ES2283397T3 - Procedimiento para el diagnostico de la sensibilidad alimentaria inmunologica. - Google Patents
Procedimiento para el diagnostico de la sensibilidad alimentaria inmunologica. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para diagnosticar una sensibilidad alimentaria inmunológica, que comprende las etapas siguientes: recoger una muestra fecal; cribar la muestra fecal con el fin de detectar la presencia de un anticuerpo IgA antigliadina o anticuerpo IgA anti-transglutaminasa tisular; y diagnosticar una sensibilidad alimentaria inmunológica basándose en la presencia del anticuerpo.
Description
Procedimiento para el diagnóstico de la
sensibilidad alimentaria inmunológica.
La presente invención se refiere al diagnóstico
de sensibilidades inmunológicas a alimentos o fármacos y a sus
enfermedades o trastornos intestinales relacionados y al ensayo no
invasivo de los mismos. En particular, la invención se refiere a un
procedimiento para diagnosticar sensibilidad alimentaria
inmunológica mediante el ensayo de heces para la presencia de una
antigliadina IgA o un anticuerpo antitransglutaminasa tisular
IgA.
Las personas con una diversidad de
sensibilidades inmunológicas a alimentos o fármacos, y enfermedades
o trastornos intestinales relacionados, pueden experimentar varios
efectos negativos cuando se ingiere un alimento o sustancia
farmacológica particular, o ingrediente en el alimento o fármaco.
Los efectos negativos de una alergia (también denominada
hipersensibilidad inmediata o de tipo I) a un alimento o sustancia
farmacológica o ingrediente particular habitualmente causa el
rápida desarrollo de síntomas, incluyendo la falta de aliento,
urticaria, inflamación de la boca y garganta, y en ocasiones dolor
abdominal y diarrea. Esta forma de alergia alimentaria
tradicionalmente se ha diagnosticado mediante ensayo de la piel o
midiendo los anticuerpos IgE en la sangre dirigidos contra el
alimento en cuestión. Sin embargo, la sensibilidad inmunológica
crónica a un alimento que implica linfocitos T y B como parte del
sistema inmunológico crónico mediado por células (también denominada
hipersensibilidad retrasada o de tipo IV) puede incluir síntomas
manifiestos, tales como el dolor abdominal, diarrea, estreñimiento
y pérdida de peso, y también puede incluir efectos menos notables,
originados en la mala absorción de líquidos y nutrientes en la
dieta, tales como osteoporosis, anemia o deficiencias vitamínicas.
Sin el ensayo diagnóstico apropiado, que en la actualidad se limita
a medios invasivos, tales como el ensayo de sangre o suero o la
biopsia intestinal endoscópica, una persona puede no ser consciente
de que presenta una sensibilidad alimentaria inmunológica o
sensibilidad inmunológica a un fármaco, e inconscientemente
continuar consumiendo el alimento o fármaco desencadenante, lo que
puede presentar implicaciones para la salud a largo plazo.
Para los fines de la presente descripción de los
antecedentes, el sumario de la invención, y las reivindicaciones,
no se distingue entre una sensibilidad inmunológica alimentaria o
farmacológica, y la enfermedad o trastorno intestinal relacionado
que se origina en la reacción del sistema inmunológica contra el
alimento o ingrediente farmacológico, y colectivamente se denominan
sensibilidad alimentaria inmunológica o sensibilidad inmunológica a
fármaco. La descripción proporcionada se refiere principalmente a
sensibilidades alimentarias inmunológicas, aunque se reconoce que
determinados fármacos o ingredientes en fármacos también pueden
desencadenar reacciones inmunológicas que crean una sensibilidad
inmunológica a fármaco similar a dicha sensibilidad alimen-
taria.
taria.
Una de dichas sensibilidades inmunológicas
alimentarias es la sensibilidad al gluten, o más severamente, la
enfermedad intestinal celíaca. La enfermedad celíaca resulta de una
reacción inmunológica frente al gluten dietético contenido en
trigo, cebada, centeno y avena, que resulta en cualquier grado de
histopatología intestinal. Según las definiciones actuales y las
descripciones clásicas, el proceso inmunológico inducido por el
gluten causa atrofia vellosa e inflamación del intestino delgado,
resultando a su vez en diarrea y pérdida de peso por la mala
absorción de líquidos, electrolitos y nutrientes dietéticos. A pesar
del hecho de que la diarrea crónica es el síntomas más frecuente de
la enfermedad celíaca en su forma vellosa atrófica clásica, no se
han realizado estudios sobre la prevalencia de la enfermedad celíaca
u otras sensibilidades inmunológicas alimentarias en pacientes que
se presentan al médico con diarrea crónica u otros síntomas
gastrointestinales frecuentes. Además, no existen procedimientos
adecuados en la técnica anterior para diagnosticar o someter a
ensayo no invasivamente las sensibilidades alimentarias
inmunológicas cuando el paciente se presenta con pocos o ningún
síntomas gastrointestinal común, o cuando los síntomas también son
atribuibles a otras enfermedades. Esto con frecuencia resulta en la
falta de diagnóstico o en un diagnóstico erróneo de una sensibilidad
alimentaria inmunológica.
En los últimos años se ha descubierto que
muchos, si no la mayor parte, de las personas con enfermedad celíaca
no presentan diarrea o pérdida de peso, sino que presentan otros
indicios y síntomas, tales como dolor abdominal difuso, náusea,
fatiga crónica, estreñimiento, retraso del crecimiento en niños,
anemia por deficiencia en hierro, osteoporosis, convulsiones u
otros trastornos neurológicos, o niveles elevados de enzimas
hepáticas en suero. Algunos pacientes pueden no presentar ningún
indicio ni síntoma en absoluto.
Además, los pacientes con sensibilidad al gluten
pueden no presentar la lesión intestinal completamente desarrollada
que se asocia con la enfermedad celíaca, mostrando por el contrario
histología del intestino delgado mínimamente inflamada o incluso
normal. Por lo tanto, la sensibilidad alimentaria inmunológica de
estos pacientes puede no ser diagnostica apropiadamente utilizando
los procedimientos de ensayo conocidos, tales como la biopsia
intestinal endoscópica y el ensayo de sangre o suero. Además, estos
pacientes pueden presentarse con otras enfermedades inmunológicas,
tales como enfermedades autoinmunes de piel, hígado, articulaciones,
riñones, páncreas y/o tiroides, entre otros, colitis microscópica,
o enfermedad hepática inducida por hepatitis C, que según las
metodologías conocidas ha acentuado el diagnóstico erróneo de las
sensibilidades alimentarias inmunológicas en el pasado. Sin
embargo, se desconoce la prevalencia exacta de la sensibilidad al
gluten o la enfermedad celíaca en pacientes que se presentan con
estos trastornos inmunológicos, y el espectro completo de esta
sensibilidad al gluten, particularmente aquélla con menos
características clásicas, no ha sido adecuadamente atendida en la
técnica anterior.
Tradicionalmente, la enfermedad celíaca se ha
considerado una condición malabsortiva severa del intestino delgado
que se presenta clínicamente principalmente con diarrea y pérdida de
peso significativa. Aunque en los EEUU este concepto de la
enfermedad todavía se mantiene, en Europa ya se reconoce que la
enfermedad celíaca no siempre se presenta de la manera habitual,
sino que puede manifestarse con sintomatología gastrointestinal o
constitucional leve, o asintomáticamente en asociación con otros
trastornos, tal como se ha indicado anteriormente. Por este motivo,
los médicos europeos, especialmente aquellos en áreas geográficas en
las que se ha considerado que la enfermedad celíaca es endémica,
tales como Irlanda, Reino Unido, Italia y Escandinavia, han dado
lugar a un índice de sospecha diagnóstica de enfermedad celíaca más
elevado en sus pacientes que los médicos estadounidenses, y en
consecuencia han diagnosticado más casos que los diagnosticados
tradicionalmente en las instituciones estadounidenses. Además, en
varios estudios de cribado de subpoblaciones normales de estos
países europeos, la prevalencia de la enfermedad celíaca de media
ha sido de aproximadamente 400 por cada 100.000 habitantes (1 de
cada 250 personas).
En comparación, a partir de la limitada
información retrospectiva procedente de un solo centro de remisión
de cuidados cuaternarios de los EEUU, se ha calculado que la
enfermedad celíaca presenta una prevalencia de 22 por cada 100.000
(1 de cada 4.000-5.000) en la población
estadounidense. Sin embargo, un grupo de 2.000 donantes de sangre
de los EEUU mostró un patrón serológico sugestivo de enfermedad
celíaca con una frecuencia de 1 de cada 250, similar a la
prevalencia de la enfermedad en los estudios europeos. Aunque estos
donantes de sangre no se evaluaron clínicamente, de manera que el
diagnóstico de la enfermedad celíaca no se confirmó formalmente,
estos resultados sugieren que la enfermedad celíaca podría
encontrarse presente en un gran número de estadounidenses no
diagnosticados. Además, el presente solicitante cribó para
enfermedad celíaca los datos serológicos de 228 individuos de un
centro comercial. Este cribado reveló un individuo con antigliadina
y con anticuerpos anti-transglutaminasa tisular,
que son indicadores conocidos de sensibilidad al gluten o enfermedad
celíaca, en el que posteriormente se encontró mediante una biopsia
intestinal reducida que presentaba una lesión leve de enfermedad
celíaca, y 28 otros con anticuerpos antigliadina, sin anticuerpos
anti-transglutaminasa tisular, que son indicativos
de sensibilidad al gluten, pero no la enfermedad celíaca más severa.
Más del 40% de estos últimos 28 pacientes presentaba esteatorrea e
inflamación intestinal reducida leve. Estos datos indican que la
prevalencia de la enfermedad celíaca en la población estadounidense
general es similar a la presente en Europa, de aproximadamente 1 de
cada 225-250 personas, siendo las formas más leves
clínicamente importante de la sensibilidad al gluten incluso más
prevalentes.
Es conocido que la enfermedad celíaca aparece
casi exclusivamente en pacientes que poseen determinados alelos HLA
de clase II: HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Los
productos proteicos de estos genes, situados sobre la superficie de
células presentadoras de antígeno, se encuentran implicados en la
patogénesis de la enfermedad al unirse a la gliadina en la etapa
inicial de la reacción inflamatoria. La prevalencia de estos genes
HLA en la población estadounidense general, según confirma el
análisis de más de 400 controles normales, es del 42% (30% para
DQ2, 12% para DQ8). A partir de estas cifras se infiere que una gran
parte de la población estadounidenses genéticamente podría ser
sensible a la gliadina. De esta manera, es probable que la
enfermedad celíaca presente una prevalencia de 1 en 250 personas en
EEUU, especialmente porque la mayoría de caucasianos, la raza que
se considera afectada principalmente por la enfermedad, que viven en
Estados Unidos son descendientes de inmigrantes europeos. La mayor
parte de la población hispana de los Estados Unidos también presenta
un linaje genético de Europa Occidental; sin embargo, no existen
datos publicados respecto a la prevalencia de la enfermedad celíaca
en este subgrupo en rápido crecimiento de la población
estadounidense. Los datos preliminares de pacientes con enfermedad
hepática sugiere que los hispanos, por lo menos aquellos en Texas,
que en su mayor parte son
mejicanos-estadounidenses, podrían presentar la
prevalencia más elevada de enfermedad celíaca de cualquier subgrupo
racial en Estados Unidos. Además, tal como se comenta en detalle
posteriormente, el solicitante ha identificado otros alelos HLA y
combinaciones alélicas que predisponen a la sensibilidad al gluten o
a otras enfermedades inmunológicas crónicas/autoinmunes. La
prevalencia de estos genotipos en la población general de EEUU se
aproxima al 75%.
De esta manera, debido a la variedad de
manifestaciones en ocasiones de la enfermedad celíaca, un índice de
sospecha clínica generalmente reducido en la comunidad médica
estadounidense, y la elevada frecuencia de los genes HLA que
predisponen a la enfermedad celíaca, es probable que la sensibilidad
a la gliadina de hecho sea relativamente común, y que los médicos
en ejercicio estén infradiagnosticando la enfermedad celíaca de
sintomatología leve. De esta manera, existe una necesidad de
establecer procedimientos alternativos y mejores de diagnóstico de
estas sensibilidades alimentarias inmunológicas de manera que pueda
obtenerse el tratamiento apropiado.
Además de la necesidad de identificar las
poblaciones diana correctas que deben cribarse para sensibilidad al
gluten u otras sensibilidades alimentarias, también resulta
necesario determinar cuál es el procedimiento más exacto para
llevar a cabo este cribado, y cómo y cuándo debe realizarse el
seguimiento de los ensayos de cribado positivos. El estándar actual
por el que se identifica a los pacientes con sensibilidad al gluten
y el procedimiento utilizado más frecuentemente para cribar los
individuos asintomáticos es el análisis del suero para la presencia
de anticuerpos IgG o IgA contra la gliadina y de anticuerpos IgA
contra la transglutaminasa tisular, realizándose este último
cribado mediante inmunofluorescencia, cuando se denomina anticuerpo
antiendomisial, o más recientemente mediante el procedimiento más
objetivo ELISA (ensayo de inmunosorción ligada a enzima). El
estándar actual para diagnosticar otras sensibilidades alimentarias
es el análisis del suero para la presencia de anticuerpos IgE o IgG
contra los alimentos sospecha, o la evaluación del nivel de
anticuerpos IgE mediante el ensayo de punción cutánea. Estos
procedimientos son bien conocidos de la técnica. Aunque estos
ensayos de anticuerpos, particularmente los anticuerpos
anti-transglutaminasa tisular, son altamente
sensibles y específicos en poblaciones que es conocido que
presentan la forma atrófica vellosa de la enfermedad celíaca, los
procedimientos conocidos de diagnósticos y ensayo, incluyendo el
ensayo acoplado a biopsia intestinal endoscópica, resultan
inadecuados para el diagnóstico de pacientes con formas más leves de
sensibilidad al gluten y daños intestinales reducidos, pero que
todavía presentan síntomas molestos y/o consecuencias
fisiopatológicas importantes. Estos ensayos y procedimientos
diagnósticos conocidos resultan particularmente inadecuados debido a
que muchos pacientes con sensibilidad leve al gluten no poseen
todos o algunos de estos anticuerpos en el suero, en comparación
con los pacientes con daños intestinales más desarrollados. Esto
resulta particularmente problemático porque la mayoría de los
individuos sensibles al gluten resultan probablemente afectados de
estas maneras más leves.
También se carece de un conocimiento completo
del enfoque correcto para la situación contraria, es decir, los
pacientes con anticuerpos antigliadina y/o
anti-transglutaminasa tisular en suero con
histopatología mínima o no detectable, la mayoría de los cuales
presentan síntomas leves o no presentan síntomas. Además, también
se desconoce cuál es la significación real de presentar anticuerpos
antigliadina en suero sin anticuerpos
anti-transglutaminasa antitisular. Por estos
motivos, ha existido la necesidad de desarrollar procedimientos más
sensibles y específicos de identificación y diagnóstico correcto de
aquellos individuos en poblaciones cribadas que presentan
consecuencias fisiopatológicas de la sensibilidad inmunológica al
gluten pero que tal vez no han desarrollado por completo la
enfermedad celíaca, y por lo tanto, presentarían ensayos de cribado
negativos siguiendo los procedimientos y criterios actuales.
La invención proporciona un procedimiento de
ensayo diagnóstico fecal para sensibilidades alimentarias o
farmacológicas inmunológicas, así como la utilización de
anticuerpos séricos IgA (muchos de los cuales son de origen
intestinal) para el ensayo de un panel de sensibilidad. El ensayo
de suero para anticuerpos IgA según la invención, y no anticuerpos
IgE o IgG en el estado actual de la técnica, se aplica al ensayo
para un amplio abanico de sensibilidades alimentarias (aparte de la
sensibilidad al gluten, debido a que el ensayo para anticuerpos IgA
contra la gliadina y para anticuerpos IgA contra transglutaminasa
tisular son conocidos de la técnica). Los procedimientos de ensayo
de suero para la detección de anticuerpos son bien conocidos de la
técnica.
Aunque el comentario de la invención se refiere
principalmente a la sensibilidad al gluten o enfermedad celíaca, se
reconoce que estas metodologías pueden aplicarse a la identificación
y ensayo para otras sensibilidades alimentarias inmunológicas. Una
de estas sensibilidades alimentarias es la sensibilidad a la
levadura dietética, particularmente Saccharomyces cerevisiae
(la levadura utilizada en la levadura de panadería y de cerveza,
así como para preparar alimentos fermentados, tales como la col
fermentada y otros). Entre otras sensibilidades alimentarias se
incluyen sensibilidades a leche y huevos, específicamente
sensibilidades a lactoalbúmina, caseína, albúmina de suero bovino y
ovoalbúmina. Además, se reconoce que el procedimiento de la
invención puede aplicarse a la identificación de sensibilidades
farmacológicas inmunológicas debido a que determinados ingredientes
en los fármacos desencadenan reacciones inmunológicas de la misma
manera que determinadas sustancias alimentarias.
En un aspecto de la invención, se identifican
los pacientes con riesgo de sensibilidades alimentarias
inmunológicas y se diagnostican las sensibilidades alimentarias
inmunológicas basándose en la presencia de determinadas
enfermedades o trastornos inmunológicos o hepáticos. Resulta
importante identificar determinados grupos diana de la población o
pacientes con un riesgo más elevado de presentar sensibilidades
alimentarias inmunológicas, de manera que estos grupos pueden
someterse a ensayo y diagnosticarse y tratarse apropiadamente. Se
han comentado anteriormente los procedimientos conocidos para
identificar y diagnosticar sensibilidades alimentarias
inmunológicas, tales como el ensayo de suero o de sangre y la
biopsia intestinal endoscópica, y sus insuficiencias. Otro
procedimiento conocido para identificar sensibilidades alimentarias
inmunológicas se basa en la presencia de síntomas; sin embargo,
debido a que se solapan los síntomas de muchas enfermedades
gastrointestinales relacionadas, puede resultar difícil un
diagnóstico exacto basado en los síntomas.
Con frecuencia, los pacientes con sensibilidades
alimentarias inmunológicas también presentan otras enfermedades o
trastornos relacionados. En estos casos, el tratamiento de la
enfermedad o trastorno relacionado puede no resultar completamente
efectivo para aliviar los síntomas. Pueden presentarse síntomas
residuales que se originen en la sensibilidad alimentaria no
diagnosticada y sin tratar, y no en la enfermedad o trastorno bajo
tratamiento. Además, según la invención, puede identificarse un
paciente con riesgo de sensibilidad alimentaria inmunológica
mediante el diagnóstico de determinadas otras enfermedades o
trastornos, particularmente aquellas enfermedades o trastornos que
presentan síntomas, tales como la mala absorción de líquidos o
nutrientes dietéticos, deficiencia de vitaminas, osteoporosis,
fatiga, anemia, diarrea, pérdida de peso, distensión, flatulencia,
dolor abdominal, estreñimiento, náusea, retraso del crecimiento en
niños, convulsiones, u otros síntomas neurológicas no explicados
que sean similares a los síntomas de las sensibilidades alimentarias
inmunológicas, Los procedimientos para el ensayo o diagnóstico de
las enfermedades o trastornos inmunológicos o hepáticos descritos en
la presente memoria son bien conocidos de la técnica y estos
procedimientos no son comentados por el solicitante.
Tal como se ha comentado anteriormente, una de
dichas sensibilidades alimentarias que no se diagnostica o se
diagnostica erróneamente con frecuencia es la sensibilidad al
gluten, o la enfermedad relacionada celiaquía, que es una forma más
severa de la sensibilidad al gluten con daño asociado al intestino
delgado. Existe evidencia fuerte de que determinados grupos diana
podrían presentar un riesgo de sensibilidad al gluten o enfermedad
celíaca muchas veces más elevado que los individuos asintomáticos en
la población general. El motivo de ello se relaciona con el hecho
de que existen muchas enfermedades, la mayoría inmunológicas, que se
relacionan de manera similar con los alelos DQ2 y DQ8 de HLA
relacionados con la celiaquía, y a los alelos que el solicitante ha
identificado que predisponen a la sensibilidad al gluten; entre
ellos se incluyen HLA-DQ 1,3 (incluyendo los
subtipos -DQ1,7, -DQ1,8 y -DQ1,9), HLA-DQ1,1 y por
lo menos dos subtipos del alelo HLA-DQ1 identificado
mediante análisis molecular como HLA-DQB1*0501 y
HLA-DQB1*0602. Dos ejemplos de enfermedades que se
ha identificado anteriormente que comparten esta relación genética
y que es conocido que suponen un riesgo relativo elevado de
enfermedad celíaca son la diabetes mellitus de tipo I y el síndrome
de Sjogren. Además, se ha demostrado que cuanto más tiempo
transcurre durante el que no se diagnostica la enfermedad celíaca y
se sigue comiendo gluten, más prevalentes son otras enfermedades
autoinmunes asociadas, tales como diabetes, artritis y soriasis,
entre muchas otras.
El solicitante ha identificado la colitis
microscópica como otra enfermedad asociada con estos alelos
HLA-DQ, y esta enfermedad colónica inmunológica
supone un riesgo concomitante incrementado de sensibilidad al
gluten. Además, los pacientes que se presentan a un profesional
sanitario con cualquiera de los indicios o síntomas potenciales de
la enfermedad celíaca activa probablemente también presentarán una
prevalencia más elevada de la enfermedad que las personas
asintomáticas. Destacada en esta lista de síntomas se encuentra la
diarrea crónica; sin embargo, no existen estudios acerca de la
prevalencia de la enfermedad celíaca en pacientes con diarrea
crónica. Otra población diana identificada por el solicitante son
los pacientes con diagnóstico de síndrome del intestino irritable o
que presentan síntomas de síndrome del intestino irritable, debido a
que los síntomas de la enfermedad celíaca leve, tales como el dolor
abdominal gaseoso, la diarrea ocasional y ocasionalmente
estreñimiento, no pueden distinguirse de aquellos propios del
síndrome del intestino irritable. Los datos preliminares indican
que un porcentaje elevado de los pacientes con diagnóstico de
síndrome del intestino irritable presenta anticuerpos antigliadina
en suero, lo que es indicativo de sensibilidad al gluten y de
enfermedad celíaca. Bastante inesperadamente, otro subgrupo de
pacientes que el solicitante ha identificado que presenta una
elevada prevalencia de sensibilidad al gluten mediante serología son
los pacientes diagnosticados con reflujo gastrointestinal o que
presentan síntomas de reflujo gastrointestinal. Los pacientes de
enfermedad de Crohn y aquellos con alcoholismo también han sido
identificados por el solicitante como presentando una mayor
frecuencia de sensibilidad al gluten que la normal que otros
pacientes participantes de
control.
control.
En un estudio anterior llevado a cabo por el
solicitante, en 78 pacientes con enfermedad celíaca tratada se
realizó un estudio sobre sus síntomas en el momento del diagnóstico.
El ochenta y tres por ciento afirmó que presentaba diarrea
previamente a diagnosticárseles enfermedad celíaca. En el mismo
estudio, en 121 personas seleccionadas aleatoriamente de una
población de una ciudad de Texas se investigaron sus hábitos
deposicionales. El uno por ciento presentó deposiciones líquidas
diariamente, y 4% presentó deposiciones semilíquidas o acuosas por
lo menos tres veces por semana durante un periodo continuo superior
a seis meses. De esta manera, la diarrea crónica probablemente no
es rara sino que puede encontrarse presente en aproximadamente 5% de
los estadounidenses o prácticamente 14 millones de personas. Si
incluso una fracción reducida de esta diarrea crónica fuese el
resultado de la ingestión de gluten en la dieta, podría presentar un
impacto importante sobre la salud gastrointestinal de los
estadounidenses la realización de ensayos de cribado que
determinasen fácil y exactamente quién podría beneficiarse de la
retirada del gluten dietético o de la retirada de otra sustancia
desencadenante, y la aplicación de los mismos a gran escala por
parte de los profesionales de la salud.
La colitis microscópica (incluyendo la colitis
linfocítica y la colitis colagenosa) es un síndrome diarreico
crónico asociado a una apariencia general/endoscópica normal del
colon pero en el que se observa inflamación en el análisis
histológico de las biopsias colónicas. Esta forma de colitis es una
causa importante de diarrea crónica, explicando 10% a 12% de los
diagnósticos entre pacientes que se presentaban con este síntoma en
hospitales universitarios de los Estados Unidos. Aunque las
características clínicopatológicas de la colitis microscópica han
sido bien caracterizados, no se conoce verdaderamente su
patogénesis. Una característica de la reacción inflamatoria
colónica, la linfocitosis intraepitelial, sugiere que el agente
ofensivo, sea cual sea, se presenta al tejido linfoide asociado a
la mucosa del colon desde el lado luminal. Puede hacerse una
comparación con la lesión patológica del intestino delgado en la
enfermedad celíaca en la que subfracciones de la proteína
antigénica del gluten ingerido, el prototipo de la cual es la
gliadina del trigo, estimulan una reacción inflamatoria similar en
la mucosa del intestino delgado. El solicitante ha determinado que
las características inflamatorias de la colitis microscópica
(infiltración de células inflamatorias mononucleares de la lamina
propria y la linfocitosis intraepitelial) son inesperadamente
similares a aquéllas en el intestino delgado en la enfermedad
celíaca. Esto indica que existe una patogénesis común para estos
síndromes. Por lo tanto, según la presente invención, la colitis
microscópica, diarrea crónica, síndrome del intestino irritable y
reflujo gastroesofágico son indicadores que pueden utilizarse para
identificar y diagnosticar la sensibilidad al gluten y otras
sensibilidades alimentarias inmunológicas. Otro indicador es la
enfermedad hepática crónica, particularmente los mecanismos víricas
de la hepatitis C, comentados posteriormente.
Además de las similitudes histopatológicas del
intestino delgado en la enfermedad celíaca y el colon en la colitis
microscópica, el solicitante ha descubierto similitudes inesperadas
en el subtipo HLA-DQ de paciente con estos dos
síndromes. Al igual que la mayoría de pacientes con enfermedad
celíaca, el 62% de los pacientes en un grupo de estudio con colitis
microscópica presentaba HLA-DQ2 (y un 30% adicional
presentaba otra combinación alélica de HLA-DQ,
denominada DQ1,3). Los pacientes restantes presentaban
HLA-DQ1,1. El solapamiento genético de HLA de estos
dos síndromes es una explicación de la coexistencia entre enfermedad
celíaca y la colitis microscópica observada en algunos pacientes.
De esta manera, algunos pacientes con enfermedad celíaca se ha
descubierto que presentan colitis microscópica antes de eliminar el
gluten de su dieta, y otros desarrollan colitis tras largos
periodos de abstinencia de gluten.
Aunque la gliadina podría no ser el factor
etiológico principal para la mayoría de pacientes con colitis
microscópica (aunque posean un tipo de HLA típicamente celíaco), el
solicitante ha identificado, tal como se comenta posteriormente,
que la sensibilidad inmunológica al gluten puede causar
refractariedad de la colitis frente al tratamiento y/o diarrea
persistente que continúa hasta eliminar el gluten de la dieta. De
esta manera, la determinación de qué pacientes con colitis
microscópica necesitan tratamiento con una dieta libre de gluten y
en qué información clínica debe basarse, resulta de importancia
clínica práctica. La utilización de un diagnóstico de colitis
microscópica, diarrea crónica, síndrome del intestino irritable,
reflujo gastroesofágico, alcoholismo, enfermedad de Crohn, autismo,
síndromes neuropsiquiátricos u otras enfermedades
inmunológicas/autoinmunológicas crónicas como indicadores para el
diagnóstico de la sensibilidad al gluten u otras sensibilidades
alimentarias inmunológicas, puede combinarse con los procedimientos
de ensayo deposicional indicados anteriormente como otro aspecto de
la invención, con el fin de mejorar adicionalmente la exactitud del
diagnóstico de sensibilidad alimentaria inmunológica. Además, el
diagnóstico de un síndrome neurológico idiopático, tal como
convulsiones, degeneración cerebelar, esclerosis múltiple,
neuropatía periférica, y otros, es otro indicador de sensibilidad al
gluten o de otras sensibilidades alimentarias inmunológicas que
puede combinarse con los procedimientos de ensayo deposicional
indicados posteriormente con el fin de mejor adicionalmente la
exactitud del diagnóstico de sensibilidad alimentaria
inmunológica.
Otro contexto clínico en el que se ha
identificado que los pacientes presentan un riesgo relativo elevado
de enfermedad celíaca es el de niveles elevados de transaminasa
hepática en sangre. Aunque se ha observado durante muchos años que
hasta el 40% de los pacientes con enfermedad celíaca presentan
niveles elevados de enzimas hepáticos en el momento del
diagnóstico, sólo se ha observado recientemente que prácticamente el
10% de los pacientes que se presentan a los médicos con niveles
elevados de transaminasa hepática en suero de etiología desconocida
presentan enfermedad celíaca, y muchos más podrían presentar
sensibilidad al gluten de grados más leves. En efecto, la
enfermedad celíaca, que se ha asociado epidemiológicamente a
determinadas enfermedades autoinmunes hepáticas, se ha identificado
recientemente que se encuentra asociada a la producción del
autoanticuerpo específico anti-transglutaminasa
tisular.
Aunque es posible que la sensibilidad
inmunológica al gluten y el daño inflamatorio del intestino delgado
como suceso primario causen secundariamente inflamación del hígado,
evidenciada por la normalización de los niveles elevados de
transaminasa sérica y resolución de la inflamación histopatológica
hepática no específica tras la eliminación del gluten de la dieta
en pacientes de enfermedad celíaca afectados de esta manera, también
resulta posible que determinadas enfermedades inflamatorias
hepáticas desencadenen intolerancia inmunológica al gluten y ataque
autoinmunológico sobre el intestino en individuos genéticamente
predispuestos. Una enfermedad hepática común, la hepatitis C
vírica, en particular se ha identificado que conduce a procesos
autoinmunológicos secundarios en otras partes del cuerpo; la
infección por el virus de la hepatitis C se ha asociado al
desarrollo de anticuerpos antinucleares, crioglobulinemia mixta y
líquen plano de la piel. Además, la respuesta inflamatoria mediada
por células de un paciente con hepatitis C se ha ligado a células T
restringidas a HLA-DQ, un alelo asociado con
frecuencia a la sensibilidad al gluten. Experimentalmente el
solicitante ha demostrado que el 1,2% de los pacientes con
hepatitis C presentan enfermedad celíaca, comparado con 0% en
pacientes de control hepático. Por lo tanto, la hepatitis C es un
desencadenante de las reacciones autoinmunológicas que son
patogénicas de enfermedad celíaca.
Por lo tanto, según la presente invención, la
hepatitis C y otras enfermedades hepáticas son indicadores que
pueden utilizarse para identificar y diagnosticar la sensibilidad al
gluten y otras sensibilidades alimentarias inmunológicas. Además,
la utilización de un diagnóstico de hepatitis C u otra enfermedad
hepática como indicador de sensibilidad al gluten u otras
sensibilidades alimentarias inmunológicas, puede combinarse con los
procedimientos de ensayo deposicional indicados posteriormente como
otro aspecto de la invención, con el fin de mejorar adicionalmente
la exactitud del diagnóstico inmunológico de la sensibilidad
alimentaria.
Además, la utilización de subsalicilato de
bismuto (disponible con frecuencia bajo la marca comercial
Pepto-Bismol, de Procter and Gamble) el solicitante
ha demostrado con éxito que trata la colitis microscópica. La
colitis microscópica se diagnostica utilizando procedimientos bien
conocidos de la técnica o utilizando el procedimiento de la
invención descrito en la presente memoria. Según el régimen de
tratamiento desarrollado por el solicitante, la colitis
microscópica del paciente se trata con 3 tabletas masticables o
cápsulas ingeribles de subsalicilato de bismuto que se administran
3 veces al día durante aproximadamente 8 semanas. Una dosis
equivalente serían tres cucharadas tres veces al día de la forma
líquida del subsalicilato de bismuto. Esta cantidad y frecuencia
para el tratamiento con subsalicilato de bismuto resulta
generalmente preferente, sin embargo pueden utilizarse otras
cantidades dependiendo del paciente particular bajo tratamiento.
Aunque resulta preferente un periodo de tratamiento de 8 semanas,
se reconoce que pueden utilizarse periodos de tratamiento más cortos
o más prolongados.
Entre las pruebas con subsalicilato de bismuto
se incluyen los pacientes con enfermedad celíaca de larga duración
complicada por colitis microscópica, y pacientes en los que se ha
diagnosticado enfermedad celíaca en el momento en que se descubrió
su colitis. Los pacientes con enfermedad celíaca conocida, aunque
respondían al tratamiento con subsalicilato de bismuto para su
colitis, mostraron una mayor tendencia a la recaída semanas a meses
tras el periodo de tratamiento de 8 semanas. Aunque unos cuantos de
los pacientes con colitis microscópica de los que se desconocía que
presentaban enfermedad celíaca mostraron este mismo patrón de
respuesta-recaída al tratamiento con subsalicilato
de bismuto, esta respuesta o falta total de respuesta al tratamiento
de 8 semanas, en combinación con el solapamiento genético de HLA de
colitis microscópica y enfermedad celíaca, y la presencia de
histología anormal del intestino delgado, son indicativos de
sensibilidad inmunológica al gluten. Se analizó el suero de cada
uno de estos pacientes para la presencia de anticuerpos antigliadina
y anti-transglutaminasa tisular. Sólo tres de
estos pacientes presentó ensayos de anticuerpo sérico positivos. Por
lo tanto, se sometieron a ensayo las deposiciones de los pacientes
de colitis recidivante o refractaria para la presencia de
anticuerpos antigliadina y anti-transglutaminasa
tisular. El procedimiento para el ensayo de las deposiciones según
la presente invención se comenta en detalle posteriormente.
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La Tabla 1 compara los parámetros diagnósticos
en pacientes recidivantes en comparación con aquellos que
respondieron a la terapia de subsalicilato de bismuto sin recaída.
Se observó un mayor porcentaje de pacientes con histología anormal
del intestino delgado y niveles anormales de anticuerpos
antigliadina fecal e IgA anti-transglutaminasa
tisular en los grupos recidivantes/refractarios. Basándose en todos
estos datos, los 32 pacientes que manifestaron algún elemento de
refractariedad de su colitis frente al tratamiento se recomendó que
iniciasen una dieta libre de gluten, incluyendo los 28 con
anticuerpo antigliadina/anti-transglutaminasa
tisular en las deposiciones. Acordaron probar la dieta durante por
lo menos 6 meses; 24 experimentaron una mejora subjetiva en la
diarrea, distensión abdominal, nivel de energía y bienestar
general, y han seguido con la dieta.
De esta manera, muchos pacientes con colitis
microscópica pueden presentar enfermedad celíaca leve que requiere
tratamiento con una dieta libre de gluten para un alivio completo de
los síntomas. Por lo tanto, otro aspecto de la invención utiliza la
falta de respuesta, o una recaída tras el tratamiento para colitis
microscópica con subsalicilato de bismuto, como indicador para el
diagnóstico de algún grado de enfermedad celíaca o sensibilidad
alimentaria inmunológica. La utilización de una falta de respuesta o
una recaída en la colitis microscópica como indicador para el
diagnóstico de sensibilidad al gluten u otras sensibilidades
alimentarias inmunológicas puede combinarse con los procedimientos
de ensayo de deposiciones indicados posteriormente, con el fin de
mejorar adicionalmente la exactitud del diagnóstico de una
sensibilidad alimentaria inmunológica o confirmar el
diagnóstico.
Tal como se ha comentado anteriormente, es
conocido que la enfermedad celíaca, y otras sensibilidades
alimentarias inmunológicas y enfermedades o trastornos intestinales
relacionados, se observan prácticamente en exclusiva en pacientes
que poseen determinados alelos de HLA de clase II:
HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Los
procedimientos para el ensayo de los alelos de HLA son bien
conocidos de la técnica y no se describen en la presente memoria.
Los productos proteicos de estos genes, situados sobre la superficie
de las células presentadoras de antígeno, se encuentran implicados
en la patogénesis de la enfermedad mediante su unión a la gliadina
como etapa inicial de la reacción inflamatoria. La prevalencia de
estos genes HLA en la población general estadounidense, según
confirma el análisis de más de 400 controles normales, es del 42%
(30% para DQ2, 12% para DQ8).
Además de los alelos HLA-DQ2 y
HLA-DQ8, el solicitante ha descubierto que otros
alelos de HLA son prevalentes en enfermedades tales como la colitis
microscópica, y se relacionan con la enfermedad celíaca. En
particular, HLA-DQ1,3 (incluyendo los subtipos
HLA-DQ1,7, HLA-DQ1,8 y
HLA-DQ1,9), HLA-DQ1,1, y por lo
menos dos subtipos del alelo HLA-DQ1 identificado
mediante análisis molecular como HLA-DQB1*0501 y
HLA-DQB1*0602HLA-DQ1,3, son
indicadores de sensibilidad alimentaria inmunológica,
particularmente sensibilidad al gluten. La detección de estos
alelos, mediante procedimientos bien conocidos de la técnica
anterior, se utiliza según la presente invención como procedimiento
adicional para diagnosticar sensibilidades alimentarias
inmunológicas y sus enfermedades relacionadas, particularmente la
sensibilidad al gluten, enfermedad celíaca y colitis
microscópica.
Además, en el estudio del solicitante del
tratamiento con subsalicilato de bismuto y la recaída de la colitis
microscópica, el solicitante ha descubierto que, de los siete
pacientes con colitis microscópica refractaria, en la totalidad de
los cuales se detectaron anticuerpos antigliadina fecal y
anti-transglutaminasa tisular, tres pacientes
presentaron un tipo HLA-DQ1,7 (un subtipo de
HLA-DQ1,3) y no DQ2. Ello indica que el segundo
tipo más común de HLA-DQ en la colitis microscópica,
DQ1,7, también es un indicador de reactividad inmunológica al
gluten y de otras sensibilidades alimentarias. Basándose en otros
datos, se cree que lo mismo es cierto para DQ1,8 y DQ1,9, ambos
subtipos de DQ1,3.
Por lo tanto, es otro aspecto de la invención
utilizar procedimientos de la técnica anterior para detectar la
presencia de HLA-DQ1,3 (incluyendo los subtipos
HLA-DQ1,7, HLA-DQ1,8 y
HLA-DQ1,9), HLA-DQ1,1, y por lo
menos dos subtipos del alelo HLA-DQ1 identificado
mediante análisis molecular como HLA-DQB1*0501 y
HLA-DQB1*0602, en el que la detección de cualquiera
de estos alelos se utiliza como indicador en el diagnóstico de
sensibilidad alimentaria inmunológica y enfermedad relacionada,
particularmente sensibilidad al gluten, enfermedad celíaca o
colitis microscópica. La utilización de estos alelos como
indicadores diagnósticos para la sensibilidad al gluten u otras
sensibilidades alimentarias inmunológicas, puede combinarse con los
procedimientos de ensayo deposicional indicados posteriormente, con
el fin de mejorar adicionalmente la exactitud del diagnóstico de
sensibilidad alimentaria inmunológica.
El comentario siguiente se refiere al ensayo
para sensibilidad al gluten o enfermedad celíaca, debido a que la
sensibilidad al gluten y la enfermedad celíaca quizás son las
sensibilidades alimentarias que con más frecuencia se
infradiagnostican o diagnostican erróneamente. Se reconoce que el
procedimiento descrito es igualmente aplicable a otras
sensibilidades alimentarias o farmacológicas, con la excepción de
que el anticuerpo para el que se criba varía dependiendo de la
sensibilidad alimentaria o farmacológica particular bajo
diagnóstico.
Los médicos e investigadores clínicos a los que
se pide con frecuencia que evalúen pacientes con intolerancia
sospechada al gluten conocen bien los casos en los que el paciente
explica historias convincentes de síntomas gastrointestinales
provocados por alimentos que contienen gluten, que disminuyen tras
la retirada del gluten, pero que no presentan evidencia detectable
de enfermedad celíaca según las pruebas serológicas o la histología
intestinal. Este escenario se ha denominado diarrea sensible al
gluten, o más simplemente sensibilidad al gluten. Aunque estos
individuos en efecto presentan una forma leve de intolerancia al
gluten, que puede deberse simplemente a la mala digestibilidad del
trigo, existen individuos similares que realmente presentan un
elemento de reactividad inmunológica contra el gluten, es decir
anticuerpos antigliadina séricos y ahora fecales, pero que no
manifiestan todas las características diagnósticas de enfermedad
celíaca: anticuerpos antiendomisiales o
anti-transglutaminasa tisular, o una lesión
completamente desarrollada del intestino delgado.
Tradicionalmente, los individuos o pacientes
cribados con anticuerpos antigliadina aislados en suero o no se
sometieron a biopsia para demostrar o refutar que presentaban
enfermedad celíaca, o se sometieron a biopsia intestinal que
resultó normal o sólo mínimamente inflamada, y por lo tanto no se
les diagnosticó enfermedad celíaca o no se les trató por la misma.
Estos enfoques conocidos resultan en la falta de diagnóstico o en
un diagnóstico erróneo de sensibilidades alimentarias inmunológicas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento
más sensible para someter a ensayo la función fisiológica intestinal
para asegurarse de que la respuesta humoral antigliadina no se
asocia a daños intestinales, síntomas y/o consecuencias
fisiopatológicas ocultas, algunas de las cuales pueden ser
irreversibles, tales como una estatura baja y la osteopenia.
Una muestra de heces con anticuerpos
antigliadina aislados indica que el paciente sufre de algún grado de
sensibilidad inmunológica al gluten o enfermedad celiaca leve, con
independencia de los resultados del ensayo del suero. Estos
pacientes deben evitar la ingestión de gluten en la dieta u otras
sustancias alimentarias desencadenantes, dependiendo del anticuerpo
de sensibilidad alimentaria inmunológica particular que se somete a
ensayo.
Aproximadamente el 10% de los individuos
seleccionados aleatoriamente de la población "normal" presentan
anticuerpos antigliadina que se detectan en el suero. Por ningún
otro motivo lógico aparte de que estos individuos se consideraron
"normales", esto se ha interpretado que implica que los
anticuerpos antigliadina per se no presentan significación
clínica real. Sin embargo, una interpretación alternativa de este
escenario es que el 90% sin anticuerpos antigliadina en suero son
verdaderamente normales con respecto a la reactividad inmunológica a
la gliadina, y que el 10% que posee anticuerpos antigliadina en
suero son anormales respecto a la mayoría. Además, no se han
realizado estudios fisiológicos e histopatológicos extensivos de
pacientes con anticuerpo antigliadina aislado en suero.
Una evaluación de heces por el solicitante en
estos individuos revela esteatorrea en el 43%, y una permeabilidad
anormal del intestino delgado basada en un ensayo de absorción de la
sacarosa en el 56% de los casos, aunque la histología del intestino
delgado superior es normal o sólo mínimamente inflamada. Esto indica
que la producción de anticuerpos antigliadina es anormal y que la
sensibilidad al gluten en estos individuos podría encontrarse
asociada a síntomas y/o daños intestinales. Lo mismo puede afirmarse
sobre los anticuerpos antigliadina observados en las deposiciones,
según la metodología de ensayo comentada después. De esta manera,
otro aspecto de la invención es que la presencia aislada de
anticuerpos antigliadina (IgG o IgA) detectados en suero o heces
indica presencia de sensibilidad al gluten clínicamente
importante.
Aunque aproximadamente dos tercios de los
pacientes con colitis microscópica presentan un alelo HLA clase II
que predispone a la enfermedad celíaca y algún grado de
histopatología del intestino delgado, sólo 13% y 5%,
respectivamente, presentan anticuerpos detectables IgA antigliadina
y IgA anti-transglutaminasa tisular en suero y con
títulos reducidos. Debido a que estos anticuerpos IgA se producen en
la mucosa intestinal y se secretan hacia el lumen, un mayor
porcentaje de pacientes puede presentar niveles detectables de estos
anticuerpos en el efluente intestinal, es decir, en las heces.
Utilizando una versión modificada de un kit ELISA autorizado por la
FDA, que es bien conocido de la técnica y disponible comercialmente
de INOVA Diagnostics, San Diego, California, los pacientes con
enfermedad celíaca, enfermedad celíaca refractaria y colitis
microscópica, síndrome de la colitis microscópica, y voluntarios
normales, se sometieron a ensayo para la presencia de anticuerpos
antigliadina y anti-transglutaminasa tisular en las
heces. La modificación del procedimiento publicado del kit en
primer lugar utiliza heces y no suero, y utiliza procedimientos para
concentrar las heces para la detección mejorada de estos
anticuerpos. La muestra de heces se recoge tras la excreción por el
paciente en un recipiente para espécimen apropiado.
El kit de recolección de muestras del
solicitante, incluyendo instrucciones y un recipiente para
espécimen, puede ser solicitado por el paciente a través del
laboratorio del solicitante, Enterolab. Preferentemente el kit se
encarga electrónicamente en el sitio de internet del solicitante.
Tras su envío al paciente, éste recoge una muestra de heces en el
recipiente para muestra siguiendo las instrucciones proporcionadas,
que pueden incluir instrucciones sobre los cambios en la dieta del
paciente durante un periodo de tiempo previamente a la recolección
de la muestra. A continuación, la muestra se devuelve al laboratorio
para su ensayo utilizando la etiqueta de envío aéreo y el
envoltorio proporcionados. Aunque este es el procedimiento
preferente para recoger una muestra de un paciente, se reconoce que
pueden utilizarse otros procedimientos para obtener una muestra
comprendidos dentro del alcance de la invención. Entre estos
procedimientos se incluyen que el paciente acuda físicamente a una
clínica, laboratorio o consultorio médico, u otro establecimiento
médico apropiado para proporcionar una muestra de heces. Además, si
la clínica, laboratorio o consultorio médico se encuentra próximo a
la residencia del paciente, el paciente puede recoger instrucciones
y un recipiente para espécimen para recoger la muestra en casa y
después devolver la muestra para su
ensayo.
ensayo.
Tras la recolección y recepción por el
laboratorio, la materia fecal de la muestra seguidamente se
concentra y se criba utilizando el kit ELISA para detectar el
anticuerpo apropiado basándose en la sensibilidad alimentaria
particular bajo diagnóstico. Con la excepción de la modificación de
la manipulación de la muestra previamente al ensayo tal como se
describe posteriormente, el procedimiento estándar del kit ELISA se
utiliza para cribar la muestra para detectar anticuerpos. La
detección de un anticuerpo particular seguidamente forma la base
para un diagnóstico de la sensibilidad alimentaria asociada con ese
anticuerpo, por ejemplo la detección de IgA antigliadina o de IgA
anti-transglutaminasa tisular resulta en un
diagnóstico de sensibilidad al gluten o de enfermedad celíaca.
Un procedimiento para concentrar el espécimen de
heces es centrifugarlas en una centrífuga para obtener un
sobrenadante acuoso. La velocidad de centrifugación se encuentra
comprenda preferentemente entre 13.500 rpm y 20.000 rpm, aunque
pueden utilizarse otras velocidades de centrifugación dependiendo de
la viscosidad del espécimen. La modificación del procedimiento de
kit de ensayo implica utilizar el sobrenadante en forma de
espécimen de ensayo no diluido, y no diluir el espécimen con el
diluyente proporcionado en el kit de ensayo. Aunque resulta
preferente que el espécimen se analice sin diluir, también pueden
utilizarse muestras liofilizadas reconstituidas. El espécimen no
diluido se añade al pocillo de ensayo en una cantidad
aproximadamente igual al volumen requerido de suero diluido. A
continuación, la muestra se somete a ensayo para el anticuerpo
apropiado, dependiendo de la sensibilidad alimentaria inmunológica
que se considera para su diagnóstico.
Otro procedimiento para concentrar el espécimen
de heces, que se utiliza particularmente cuando el espécimen es
acuoso o diarreico, es secar por congelación o liofilizar el
espécimen para formar un material sólido y reconstituirlo con agua
a una proporción de materia seca a agua aproximadamente igual a la
de las heces no diarreicas. Esta proporción de materia seca a agua
preferentemente es de aproximadamente 25% materia seca a 75% agua,
aunque pueden utilizarse otras proporciones. A continuación, la
muestra se introduce en el pocillo de ensayo y se somete a ensayo
para el anticuerpo apropiado. En comparación con los controles
normales apropiados, este procedimiento de concentración mejora la
detección de la sensibilidad al gluten en una población diarreica
diana sospechada, tal como la colitis microscópica, en
aproximadamente el 50%, incrementando el diagnóstico a través del
ensayo positivo del 50% al 75%.
El límite superior de "normal" para la IgA
antigliadina fecal se derivó a partir de la media + 2 SD de los
valores medidos en heces obtenidas de 13 voluntarios normales; el
límite superior de "normal" para la
anti-transglutaminasa tisular fecal se calculó de
la misma manera. El límite superior para la IgA antigliadina
"normal" es de aproximadamente 10 unidades y el límite
superior para la IgA anti-transglutaminasa tisular
"normal" es de aproximadamente 10 unidades.
La Tabla 2 muestra los resultados de dichos
ensayos. En los 12 voluntarios normales, el 25% de las heces fueron
positivas para anticuerpo IgA antigliadina, lo que indica que estos
individuos presentan sensibilidad al gluten no diagnosticada. Los
voluntarios "normales" con síntomas presentaban una tasa de
detección incluso más elevada. Los pacientes con enfermedad celíaca
no tratada presentaban un porcentaje elevado, de aproximadamente el
76% de anticuerpo IgA antigliadina en suero, detectándose estos
anticuerpos en las heces en el 100% de los casos. En contraste, los
pacientes con enfermedad celíaca refractaria o colitis microscópica
presentaron una tasa de detección mucho más elevada de estos
anticuerpos en las heces comparado con la presencia prácticamente
inexistente en el suero. Confirma la exactitud del ensayo que los
pacientes con enfermedad celíaca tratada que no ingirieron gluten y
que no presentaban síntomas, presentaron la tasa de positividad más
baja. Los niveles de anticuerpo IgG antigliadina fecal no eran
detectables en todos los pacientes (datos no mostrados en la
tabla), apoyando el hecho de que los anticuerpos IgA fecales se
secretan hacia el interior del intestino y no que se escapan de
manera no específica desde el suero (debido a que si fuese una fuga
de anticuerpo sérico hacia el interior del intestino, también se
habría detectado anticuerpo IgG antigliadina en las heces). Por lo
tanto, en un aspecto de la invención se someten a ensayo muestras de
heces para anticuerpos con el fin de detectar y de diagnosticar las
sensibilidades alimentarias
inmunológicas.
inmunológicas.
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, todos los pacientes con colitis
microscópica y anticuerpos antigliadina y
anti-transglutaminasa tisular fecales presentaron
algún grado de histopatología del intestino delgado. De hecho, uno
de estos pacientes, y el paciente con las biopsias del intestino
delgado más anormales típicas de celiaquía, observadas en un
paciente con colitis microscópica, fue una mujer de mediana edad con
HLA-DQ2 y anticuerpo antigliadina fecal pero sin
anticuerpos antigliadina o antiendomisial/antiglutaminasa tisular en
suero. Este paciente particular presentaba evidencia clara de
atrofia vellosa, es decir, festoneado de los pliegues duodenales,
visualizado en el momento de la
endoscopia.
endoscopia.
Se sometieron a ensayo para enfermedad celíaca
muestras fecales recientes de pacientes con diarrea crónica.
Además, se utilizaron ensayos de anticuerpos antigliadina y
anti-transglutaminasa tisular, que son bien
conocidos de la técnica, para cribar suero en 50 pacientes con
diarrea crónica y heces en 46 más. La Tabla 3 muestra los
resultados de este análisis. Aunque se observó una relativa escasez
de resultados positivos del ensayo de anticuerpos antigliadina y
anti-transglutaminasa tisular del análisis del
suero, en un porcentaje relativamente elevado de pacientes también
se detectaron estos anticuerpos en las heces. De esta manera, al
igual que los pacientes con colitis microscópica, el análisis del
as heces puede ser más sensible que los ensayos del suero para la
detección de anticuerpos antigliadina e IgA
anti-transglutaminasa tisular.
Otro anticuerpo detectado en las heces de los
pacientes es un anticuerpo contra la levadura presente en los
alimentos horneados comunes y en la cerveza. La levadura se denomina
Saccharomyces cerevisiae. Ésta, así como las sensibilidades
a otras sustancias alimentarias, tales como la leche de vaca (en la
que se detectan anticuerpos contra lactoalbúmina, caseína y
albúmina de suero bovino) y huevos de gallina (anticuerpos contra la
ovoalbúmina), es otra sensibilidad alimentaria inmunológica
diagnosticable mediante el procedimiento de la invención.
La muestra de heces preferentemente se somete a
ensayo según la invención siguiendo las etapas siguientes. Se
homogeneizan las heces mezclándolas con las manos, aunque se
reconoce que pueden utilizarse otros procedimientos mecánicos de
mezcla. Se concentra la muestra de heces, preferentemente utilizando
uno de los procedimientos anteriormente indicados, sin embargo
pueden utilizarse otros procedimientos de concentración comprendidos
dentro del alcance de la invención. Se utiliza preferentemente una
alícuota de aproximadamente 20 gramos como muestra, sin embargo se
reconoce que pueden utilizarse otros tamaños de muestra. El
sobrenadante se analiza para anticuerpos antigliadina e IgA
anti-transglutaminasa tisular, u otros anticuerpos
apropiados según la sensibilidad alimentaria o farmacológica
inmunológica particular bajo diagnóstico.
El kit de ensayo del suero ELISA, que también es
bien conocido de la técnica, puede utilizarse para someter a ensayo
el sobrenadante de heces. Resulta preferente que el sobrenadante se
analice no diluido mediante la modificación de procedimientos
descritos de ensayo del suero bien conocidos. Sin embargo, también
pueden utilizarse muestras liofilizadas reconstituidas según la
invención. La presencia de estos anticuerpos, u otros anticuerpos
desencadenados por sensibilidad alimentaria inmunológica dependiendo
de la sensibilidad alimentaria particular que se somete a ensayo,
indica que el paciente sí presenta la sensibilidad alimentaria
inmunológica particular. El paciente debe tratarse de acuerdo con
ello eliminando la sustancia desencadenante de su dieta o mediante
otros procedimientos conocidos de la técnica.
Aunque se han comentado parámetros y equipos
específicos en este aspecto de la invención, se entiende que los
parámetros pueden diferir y que pueden utilizarse diferentes equipos
para llevar a cabo las metodologías dadas a conocer sin apartarse
del alcance de la invención.
Este procedimiento de ensayo de heces puede
combinarse con uno o más de los indicadores diagnósticos de
sensibilidad alimentaria inmunológica indicados anteriormente según
la invención con el fin de mejorar adicionalmente la sensibilidad y
exactitud del diagnóstico de la sensibilidad alimentaria
inmunológica.
Claims (22)
1. Procedimiento para diagnosticar una
sensibilidad alimentaria inmunológica, que comprende las etapas
siguientes:
recoger una muestra fecal;
cribar la muestra fecal con el fin de detectar
la presencia de un anticuerpo IgA antigliadina o anticuerpo IgA
anti-transglutaminasa tisular;
y diagnosticar una sensibilidad alimentaria
inmunológica basándose en la presencia del anticuerpo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende asimismo la etapa de concentrar la muestra fecal con
el fin de obtener una parte de ensayo tras dicha etapa de
recolección, y siendo dicha parte de ensayo la muestra en dicha
etapa de cribado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la parte de ensayo no se encuentra diluida.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
que comprende asimismo la etapa de homogeneizar la muestra fecal
previamente a dicha etapa de concentración.
5. Procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la muestra es de aproximadamente 20 gramos.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, en el que dicha etapa de cribado utiliza un kit de ensayo de
inmunosorción ligado a enzima (ELISA) para detectar la presencia de
un anticuerpo contra una sustancia alimentaria particular.
7. Procedimiento según la reivindicación 2,
en el que dicha etapa de concentración comprende las etapas
siguientes:
centrifugar la muestra fecal;
eliminar una parte sobrenadante de la muestra
fecal centrifugada;
y utilizar la parte sobrenadante como la parte
de ensayo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la etapa de centrifugado se lleva a cabo a una velocidad
de rotación dependiente de la viscosidad de la muestra.
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la velocidad de rotación se encuentra comprendida entre
13.500 y 20.000 rpm.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que la parte de ensayo se criba sin diluir y se añade al pocillo
de ensayo en una cantidad igual al volumen de suero diluido
necesario para la utilización estándar de un kit ELISA.
11. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha etapa de concentración comprende las etapas
siguientes:
secar por congelación la muestra fecal hasta
formar un material sólido; y
reconstituir el material sólido con agua para
formar una parte de ensayo reconstituida.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
en el que dicha parte de ensayo reconstituida es aproximadamente el
25% de material sólido y aproximadamente el 75% de agua.
13. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha muestra fecal contiene más de aproximadamente el 90%
de agua en su estado excretado, y en el que dicha etapa de
concentración comprende las etapas siguientes:
secar por congelación la muestra fecal hasta
formar un material sólido; y
reconstituir el material sólido con agua para
formar una parte de ensayo reconstituida.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, en el que la sensibilidad alimentaria inmunológica es
sensibilidad al gluten o enfermedad celíaca.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 1
a 14, en el que la muestra se recoge de un paciente con riesgo de
sensibilidad alimentaria inmunológica.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el paciente es un paciente diagnosticado con una
enfermedad o trastorno relacionado con una sensibilidad alimentaria
inmunológica.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicha enfermedad o trastorno relacionado presenta
síntomas similares a dicha sensibilidad alimentaria
inmunológica.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
en el que dichos síntomas son mala absorción de líquidos, mala
absorción de nutrientes dietéticos, deficiencia de vitaminas,
osteoporosis, fatiga, anemia, diarrea, pérdida de peso, distensión,
flatulencia, dolor abdominal, estreñimiento, náusea, retraso de
crecimiento en niños, convulsiones y otros síntomas neurológicos no
explicados.
19. Procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicha enfermedad o trastorno relacionado es síndrome de
intestino irritable, colitis microscópica, diarrea crónica,
enfermedad hepática crónica, reflujo gastroesofágico, hepatitis C,
enfermedad hepática, enfermedad de Crohn, una enfermedad autoinmune,
autismo, alcoholismo, síndromes neurológicos idiopáticos o
síndromes neuropsiquiátricos.
20. Procedimiento según la reivindicación 16,
en el que la sensibilidad alimentaria inmunológica es la
sensibilidad al gluten o la enfermedad celíaca.
21. Procedimiento de diagnóstico de una
sensibilidad alimentaria inmunológica, que comprende las etapas
siguientes:
tras tratar a un paciente diagnosticado de
colitis microscópica con subsalicilato de bismuto,
diagnosticar una sensibilidad alimentaria
inmunológica si la colitis microscópica del paciente no responde al
tratamiento con subsalicilato de bismuto o si la colitis
microscópica del paciente recidiva tras el tratamiento, en el que
la sensibilidad alimentaria inmunológica se diagnostica siguiendo el
procedimiento según las reivindicaciones 1 a 14.
22. Procedimiento según la reivindicación 20,
en el que la sensibilidad alimentaria inmunológica es la
sensibilidad al gluten o enfermedad celíaca.
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