ES2283841T3 - Procedimiento para medir el metabolismo de pancreas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para medir el metabolismo del páncreas, caracterizado porque se determina el aumento de 13 CO2 en el aliento espirado antes y después de la administración por vía intravenosa de secretina y antes y después de la administración por vía oral de un triglicérido que contiene 13 C.
Description
Procedimiento para medir el metabolismo del
páncreas.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento para medir el metabolismo del páncreas en la
insuficiencia pancreática exocrina (IPE) de grado leve, moderado o
grave.
La insuficiencia pancreática exocrina se
caracteriza por una disminución de la secreción de las enzimas del
páncreas, en particular de amilasa, lipasa y quimotripsina, así como
la disminución de la liberación de bicarbonato.
El hasta ahora denominado "patrón de oro"
de la determinación de la IPE consiste en la infusión intravenosa
de secretina durante un espacio de tiempo de dos horas y en la
segunda hora adicionalmente de ceruleína, con la simultánea
absorción de la secreción duodenal a través de una sonda duodenal y
el análisis de la misma. Este procedimiento de determinación es
complicado, costoso y muy desagradable para el paciente y además
propenso al fallo. Además, muchos pacientes reaccionan de forma
alérgica a la ceruleína. Adicionalmente, el ensayo es propenso al
fallo y, por tanto, está afectado con una cuota de error
considerable. Si no se dispone de una realización normalizada del
ensayo, la evaluación depende de los valores de referencia obtenidos
en el laboratorio correspondiente (véase J.-Matthias Löhr: Exokrine
Pankreaseinsuffizienz, 1ª edición, Bremen: Uni-Med,
2001).
Un ensayo más sencillo, pero tampoco muy exacto,
consiste en la determinación de la elastasa en las heces.
En el documento
DE-C-4426204 se describe un ensayo
de la función pancreática en el que se determina fundamentalmente
la amilasa. En éste se administra almidón de maíz natural que,
después de su metabolización, se expulsa con el aliento como
dióxido de carbono enriquecido en ^{13}C y se analiza. El ensayo
se basa en que el almidón de maíz está enriquecido por naturaleza
con átomos de ^{13}C.
Una desventaja del ensayo consiste en que con el
mismo sólo puede determinarse la insuficiencia pancreática grave.
Esto es debido, entre otras razones, a que el páncreas no es la
única fuente de amilasa y, por tanto, se producen interferencias en
el ensayo por la amilasa en las secreciones salivales y gástricas
(véase Löser y col., Z. Gastroenterol. 1997;
35:187-194).
Se han desarrollado otros ensayos para
determinar la capacidad funcional del páncreas con sustancias
enriquecidas en ^{14}C y ^{13}C, prefiriéndose las sustancias
que contienen ^{13}C, ya que no exponen a los pacientes al
isótopo radiactivo ^{14}C. Como sustancias de ensayo enriquecidas
en ^{13}C se han examinado fundamentalmente ésteres de
colesterina y triglicéridos, habiéndose examinado en particular el
triglicérido mixto
gliceril-1,3-dioctadecanoato-2-octanoato-1-^{13}C
de (denominado también
1,3-diestearil-2(carboxil-^{13}C)octanoilglicerina),
ya que la lipasa pancreática hidroliza primeramente los dos grupos
estearilo y sólo después pasa a metabolizarse el grupo
^{13}C-octanoilo, de cadena más corta.
Las comparaciones entre los ensayos con el
"patrón de oro" y otros procedimientos han dado como resultado
que este procedimiento asimismo es sólo adecuado para diagnosticar
la insuficiencia pancreática grave y en cierta medida la de grado
moderado. Este procedimiento no funciona en el caso de la
insuficiencia pancreática exocrina de grado leve (véase Löser y
col., Scand. J. Gastroenterol. 1998;
33:327-334).
Por tanto todavía sigue existiendo la necesidad
de un procedimiento más sencillo y también más agradable para el
paciente para la determinación de la capacidad funcional del
páncreas, en particular en el caso de las insuficiencias
pancreáticas exocrinas de grados leve y moderado, mediante la medida
del metabolismo del páncreas. La clasificación se lleva a cabo de
la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Insuficiencia pancreática leve:
Disminución del bicarbonato en menos del 50%
o
disminución de una enzima en menos del 50% o
disminución de dos enzimas en menos del 25%
o
disminución de una enzima y del bicarbonato en
menos del 25%
\vskip1.000000\baselineskip
Insuficiencia pancreática moderada:
Disminución de más de dos enzimas y/o del
bicarbonato en el 25 - 75%
\newpage
Insuficiencia pancreática grave:
Reducción de todas las enzimas y/o de la
secreción de bicarbonato en más del 75%
(Lankisch y col., Dig. Dis. Sci. 1983, 28:
490-493)
Todos los cálculos se refieren al valor límite
inferior (valor medio -2v) de una población normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que la medida es posible
determinando el aumento de ^{13}CO_{2} en el aliento espirado
antes y después de la administración por vía intravenosa de
secretina y antes y después de la administración por vía oral de un
triglicérido mixto que contiene ^{13}C.
Para la determinación del aumento de
^{13}CO_{2} en el aliento espirado se mide preferentemente la
relación entre ^{13}CO_{2} y ^{12}CO_{2}. Preferentemente,
en la medida se emplea la técnica IRMS.
Entretanto, la técnica IRMS (Isotopic Ratio Mass
Spectrometry, espectrometría de masas de relación isotópica) es el
procedimiento de mayor sensibilidad y mejor para la determinación de
^{13}CO_{2} en el aliento espirado.
Una posibilidad alternativa es la medida por
medio de la técnica NDIR (Non-Dispersive Infrared
Spectroscopy, espectroscopía infrarroja no dispersiva).
Mientras que según un procedimiento del estado
de la técnica como se describe, por ejemplo, en la publicación
mencionada anteriormente de Löser y col. (1998), sólo se administra
el triglicérido mixto enriquecido en ^{13}C y se mide a
continuación la proporción de ^{13}CO_{2} en el aliento, el
procedimiento según la invención se caracteriza porque la medida
tiene lugar bajo la influencia de una administración previa de
secretina.
A este respecto, una metabolización reducida
muestra, a través de una liberación retrasada o reducida de
^{13}CO_{2} en comparación con las personas objeto de ensayo
sanas, una deficiencia en enzimas pancreáticas y por tanto permite
un diagnóstico fiable.
En el procedimiento según la invención se toma
una muestra de aliento antes del comienzo del ensayo y después se
toman otras muestras a intervalos de tiempo de, por ejemplo, 15, 20
ó 30 minutos. Habitualmente, la medida tiene lugar en un espacio de
tiempo de dos a cinco horas, típicamente de cuatro horas.
Preferentemente, en principio se comienza con la
administración de secretina, durante la administración de ésta o
directamente después de finalizar dicha administración se administra
entonces el triglicérido mixto enriquecido
en ^{13}C.
en ^{13}C.
El aliento espirado puede almacenarse en
contenedores de muestras y medirse después de la finalización del
ensayo. A este respecto también es posible el transporte de los
recipientes con el aliento.
Como triglicéridos mixtos marcados con ^{13}C
se prefiere emplear aquellos en los que el ácido en la posición 2
porta las etiquetas de ^{13}C. Típicamente, en los triglicéridos
empleados según la invención las posiciones 1 y 3 portan ácidos
grasos típicos de 12 a 20 átomos de carbono que también pueden
contener dobles enlaces. En la posición 2 del triglicérido se
encuentra un ácido de cadena más corta con 2 a 12 átomos de carbono.
Un triglicérido mixto preferido especialmente es el
gliceril-1,3-dioctadecanoato-2-octanoato-1-^{13}C,
un triglicérido mixto que puede obtenerse, por ejemplo, de la
empresa Sigma-Aldrich con un alto grado de
enriquecimiento.
A diferencia del "patrón de oro", en el que
debe administrarse por infusión secretina y, a continuación
simultáneamente ceruleína, durante dos horas, en el procedimiento
según la invención se administra solamente secretina, y ello en un
breve espacio de tiempo, preferentemente de 5 a 25 minutos,
típicamente de 15 minutos. En el procedimiento según la invención,
la administración por vía oral del triglicérido que contiene
^{13}C tiene lugar también con ayuda de una comida de ensayo
normalizada. En lugar de la comida de ensayo usada hasta ahora,
compuesta de 250 g del triglicérido mixto homogeneizado con 10 g de
crema de chocolate en un baño de agua caliente a 60°C y extendido
después de enfriarse sobre una tostada con 15 g de mantequilla, este
triglicérido mixto puede administrarse también preferentemente
mezclando simplemente sólo 200 mg del triglicérido mixto, por
ejemplo, con 15 g de almidón de maíz, 3 g de cacao en polvo y 15 g
de mantequilla en 20 ml de leche caliente para obtener una mezcla
homogénea y extendiendo ésta después sobre una tostada. Lo
determinante no es la cantidad de grasa y aceite, sino que el
triglicérido pueda mezclarse fácilmente y de forma homogénea con los
demás componentes y que pueda extenderse sobre una tostada. En
principio también existe la posibilidad de proporcionar el
triglicérido mixto junto con otros componentes estables con el
suficiente contenido de grasa en porciones envasadas y listas, que
entonces sólo deben extenderse sobre la tostada.
En la comparación de los resultados de los
ensayos del procedimiento según la invención con los resultados de
los ensayos del "patrón de oro" se ha demostrado, en principio,
que aunque la concordancia es suficiente, todavía no es
completamente satisfactoria. Otros ensayos posteriores han dado como
resultado que la reproducibilidad del procedimiento según la
invención es muy alta y, por tanto, los resultados de los ensayos se
hallan más próximos entre sí que lo que la comparación con el
"patrón de oro" permite esperar. En la comprobación de este
sorprendente resultado se demostró que nunca se había examinado la
reproducibilidad del "patrón de oro", evidentemente debido a
su coste y a su inaceptabilidad para el paciente y, por tanto, las
desviaciones de los resultados del procedimiento según la invención
no se deben a dicho procedimiento según la invención sino a fuentes
de errores en el "patrón de oro" (véase Exokrine
Pankreaseinsuffizienz 2001, Uni-Med Verlag AG,
Bremen, Löhr J.-M. y Schneider H.T.).
Por tanto, el procedimiento según la invención
es superior en muchos aspectos al "patrón de oro": se prescinde
de la colocación de la sonda duodenal, que es extraordinariamente
desagradable para el paciente. Se prescinde de la infusión de dos
horas de secretina y ceruleína. En su lugar tiene lugar sólo una
administración por vía intravenosa en el transcurso de, por
ejemplo, 15 minutos, y sólo de secretina. Dado que hay pacientes
que toleran secretina, pero no ceruleína, se producen muchas menos
interrupciones del ensayo a causa de intolerancia.
Los costes del ensayo son aproximadamente una
décima parte de los costes del "patrón de oro". Por primera
vez es posible determinar también un grado leve de la insuficiencia
pancreática exocrina y aplicar una terapia a los pacientes con este
diagnóstico. La insuficiencia pancreática exocrina de grado moderado
también puede curarse frecuentemente o al menos estabilizarse. En
general, para la insuficiencia pancreática grave no sólo no puede
aplicarse una terapia, sino que ésta sólo puede tratarse con
respecto a los síntomas. Es de una importancia especial el
reconocimiento a tiempo de la forma de insuficiencia pancreática de
grados leve y moderado en niños, especialmente porque en éstos la
posibilidad de terapia es mejor y más sencilla que en adultos.
Por tanto, este sencillo procedimiento es
también adecuado como control del desarrollo de una terapia de
sustitución enzimática.
Según la invención, se proporciona un
procedimiento para la determinación de la capacidad funcional del
páncreas, concretamente, de las formas leve y moderada de la
insuficiencia pancreática exocrina.
Antes de la aplicación del ensayo de aliento con
un triglicérido mixto que contiene ^{13}C, el paciente deberá
haber ayunado durante 6 horas (preferentemente durante la noche). El
ensayo deberá realizarse en posición descansada (sentado o
tumbado).
El ensayo comienza con la toma de la primera
muestra de aliento de valor cero ("valor cero"). Para ello, el
paciente sopla por medio de una pajita en el recipiente para
muestras marcado con "valor cero". Después se administra al
paciente 1 U de secretina/kg de peso corporal por vía intravenosa
durante 15 minutos.
La secretina puede obtenerse, por ejemplo, como
Secrelux® de la empresa Goldham Pharma GmbH, Alemania. Una UC
(unidad clínica) corresponde a 1 U (unidad).
El paciente toma ahora en un espacio de tiempo
de 10 minutos la comida de ensayo preparada.
Durante las cuatro horas que siguen a la
finalización de la comida de ensayo se toman, en los intervalos de
tiempo fijados en el protocolo, muestras de aliento de la forma
descrita anteriormente en los correspondientes recipientes para
muestras marcados inequívocamente.
La figura 1 muestra los resultados de los
valores de ^{13}CO_{2} en el aliento para una persona objeto de
ensayo sana (x) y una persona objeto de ensayo con IPE de grado leve
(\blacklozenge), moderado (\Delta) y grave (\Box).
La figura 2 muestra los valores acumulativos de
^{13}CO_{2} en el aliento para una persona objeto de ensayo
sana (x) y una persona objeto de ensayo con IPE de grado leve
(\blacklozenge), moderado (\Delta) y grave (\Box).
Claims (7)
1. Un procedimiento para medir el metabolismo
del páncreas, caracterizado porque se determina el aumento
de ^{13}CO_{2} en el aliento espirado antes y después de la
administración por vía intravenosa de secretina y antes y después
de la administración por vía oral de un triglicérido que contiene
^{13}C.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el triglicérido que contiene ^{13}C
es el triglicérido mixto
gliceril-1,3-dioctadecanoato-2-octanoato-1-^{13}C.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque la determinación de ^{13}CO_{2}
tiene lugar por medio de IRMS o NDIR.
4. Un procedimiento según, al menos, una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se administra 1
U de secretina/kg de peso corporal por vía intravenosa en el
transcurso de 15 - 30 minutos aproximadamente.
5. Un procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se administran
200 mg del triglicérido mixto con una comida de ensayo.
6. Un kit de ensayo que contiene
- \sqbullet
- una comida de ensayo compuesta de almidón de maíz y cacao en polvo
- \sqbullet
- un triglicérido mixto que contiene ^{13}C
- \sqbullet
- recipientes para muestras
- \sqbullet
- información de uso referente a un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5.
7. El kit de ensayo según la reivindicación 6,
caracterizado porque el triglicérido mixto que contiene
^{13}C es
gliceril-1,3-dioctadecanoato-2-octanoato-1-^{13}C.
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