con de 1-2 grupos R^{y};
- \quad
- R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con R^{y}, o Rd y R^{e} tomados juntos pueden representar un radical alquilo de 3 a 5 miembros para formar un anillo, o Rd y R^{e} tomados juntos pueden representar un radical alquilo de 2 a 4 miembros interrumpido por O, S, SO o SO_{2} para formar un anillo;
- \quad
- R^{f} es alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, o arilo, dicho arilo opcionalmente sustituido con de 1-2 grupos RY; y
- \quad
- R^{y} es -OH, -OCH_{3}, OCONH_{2}, OCOCH_{3}, CHO, COCH_{3}, CO_{2}CH_{3}, CONH_{2}, CN, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2}, F, Cl, Br, I o CF_{3}.
La invención se propone incluir todas las formas
isoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo formas
racémicas, enantioméricas y distereoméricas.
La invención se describe en detalle en el
presente documento usando los términos definidos a continuación a
menos que se especifique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un
radical derivado de alcano (hidrocarburo) monovalente que contiene
desde 1 hasta 16 átomos de carbono a menos que se defina lo
contrario. Puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquilo
preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
hexilo. Cuando están sustituidos, los grupos alquilo pueden estar
sustituidos con hasta 3 grupos sustituyentes seleccionados de
R^{x}, tal como se definió, y hasta 2 grupos seleccionados de
R^{q}, tal como se definió, en cualquier punto de unión
disponible. Cuando se dice que el grupo alquilo está sustituido con
un grupo alquilo, esto se usa de manera intercambiable con "grupo
alquilo ramificado". Cuando se interrumpe la cadena de alquilo
por un grupo, por ejemplo O, esto puede producirse entre dos
carbonos saturados cualquiera de la cadena de alquilo.
El término alquilo insaturado se refiere a
"alquenilo" o "alquilo". El término "alquenilo" se
refiere a un alquilo insaturado tal como un radical de
hidrocarburo, lineal o ramificado, que contiene desde 2 hasta 16
átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono a carbono. Los
grupos alquenilo preferidos incluyen propenilo, hexenilo y
butenilo. El término "alquinilo" se refiere a un alquilo
insaturado tal como un radical de hidrocarburo lineal o ramificado,
que contiene desde 2 hasta 16 átomos de carbono y al menos un triple
enlace carbono a carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen
propinilo, hexinilo y butinilo.
El término "alicíclico" se refiere a
hidrocarburos C_{3}-C_{10} bicíclicos o
monocíclicos no aromáticos, que incluyen insaturados, que pueden
estar sustituidos con de 0-3 grupos de R_{x}. Los
ejemplos de dichos grupos incluyen cicloalquilos tales como
ciclohexilo, ciclopentilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.2]octa-2,5-dienilo.
El término "alquilideno" se refiere a un
grupo alquilo que está unido a través de dos enlaces sobre el mismo
átomo de carbono del grupo alquilo a un único átomo de unión. Los
ejemplos de dichos grupos incluyen metileno, etilideno,
isopropilideno y similares.
Los ejemplos de cuando R^{d} y R^{e} se
toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un
radical alquilo de 3 a 5 miembros que forma un anillo o un radical
alquilo de 2 a 4 miembros interrumpido por O, S, SO, SO_{2}, para
formar un anillo son pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y
similares.
El término "heterocíclico" se refiere a un
resto monocíclico no aromático que contiene de 3-8
átomos de anillo o un resto bicílico no aromático que contiene de
6-10 átomos de anillo, átomos de anillo de los
cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre y en los que un átomo de anillo adicional puede
ser oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son
furanilo, piranilo, morfolino y quinuclidinilo:
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo fenilo, fenilo sustituido y similares, así como anillos que
están condesados, por ejemplo naftilo, fenantrenilo, fluorenonilo y
similares. Por tanto un grupo arilo contiene al menos un anillo que
tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta tres anillos de
este tipo, que contienen hasta 14 átomos allí dentro, con enlaces
dobles alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes.
Los grupos arilo preferidos son fenilo, naftilo y fluorenona. De la
misma manera, los grupos arilo pueden estar sustituidos tal como se
definió. Los arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo,
fluorenonilo y naftilo.
El término "heteroarilo" (Het) se refiere a
un grupo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, un
grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, o tricíclico
que tiene de 12-14 átomos de anillo, que contiene
al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo de carbono o
de nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos átomos de
carbono adicionales se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo
seleccionado de O o S, y en el que desde 1 hasta 3 átomos de
carbono adicionales se reemplazan opcionalmente por heteroátomos de
nitrógeno, estando dicho grupo heterolarilo opcionalmente sustituido
tal como se describe en el presente documento. Los ejemplos de este
tipo son pirrol, piridina, oxazol, tiazol, dibenzofurano,
dibenzotiofeno, carbazol, fenantreno, antraceno,
dibenzotiofenosulfona, fluorenona, quinolina y oxazina. Los átomos
de nitrógeno adicionales pueden estar presentes junto
con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre, dando por ejemplo tiadiazol. Los ejemplos incluyen los siguientes:
con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre, dando por ejemplo tiadiazol. Los ejemplos incluyen los siguientes:
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Heteroarilio se refiere a grupos heteroarilo que
tienen un átomo de nitrógeno cuaternario y por tanto una carga
positiva. Los ejemplos no limitantes incluyen los siguientes:
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Cuando se muestra una carga en un átomo de
nitrógeno en particular en un anillo que contiene uno o más átomos
de nitrógeno adicionales, se entiende que la carga puede residir en
un átomo de nitrógeno diferente en el anillo en virtud de la
resonancia de carga que se produce.
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Puede producirse resonancia de carga similar en
grupos amidinio y guanidinio:
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El término "heteroátomo" significa O, S o
N, seleccionado independientemente.
Halógeno y "halo" se refieren a bromuro,
cloruro, fluoruro y yoduro.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos con un grupo que puede eliminarse unido a uno o ambos
grupos carboxílicos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo
ésteres biolábiles). Los grupos que son útiles para formar
profármacos deberán ser evidentes para los químicos médicos a partir
de las enseñanzas del presente documento. Los ejemplos incluyen
pivaloíloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y
metoximetilo, y otros descritos en detalle en la patente
estadounidense número 4.479.947. Éstos se denominan también
"ésteres biolábiles".
El término "hidrato" se usa en el sentido
convencional para incluir los compuestos de fórmula I en asociación
física con el agua.
Cuando un grupo se califica "sustituido", a
menos que se indique lo contrario, esto significa que el grupo
contiene en el mismo desde 1 hasta 3 sustituyentes.
Un enlace terminado por una línea ondulada se
usa en el presente documento para indicar el punto de unión de un
grupo sustituyente. Este uso se ilustra mediante el siguiente
ejemplo:
Los términos "nitrógeno cuaternario" y
"nitrógeno catiónico" se refieren a átomos de nitrógeno
tetravalentes, cargados positivamente, que incluyen por ejemplo el
nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por
ejemplo -N^{+}R^{u}R^{v}R^{w}), heteroarilio (por ejemplo,
N-metil-imidazolio), amidinio,
guanidinio, nitrógenos básicos que están protonados a pH
fisiológico, y similares. Un "grupo catiónico" es un resto que
contiene al menos un átomo de nitrógeno cuaternario de este tipo.
Por tanto, los grupos catiónicos engloban grupos que contienen
nitrógeno cargado positivamente, así como nitrógenos básicos que
están protonados a pH fisiológico. Los términos dicatiónicos,
tricatiónicos y tetracatiónicos se refieren a grupos que contienen
2, 3 o 4 átomos de nitrógeno cargados positivamente,
respectivamente.
Cuando un grupo funcional se califica
"protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para descartar reacciones secundarias no deseadas en el
sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los
compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la
presente solicitud teniendo en cuenta el nivel del experto en la
técnica, y en relación a los libros de texto habituales, tales como
Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis
Wiley, New York (1991). Los ejemplos de grupos protectores adecuados
están contenidos a lo largo de la memoria descriptiva.
En algunos de los compuestos de la presente
invención, los grupos protectores adecuados representan grupos
protectores de hidroxilo, protectores de amina o protectores de
carboxilo. Tales grupos protectores convencionales están
constituidos por grupos que se usan para bloquear de manera
protectora al grupo hidroxilo, amino o carboxilo durante los
procedimientos de síntesis descritos en el presente documento. Estos
grupos de bloqueo convencionales pueden eliminarse fácilmente, es
decir, puede eliminarse si se desea, mediante procedimiento que no
producirán escisión u otra perturbación de las partes restantes de
la molécula. Tales procedimientos incluyen hidrólisis química y
enzimática, tratamiento con agentes oxidantes o reductores químicos
en condiciones suaves, tratamiento con un catalizador de metal de
transición y un nucleófilo e hidrogenación catalítica.
Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo
incluyen alilo, benzihidrilo, 2-naftilmetilo,
bencilo, sililo tal como t-butildimetilsililo
(TBDMS), fenacilo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-metoxifenilo,
p-nitrobencilol, 4-piridilmetilo y
t-butilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina
adecuados incluyen 9-fluorenilmetoxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
alliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo y similares.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo
adecuados incluyen trietilsililo,
t-butildimetilsililo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
alliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo y similares.
Con relación a M^{1} y/o M^{2}, esto
representa un hidrógeno carboxílico, un anión carboxilato (M
representa una carga negativa), un éster farmacéuticamente
aceptable (M representa un grupo de formación de ésteres) o un
catión farmacéuticamente aceptable. Cuando M^{1} y/o M^{2} es
una carga negativa, puede usarse para proporcionar el equilibrio de
carga necesario en un compuesto con una o más cargas positivas. De
la misma manera, cuando M^{1} y/o M^{2} es una carga negativa,
puede equilibrarse mediante el número apropiado de contraiones, por
ejemplo un catión de metal alcalino tal como sodio o potasio. Otros
contraiones farmacéuticamente aceptables pueden ser cationes
calcio, magnesio, zinc, amonio o alquilamonio tales como
tetrametilamonio, tetrabutilamonio, colina, trietilhidroamonio,
meglumina, trietanolhidroamonio, etc.
Para los fines de esta invención, todos los
compuestos tienen al menos un sustituyente R^{q} que contiene al
menos un nitrógeno catiónico. Están presentes preferiblemente de 2 a
8 átomos de nitrógeno, más preferiblemente de 2 a 4 nitrógenos
catiónicos y lo más preferiblemente de 3 a 4 nitrógenos catiónicos.
Los compuestos se equilibran con uno o más, tal como sea necesario,
de un grupo Y^{-} de equilibrio de carga. Alternativamente, los
compuestos pueden equilibrarse usando M^{1} y/o M^{2} como grupo
de equilibrio de carga con o sin el uso de Y^{-}. Los ejemplos de
casos en los que se requiere un grupo de equilibrio de carga son
sustituyentes cuaternizados tales como heteroarilio,
-N^{+}R^{u}R^{v}-E^{1}-Q^{1},
-N^{+}R^{u}R^{v}R^{w}, y similares. Adicionalmente, todos
los compuestos que tienen uno o más aniones se contraequilibran con
uno o más, tal como sea necesario, cationes de equilibrio de
carga.
Los compuestos de la presente invención son
útiles per se y en su forma de éster y sal farmacéuticamente
aceptable son potenciadores para el tratamiento de infecciones
bacterianas en sujetos humanos y animales. El término "hidrato,
sal o éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas
formas hidratadas, de sales y ésteres de los compuestos de la
presente invención que serán evidentes para el químico farmacéutico.
Por ejemplo, aquellos que son sustancialmente no tóxicos y que
pueden afectar favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de
dichos compuestos, tales como la palatabilidad, absorción,
distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de
naturaleza más práctica, que también son importantes en la
selección, son el coste de los materiales de partida, facilidad de
cristalización, rendimiento, estabilidad, solubilidad,
higroscopicidad y fluidez del fármaco a granel resultante.
Convenientemente, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse
a partir de los principios activos en combinación con los vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por tanto, la presente invención se
refiere también a composiciones farmacéuticas y
procedimientos
para tratar infecciones bacterianas utilizando como principio activo los compuestos novedosos de la carbapenemasa.
para tratar infecciones bacterianas utilizando como principio activo los compuestos novedosos de la carbapenemasa.
Las sales farmacéuticamente aceptables
mencionadas anteriormente, incluyen también sales de adición de
ácido. Por tanto, los compuestos de fórmula I pueden usarse en
forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre
las sales de este tipo se incluyen los siguientes: acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, metansulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,
succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I incluyen los compuestos que contienen un resto básico
protonado en R^{q}. Los compuestos que contienen un resto básico
en R^{q} pueden protonarse en medios acuosos cerca de pH 7, de
modo que el resto básico puede existir como una mezcla en equilibrio
de su forma neutra y forma de adición de ácido (protonada). Cuanto
más básico es el grupo, mayor es el grado de protonación cerca de
pH 7. Todos los compuestos de este tipo se incluyen en la presente
invención.
Los expertos en la técnica conocen los cationes
farmacéuticamente aceptables que pueden formar unas sal con uno o
ambos carboxilos (CO_{2}M^{1} y CO_{2}M^{2}) de los
compuestos de fórmula I. Los ejemplos incluyen aquellos en los que
M^{1} y M^{2} pueden ser independientemente metales alcalinos
tales como sodio, potasio y similares, amonio y similares.
Los ésteres biolábiles pueden hidrolizarse
biológicamente, y pueden ser adecuados para la administración oral,
debido a la buena absorción a través del estómago o de la mucosa
intestinal, resistencia frente a la degradación del ácido gástrico
y otros factores. Las siguientes especies M^{1} y/o M^{2} son
ejemplos de restos de formación de éster biolábil: acetoximetilo,
1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo,
pivaloíloximetilo, 1-isopropiloxicarboniloxietilo,
1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y
(2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
Y^{-} puede estar presente o ausente tal como
sea necesario, para mantener el equilibrio de carga apropiado.
Cuando está presente, éstos representan los contraiones
farmacéuticamente aceptables. Son adecuados la mayoría de los
aniones derivados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos
representativos de tales contraiones son los siguientes: acetato,
adipato, aminosalicilato, anhidrometilencitrato, ascorbato,
aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bromuro, citrato, canforato,
canforsulfonato, cloruro, estolato, etanosulfonato, fumarato,
glucoheptanoato, gluconato, glutamato, lactobionato, malato,
maleato, mandelato, metansulfonato, pantotenato, pectinato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato,
estearato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato. Otras especies
aniónicas adecuadas serán evidentes para el químico experto.
De igual manera, cuando es necesario más de una
carga negativa para mantener la neutralidad de carga, el indicador
contraión puede representar una especie con más de una carga
negativa, tal como malonato, tartrato o
etilendiamino-tetraacetato (EDTA), o dos o más
aniones monovalentes, tales como cloruro, etc. Cuando está presente
un contraión multivalente cargado negativamente, con un compuesto
de fórmula I que tiene un única carga neta positiva, puede
encontrarse un número apropiado de equivalentes molares de las
especies aniónicas en asociación con ello, para mantener la
neutralidad y el equilibrio de carga global.
Algunos de los compuestos de fórmula I pueden
cristalizarse o recristalizarse en disolventes tales como
disolventes orgánicos. En tales casos pueden formarse solvatos.
Esta invención incluye dentro de su alcance, solvatos
estequiométricos que incluyen hidratos así como compuestos que
contienen cantidades variables de disolventes tales como agua que
pueden producirse mediante procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de forma cristalina
mediante por ejemplo la disolución del compuesto en agua,
preferiblemente en la cantidad mínima de la misma, seguido del
mezclado de esta disolución acuosa con un disolvente orgánico
miscible en agua tal como una cetona alifática de bajo peso
molecular tal como
dialquil(C_{1-6})cetona, o un
alcohol(C_{1-6}), tal como acetona o
etanol.
Un subconjunto de compuestos de fórmula I que es
de interés se refiere a aquellos compuestos en los que M^{1} y
M^{2} son independientemente hidrógeno o carga negativa,
equilibrándose dicha(s) carga(s) negativa(s)
mediante el número apropiado de iones de contraequilibrio, y todas
las otras variables son tal como se describieron anteriormente.
Otro subconjunto de compuestos de fórmula I que
es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que R^{1}
y/o R^{2} representa un grupo alquilo C_{1} a C_{16} lineal,
ramificado o insaturado sustituido con de 0 a 2 R^{q}, y
sustituido con de 0 a 3 grupos R_{x} y opcionalmente interrumpido
por uno de los siguientes O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)-NRa- y -CO_{2}-, con la condición de
que al menos uno de R^{1} o R^{2} contiene un R^{q} y todas
las otras variables se describen tal como anteriormente.
Otro subconjunto de compuestos de fórmula I que
es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que R^{1}
y/o R^{2} representa grupo alquilo C_{4-12}
lineal, ramificado o insaturado opcionalmente sustituido con de
1-2 grupos R_{x} y opcionalmente sustituido con de
1-2 grupos R^{q}, con la condición de que al
menos uno de R^{1} o R^{2} contiene un R^{q}, en los que todas
las otras variables son tal como se describieron anteriormente.
Otro subconjunto de compuestos de fórmula I que
es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que R^{1}
y/o R^{2} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que al menos está presente un
R^{q} en R^{1} o R^{2} y todas las otras variables se definen
tal como
anteriormente.
Otro subconjunto de compuestos de fórmula I que
es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que R^{1}
y/o R^{2} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que al menos está presente un
grupo R^{q} en R^{1} o R^{2} y todas las otras variables se
definen tal como
anteriormente.
Otro subconjunto de compuestos de fórmula I que
es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que la
estequiometría relativa y absoluta es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Todavía otro subconjunto de compuestos de
fórmula I que es de interés se refiere a aquellos compuestos en los
que R^{1} y/o R^{2} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es
(CH_{2})_{1-5}
y
\vskip1.000000\baselineskip
es fenilo, naftilo, ciclohexilo o
dibenzofuranilo, con la condición de que al menos uno de R^{1} o
R^{2} contiene un R^{q} y todas las otras variables son tal
como se definieron
originalmente.
Todavía otro subconjunto de compuesto de fórmula
I que es de interés se refiere a aquellos compuestos en los que
R^{1} o R^{2} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es (CH_{2})_{1-3},
A' es un enlace simple, -O- o
(CH_{2})_{1-2} y
\vskip1.000000\baselineskip
representan independientemente
fenilo, tienilo, piridilo, furanilo o
ciclohexilo.
Aún otro subconjunto de compuestos de fórmula I,
que es de interés, se refiere a aquellos compuestos en los que uno
de R^{1} o R^{2} es alquilo C_{4-8} lineal,
ramificado o insaturado opcionalmente sustituido con de 1 a 2
R_{x} o un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es
(CH_{2})_{1-2}
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es fenilo, ciclopentilo o
ciclohexilo y el otro de R^{1} o R^{2}
es
i) un grupo alquilo C_{7-12}
sustituido con R^{q},
ii) un grupo de fórmula:
en la que A es
(CH_{2})_{1-2}, A' es un enlace
simple,
es fenilo, tienilo o ciclohexilo
y
es fenilo, tienilo o piridilo,
o
iii) un grupo de fórmula:
en la que A es
(CH_{2})_{1-3},
es fenilo o tienilo y R^{q} es
-(CH_{2})_{2-6}-Q^{+}
Y- y todas las otras variables son tal como se definieron
originalmente.
Todavía otro subconjunto de compuestos de
fórmula I que es de interés se refiere a aquellos compuestos en los
que:
R^{1} es alquilo C_{5-7}
sustituido con de 0 a 2 grupos R_{x},
R^{2} es alquilo C_{7-10}
sustituido con 1 grupo R^{q} y de 0 a 2 grupos R_{x},
y todas las otras variables son tal
como se describieron
anteriormente.
Todavía otro subconjunto de compuestos de
fórmula I que es de interés se refiere a aquellos compuestos en los
que:
R^{1} es:
R^{2} es:
y todas las otras variables son tal
como se describieron
anteriormente.
Un subconjunto preferido de R_{x} es
R^{y}.
Se prefiere que un total de uno o dos grupos
R^{q} estén presentes en R^{1} y R^{2} conteniendo un total
de 2 a 6 átomos de nitrógeno catiónico. Es más preferido que un
único sustituyente R^{q} esté presente conteniendo un grupo
Q^{+} tricatiónico o tetracatiónico. Un R^{q} más preferido es
-E-Q^{+}Y- en el que E es
(CH_{2})_{0-6} o
-C(O)-N(R^{a})-(CH_{2})_{2-4}-,
y Q^{+} es un grupo tricatiónico o tetracatiónico.
Los grupos Q^{+} tricatiónicos preferidos
son:
en los que E^{1} es
(CH_{2})_{2-4} o
-(CH_{2})-C(O)-N(R^{a})-(CH_{2})_{2-4}-
y R^{a}, Q^{1} y Q^{2} son tal como se definieron
previamente.
Los grupos Q^{+} tricatiónicos más preferidos
son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{a}, R^{u},
R^{v}, y R^{w} se seleccionan independientemente tal como se
definieron
anteriormente.
Los grupos Q^{+} tetracatiónicos preferidos
son:
en los que E^{1} es
(CH_{2})_{2-4}
o-(CH_{2})-C(O)-N(R^{a})-(CH_{2})_{2-4}-
y R^{a}, Q^{1}, Q^{2}, y R^{w} son tal como se definieron
anteriormente.
Los grupos Q^{+} tetracatiónicos más
preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{a}, R^{u},
R^{v}, y R^{w} son tal como se definieron
anteriormente.
Los grupos Y^{-} preferidos son cloruro,
bromuro, acetato, citrato, succinato, fosfato, maleato, tartrato y
sulfato.
Los compuestos de la invención, que son ácidos
succínicos o derivados de los mismos, pueden formularse en
composiciones farmacéuticas combinando el compuesto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales vehículos se
exponen a continuación. Los compuestos de fórmula I tienen
propiedades inhibidoras de
metalo-\beta-lactamasa, y son
útiles cuando se combinan con un antibiótico de
\beta-lactama para el tratamiento de infecciones
en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos. Los
compuestos pueden usarse, por ejemplo, en el tratamiento de
infecciones de, entre otros, el aparato respiratorio, las vías
urinarias y tejidos blandos y sangre.
Los compuestos pueden emplearse en forma de
polvo o cristalina, en disolución líquida, o en suspensión. Pueden
administrarse mediante diversos medios; aquellos de principal
interés incluyen: por vía tópica, por vía oral y por vía parenteral
mediante inyección (por vía intravenosa o por vía
intramuscular).
Las composiciones para la inyección, una vía
preferida de administración, pueden prepararse en formas
farmacéuticas unitarias en ampollas, o en envases de dosis
múltiples. Las composiciones inyectables pueden tomar tales formas
como suspensiones, disoluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos, y pueden contener diversos agentes de formulación.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo
(liofilizado o no liofilizado) para la reconstitución en el momento
de la administración con un vehículo adecuado, tal como agua
estéril. En las composiciones inyectables, el vehículo está
compuesto normalmente por agua estéril, solución salina u otro
líquido inyectable, por ejemplo, aceite de cacahuete para
inyecciones intramusculares. También pueden incluirse diversos
agentes de tamponamiento, conservantes y similares.
Las aplicaciones tópicas pueden formularse en
vehículos tales como bases hidrófobas o hidrófilas para formar
pomadas, cremas, lociones, en líquidos acuosos, oleaginosos o
alcohólicos para formar pinturas o en diluyentes secos para formar
polvos.
Las composiciones orales pueden tomar tales
formas como comprimidos, cápsulas, suspensiones orales y
disoluciones orales. Las composiciones orales pueden utilizar
vehículos tales como agentes de formulación convencionales, y
pueden incluir propiedades de liberación controlada así como formas
de administración rápidas.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de
metalo-\beta-lactamasa, que se
proponen para su uso en composiciones farmacéuticas. Por
consiguiente, es preferible que se proporcionen los inhibidores de
metalo-\beta-lactamasa en forma
sustancialmente pura, por ejemplo al menos aproximadamente del 60% a
aproximadamente el 75% de pureza, preferiblemente aproximadamente
del 85% a aproximadamente el 95% de pureza, y lo más
preferiblemente el 98% o superior de pureza (% son en peso/peso).
Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para
preparar las formas más puras usadas en composiciones
farmacéuticas.
La dosificación que ha de administrarse depende
en gran parte del estado y del tamaño del sujeto que está
tratándose, la vía y frecuencia de administración, la sensibilidad
del patógeno frente al compuesto particular seleccionado, la
virulencia de la infección y otros factores. Tales temas, sin
embargo, se dejan a criterio rutinario del médico según los
principios de tratamiento bien conocidos en las técnicas
antibacterianas. Otro factor que influye en el régimen de
dosificación preciso, aparte de la naturaleza de la infección e
identidad peculiar del individuo que está tratándose, es el peso
molecular del compuesto.
Las composiciones para la administración a seres
humanos por dosificación unitaria, tanto líquidas como sólidas,
pueden contener desde aproximadamente el 0,01% hasta tan alto como
aproximadamente el 99% de principio activo, siendo el intervalo
preferido desde aproximadamente el 10-60%. La
composición generalmente contendrá desde aproximadamente 15 mg
hasta aproximadamente 2,5 g del principio activo; sin embargo, en
general, es preferible emplear cantidades de dosificación en el
intervalo de desde aproximadamente 250 mg hasta 1000 mg. En la
administración parenteral, la dosificación unitaria incluirá
normalmente el compuesto puro en disolución de agua estéril o en
forma de un polvo soluble propuesto para la disolución, que puede
ajustarse hasta pH neutro e isotónico.
La invención descrita en el presente documento
incluye también un procedimiento para el tratamiento de una
infección bacteriana en un mamífero que necesita tal tratamiento que
comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I
conjuntamente con un antibiótico de \beta-lactama,
tal como un carbapenemo, penicilina o cefalosporina en una
combinación eficaz.
Los procedimientos preferidos de administración
de los compuestos de fórmula I incluyen por vía oral y por vía
parenteral, por ejemplo infusión i.v., bolo i.v. e inyección
i.m.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
de manera adecuada al paciente en un dosificación diaria de desde
0,7 hasta 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto (de
aproximadamente 70 kg de peso corporal), pueden administrarse
diariamente desde 50 hasta 3000 mg, preferiblemente desde 100 hasta
1000 mg, de un compuesto según la invención, de manera adecuada en
desde 1 hasta 6, preferiblemente desde 2 hasta 4 dosis separadas.
Sin embargo pueden usarse dosificaciones superiores o inferiores
según la práctica clínica.
Los compuestos pueden usarse en combinación con
agentes antibióticos para el tratamiento de infecciones producidas
por cepas que producen
metalo-\beta-lactamasa, además de
las infecciones que se incluyen dentro del espectro antibacteriano
del agente antibiótico. Las cepas que producen
metalo-\beta-lactamasa incluyen:
Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, Aeromonas hydrophila,
Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens,
Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Legionella
gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium
indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, y
Aeromonas veronii.
Según la presente invención, es generalmente
ventajoso usar un compuesto de fórmula I en mezcla o conjuntamente
con un carbapenemo, penicilina, cefalosporina u otro profármaco o
antibiótico de \beta-lactama. También es
ventajoso usar un compuesto de fórmula I en combinación con uno o
más antibióticos de \beta-lactama, debido a las
propiedades inhibidoras de
metalo-\beta-lactamasa de los
compuestos. En este caso, el compuesto de fórmula I y el
antibiótico de \beta-lactama pueden administrarse
separadamente o en forma de una única composición que contiene ambos
principios activos.
Los carbapenemos, penicilinas, cefalosporinas y
otros antibióticos de \beta-lactama adecuados para
la administración conjunta con los compuestos de fórmula I, o bien
mediante administración separada o bien mediante inclusión en las
composiciones según la invención, ambos incluyen aquellos conocidos
por mostrar inestabilidad frente o por ser de otro modo
susceptibles a
metalo-\beta-lactamasas y también
los conocidos por tener un grado de resistencia frente a
metalo-\beta-lactamasa.
Cuando los compuestos de fórmula I se combinan
con antibióticos tales como carbapenemos, también pueden combinarse
inhibidores de la deshidropeptidasa (DHP). Muchos carbapenemos son
susceptibles al ataque por una enzima renal conocida como DHP. Este
ataque o degradación puede reducir la eficacia del agente
antibacteriano de carbapenemo. Los inhibidores de DHP y su uso con
carbapenemos se describen en, por ejemplo, (patente europea 0007614,
presentada el 24 de julio de 1979 y número de solicitud 82107174.3,
presentada el 9 de agosto de 1982. Un inhibidor de la DHP preferido
es ácido
7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamida)-2-heptenoico
o una sal útil del mismo. Por tanto, dentro del alcance de esta
invención, se contemplan los compuestos de la presente invención en
combinación con un carbapenemo tal como imipenemo y un inhibidor de
la DHP tal como cilastatina.
Un inhibidor de serina
\beta-lactamasa tal como el ácido clavulánico,
sulbactama o tazobactama también pueden administrarse conjuntamente
con el compuesto de la invención y antibióticos de
\beta-lactama, o bien mediante administración
separada o bien en formulación conjunta con uno, otro o ambos
compuestos de la invención y el antibiótico de
\beta-lactama.
Los ejemplos de carbapenemos que pueden
administrarse conjuntamente con los compuestos de fórmula I incluyen
imipenemo, meropenemo, biapenemo, ácido
(4R,5S,6S)-3-[3S,5S)-5-(3-carboxifenil-carbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico,
cloruro del
(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((carbamoilmetil)-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-etil(1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-hidroxietil]-1-metilcarba-
pen-2-em-3-carboxilato, BMS 181139 (ácido [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-[2-[(aminoiminometil)amino]etil]-3-[(2-cianoetil)tio]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), BO2727 (monoclorhidrato del ácido [4R-3[3S*,5S*(R*)], 4alfa,5beta,6beta(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[5-[1-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3-pirrolidinil]tio]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), E1010 (clorhidrato del ácido (1R,5S,6S)-6-[1(R)-hidroximetil]-2-[2(S)-[1(R)-hidroxi-1-[pirrolidin-3(R)-il]metil]pirrolidin-4(S)-ilsulfanil]-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxílico), S4661 (ácido (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(sulfainoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico) y cloruro del (1S,SR,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2.2.2)octan-1-il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato.
pen-2-em-3-carboxilato, BMS 181139 (ácido [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-[2-[(aminoiminometil)amino]etil]-3-[(2-cianoetil)tio]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), BO2727 (monoclorhidrato del ácido [4R-3[3S*,5S*(R*)], 4alfa,5beta,6beta(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[5-[1-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3-pirrolidinil]tio]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), E1010 (clorhidrato del ácido (1R,5S,6S)-6-[1(R)-hidroximetil]-2-[2(S)-[1(R)-hidroxi-1-[pirrolidin-3(R)-il]metil]pirrolidin-4(S)-ilsulfanil]-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxílico), S4661 (ácido (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(sulfainoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico) y cloruro del (1S,SR,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2.2.2)octan-1-il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato.
Los ejemplos de penicilina adecuadas para la
administración conjunta con los compuestos según la invención
incluyen bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, carbenicilina,
azidocilina, propicilina, ampicilina, amoxicilina, epicilina,
ticarcilina, ciclacilina, pirbenicilina, azlocilina, mezlocilina,
sulbenicilina, piperacilina, y otras penicilinas conocidas. Las
penicilinas pueden usarse en forma de profármacos de las mismas; por
ejemplo como ésteres que pueden hidrolizarse in vivo, por
ejemplo los ésteres acetoximetílico, pivaloíloximetílico,
\alpha-etoxicarboniloxi-etílico y
ftalidílico de ampicilina, bencilpenicilina y amoxicilina; como
aductos de aldehídos o cetonas de penicilinas que contienen una
cadena lateral de
6-\alpha-aminoacetamido (por
ejemplo hetacilina, metampicilina y derivados análogos de
amoxicilina); y como \alpha-ésteres de carbenicilina y
ticarcilina, por ejemplo los \alpha-ésteres fenílicos e
indanílicos.
Los ejemplos de cefalosporinas que pueden
administrarse conjuntamente con los compuestos según la invención
incluyen cefatrizina, cefaloridina, cefalotina, cefalozina,
cefalexina, cefacetrilo, cefapirina, cefamandol naftato, cefradina,
4-hidroxicefalexina, cefaloglicina, cefoperazona,
cefsulodina, ceftazidima, cefuroxima, cefmetazol, cefotaxima,
ceftriaxona, y otras cefalosporinas conocidas, de las que todas
pueden usarse en forma de profármacos de las mismas.
Los ejemplos de antibióticos de
\beta-lactama distintos de penicilinas y
cefalosporinas que pueden administrarse conjuntamente con los
compuestos según la invención, incluyen aztreonam, latamoxef
(Moxalactam-marca registrada), y otros antibióticos
de \beta-lactama conocidos tales como los
carbapenemos como imipenemo, meropenemo o ácido
(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-carboxifenilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico,
de los que todos pueden usarse en forma de profármacos de los
mismos.
Los carbapenemos preferidos son imipenemo,
meropenemo y ácido
(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-carboxifenilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.
Las penicilinas particularmente adecuadas para
la administración conjunta con los compuestos según la invención
incluyen ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina,
azlocilina, mezlocilina, y ticarcilina. Tales penicilinas pueden
usarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo sus sales de sodio. Alternativamente, ampicilina o
amoxicilina pueden usarse en forma de partículas finas de la forma
bipolar (generalmente como ampicilina trihidratada o amoxicilina
trihidratada) para su uso en una suspensión que puede inyectarse o
que puede infundirse, por ejemplo de la manera descrita en el
presente documento en relación a los compuestos de fórmula I. La
amoxicilina, por ejemplo en forma de su sal sodio o del trihidrato,
se prefiere particularmente para su uso en composiciones según la
invención.
Las cefalosporinas particularmente adecuadas
para la administración conjunta con los compuestos según la
invención incluyen cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, que
pueden usarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo sus sales de sodio.
Cuando las composiciones según esta invención se
presentan en formas farmacéuticas unitarias, cada dosis unitaria
puede comprender de manera adecuada desde aproximadamente 25 hasta
aproximadamente 1000 mg, de manera preferible aproximadamente desde
50 hasta 500 mg, de un compuesto según la invención. Cada dosis
unitaria puede ser, por ejemplo de 62,5, 100, 125, 150, 200 ó 250 mg
de un compuesto según la invención.
Cuando los compuestos de fórmula I se
administran conjuntamente con una penicilina, cefalosporina,
carbapenemo u otro antibiótico de \beta-lactama,
la razón de la cantidad de los compuestos de fórmula I con respecto
a la cantidad del otro antibiótico de
\beta-lactama puede variar dentro de un amplio
intervalo. Dicha razón puede ser por ejemplo desde 100:1 1 hasta
1:100; más particularmente, puede ser por ejemplo desde 2:1 a 1:30.
La cantidad de carbapenemo, penicilina, cefalosporina u otro
antibiótico de \beta-lactama según la invención
normalmente será aproximadamente similar a la cantidad en la que se
usa convencionalmente.
La invención reivindicada incluye también el uso
de un compuesto de fórmula I, una sal, éster, profármaco, anhídrido
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de infecciones
bacterianas.
La invención reivindicada incluye también el uso
de un compuesto de fórmula I como un inhibidor de
metalo-\beta-lactamasa.
La invención reivindicada incluye además un
procedimiento para el tratamiento de infecciones bacterianas en
seres humanos o animales que comprende administrar, en combinación
con un antibiótico de \beta-lactama, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de
metalo-\beta-lactamasa de fórmula
I.
La invención reivindicada incluye además un
procedimiento para el tratamiento de infecciones bacterianas en
seres humanos o animales que comprende administrar, en combinación
con un antibiótico de carbapenemo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un inhibidor de
metalo-\beta-lactamasa de fórmula
I.
La invención reivindicada incluye también una
composición que comprende un inhibidor de
metalo-\beta-lactamasa de fórmula
I junto con un antibiótico de \beta-lactama y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención reivindicada incluye también una
composición que comprende un inhibidor de
metalo-\beta-lactamasa de fórmula
I junto con un antibiótico de carbapenemo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones tratadas anteriormente pueden
incluir de manera opcional un inhibidor de serina
\beta-lactamasa tal como se describió
anteriormente así como un inhibidor de DHP.
Utilizando pruebas de susceptibilidad
habituales, se encontró que los compuestos de la presente invención
eran activos frente a las enzimas
metalo-\beta-lactamasa producidas
por una gama de organismos.
Los compuestos de la presente invención se
sintetizan usando las condiciones generales mostradas en los
diagramas de fabricación adjuntos (de A a F).
\newpage
Diagrama de fabricación
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Diagrama de fabricación
B
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Diagrama de fabricación
C
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de fabricación
D
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Diagrama de fabricación
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de fabricación
F
Los compuestos de ácido succínico
2,3-disustituidos de la presente invención pueden
prepararse tal como se describe en los diagramas de fabricación
A-F. Los sustituyentes R^{q} catiónicos de los
compuestos de la presente invención generalmente se realizan a
través de las síntesis de forma protegida o de manera precursora y
después se desprotegen o se elaboran cerca o al final de la
síntesis. La introducción del sustituyente R^{q} a partir de un
grupo precursor se describe en detalle el diagrama de fabricación
F.
La síntesis de del diagrama de fabricación A se
basa en un procedimiento conocido en la bibliografía (M. J. Crimmin
et. al., SynLett 1993, 137). En referencia al diagrama de
fabricación A, los materiales de partida A1 de ácido acético
sustituido en R^{1} están fácilmente disponibles de fuentes
comerciales o se preparan fácilmente mediante una variedad de
procedimientos conocidos en la técnica. En resumen, el material de
partida A1 se alquila con un derivado de éster del ácido
bromoacético, empleando un grupo auxiliar quiral para conseguir
estereoselectividad en la reacción. Tras la eliminación del grupo
auxiliar quiral para dar A4, el grupo R^{2*} se introduce de
manera estereoselectiva mediante una reacción de alquilación para
dar A5. El grupo R^{2*} puede ser R^{2} tal como se definió
anteriormente, o puede contener sustituyentes R^{x} y R^{q} en
forma protegida o de manera precursora que requieren elaboración.
En este momento puede llevarse a cabo tal elaboración. La
eliminación del grupo protector de carboxilo de A5 proporciona
entonces el compuesto A6 final. La primera etapa del diagrama de
fabricación A es la introducción del grupo auxiliar quiral. Un
procedimiento que se sugiere es tal como sigue. Se forma un
anhídrido mixto entre el ácido carboxílico A1 de partida y ácido
piválico, tratando A1 con una base de amina terciaria tal como
trietilamina y cloruro de pivaloílo en un disolvente etéreo
adecuado tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida tal como
entre -78ºC y 0ºC. Tras un tiempo de reacción adecuado, tal como
desde 30 min. hasta 3 horas, el producto intermedio activado
resultante se hace reaccionar entonces con una disolución preparada
recientemente de
litio-(4R)-bencil-2-oxazolidinona
en tetrahidrofurano a temperatura reducida tal como entre -78ºC y
0ºC. Tras aislamiento y purificación convencionales, se obtiene el
producto intermedio A2. El producto intermedio A2 se desprotona con
una base fuerte tal como hexametildisilazida de sodio en un
disolvente tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida tal como
entre -78ºC y -70ºC. El enolato resultante se alquila mediante la
adición de BrCH_{2}CO_{2}P^{1}, en la que P^{1} es un grupo
protector de carboxilo que puede eliminarse. Tras un periodo de
reacción apropiado, tal como desde 1 hasta 3 horas, se obtiene el
compuesto A3 mediante técnicas convencionales de aislamiento y
purificación. Los derivados de éster del ácido bromoacético que
pueden eliminarse adecuados para esta reacción de alquilación son
bromoacetato de t-butilo, bromoacetato de alilo o
bromoacetato de bencilo.
El grupo auxiliar quiral de oxazolidinona de A3
se elimina mediante una reacción de hidrólisis. Para esta reacción
se emplean hidróxido de litio acuoso y peróxido de hidrógeno acuoso,
junto con un codisolvente orgánico tal como tetrahidrofurano. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 30ºC
para un tiempo de reacción de desde 30 min. hasta 4 horas. Tras la
acidificación, el aislamiento y purificación convencionales
proporciona el producto intermedio A4.
Un procedimiento alternativo de eliminación del
grupo auxiliar quiral consiste en hacer reaccionar A3 con
bencilóxido de litio (LiOCH_{2}Ph) seguido de la escisión del
éster bencílico resultante para dar A4. La reacción de A3 con
bencilóxido de litio se lleva a cabo en tetrahidrofurano como
disolvente a una temperatura de desde -78ºC hasta 30ºC para un
tiempo de reacción de desde 30 min. hasta 4 horas. La escisión del
éster bencílico resultante se realiza de modo convencional, por
ejemplo mediante hidrogenolisis que emplea un catalizador adecuado
tal como paladio o carbono en un disolvente apropiado tal como
etanol a 1-2 atmósferas de presión de hidrógeno.
Tras el aislamiento y purificación convencionales, se obtiene el
compuesto A4.
La alquilación de A4 para dar A5 se realiza
mediante la desprotonación de A4 con > 2 equivalentes de una
base fuertemente impedida para dar un dianión que luego se hace
reaccionar con un agente alquilante R^{2*}L para dar A5, en el
que R^{2*} es tal como se definió anteriormente y L es un grupo
saliente que puede desplazarse tal como yoduro, bromuro o
trifluorometansulfonato. La reacción avanza con alta
estereoselectividad para dar predominantemente el estereoisómero
mostrado en el diagrama de fabricación A. La reacción de
desprotonación se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano a una temperatura de desde -78ºC hasta -70ºC
durante un tiempo de reacción de desde 30 min. hasta 3 horas. Las
bases preferidas para esta reacción son litio
bis(trimetilsilil)amida y litio diisopropilamida. Tras
la adición del agente alquilante, se deja avanzar la reacción a una
temperatura de desde -78ºC hasta 25ºC durante un tiempo de reacción
de desde 1 hasta 12 horas. La evolución de la reacción puede
monitorizarse mediante procedimientos analíticos convencionales,
por ejemplo HPLC y CCF. Los agentes alquilantes preferidos para esta
reacción son yoduros de alquilo y bromuros de alquilo. Otros
agentes alquilantes adecuados se conocen bien en la técnica e
incluyen trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de
alquilo y tosilatos de alquilo. Tras el aislamiento y purificación
convencionales, se obtiene el producto intermedio A5. El
estereoisómero minoritario producido en esta reacción puede separase
a menudo de A5 en esta fase mediante técnicas cromatográficas
convencionales. Sin embargo, a menudo es preferible llevar a cabo
esta separación en la fase de A6, tras la eliminación del grupo
protector de carboxilo tal como se describe a continuación.
En este momento puede realizarse la
desprotección de cualquiera de los grupos R^{x} o R^{q} que
están presentes en forma protegida. Por ejemplo, si el compuesto A5
contiene un grupo amino o hidroxilo protegido, dicho grupo
protector puede eliminarse de manera conveniente en la fase de A5.
Alternativamente, dependiendo de la naturaleza del grupo protector
puede eliminarse simultáneamente con o posterior a la eliminación
del grupo protector de carboxilo tal como se describe
inmediatamente a continuación. La introducción del grupo R^{q}
también puede realizarse en este punto a partir de un sustituyente
precursor. Este procedimiento se describe en detalle en el diagrama
de fabricación F a continuación.
La eliminación del grupo protector de carboxilo
de A5 mediante procedimientos habituales da el compuesto final A6.
Cuando P^{1} es t-butilo, esto se realiza tratando
A5 con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético en un
disolvente adecuado tal como diclorometano. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 30ºC durante un tiempo de
reacción de desde 1 hasta 8 horas. Entonces, el compuesto final A6
se aísla mediante técnicas convencionales. Otros procedimientos de
eliminación de grupos ésteres t-butílicos se conocen
en la técnica y también pueden emplearse (véase por ejemplo Greene,
T. W., et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons. Inc., 1991).
Para un experto en la técnica será evidente que
el empleo de un grupo auxiliar quiral de la configuración absoluta
opuesta [por ejemplo
litio-(4S)-bencil-2-oxazolidinona]
en la primera etapa del diagrama de fabricación A hará posible la
síntesis del compuesto A3 con la estereoquímica alternativa en el
estereocentro recién creado. Esto hará posible a su vez la síntesis
de los compuestos finales A6 del diagrama de fabricación A, con la
configuración absoluta opuesta. También se conocen en la técnica
otros grupos auxiliares quirales y también pueden emplearse.
El diagrama de fabricación B ilustra una
variación del diagrama de fabricación A que se prefiere en
determinados casos, por ejemplo cuando Ar^{1} es un grupo
heteroarilo tal como piridilo. En esta síntesis se introduce el
segundo sustituyente en el ácido succínico mediante una reacción
aldólica en vez de una reacción de alquilación. La síntesis
comienza con el compuesto A4, que se prepara tal como se describe en
el diagrama de fabricación A. El compuesto A4 se desprotona con
> 2 equivalentes de una base fuertemente impedida para dar un
dianión que después se hace reaccionar con aldehído Ar^{1}CHO
para dar B1, en el que Ar^{1} es un grupo heteroarilo o arilo
opcionalmente sustituido, términos que se definen anteriormente. La
reacción de desprotonación se lleva a cabo en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura de desde -78ºC
hasta -70ºC durante un tiempo de reacción de desde 30 min. hasta 3
horas. Las bases preferidas para esta reacción son litio
bis(triemtilsilil)amida y litio diisopropilamida. Tras
la adición del aldehído, se deja avanzar la reacción a una
temperatura de desde -78ºC hasta 25ºC durante un tiempo de reacción
de desde 1 hasta 12 horas. Tras aislamiento y purificación
convencionales, se obtiene el producto intermedio B1.
A continuación, el producto B1 se cicla para dar
la lactona B2. Las condiciones adecuadas para esta reacción de
ciclación serían exponer B1 a anhídrido acético y trimetilamina en
un disolvente inerte tal como diclorometano. La apertura reductiva
de la lactona B2, tal como mediante hidrogenolisis sobre paladio en
carbono en un disolvente adecuado tal como metanol, proporciona el
compuesto B3. En este momento puede realizarse la desprotección de
cualquiera de los grupos R^{x} o R^{q} que están presentes de
forma protegida. Además, la introducción de un grupo R^{q}
catiónico a partir de un sustituyente precursor puede llevarse a
cabo en la etapa de B3. Este procedimiento se describe en detalle
en el diagrama de fabricación F más adelante. La eliminación del
grupo protector de carboxilo de B3 mediante procedimientos
convencionales da entonces el compuesto final B4.
El diagrama de fabricación C ilustra una
extensión de la síntesis del diagrama de fabricación A que hace
posible la introducción de una variedad de sustituyentes R^{2} de
tipo biarilo preferidos. En resumen, partiendo con el compuesto A4
del diagrama de fabricación A, la alquilación con
K-Ar^{2}-(CH_{2})_{n}-L
mediante el procedimiento descrito en el diagrama de fabricación A
da el producto intermedio C1; en el que L es un grupo saliente que
puede desplazarse tal como yoduro, bromuro o
trifluorometansulfonato, n es 1, 2, 3 ó 4, Ar^{2} es un grupo
heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido tal como se definió
anteriormente, y K es yoduro, bromuro, cloruro o un grupo hidroxilo
protegido que puede convertirse en un grupo trifluorometansulfonato
mediante procedimientos conocidos. La protección del grupo carboxilo
libre de C1 con un grupo protector que puede eliminarse P^{2}, da
C2. En este momento, si K es un grupo hidroxilo protegido, se
desprotege y se convierte en un grupo trifluorometansulfonato. Una
reacción de acoplamiento cruzado organometálica catalizada con
paladio entre C2 y un reactivo organometálico
R^{3}-Met da el compuesto C3; en el que Met es un
ácido bórico o resto trialquilestaño y R^{3} es un grupo
heteroarilo, arilo, alquinilo o alquenilo opcionalmente sustituido
tal como se definieron anteriormente. En este momento se realiza la
desprotección o elaboración de cualquiera de los grupo R^{x} o
R^{q} que están presentes de forma protegida o de manera
precursora. La eliminación de los dos grupos protectores de
carboxilo de C3 proporciona entonces el compuesto final C4.
El grupo protector de carboxilo P^{2} se
introduce de modo convencional. Un grupo P^{2} preferido es
p-metoxibencilo que puede introducirse empleando
alcohol p-metoxibencílico, un reactivo de
carbodiimida tal como 1,3-diisopropilcarbodiimida y
catalizador de N,N-dimetilaminopiridina en un
disolvente inerte adecuado tal como diclorometano. También pueden
emplearse otros grupos protectores de éster adecuados conocidos en
la técnica (véase por ejemplo, Greene, T. W., et al.
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Inc.,
1991).
La reacción de acoplamiento cruzado catalizada
con paladio entre C^{2} y R^{3}-Met se lleva a
cabo mediante procedimientos conocidos en la bibliografía
científica y de patentes. Cuando Met es un resto de ácido bórico
[-B(OH)_{2}] la reacción se conoce comúnmente como
una reacción de Suzuki (véase Suzuki, Chem. Rev. 1995,
95, 2457). El compuesto C2 se combina con el ácido bórico
R^{3}-B(OH)_{2} en un disolvente
de acoplamiento tal como 1,2-dimetoxietano,
N,N-dimetilformamida o tolueno, opcionalmente con
agua como codisolvente, con una base tal como carbonato de sodio y
un catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0). La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 20ºC hasta 125ºC
durante un tiempo de reacción de desde 1 a 48 horas. Luego se aísla
el producto acoplado C3 mediante técnicas convencionales. Cuando Met
es un resto trialquilestaño, la reacción se conoce comúnmente como
un reacción de Stille y el acoplamiento cruzado se lleva a cabo
mediante procedimientos bien conocidos en la bibliografía (T. N.
Mitchell, Synthesis 1992, 803).
En este momento puede realizarse la
desprotección de cualquiera de los grupos R^{x} o R^{q} que
están presentes de forma protegida. Además, la introducción de un
grupo R^{q} catiónico a partir de un sustituyente precursor puede
llevarse a cabo en la fase de C3. Este procedimiento se describe en
detalle en el diagrama de fabricación F más adelante.
La eliminación de los grupos protectores de
carboxilo de C3 mediante procedimientos habituales proporciona el
compuesto final C4. A menudo es conveniente seleccionar los grupos
protectores P^{1} y P^{2} de tal modo que ambos puedan
eliminarse en las mismas condiciones de reacción. Por ejemplo,
cuando P^{1} es terc-butilo y P^{2} es
p-metoxibencilo, pueden eliminarse ambos ésteres de
C3 en una única etapa tratando C3 con un ácido fuerte tal como
ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como
diclorometano. A veces es ventajoso incluir un agente de captura
tal como trietilsilano o anisol en la mezcla de reacción. La
reacción se lleva cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 30ºC
durante un tiempo de reacción de desde 1 hasta 8 horas. Entonces el
compuesto final C4 se aísla mediante técnicas convencionales. Otros
procedimientos de eliminación de grupos ésteres terbutílicos y
p-metoxibencílicos se conocen en la técnica y
también pueden emplearse (véase por ejemplo Greene, T. W., et
al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons. Inc., 1991). El diagrama de fabricación D ilustra una
síntesis alternativa de los compuestos de la presente invención.
Los materiales de partida de ácido acético sustituido con R1, D1 (M
= H) y los derivados esterificados de los mismos (M = grupo de
esterificación) están fácilmente disponibles de fuentes comerciales
o se preparan fácilmente mediante diversos procedimientos conocidos
en la técnica. La síntesis del diagrama de fabricación D se basa en
procedimientos conocidos en la bibliografía (véase por ejemplo J. L.
Belletire y D. F. Fry, J. Org. Chem. 1987, 52, 2549).
En resumen, el material de partida D1 se desprotona con una base
fuerte y el dianión resultante (M = H) o anión (M = grupo de
esterificación) se acopla de manera oxidativa con un reactivo
oxidante adecuado. En el caso de M = H, el tratamiento ácido y el
aislamiento y purificación convencionales da el compuesto final D2.
En el caso de M = grupo de esterificación, se necesita también otra
etapa de desprotección. Una base fuerte preferida para la reacción
de desprotonación es diisopropilamida de litio. Los agentes
oxidantes adecuados para la síntesis del diagrama de fabricación D
incluyen yoduro, sales de cobre (II) tales como CuBr_{2}, y
tetracloruro
de titanio.
de titanio.
En la síntesis del diagrama de fabricación D, la
protección o elaboración de cualquiera de los grupos R^{x} o
R^{q} que están presentes de forma protegida o de manera
precursora se realiza del mejor modo si M = grupo de
esterificación, antes de la eliminación de dicho grupo de
esterificación. Además, la introducción de un grupo R^{q}
catiónico a partir de un sustituyente precursor puede llevarse a
cabo tal como se describe en detalle en el diagrama de fabricación F
más adelante.
Puesto que la síntesis del diagrama de
fabricación D se basa en una reacción de tipo dimerización, es
apropiada del mejor modo para la síntesis de ácidos succínicos
2,3-disustituidos simétricamente (R^{1}=R^{2}).
Por este motivo, generalmente es menos preferible que la síntesis
de los diagramas de fabricación A, B y C. También la síntesis del
diagrama de fabricación D produce generalmente una mezcla racémica
de estereoisómeros. Sin embargo es posible emplear un grupo
auxiliar quiral en la síntesis del diagrama de fabricación D con el
fin de conseguir alta estereoselectividad y pureza óptica (véase
por ejemplo N. Kise et. al. J. Org. Chem. 1995, 60,
1100). Tal uso de un grupo auxiliar quiral se ilustra en el diagrama
de fabricación E.
El diagrama de fabricación F ilustra un
procedimiento sugerido para la introducción de sustituyentes
catiónicos de los compuestos de la presente invención a partir de
un sustituyente precursor. El material de partida F1 del diagrama
de fabricación F se sustituye por un sustituyente precursor que
puede elaborarse en el sustituyente catiónico deseado, R^{q}. Un
sustituyente precursor preferido es un grupo hidroximetilo
protegido, P^{3}OCH_{2}-, en el que P^{3} es un grupo
protector de hidroxilo que puede eliminarse. En el diagrama de
fabricación F, R^{4} se define de modo que el resto
[-R^{4}-CH_{2}-Q^{+}Y^{-}]
representa un grupo R^{2} tal como se definió anteriormente. Los
ejemplos de los grupos R^{4} representativos se muestran en la
tabla 1.
El material de partida F1 del diagrama de
fabricación F se sintetiza mediante uno de los procedimientos
descritos en los diagramas de fabricación A, B, C, D, y E. Cuando
F1 se sintetiza según el diagrama de fabricación A, se deriva del
producto intermedio A5, a través de la protección del grupo
carboxilo libre con un grupo protector de carboxilo apropiado
P^{2}. En este caso, el sustituyente precursor está presente en el
sustituyente R^{1} o R^{2}* de A5. Cuando F1 se sintetiza según
el diagrama de fabricación B, proviene del producto intermedio B3,
a través de la protección del grupo carboxilo libre con un grupo
protector de carboxilo apropiado P^{2}. En este caso, el
sustituyente precursor está presente en el sustituyente R^{1} o
Ar^{1} de B3. Cuando F1 se sintetiza según el diagrama de
fabricación C, proviene del o corresponde al, producto intermedio
C3. En este caso, el sustituyente precursor está presente en el
sustituyente R^{1}, Ar^{2} o R^{3} de C3. El material de
partida F1 puede preparase también mediante la modificación
apropiada de la síntesis de los diagramas de fabricación D y E tal
como sería evidente para los expertos en la técnica.
En referencia al diagrama de fabricación F, la
primera etapa es eliminar el grupo protector de hidroxilo P^{3}.
Esto se realiza mediante procedimientos convencionales. El grupo
protector de hidroxilo P^{3} se selecciona generalmente de modo
que puede eliminarse de manera selectiva en presencia de los grupos
protectores de carboxilo P^{1} y P^{2}. Un P^{3} preferido es
t-butildimetilsililo. La eliminación del P^{3}
t-butildimetilsililo preferido se realiza tratando
F1 con fluoruro de
tetra-n-butilamonio y ácido acético
en tetrahidrofurano como disolvente. Otros grupos protectores de
hidroxilo se conocen bien en la técnica y también pueden emplearse
(véase por ejemplo Greene, T. W., et al. Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Inc., 1991).
\newpage
La introducción del sustituyente catiónico se
realiza mediante un procedimiento de
activación-desplazamiento. En resumen, el grupo
hidroxilo de F2 se convierte en un grupo saliente adecuado, G, que
después se desplaza con un compuesto de nitrógeno nucleófilo Q*,
para dar F4. Con determinados grupos Q*, también pueden necesitarse
otras etapas tales como la eliminación de los grupos protectores de
amino o la conversión de un precursor de amina tal como azida en un
grupo amino. Los grupos protectores se eliminan de F4 de modo
convencional y luego en una etapa opcional puede introducirse un
contraión Y^{-} farmacéuticamente aceptable para proporcionar el
compuesto F5.
Los siguientes son ejemplos de grupos salientes
G adecuados: sulfonatos de alquilo y de alquilo sustituido,
sulfonatos de arilo y de arilo sustituido y haluros. Los grupos
salientes de sulfonato comunes son: metansulfoniloxilo,
trifluorometansulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo,
p-toluenosulfoniloxilo, y
2,4,6-triisopropilbencenosulfoniloxilo. Los grupos
salientes de halógeno preferidos son bromuro y yoduro.
El compuesto Q* representa un grupo precursor
para el grupo catiónico Q^{+} tal como se definió anteriormente.
Como tal, puede requerir modificación adicional tras su reacción con
F3. El resto de nitrógeno nucleófilo de Q* es generalmente el
nitrógeno de un grupo amino primario, secundario o terciario o un
nitrógeno de anillo de un grupo heteroarilo tal como un imidazol
1-sustituido. Además de su átomo de nitrógeno
nucleófilo, Q* puede incluir 1, 2 ó 3 de los siguientes restos:
átomos de nitrógeno cargados positivamente, grupos amino
protegidos, grupos precursores de amina tal como azido. Los grupos
protectores adecuados para los grupos amino presentes en Q* serían
t-butiloxicarbonil-, aliloxicarbonil- y
p-nitrobenciloxicarbonil-. Los grupos Q* pueden
prepararse mediante procedimientos habituales conocidos en la
bibliografía científica y de patentes. Los grupos Q* adecuados se
enumeran en la tabla 2.
Con referencia al diagrama de fabricación F, el
grupo hidroxilo de F2 puede convertirse en un grupo saliente de
sulfonato de alquilo o de arilo, mediante tratamiento con un agente
apropiado tal como un cloruro de alquil o arilsulfonilo o un
anhídrido alquil o arilsulfónico en presencia de una base orgánica
impedida tal como trietilamina o 2,6-lutidina. Se
emplea un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y la reacción
se lleva a cabo a temperatura reducida, tal como desde
aproximadamente -70ºC hasta 0ºC.
Los grupos salientes de halógeno preferidos
pueden introducirse desplazando un grupo saliente de alquil o
arilsulfonato con un haluro metálico apropiado. Por tanto, el
compuesto F3, en el que G es un grupo sulfonato de alquilo o arilo,
se hace reaccionar con un haluro metálico adecuado tal como yoduro
de sodio o bromuro de potasio en un disolvente adecuado tal como
acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
1-metil-2-pirrolidinona
y similares, a desde aproximadamente 0ºC hasta 50ºC.
Alternativamente, el grupo hidroxilo de F2 puede convertirse
directamente en un grupo yoduro mediante la reacción con un reactivo
apropiado, por ejemplo, mediante tratamiento de F2 con yoduro de
metil-trifenoxifosfonio en un disolvente adecuado,
tal como N,N-dimetilfomamida, a temperatura
ambiente o reducida. La introducción del sustituyente catiónico se
realiza haciendo reaccionar F3 con un compuesto de nitrógeno
nucleófilo Q* en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo,
tetrahidrofurano,
1-metil-2-pirrolidinona
y similares, a aproximadamente 0ºC hasta 50ºC para proporcionar F4.
Cuando el grupo saliente, G, es yoduro o bromuro, esta reacción de
desplazamiento puede facilitarse también mediante la adición de
trifluorometansulfonato de plata a la mezcla de reacción.
Cuando el grupo hidroxilo de F2 se sitúa en una
posición bencílica, y el grupo trifluorometansulfonato reactivo se
emplea como grupo saliente G en F3, las etapas de activación y
desplazamiento deben llevarse a cabo in situ, puesto que en
este caso F3 no puede aislarse mediante técnicas convencionales
debido a su inestabilidad. Por tanto, el tratamiento de F2 con un
ligero exceso de anhídrido trifluorometansulfónico en presencia de
una base no nucleófila impedida tal como
2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, o
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o acetonitrilo, a
desde aproximadamente -78ºC hasta -20ºC, provee la generación del
grupo de activación de trifluorometansulfonato. La introducción del
grupo catiónico se realiza entonces haciendo reaccionar el producto
intermedio de trifluorometansulfonato anterior in situ con
Q* a temperatura reducida. También es posible en determinados casos
usar el compuesto de nitrógeno nucleófilo Q* como la base para la
formación del grupo de activación de trifluorometansulfonato. En
este caso, el tratamiento de F2 con anhídrido
trifluorometansulfónico en presencia de al menos dos equivalentes de
Q* a temperatura reducida tal como desde -78ºC hasta 0ºC
proporciona el producto intermedio F4. Los ejemplos de Q* que son
adecuados para su uso de esta manera son
1-metilimidazol y
1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano.
La eliminación de los grupos protectores de
carboxilo de F4 mediante procedimientos habituales proporciona el
compuesto final F5. Si Q* incluye uno o más grupos amino protegidos,
éstos se eliminan o bien antes, después o bien simultáneamente con
los grupos protectores de carboxilo dependiendo de la naturaleza
exacta de los grupos protectores. Si Q* incluye uno o más grupos
precursores de amina, éstos pueden convertirse en la amina o aminas
deseadas o bien antes, o bien después de la eliminación de los
grupos protectores de carboxilo dependiendo de la naturaleza de los
grupos protectores. En el caso de un grupo precursor de amina azido,
esto puede realizarse mediante hidrogenación sobre un catalizador
adecuado tal como rodio o carbono. Tras eliminar a los grupos
protectores de F4, y haberse elaborado completamente el grupo
catiónico Q^{+}, el compuesto final F5 se aísla mediante técnicas
convencionales. Como una etapa final opcional, puede introducirse un
contraión Y^{-} farmacéuticamente aceptable, que puede diferir de
G^{-}, mediante técnicas habituales, por ejemplo empleando una
resina de intercambio aniónico. Los contraiones cargados
negativamente adecuados se enumeraron anteriormente con la
descripción de las sales farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
El compuesto F5 está equilibrado
electrónicamente. Si está presente más de una carga positiva en el
grupo catiónico Q^{+} de F5, se entiende que está presente una
cantidad apropiada del contraión negativo Y^{-} para dar como
resultado el equilibrio electrónico global en el compuesto final F5.
De igual manera, se entiende que cuando el contraión Y^{-} es una
especie aniónica que tiene más de una carga negativa, entonces está
presente una cantidad apropiada de Y^{-} para dar como resultado
el equilibrio electrónico global en el compuesto final de fórmula
I. Por ejemplo, cuando Y^{-} es una especie dianiónica, entonces
está presente medio o un equivalente molar de Y^{-} en relación
con el resto de
succinato.
succinato.
Los ejemplos representativos de R^{4} y Q* se
encuentran a continuación en las tablas 1 y 2 respectivamente:
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La invención se describe adicionalmente en
relación con los siguientes ejemplos no limitantes.
Preparación
1
Se enfrió hasta -70ºC una disolución de
(4R)-bencil-2-oxazolidinona
(2,44 g, 13,77 mmol) en 100 ml de THF y se sometió a metalación
mediante la adición gota a gota de una disolución 2,5 M de
n-butillitio en hexanos (5,52 ml, 13,77 mmol). Tras
20 min., se añadió cloruro de hidrocinamoilo puro (2,05 ml, 13,79
mmol). Tras 15 min., se calentó la mezcla de reacción colocándola
en un baño de hielo y se mantuvo a 0ºC C durante 1 h. Se hidrolizó
la reacción mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se
eliminó la mayor parte del THF mediante evaporación rotativa. Se
dividió el residuo entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso
saturado, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar un sólido. La
cromatografía de resolución rápida a través de 500 g de gel de
sílice (hexano/CH_{2}Cl_{2} /EtOAc 50:40:10) dio 3,89 g del
compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 2,79 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1H),
3,02-3,13 (m, 2H), 3,24-3,41 (m,
3H), 4,16-4,21 (m, 2H), 4,65-4,74
(m, 1H), 7,16-7,40 (m, 10H).
EM(CI): m/z = 385,2
(MH^{+}).
Preparación
2
Se enfrió hasta -78ºC una disolución agitada del
compuesto 1 (3,283 g, 10,612 mmol) en 35 ml de THF y se añadió gota
a gota una disolución 1,0 M de NaN(TMS)_{2} en THF
(11,67 ml, 11,67 mmol) durante 15 min. Tras 30 min., se añadió gota
a gota una disolución de bromoacetato de t-butilo
(2,04 ml, 13,82 mmol) en 2 ml de THF durante 5 min. Se agitó la
disolución a -78ºC durante 1 h y luego se retiró el baño de hielo y
se continuó la agitación durante 1 h. Se hidrolizó la reacción
mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se eliminó la
mayor parte del THF mediante evaporación rotativa. Se dividió el
residuo entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso saturado y se
lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar un sólido. La
cromatografía de resolución rápida a través de 410 g de gel de
sílice (hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 35:60:5) dio 2,86 g del
compuesto del título como una espuma blanca.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 9H), 2,41 (dd, J = 17,0,4,1 Hz, 1H),
2,64-2,80 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 17,0, 11,0 Hz,
1H), 3,04 (dd, J = 13,0, 6,3 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,5, 3,2 Hz,
1H), 3,95 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H),
4,5-4,6 (m, 2H), 7,21-7,40 (m,
10H).
EM (ESI): m/z = 441,3
(M+NH_{4}^{+}).
Preparación
3
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada del
compuesto 2 (2,860 g, 6,753 mmol) en 70 ml de THF/H_{2}O 4:1 y se
añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (2,8 ml,
27,01 mmol) durante 5 min. Tras 5 min., se añadió gota a gota una
disolución 1,0 M de LiOH\cdotH_{2}O en H_{2}O (13,51 ml, 13,51
mmol) durante 10 min. Se mantuvo la reacción a 0ºC durante 1,75 h y
luego se añadió una disolución 1,5 M de Na_{2}SO_{3} en
H_{2}O (18,0 ml, 27,01 mmol). Se retiró el baño de hielo y se dejó
calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante
30 min. Se añadió una disolución de NaHCO_{3} 1,0 N en H_{2}O
hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH = 9 mediante papel de pH
(\sim5 ml). Se eliminó la mayor parte del THF mediante
evaporación rotativa y se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2}
y H_{2}O. Se lavó la capa acuosa 3 x CH_{2}Cl_{2} y luego se
acidificó con HCl 2N hasta pH = 3 mediante papel de pH. Se extrajo
la capa acuosa 4 x CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío
para dar un aceite. La cromatografía de resolución rápida a través
de 100 g de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 94:6 + HOAc al
0,5%) dio 1,74 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 2,38 (dd, J = 16,6, 4,4 Hz, 1H),
2,58 (dd, J = 16,6, 8,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,3, 10,3 Hz, 1H),
3,10-3,20 (m, 2H), 7,20-7,40 (m,
5H), 11,99 (sa, 1H).
EM (ESI): m/z = 430,2
(M+NH_{4}^{+}).
Preparación
4
A una disolución agitada de ácido
3-(4-bifenil)-propiónico (1,805 g,
7,977 mmol) en 40 ml de THF se añadió Et_{3}N (1,28 ml, 9,17
mmol) y se enfrió la disolución hasta -70ºC. Se añadió cloruro de
pivaloílo puro (1,0 ml, 8,1 mmol) y dio como resultado una
suspensión blanca espesa. Tras 15 min., se calentó la mezcla de
reacción colocándola en un baño de hielo y se mantuvo a 0ºC durante
40 min. Luego se enfrió de nuevo la mezcla hasta -70ºC. En un
matraz separado, se enfrió hasta -70ºC una disolución de
(4R)-bencil-2-oxazolidinona
(1,44 g, 8,13 mmol) en 35 ml de THF y se sometió a metalación
mediante la adición gota a gota de una disolución 2,5 M de
n-butillitio en hexanos (3,25 ml, 8,13 mmol). La
disolución aniónica resultante se añadió a la suspensión enfriada
de nuevo por medio de una cánula, aclarando con 3 ml adicionales de
THF. Tras 15 min., se calentó la mezcla de reacción colocándola en
un baño de hielo y se mantuvo a 0ºC durante 30 min. Se hidrolizó la
reacción mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se
eliminó la mayor parte del THF mediante evaporación rotativa. Se
dividió el residuo entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso
saturado, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar un sólido. La
cromatografía de resolución rápida a través de 240 g de gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}) dio 2,45 g del compuesto del título como
un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 2,79 (dd, J =13,3, 9,4 Hz, 1H),
3,05-3,15 (m, 2H), 3,25-3,41 (m,
3H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,65-4,75
(m, 1H), 7,15-7,65 (m, 14H).
EM (EI): m/z = 385,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se enfrió hasta -78ºC una disolución agitada del
compuesto 4 (1,000 g, 2,594 mmol) en 40 ml de THF y se añadió gota
a gota una disolución 1,0 M de NaN(TMS)_{2} en THF
(2,85 ml, 2,85 mmol) durante 5 min. Tras 30 min., se añadió gota a
gota una disolución de bromoacetato de t-butilo
(0,500 ml, 3,37 mmol) en 4 ml de THF durante 5 min. Se agitó la
disolución a -78ºC durante 1 h y luego se hidrolizó la reacción
mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se dividió la
mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar
un sólido. La cromatografía de resolución rápida a través de 150 g
de gel de sílice (hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 65:30:5) dio 1,12 g
del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 9H), 2,45 (dd, J = 16,9, 4,1 Hz, 1H),
2,65-2,80 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 16,9, 10,8 Hz,
1H), 3,07 (dd, J = 13,0, 6,1 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,5, 3,0 Hz,
1H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H),
4,5-4,6 (m, 2H), 7,25-7,60 (m,
14H).
EM (ESI): m/z = 517,5
(M+NH_{4}^{+}).
\newpage
Preparación
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta -70ºC una disolución agitada del
compuesto 5 (0,907 g, 1,815 mmol) en 10 ml de THF y se añadió gota
a gota una disolución 0,27 M preparada recientemente de LiOBn en THF
(10 ml, 2,7 mmol) durante 10 min. Se dejó calentar la reacción
gradualmente hasta -10ºC durante 2 h y luego se colocó en un baño de
hielo y se mantuvo a 0ºC durante 50 min. Se dividió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso saturado y se
lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar un aceite. La
cromatografía de resolución rápida a través 125 g de gel de sílice
(hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 75:20:5) dio 0,696 g del compuesto
del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 9H), 2,43 (dd, J = 16,6, 5,1 Hz, 1H),
2,67 (dd, J = 16,6, 9,1 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 1H),
3,07 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H),
5,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H),
7,20-7,65 (m, 14H).
EM (EI): m/z = 430,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una disolución del compuesto 6
(0,696 g, 1,617 mmol) en 10 ml de EtOH y 5 ml de THF a presión
atmosférica a temperatura ambiente sobre 70 mg de Pd/C al 10%. Tras
20 h, se filtró la mezcla y se evaporó para dar un sólido. La
cromatografía de resolución rápida a través de 50 g de gel de sílice
(hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH 5:2:2:1 + HOAc al 0,05%) dio
0,540 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 2,43 (dd, J = 16,6, 5,1 Hz, 1H),
2,62 (dd, J = 16,8, 8,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,5, 10,4 Hz, 1H),
3,1-3,2 (m, 2H), 7,25-7,60 (m,
9H).
EM (EI): m/z = 340,2 (M^{+}).
\newpage
Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se enfrió hasta -70ºC una disolución agitada del
compuesto 3 de la preparación 3 (1,011 g, 3,825 mmol) en 15,5 ml de
THF y se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de
LiN(TMS)_{2} en hexano (8,42 ml, 8,42 mmol). Tras 1
h, se añadió gota a gota una disolución 1,14M preparada
recientemente de yoduro de p-yodobencilo en THF
(6,0 ml, 6,84 mmol). Se agitó la disolución a -70ºC durante 30 min.
y luego se dejó calentar gradualmente hasta 10ºC durante 90 min. Se
hidrolizó la reacción mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado y se eliminó la mayor parte del THF mediante evaporación
rotativa. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y NH_{4}Cl
acuoso saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se
secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío
para dar un sólido. La cromatografía de resolución rápida a través
de 450 g de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 +HOAc al
0,1%) dio 1,78 g del compuesto 8 como una mezcla \sim6:1 de
diastereómeros (S,S:R,S) (isómero principal representado).
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,74-3,05 (m, 6H), 6,89
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12-7,28 (m, 5H), 7,56 (d, J =
8,4 Hz, 2H).
EM (EI): m/z = 480,4 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una disolución del compuesto 8 (182,0 mg,
0,3789 mmol) en 0,6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió ácido
trifluoroacético puro (0,2 ml). Se agitó la disolución a
temperatura ambiente durante 4 h, y luego se evaporó a vacío para
dar un aceite. La separación mediante cromatografía de presión media
en fase inversa sobre RP-18 (MeCN/TFA acuoso al
0,1% 40:60) dio tras la liofilización 103,7 mg del compuesto del
título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): 2,84-2,91 (m, 2H),
2,96-3,06 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,11-7,25 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
EM (EI): m/z = 424,2 (M^{+}).
\newpage
Preparación
9
Etapa
A
Se enfrió hasta -70ºC una disolución agitada del
compuesto 7 (26,2 mg, 0,0770 mmol) en 0,7 ml de THF y se añadió
gota a gota una disolución 1,0 M de
LiN(i-Pr)_{2} preparada
recientemente en THF (0,17 ml, 0,17 mmol). Tras 1 h, se añadió gota
a gota bromuro de bencilo puro (0,015 ml, 0,12 mmol). Se agitó la
disolución a -70ºC durante 20 min. y luego se dejó calentar
gradualmente hasta 10ºC durante 90 min. Se hidrolizó la reacción
mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se dividió la
mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar
un aceite. La purificación mediante cromatografía en capa
preparativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93:7 + HOAc
al 0,1%) dio 28 mg del compuesto 10 como una mezcla \sim8:1 de
diastereómeros (S,S:R,S) (isómero principal representado).
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): 1,33 (s, 9H, isómero B, minoritario), 1,37 (s, 9H,
isómero A, principal), 2,85-3,20 (m, 6H, isómeros A
& B), 7,10-7,65 (m, 14H, isómeros A &
B).
EM (EI): m/z = 430,3 (M^{+}).
Etapa
B
A una disolución del compuesto 10 de la etapa A
(10,3 mg, 0,0239 mmol) en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió
ácido trifluoroacético puro (0,1 ml). Se agitó la disolución a
temperatura ambiente durante 4 h, y luego se evaporó a vacío para
dar un aceite. La separación mediante cromatografía líquida de
presión media en fase inversa sobre RP-18 (MeCN/TFA
acuoso al 0,1% 45:55) dio tras la liofilización 5,0 mg del compuesto
11 y 0,7 mg del compuesto 12 como sólidos blancos.
Compuesto
11
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): 2,90-2,97 (m, 2H),
3,0-3,1 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H),
7,15-7,25 (m, 5H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,52
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
EM (EI): m/z = 374,2 (M^{+}).
Compuesto
12
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): 2,85-3,00 (m, 6H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,41 (dd, J = 7,5, 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J
= 7,6 Hz, 2H). EM (EI): m/z = 374,2 (M^{+}).
\newpage
Preparación
10
Etapa
A
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada del
compuesto 8 (830,1 mg, 1,728 mmol) y alcohol
p-metoxibencílico (0,54 ml, 4,33 mmol) en 14 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y se añadió una disolución 1,0 M de
N,N-dimetilaminopiridina en CH_{2}Cl_{2} (0,259
ml, 0,259 mmol), seguido de
1,3-diisopropilcarbodiimida pura (0,541 ml, 3,46
mmol). Tras 1 h, se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la
mezcla de reacción durante 180 min. adicionales, y luego se
hidrolizó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se
dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl
acuoso saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se
secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío
para dar un semi-sólido. Se trituró este material
bruto con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un
embudo de vidrio sinterizado. La evaporación del filtrado a vacío
dio un aceite. La cromatografía de resolución rápida a través de 160
g de gel de sílice (hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 73:20:7) dio 921,6
mg del compuesto 13 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): 1,37 (s, 9H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,83 (s,
3H), 4,98 (dd, J = 43,5, 11,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
7,16-7,27 (m, 5H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H). EM
(ESI): m/z = 623,2 (M+Na^{+}).
Etapa
B
A una disolución agitada del compuesto 13 (76,6
mg, 0,1276 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,4 mg,
0,0064 mmol) en 1,1 ml de DME se añadió una disolución de ácido
4-metoxibencenoborónico (29,1 mg, 0,192 mmol) en
0,2 ml de DME. Tras 10 min., se añadió una disolución 2,0 M de
Na_{2}CO_{3} en H_{2}O (0,130 ml, 0,260 mmol) y se calentó la
mezcla de reacción hasta 100ºC durante 3,5 h. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción hasta TA y luego se hidrolizó mediante la
adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se dividió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso saturado y se
lavó la fase orgánica con NaS_{2}O_{3} acuoso saturado, agua, y
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó a vacío para dar un aceite. La cromatografía de resolución
rápida a través de 18 g de gel de sílice
(hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 73:20:7) dio 37,1 mg del compuesto 14
como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): 1,36 (s, 9H), 2,90-3,07 (m, 6H), 3,82
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,98 (dd, J = 34,8, 11,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 4H),
7,16-7,26 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52
(d, J = 8,5 Hz, 2H). EM (ESI): m/z = 603,3 (M+Na^{+}).
Etapa
C
A una disolución del compuesto 14 (37,1 mg,
0,064 mmol) en 0,6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió ácido
trifluoroacético puro (0,2 ml). Se agitó la disolución a
temperatura ambiente durante 4 h, y luego se evaporó a vacío para
dar un aceite. La separación mediante cromatografía de presión media
en fase inversa sobre RP-18 (MeCN/TFA acuoso al 0,1%
45:55) dio tras la liofilización 9,3 mg del compuesto del título
como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz, CD_{3}OD)
2,89-2,96 (m, 2H), 3,01-3,07 (m,
4H), 3,81 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,11-7,25 (m, 7H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51
(d, J = 8,7 Hz, 2H). EM (ESI): m/z = 427,1 (M+Na^{+}).
Compuesto
20
Etapa
A
Se enfrió hasta -78ºC una disolución agitada del
compuesto 3 (0,253 g, 0,957 mmol) en 7 ml de THF y se añadió gota a
gota durante 5 min. una disolución 1,0 M de
LiN(TMS)_{2} en hexanos (2,2 ml, 2,2 mmol). Tras 65
min., se añadió gota a gota durante 5 min. una disolución de
4-(yodometil)-4'-(t-butildimetilsililoximetil)bifenilo
(0,630 g, 1,44 mmol) en 1 ml de THF. Se agitó la disolución a -78ºC
durante 35 min. y luego se dejó calentar gradualmente hasta -20ºC
durante 2 h, momento en el que se determinó que la reacción se había
completado mediante análisis de HPLC. Se hidrolizó la reacción
mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Luego se dividió
la mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar
un sólido. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH 95:3:2) dio 0,479 g del
compuesto 16 como una mezcla \sim19:1 de diastereómeros (S,S:R,S)
(isómero principal representado).
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 0,15 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,39 (s, 9H),
2,85-2,95 (m, 1H), 2,95-3,20 (m,
5H), 4,81 (s, 2H), 7,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H). EM (EI):
m/z = 574,3 (M^{+}).
Etapa
B
\newpage
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada del
compuesto 16 (0,479 g, 0,835 mmol) y alcohol
p-metoxibencílico (0,260 ml, 2,08 mmol) en 7,5 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se añadió una disolución 1,0 M de
N,N-dimetilaminopiridina en CH_{2}Cl_{2} (0,125
ml, 0,125 mmol) seguido de
1,3-diisopropilcarbodiimida pura (0,260 ml, 1,66
mmol). Tras 40 min., se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la
mezcla de reacción durante 140 min. adicionales, y luego se
hidrolizó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se
dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl
acuoso saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se
secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío
para dar un semi-sólido. La cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (75:21,5:3,5 a 75:20:5
hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) dio 0,486 g del compuesto 17 como un
aceite. La proporción diastereomérica fue >100:1 (S,S):
(R,S).
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 0,16 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,37 (s, 9H),
2,90-3,10 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,96
(d, J =11,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,07-7,15 (m, 4H), 7,18-7,28
(m, 5H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,56
(d, J = 8,0 Hz, 2H). EM (ESI): m/z = 712,6
(M+NH_{4}^{+}).
Etapa
C
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada del
compuesto 17 (0,482 g, 0,694 mmol) en 4,5 ml de THF y se añadió
ácido acético puro (0,120 ml, 2,1 mmol) seguido de una disolución
1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2,1 ml, 2,1 mmol).
Tras 50 min., se retiró el baño de enfriamiento. Tras agitar a
temperatura ambiente durante 22 h, se determinó que la reacción se
había completado mediante CCF sobre gel de sílice. Se dividió la
mezcla de reacción entre acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso
saturado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar
un aceite. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (4:3:3 hexano/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) dio 0,389 g del
compuesto 18 como un aceite.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,37 (s, 9H), 2,90-3,10 (m,
6H), 3,82 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,03
(d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,05-7,30 (m, 9H), 7,4-7,5 (m, 4H),
7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H). EM (ESI): m/z = 598,5
(M+NH_{4}^{+}).
Etapa
D
Se enfrió hasta -70ºC una disolución agitada del
compuesto 18 (20,0 mg, 0,0344 mmol) en 0,35 ml de CH_{2}Cl_{2}
y se añadió 1-metilimidazol puro (0,0090 ml, 0,11
mmol) seguido de anhídrido trifluorometansulfónico (0,0090 ml,
0,053 mmol). Se dejó aumentar gradualmente la temperatura y tras 45
min. fue de -15ºC. La CCF sobre gel de sílice mostró algo de
material de partida que permanecía, de manera que se añadió
1-metilimidazol (0,0050 ml, 0,063 mmol) adicional.
Tras 25 min. más, la temperatura fue de 5ºC y la CCF no mostró nada
de material de partida. Se dividió la mezcla de reacción entre
acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó una vez con
agua. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a
vacío para dar un oil. La cromatografía en capa preparativa sobre
gel de sílice (1:1 MeCN/CH_{2}Cl_{2}) dio 19,0 mg del compuesto
19 como un aceite.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,36 (s, 9H), 2,88-3,08 (m,
6H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,95 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,02 (d,
J = 12 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,05-7,35 (m, 11H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,23 (s, 1H). EM
(ESI): m/z = 645,5 (M^{+}).
Etapa
E
A una disolución del compuesto 19 (18,5 mg,
0,0233 mmol) en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió ácido
trifluoroacético puro (0,1 ml). Se agitó la disolución a
temperatura ambiente durante 110 min., y luego se evaporó a vacío
para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía líquida
de presión media en fase inversa sobre RP-18
(MeCN/TFA acuoso al 0,1% 40:60) dio tras la liofilización 10,4 mg
del compuesto 20 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): \delta 2,88-2,98 (m, 2H),
3,0-3,1 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 5,44 (s, 2H),
7,10-7,25 (m, 7H), 7,45-7,55 (m,
4H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,99 (s,
1H). EM (ESI): m/z = 469,4 (M^{+}).
Compuesto
23
Etapa
A
Se enfrió hasta -60ºC una disolución agitada del
compuesto 18 (0,262 g, 0,451 mmol) en 4,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y
se añadió trietilamina (0,107 ml, 0,768 mmol) seguido de cloruro de
metansulfonilo puro (0,0490 ml, 0,633 mmol). Se dejó aumentar
gradualmente la temperatura y tras 45 min. fue de -25ºC. Se
hidrolizó la reacción mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y
NH_{4}Cl acuoso saturado y se lavó la fase orgánica con agua y
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó a vacío para dar un sólido.
Se disolvió el mesilato bruto y se enfrió hasta
0ºC. Se añadió yoduro de sodio sólido (0,135 g, 0,901 mmol) y se
agitó la mezcla en la oscuridad. Tras 30 min., se retiró el baño de
enfriamiento. Tras agitar durante 2 h más, se dividió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. Se secó la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar
313 mg del compuesto 21 como un sólido.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CDCl_{3}): \delta 1,36 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 6H),
3,82 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,03 (d, J =
11,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06-7,14
(m, 4H), 7,17-7,28 (m, 5H),
7,42-7,50 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H). EM
(ESI): m/z = 708,1 (M+NH_{4}^{+}).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del compuesto 21
(0,0212 g, 0,0307 mmol) y trifluorometansulfonato de
1-(aminocarbo-
nilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo(2,2.2)octano (0,011 g, 0,034 mmol) en 0,35 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de THF se añadió una disolución de trifluorometansulfonato de plata en acetonitrilo (0,845 M, 0,036 ml, 0,030 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. Se agitó la mezcla en la oscuridad durante 55 min. y luego se filtró y se evaporó a vacío para dar 37 mg del compuesto 22 como un sólido.
nilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo(2,2.2)octano (0,011 g, 0,034 mmol) en 0,35 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de THF se añadió una disolución de trifluorometansulfonato de plata en acetonitrilo (0,845 M, 0,036 ml, 0,030 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. Se agitó la mezcla en la oscuridad durante 55 min. y luego se filtró y se evaporó a vacío para dar 37 mg del compuesto 22 como un sólido.
^{1}H-RMN (500 Mz,
d_{6}-acetona): \delta 1,32 (s, 9H),
2,9-3,1 (m, 6H), 3,80 (s, 3H),
4,38-4,48 (m, 6H), 4,50-4,60 (m,
6H), 4,65 (s, 2H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 12 Hz, 1H),
5,14 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 2H),
7,2-7,3 (m, 8H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (sa,
1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H). EM (ESI):
m/z = 732,5 (M^{+}2 - H^{+}).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución del compuesto 22 (37 mg)
en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,1 ml de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente durante 150 min., y luego se evaporó a vacío
para dar una película. La purificación mediante cromatografía
líquida de presión media en fase inversa sobre RP-18
(MeCN/TFA acuoso al 0,1% 25:75) dio tras la liofilización 21,8 mg
del compuesto 23 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): \delta 2,88-2,98 (m, 2H),
3,00-3,15 (m, 4H), 3,18-4,08 (m,
6H), 4,2-4,3 (m, 6H), 4,36 (s, 2H), 4,82 (s, 2H),
7,14 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,56
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz,
2H). EM (ESI): m/z = 556,4 (M+2-H^{+}).
\newpage
Compuesto
25
Etapa
A
A una disolución agitada del compuesto 21 (0,194
g, 0,281 mmol) en 0,75 ml de THF se añadió una disolución de
trifluorometansulfonato
1-(1-azidoprop-3-il)-4-aza-1-azoniabiciclo(2,2.2)octano
(0,107 g, 0,310 mmol) en 2,25 ml de acetonitrilo. A la disolución
resultante se añadió una disolución de trifluorometansulfonato de
plata en acetonitrilo (0,845 M, 0,332 ml, 0,281 mmol). Se formó un
precipitado inmediatamente. Se agitó la mezcla en la oscuridad
durante 45 min. y luego se filtró y se evaporó a vacío para dar 312
mg del compuesto 24 como un sólido.
^{1}H-RMN (500 Mz,
d_{6}-acetona): \delta 1,32 (s, 9H),
2,25-2,35 (m, 2H), 2,90-3,15 (m,
6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
3,93-4,00 (m, 2H), 4,37 (s, 12H), 4,93 (d, J = 12
Hz, 1H), 5,02 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 7H),
7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J =
8,2 Hz, 2H). EM (ESI): m/z = 872,1 (M^{+2} +
CF_{3}CO_{2}-).
Etapa
B
Se agitó una disolución del compuesto 24 (312
mg) en 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,7 ml de ácido trifluoroacético
a temperatura ambiente durante 125 min., y luego se evaporó a
vacío. Se disolvió la película seca resultante en 3 ml de THF, 1 ml
de MeOH y 1 ml de agua y se hidrogenó a presión atmosférica sobre 55
mg de rodio al 5% sobre carbono. Tras 3 h, se filtró la mezcla a
través de una almohadilla de Celite®. Se concentró el filtrado de
color tostado mediante evaporación rotativa hasta que se volvió
oscuro, y luego se congeló y liofilizó para dar un sólido marrón.
La purificación mediante cromatografía líquida de presión media en
fase inversa sobre RP-18 (MeCN/TFA acuoso al 0,1%,
20:80) dio tras la liofilización 164 mg de un sólido blanco. Se
disolvió una parte de este sólido (151,4 mg) en 2 ml de metanol y
se eluyó con metanol a través de una columna de 12 g de resina en
forma de cloruro Bio-Rad®
AG-2-X8 (-3 meq/g). La evaporación
de las fracciones recogidas dio un aceite incoloro que se liofilizó
con agua/MeCN para dar 109 mg del compuesto 25 como un sólido
blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): \delta 2,18-2,30 (m, 2H),
2,9-3,0 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 6H),
3,7-3,8 (m, 2H), 4,08 (s, 12H), 4,89 (s, 2H), 7,14
(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,56 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H). EM
(ESI): m/z = 556,4 (M^{+3} - 2H^{+}).
Compuesto
27
Etapa
A
A una disolución agitada del compuesto 21 (41,2
mg, 0,0597 mmol) y ácido
[3-(dimetilamino)propil]-[3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]propil]carbámico,
éster 1,1-dimetiletílico (24,7 mg, 0,0687 mmol) en
1,2 ml de acetonitrilo se añadió una disolución de
trifluorometansulfonato de plata en acetonitrilo (0,845 M, 0,066
ml, 0,0564 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. Se agitó
la mezcla en la oscuridad durante 85 min. y luego se filtró y se
evaporó a vacío para dar 66,7 mg del compuesto 26 como un
sólido.
^{1}H-RMN (500 Mz,
d_{6}-acetona): \delta 1,33 (s, 9H), 1,40 (s,
9H), 1,45 (s, 9H), 1,74 (sa, 2H), 2,37 (sa, 2H),
2,9-3,2 (m, 8H), 3,26-3,33 (m, 2H),
3,35 (s, 6H), 3,42 (sa, 2H), 3,61 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 4,97 (dd, J = 43,5, 11,9 Hz, 2H), 5,99 (sa, 1H), 6,91 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19-7,30
(m, 7H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,8 (dd, J = 37,1, 7,9 Hz, 4H).
EM (ESI): m/z = 922,5 (M^{+}).
Etapa
B
A una disolución del compuesto 26 (66,7 mg) en
0,6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió ácido trifluoroacético puro
(0,2 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 5,5
h, y luego se evaporó a vacío para dar un aceite. La purificación
mediante cromatografía de presión media en fase inversa sobre
RP-18 (MeCN/TFA acuoso al 0,1%, 30:70) dio tras la
liofilización 36 mg de un sólido blanco. Se disolvió una parte de
este sólido (31,5 mg) en 2 ml de metanol y se eluyó con metanol a
través de una columna de 3 g de resina en forma de cloruro
Bio-Rad® AG-2-X8
(\sim3 meq/g). La evaporación de las fracciones recogidas dio un
aceite incoloro que se liofilizó a partir de agua/MeCN para dar
22,2 mg del compuesto 27 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (500 Mz,
CD_{3}OD): \delta 2,07-2,16 (m, 2H),
2,30-2,40 (m, 2H), 2,90-2,97 (m,
2H), 3,03-3,22 (m, 16H), 3,43-3,50
(m, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,12-7,28 (m, 7H), 7,56 (d, J
= 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
EM (ESI): m/z = 546,4 (M^{+3} - 2H^{+}).
Ejemplos
5-29
Empleando los procedimientos descritos en el
presente documento se prepararon compuestos adicionales de la
presente invención. Estos se describen en las tablas
3-7, que adicionalmente incluyen datos de
caracterización.
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\newpage
Ejemplos
30-104
Pueden prepararse compuestos adicionales de la
presente invención empleando los procedimientos descritos en el
presente documento. Estos se describen en las tablas
8-18.
\vskip1.000000\baselineskip
La
metalo-\beta-lactamasa
IMP-1 que carece de los 18 aminoácidos hidrófobos de
extremo N terminal que codifican la supuesta secuencia de señal
periplásmica (código de acceso del EMBL, PACATAAC6) se amplificó
mediante PCR a partir de ADN de plásmido preparado a partir de una
cepa resistente a carbapenemo de Pseudomonas aeruginosa
(CL5673). El producto de PCR se clonó en pET30a+ (Novegen) y se
expresó en E. coli BL21(DE3) tras la inducción con
IPTG 0,5 mM durante 20 horas a temperatura ambiente en medio mínimo
complementado con casaminoácidos y ZnSO_{4} 348 \muM. Se
purificó la IMP-1 soluble a partir de extractos
celulares mediante cromatografía de intercambio iónico en
SP-Sepharose (Pharmacia) y de exclusión molecular en
Superdex 75 (Pharmacia). Se clonó la
metalo-\beta-lactamasa CcrA
soluble a partir de un aislado clínico resistente a iminipemo de
Bacteroides fragilis y se expresó y purificó tal como se
describe por Toney et al. [Protein Expr. Purif. 9 355
(1997)].
\newpage
Se determinó la CI_{50} de los derivados de
succinato tras una incubación de 15 minutos a 37ºC con
IMP-1 (0,75 nM en MOPS 50 mM, pH 7) o CcrA (4 nM en
Mops 50 mM, pH 7). Usando la velocidad inicial como una medida de
la actividad, se monitorizó la inhibición espectrofotométricamente a
490 nm en un lector de placa de 96 pocillos SPECTRAmax™ 250 de
Molecular Devices que emplea nitrocefina como el sustrato indicador
a aproximadamente una concentración K_{m} (60 mM).
Se usó una cepa de laboratorio de E.coli
modificada mediante ingeniería genética para expresar
IMP-1 para evaluar la capacidad de los derivados de
succinato para invertir la resistencia a cabapenemo mediada por
metalo-\beta-lactamasa en
bacterias. La IMP-1 nativa, que incluía la secuencia
de señal periplásmica del extremo N terminal, se amplificó mediante
PCR a partir de ADN aislado de un aislado clínico de P.
aeruginosa resistente a carbapenemo, CL56673, y se clonó en el
vector pET30a. El nivel basal (no inducido) de IMP-1
expresada cuando se introdujo
pET30a-IMP-1 en E. coli
BL21(DE3) dio como resultado una sensibilidad de 4, 64 ó 500
veces reducida frente a impenemo, meropenemo o cloruro del
(1S,5R,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2,2.2)octan-1-il]metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato
(un carbapenemo sintetizado en Merck Research Laboratories)
respectivamente. Por ejemplo, la concentración mínima inhibitoria
(MIC) de cloruro del
(1S,5R,6S)-1-metil-2-
{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2,2.2)octan-1-il]metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato,
se aumentó normalmente desde 0,06-0,12 \mug/ml
hasta 16-32 \mug/ml mediante la expresión de
IMP-1. Para evaluar los inhibidores de
IMP-1, se diluyó un cultivo durante la noche de
E. coli
BL2(DE3)/pET30a-IMP-1, que
se hizo crecer a 35ºC en caldo LB (Difco) o caldo Mueller Hinton
(BBL) complementado con kanamicina (50 \muM/ml), hasta una
concentración final de \sim10^{5} células/ml en caldo Mueller
Hinton (BBL) que contenía una concentración inferior a la
inhibitoria (0,25x MIC) del carbapenemo, cloruro de
(1S,5R,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2,2.2)octan-1-il]metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato.
Se añadieron diversas concentraciones del inhibidor de
IMP-1 al medio de crecimiento bacteriano y se
monitorizó su capacidad para efectuar un aumento de cuatro veces o
superior de la sensibilidad frente al carbapenemo. La lectura de la
actividad antibacteriana no mostró crecimiento visible tras la
incubación a 35ºC durante 20 horas.
Se sometieron a prueba los compuestos
representativos de fórmula I como inhibidores frente a la
metalo-\beta-lactamasa
IMP-1 purificada, y se encontró que eran activos en
un intervalo de CI_{50} de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 1000 nM. Se sometió a prueba la capacidad de los
compuestos representativos de fórmula I para potenciar la actividad
del antibiótico de carbapenemo cloruro del
(1S,5R,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2,2.2)octan-1il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato
frente a una cepa de E. coli
BL21(DE3)/pET30a-IMP-1 de
laboratorio que produce IMP-1. Se encontró que los
compuestos de fórmula I en el intervalo de concentración de desde
aproximadamente 0,003 \muM hasta aproximadamente 12,5 \muM
producían un aumento de cuatro veces de la sensibilidad frente al
antibiótico de carbapenemo cloruro del
(1S,5R,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2,2.2)octan-1-il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato
en una cepa de E. coli
BL21(DE3)/pET30a-IN4P-1 de
laboratorio que producía IMP-1.
Claims (40)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
incluyendo las sales, profármacos,
anhídridos y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en la
que:
M^{1} y M^{2} se seleccionan
independientemente de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- catión farmacéuticamente aceptable,
- (c)
- grupo de esterificación biolábil farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- una carga negativa;
en la que el grupo de
esterificación biolábil se selecciona de acetoximetilo,
1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo,
pivaloíloximetilo, 1-isopropiloxicarboniloxietilo,
1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y
(2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno, con la condición de que R^{1} y
R^{2} no son hidrógeno a la vez;
(b) un grupo alquilo C_{1} a C_{16} lineal,
ramificado o insaturado sustituido con de 0 a 2 grupos R^{q} y
sustituido con de 0 a 3 grupos R_{x} y opcionalmente interrumpido
por uno de los siguientes O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)-NR^{a}-, -CO_{2}-;
(c) un grupo de fórmula:
en la
que
-A- representa un enlace simple, grupo alquilo
C_{1} a C_{8} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente
sustituido con de 1 a 2 grupos R_{x} y opcionalmente interrumpido
por uno de los siguientes O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)-NR^{a}-, -CO_{2}-;
representa:
- (1)
- un grupo arilo C_{6} a C_{14};
- (2)
- un grupo alicíclico C_{3} a C_{10};
- (3)
- un grupo heteroarilo C_{3} a C_{14}, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, de los que de 0 a 3 heteroátomos son nitrógeno y de los que de 0 a 1 son oxígeno o azufre;
- (4)
- un grupo heterocíclico C_{3} a C_{10}, que contiene de 1 a 2 heteroátomos, de los que de 0 a 1 heteroátomos son nitrógeno, y de los que de 0 a 2 son oxígeno o azufre; o
(d) un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
-A- es tal como se definió anteriormente;
A' es un enlace simple, O, S, o un grupo alquilo
C_{1} a C_{6} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente
sustituido con 1-2 grupos R_{x} y opcionalmente
interrumpido por uno de los siguientes grupos O, S, SO_{2},
-C(O)-, -C(O)-NR^{a}-,
-CO_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se seleccionan independientemente
de:
- (1)
- un grupo arilo C_{6} a C_{10};
- (2)
- un grupo alicíclico C_{3} a C_{8};
- (3)
- un grupo heteroarilo C_{2} a C_{9}, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, de los que de 0 a 3 heteroátomos son nitrógeno y de los que de 0 a 1 son oxígeno o azufre;
- (4)
- un grupo heterocíclico C_{3} a C_{8}, que contiene de 1 a 2 heteroátomos, de los que de 0 a 1 heteroátomos son nitrógeno, y de los que de 0 a 2 son oxígeno o azufre;
con la condición de que esté
presente al menos un grupo R^{q} en R^{1} o R^{2} y que cuando
está presente más de un R^{q} el número total de átomos de
nitrógeno catiónico no excede de 8; el número total de átomos de
nitrógeno catiónico puede equilibrarse en carga mediante M^{1} y/o
M^{2} o mediante M^{1} y/o M^{2} en combinación con un número
apropiado de
Y^{-};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{q} es -E-Q^{+}
Y^{-};
Y^{-} es un grupo aniónico farmacéuticamente
aceptable;
E es
-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-;
m es de 0 a 6;
n es de 0 a 6 (pero cuando E está unido a un
anillo aromático n es 1-6);
- \quad
- X es un enlace, O, S, SO_{2}, -C(O)-, -C(O)-N(R^{a})-, -C(O)O-, -CH=CH- o -C\equivC-, con la condición de que cuando X es O, S, -C (O)-N(R^{a})- o -C(O)O-, entonces n es de 2 a 6
y Q^{+}, unido al extremo
(CH_{2})_{n} terminal de E es:
\newpage
(1) un grupo catiónico seleccionado de los
siguientes:
en los
que:
- \quad
- R^{u} y R^{v} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R^{y};
- \quad
- R^{w} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R_{x};
- \quad
- R^{u} y R^{v} cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden ser juntos radical alquilo C_{3-6}, que cuando se toma junto con los átomos intermedios forman un anillo;
- \quad
- dos grupos R^{u} sobre átomos de nitrógeno separados pueden comprender juntos un radical alquilo C_{2-5}, que cuando se toma junto con los átomos intermedios forman un anillo;
- \quad
- R^{u}, R^{v} y R^{w} cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un radical alquilo C_{6-10} terciario, que con N^{+} forma un anillo bicíclico;
(2) un grupo dicatiónico:
en el
que:
E^{1} es
-(CH_{2})_{p}-Z-(CH_{2})_{r}-;
p y r son independientemente de 1 a 4;
Z es un enlace, O, S, SO_{2}, -C(O)-,
-C(O)O-**, -CH=CH-, -C\equivC-, o
con la condición de que cuando Z es
O o S, p es de 2 a 4 y r es de 2 a 4 y cuando Z
es
o -C(O)O-**, r es de
2 a
4;
en el que ** indica el átomo que está unido al
resto -(CH_{2})_{r}- de E^{1} anterior;
Q^{1} se selecciona de los siguientes:
Q^{2} se selecciona de los siguientes:
R^{u}, R^{v} y R^{w} se seleccionan
independientemente y se definen como anteriormente,
y además, en el caso en el que dos grupos
R^{u} sobre átomos de nitrógeno separados se unen para formar un
anillo tal como se definió anteriormente, dos grupos R^{v} sobre
los mismos átomos de nitrógeno separados pueden comprender también
un radical alquilo C_{1-5} para formar junto con
los átomos intermedios un anillo bicíclico; un ejemplo de esto
es:
(3) un grupo tricatiónico seleccionado de los
siguientes:
en los
que:
cada E^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{2} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
- \quad
- R^{u}, R^{v} y R^{w} se definen tal como en la definición de Q^{+} del punto (2) anterior y se seleccionan independien-temente, o
(4) un grupo tetracatiónico seleccionado de los
siguientes:
en los
que:
cada E^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{1} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
cada Q^{2} es tal como se definió
anteriormente, pero se selecciona independientemente;
R^{u}, R^{v} y R^{w} se definen tal como
en la definición de Q^{+} del punto (2) anterior y se seleccionan
independientemente;
en la que cada R_{x} se selecciona
independientemente del grupo constituido por:
- (a)
- F, Cl, Br, I ,
- (b)
- CF_{3},
- (c)
- OR^{b},
- (d)
- CN,
- (e)
- -C(O)-R^{c},
- (f)
- -S(O_{2})-R^{f},
- (g)
- -C(O)-OR^{a}
- (h)
- -O-C(O)-R^{c},
- (i)
- -S-R^{b},
- (j)
- -N(R^{a})-C(O)-R^{c},
- (k)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (l)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (m)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (n)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (o)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (p)
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- (q)
- -N(R^{a})-C(O)-OR^{f},
- (r)
- -S(O)-R^{f},
- (s)
- -N(R^{a})-S(O_{2})-R^{f},
- (t)
- NO_{2}, y
- (u)
- alquilo C_{1} a C_{8} lineal, ramificado o insaturado opcionalmente sustituido con uno de los sustituyentes de (a) a (t) anteriores;
- (v)
- -CH_{2}-arilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno de los sustituyentes de (a) a (t) anterior;
o dos grupos R_{x} adyacentes en
un anillo aromático pueden estar constituidos por el siguiente resto
divalente,
-O-CH_{2}-O-;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que:
R^{a} es H, alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con R^{y};
- \quad
- R^{b} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, CH_{2}-arilo, o arilo, dichos arilos opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY;
- \quad
- R^{c} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, CF_{3}, o arilo, dicho arilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY;
- \quad
- R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con R^{y}, o R^{d} y R^{e} tomados juntos pueden representar un radical alquilo de 3 a 5 miembros para formar un anillo, o R^{d} y R^{e} tomados juntos pueden representar un radical alquilo de 2 a 4 miembros interrumpido por O, S, SO o SO_{2} para formar un anillo;
- \quad
- R^{f} es alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con R^{y}, o arilo, dicho arilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY; y
- \quad
- R^{y} es -OH, -OCH_{3}, OCONH_{2}, OCOCH_{3}, CHO, COCH_{3}, CO_{2}CH_{3}, CONH_{2}, CN, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2}, F, Cl, Br, I o CF_{3}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que M^{1} y M^{2} son independientemente hidrógeno o una carga
negativa y todas las otras variables son tal como se definieron
anteriormente.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y/o R^{2} representa un grupo alquilo C_{1} a
C_{16} lineal, ramificado o insaturado sustituido con de 0 a 2
R^{q}, y sustituido con de 0 a 3 grupos R_{x}, con la condición
de que al menos uno de R^{1} o R^{2} contiene un R^{q} y todas
las otras variables son tal como se definieron anteriormente.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y/o R^{2} representa (c)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que al menos está presente un
grupo R^{q} en R^{1} o R^{2} y todas las otras variables son
tal como se definieron
anteriormente.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y/o R^{2} representa (d)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que al menos está presente un
grupo R^{q} en R^{1} o R^{2} y todas las otras variables son
tal como se definieron
anteriormente.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la estereoquímica relativa y absoluta es:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} y/o R^{2} representa un grupo alquilo
C_{4-12} lineal, ramificado o insaturado
opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R_{x} y opcionalmente
sustituido con de 1 a 2 grupos R^{q} con la condición de que al
menos uno de R^{1} o R^{2} contiene un R^{q} y todas las otras
variables son tal como se describieron anteriormente.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} y/o R^{2} representa un grupo de fórmula:
\newpage
en la que A es
(CH_{2})_{1-5}
y
es fenilo, naftilo, ciclohexilo o
dibenzofuranilo, con la condición de que al menos uno de R^{1} o
R^{2} contiene un R^{q} y todas las otras variables son tal como
se definieron
originalmente.
9. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que cuando R^{1} o R^{2} representa un grupo de fórmula:
en la
que
A es (CH_{2})_{1-3},
A' es un enlace simple, -O- o
(CH_{2})_{1-2} y
representan independientemente
fenilo, tienilo, piridilo, furanilo o
ciclohexilo.
10. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que uno de R^{1} o R^{2} es alquilo C_{4-8}
lineal, ramificado o insaturado opcionalmente sustituido con de 1 a
2 R_{x} o un grupo de fórmula:
en la que A es
(CH_{2})_{1-2}
y
es fenilo, ciclopentilo o
ciclohexilo y el otro de R^{1} o R^{2}
es:
i) un grupo alquilo C_{7-12}
sustituido con R^{q},
ii) un grupo de fórmula:
en la que A es
(CH_{2})_{1-2}, A' es un enlace
simple,
es fenilo, tienilo o ciclohexilo
y
es fenilo, tienilo o piridilo,
o
iii) un grupo de fórmula:
en la que A es
(CH_{2})_{1-3},
es fenilo o tienilo y R^{q} es
-(CH_{2})_{2-6}-Q^{+}
Y^{-}; y todas las otras variables son tal como se definieron
originalmente.
11. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es alquilo C_{5-7} sustituido con de
0 a 2 grupos R_{x},
R^{2} es alquilo C_{7-10}
sustituido con 1 grupo R^{q} y de 0 a 2 grupos R_{x},
y todas las otras variables son tal
como se definieron
originalmente.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que
R^{1} es:
R^{2} es:
y todas las otras variables son tal
como se definieron
originalmente.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que están presentes 1 ó 2 grupos R^{q} que contienen un número
total de 2 a 6 átomos de nitrógeno catiónico.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que está presente un único sustituyente R^{q} que contiene un
grupo Q^{+} tricatiónico o tetracatiónico.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R^{q} es -E-Q^{+}Y^{-}en el que E es
(CH_{2})_{0-6} o
-C(O)-N(R^{a})-
(CH_{2})_{2-4}- y Q^{+} es un grupo tricatiónico o tetracatiónico e Y^{-} y R^{a} son tal como se definieron originalmente.
(CH_{2})_{2-4}- y Q^{+} es un grupo tricatiónico o tetracatiónico e Y^{-} y R^{a} son tal como se definieron originalmente.
16. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que el grupo Q^{+} tricatiónico se selecciona del grupo
constituido por:
en los que E^{1} es
(CH_{2})_{2-4} o -
(CH_{2})-C(O)-N(R^{a})-(CH_{2})_{2-4}-
y R^{a}, Q^{1} y Q^{2} son tal como se definieron
previamente.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el grupo Q^{+} tricatiónico se selecciona de:
en los que R^{u}, R^{v}, y
R^{w} son tal como se definieron
anteriormente.
18. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que el grupo Q^{+} tetracatiónico se selecciona del grupo
constituido por:
en los que E^{1} es
(CH_{2})_{2-4} o
-(CH_{2})-C(O)-N(R^{a})-(CH_{2})_{2-4}-
y R^{a}, Q^{1}, Q^{2}, y R^{w} son tal como se definieron
anteriormente.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que el grupo Q^{+} tetracatiónico se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{a}, R^{u},
R^{v}, y R^{w} son tal como se describieron
anteriormente.
20. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
21. Compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de las tablas 3-7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
TABLA 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
TABLA 7
22. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de las tablas 8-18:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
TABLA 9
TABLA 10
TABLA 11
TABLA 12
TABLA 13
TABLA 14
TABLA 15
TABLA 16
TABLA 17
TABLA 18
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, que se usa en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones bacterianas.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, que comprende además un antibiótico de
\beta-lactama.
26. Composición farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que la \beta-lactama es
un antibiótico de carbapenemo.
27. Composición según la reivindicación 23, que
contiene además un inhibidor de serina
\beta-lactamasa.
28. Composición según la reivindicación 26, que
contiene además un inhibidor de la DHP.
29. Un uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un medicamento
para su uso en combinación con un antibiótico de
\beta-lactama para el tratamiento de una infección
bacteriana.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22 y un antibiótico de
\beta-lactama para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
32. Uso según la reivindicación 30 o la
reivindicación 31, en el que el antibiótico de
\beta-lactama es un antibiótico de
carbapenemo.
33. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un medicamento
para su uso en combinación con un inhibidor de serina
\beta-lactamasa para el tratamiento de una
infección bacteriana.
34. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, y un inhibidor de serina
\beta-lactamasa para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
35. Uso según la reivindicación 33 o la
reivindicación 34, en el que el inhibidor de serina
\beta-lactamasa se selecciona de ácido
clavulánico, sulbactam y tazobactam.
36. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un medicamento
para su uso en combinación con un inhibidor de la DHP para el
tratamiento de una infección bacteriana.
37. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, y un inhibidor de la DHP para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
bacteriana.
38. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un medicamento
para su uso en combinación con un antibiótico de
\beta-lactama y un inhibidor de la DHP para el
tratamiento de una infección bacteriana.
39. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, un antibiótico de
\beta-lactama y un inhibidor de la DHP para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
bacteriana.
40. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 39, en el que el inhibidor de la DHP es
cilastatina.
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