ES2284054T3 - Compuestos de pirazinona sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que X se selecciona del grupo constituido por O, S, y NR5a; en la que Ra y Rc se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de pirazinona sustituidos para el
tratamiento de la inflamación.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional estadounidense con número de serie 60/510.870,
presentada el 14 de octubre de 2003.
Esta invención se refiere generalmente a agentes
farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a
compuestos de pirazinona como inhibidores de IKK-2,
una quinasa I\kappaB. La invención se refiere además a
composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos
para tratar el cáncer, la inflamación y trastornos asociados con la
inflamación tales como la artritis.
La artritis reumatoide es una enfermedad
inflamatoria común que afecta aproximadamente al 1% de la población.
La enfermedad se caracteriza por múltiples articulaciones hinchadas
y con dolor que limitan gravemente las funciones diarias del
paciente, y puede evolucionar hasta la destrucción de las
articulaciones afectadas. Un tratamiento común para la artritis
reumatoide son los esteroides antiinflamatorios. Los esteroides son
clínicamente muy eficaces, pero están limitados en su uso debido a
múltiples efectos secundarios graves. Por tanto, existe una
necesidad de un tratamiento contra la artritis reumatoide que
ofrezca la potencia de los esteroides sin la toxicidad asociada.
Uno de los mecanismos mediante los cuales los esteroides ejercen su
acción antiinflamatoria de amplio espectro es inhibiendo la
activación del factor de transcripción NF-\kappaB.
NF-\kappaB desempeña un papel destacado en las
respuestas inmunitarias e inflamatorias regulando la transcripción
de muchos genes inducibles de expresión temprana en una variedad de
células que incluyen enzimas inflamatorias tales como
COX-2 (es decir, ciclooxigenasa-2) e
iNOS (es decir, óxido nítrico sintasa inducible).
NF-\kappaB se secuestra en una forma inactiva en
el citoplasma por un miembro de la familia I\kappaB de proteínas
inhibidoras, y esto evita la transcripción génica de estos genes
sensibles en el núcleo. La estimulación de las células conduce a la
fosforilación, ubiquinación y degradación de I\kappaB liberando
así NF-\kappaB en el núcleo para la activación de
la transcripción génica. Se ha demostrado la activación crónica de
NF-\kappaB en células del endotelio vascular y el
revestimiento sinovial de pacientes con AR. Recientemente, se han
clonado y caracterizado inicialmente las quinasas I\kappaB
(IKK-1 e IKK-2), que fosforilan
I\kappaB e inician así su degradación; estas quinasas parecen
representar el denominador común, crítico en la activación de
NF-\kappaB puesto que los constructos de IKK
antisentido o dominantes negativos bloquean la translocación
nuclear de NF-\kappaB e inhiben genes que se ha
notificado que están relacionados con NF-\kappaB.
Por lo tanto, IKK-1 y/o IKK-2
representan dianas potentes y novedosas para el desarrollo de
fármacos.
Se ha notificado que los inhibidores selectivos
de IKK-2 podrían ser útiles para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias. Véase, por ejemplo, Karin et
al., Nat. Revs. 3, 17-26, 2004.
Se describen pirazinas, pirimidinas y
piridazinas sustituidas útiles para el tratamiento de la demencia
senil en la patente estadounidense número 5.260.293.
La publicación PCT número WO 01/05772 describe
pirazinonas sustituidas como inhibidores de la caspasa 3.
Se describen diaril-piperazinas
y compuestos relacionados como moduladores selectivos de receptores
de capsaicina en la publicación PCT número WO 02/08221.
Se describen pirazinonas, triazinonas y
derivados de las mismas para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos y enfermedades neurológicas en la publicación PCT
número WO 98/11075.
Los documentos WO 0158890, WO 0 244 153 y WO
03040131 describen compuestos que inhiben enzimas ink.
Esta invención provee, en parte, compuestos
inhibidores de IKK-2 de fórmula I:
en la que X se selecciona del grupo
constituido por O, S, y
NR^{5a};
en la que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
alcoxilo, alquilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo;
en la que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12
miembros seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo, en el que R^{b} está sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2}, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo;
en la que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, y un heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros que tiene miembros de anillo seleccionados del grupo
constituido por carbono y nitrógeno, en el que dicho
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano,
alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxilo,
nitro, acilamino, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3},
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
en los que R^{3}, R^{4a}, y R^{4b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo, haloalquilo,
alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo,
alcoxilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, y aralquilamino en los
que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más
radicales seleccionados del grupo constituido por alquilo,
aminoalquilo, alcoxilo y halógeno, en el que R^{4a} y R^{4b}
pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de S,
SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en los que R^{5a} y R^{5b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
arilo, heteroarilo, aralquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, haloalquilo, aralquilamino, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido, y heteroaralquilo, en los
que dichos restos alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo y
aralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilsulfonamido, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, N-alquilamino, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, alcoxilo, halógeno, aciloxilo, oxilo, formilo,
haloalquilo, ciano, haloalcoxilo, acilo, carboxilo, hidroxilo,
hidroxialcoxilo, fenoxilo, nitro, azido, benciloxilo,
N,N-dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxilo,
tiocianato, isotiocianato, alquildioxilo, hidroxialquilo,
N-alquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo,
N,N-dialquilaminoalcoxilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, y heteroarilo;
en los que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
heteroarilo, heterocicloalquenilo, haloalquilo, aralquilamino,
heteroaralquilo, arilo, y aralquilo, en los que dichos restos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo y aralquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxilo,
acilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo, fenoxilo,
benciloxilo, N,N-dialquilaminoalcoxilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heteroarilo, en el que
R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para formar un anillo
heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en el que R^{7} se selecciona del grupo
constituido por arilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, y
alquenilo, en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{5a};
en el que n es 1, 2 ó 3
en el que m es 1, 2 ó 3;
en el que p es 0, 1 ó 2;
en el que q es un número entero entre 0 y 9;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
definió anteriormente, y un vehículo, diluyente o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
un procedimiento de tratamiento o prevención de la inflamación o un
trastorno asociado con la inflamación, comprendiendo el
procedimiento administrar un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita tal
tratamiento o propenso a tal inflamación o trastorno asociado con
la inflamación.
Otros objetos de la invención serán evidentes en
parte y se señalan en parte a continuación en el presente
documento.
Según la presente invención, los solicitantes
han descubierto una clase de compuestos inhibidores de
IKK-2 de fórmula I:
en la que X se selecciona del grupo
constituido por O, S, y
NR^{5a};
en la que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
alcoxilo, alquilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo;
en la que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12
miembros seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo, en el que R^{b} está sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2}, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo;
en la que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, y un heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros que tiene miembros de anillo seleccionados del grupo
constituido por carbono y nitrógeno, en el que dicho
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano,
alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxilo,
nitro, acilamino, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3},
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
en los que R^{3}, R^{4a}, y R^{4b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo, haloalquilo,
alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo,
alcoxilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, y aralquilamino en los
que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más
radicales seleccionados del grupo constituido por alquilo,
aminoalquilo, alcoxilo y halógeno, en el que R^{4a} y R^{4b}
pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de S,
SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en los que R^{5a} y R^{5b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
arilo, heteroarilo, aralquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, haloalquilo, aralquilamino, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido, y heteroaralquilo, en los
que dichos restos alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo y
aralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilsulfonamido, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, N-alquilamino, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, alcoxilo, halógeno, aciloxilo, oxilo, formilo,
haloalquilo, ciano, haloalcoxilo, acilo, carboxilo, hidroxilo,
hidroxialcoxilo, fenoxilo, nitro, azido, benciloxilo,
N,N-dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxilo,
tiocianato, isotiocianato, alquildioxilo, hidroxialquilo,
N-alquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo,
N,N-dialquilaminoalcoxilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, y heteroarilo;
en los que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
heteroarilo, heterocicloalquenilo, haloalquilo, aralquilamino,
heteroaralquilo, arilo, y aralquilo, en los que dichos restos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo y aralquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxilo,
acilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo, fenoxilo,
benciloxilo, N,N-dialquilaminoalcoxilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heteroarilo, en el que
R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para formar un anillo
heterocíclico de 3 a 7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en el que R^{7} se selecciona del grupo
constituido por arilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, y
alquenilo, en el que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{5a};
en el que n es 1, 2 ó 3
en el que m es 1, 2 ó 3;
en el que p es 0, 1 ó 2;
en el que q es un número entero entre 0 y 9;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles
para tratar, entre otras cosas, la inflamación en un sujeto, tal
como, como un analgésico en el tratamiento de dolor y cefaleas, o
como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo,
los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para
tratar artritis, incluyendo pero sin limitarse a artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumática
aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis
psoriásica y artritis piogénica.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
además en el tratamiento de la debilidad, asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, calambres menstruales (por
ejemplo, dismenorrea), parto prematuro, tendinitis, bursitis,
estados dermatológicos tales como psoriasis, eccema, quemaduras,
eritema solar, dermatitis, pancreatitis, hepatitis, y de la
inflamación posoperatoria incluyendo la procedente de la cirugía
oftálmica tal como la cirugía de cataratas y cirugía refractiva.
Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar
estados gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino
irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serían
útiles para la prevención o el tratamiento de cáncer, tal como
cáncer colorrectal, y cáncer de mama, pulmón, próstata, vejiga,
cuello uterino y piel, así como el tratamiento de células madre de
cáncer. Los compuestos de la invención serían útiles en el
tratamiento de la inflamación y el daño tisular en enfermedades
tales como enfermedades vasculares, jaquecas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma,
fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de la unión
neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la
sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis,
síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce tras una
lesión, isquemia miocárdica, y similares.
Los compuestos también serían útiles en el
tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con
infecciones víricas y fibrosis quística. Los compuestos también
serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema
nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo
enfermedad de Alzheimer, y daño del sistema nervioso central que
resulta tras accidente cerebrovascular, isquemia y traumatismo. Los
compuestos de la invención son útiles como agentes
antiinflamatorios, tal como para el tratamiento de la artritis, con
el beneficio adicional de tener efectos secundarios
significativamente menos perjudiciales. Estos compuestos también
serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de
dificultad respiratoria y aterosclerosis. Los compuestos también
serían útiles en el tratamiento del dolor, pero sin limitarse a
dolor posoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor que
resulta del cáncer. Los compuestos serían útiles para la prevención
de demencias, tales como enfermedad de Alzheimer.
Además de ser útiles para el tratamiento de
seres humanos, estos compuestos también son útiles para el
tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos
y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares.
Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos pueden usarse también
en tratamientos conjuntos, parcial o completamente, en lugar de
otros tratamientos antiinflamatorios convencionales, tal como junto
con esteroides, AINA, inhibidores selectivos de
COX-2, inhibidores de
5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e
inhibidores de hidrolasa LTA_{4}.
Otros estados en los que los compuestos de la
presente invención pueden proporcionar una ventaja incluyen
isquemia cardiovascular, diabetes (tipo I o tipo II), insuficiencia
cardiaca congestiva, miocarditis, aterosclerosis, migraña,
glaucoma, aneurisma aórtico, esofagitis por reflujo, diarrea,
síndrome del intestino irritable, fibrosis quística, enfisema,
asma, bronquiectasia, hiperalgesia (alodinia), e isquemia cerebral
(tanto isquemia focal, accidente cerebrovascular trombótico e
isquemia global (por ejemplo, secundario a paro cardiaco).
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento de dolor incluyendo somatogénico
(noniceptivo o bien neuropático), tanto agudo como crónico. Podría
usarse un compuesto de la presente invención en cualquier situación
incluyendo dolor neuropático para el que se administraría
tradicionalmente un analgésico opioide o AINE común.
El tratamiento conjunto de un compuesto de la
presente invención con un agente antineoplásico puede producir un
efecto beneficioso o como alternativa reducir los efectos
secundarios tóxicos asociados con la quimioterapia reduciendo la
dosis terapéutica del agente que produce los efectos secundarios
necesaria para la eficacia terapéutica o reduciendo directamente
los síntomas de los efectos secundarios tóxicos producidos por el
agente que produce los efectos secundarios. Un compuesto de la
presente invención puede ser útil además como complemento de la
radioterapia para reducir los efectos secundarios o aumentar la
eficacia. En la presente invención, otro agente que puede
combinarse terapéuticamente con un compuesto de la presente
invención incluye cualquier agente terapéutico que puede inhibir
COX-2. Preferiblemente tales agentes inhibidores de
COX-2 inhiben COX-2 selectivamente
con respecto a la enzima ciclooxigenasa-1
("COX-1").Se conoce tal inhibidor de
COX-2 como "inhibidor selectivo de
COX-2". Más preferiblemente, un compuesto de la
presente invención puede combinarse terapéuticamente con un
inhibidor selectivo de COX-2 en el que el inhibidor
selectivo de COX-2 inhibe selectivamente
COX-2 a una razón de al menos 10:1 con respecto a
la inhibición de COX-1, más preferiblemente al menos
30:1, y todavía más preferiblemente al menos 50:1 en una prueba
in vitro. Los inhibidores selectivos de COX-2
útiles en combinación terapéutica con los compuestos de la presente
invención incluyen celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib,
rofecoxib, ABT-963
(2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil-3(2H)-piridazinona;
descritos en la publicación PCT número WO 00/24719), o meloxicam.
También puede usarse ventajosamente un compuesto de la presente
invención en combinación terapéutica con un profármaco de un
inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo
parecoxib.
Puede seleccionarse otro agente quimioterápico
que puede ser útil en combinación con un compuesto de la presente
invención, por ejemplo, de la siguiente lista no exhaustiva y no
limitante: Alfa-difluorometilornitina (DFMO),
5-FU-fibrinógeno, ácido
acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,
CGP-30694 de Ciba-Geigy,
ciclopentilcitosina, fosfato-estearato de
citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de
Merrill Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina,
didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome,
EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina,
fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo,
N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo,
FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina,
LY-188011 de Lilly, LY-264618 de
Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome,
norespermidina, NSC-127716 de NCI,
NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI,
NSC-612567 de NCI, PALA de
Warner-Lambert, pentostatina, piritrexima,
plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical,
TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de
Erbamont, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa,
inhibidores de la tirosina proteína quinasa, UFT de Taiho,
uricitina, 254-S de Shionogi, análogos de
aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona,
BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo,
budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino,
carmustina, 139 de Chinoin, 153 de Chinoin, clorambucilo,
cisplatino, ciclofosfamida, CL 286558 de American Cyanamid,
CY-233 de Sanofi, ciplatato,
D-19-384 de Degussa,
DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina,
diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba,
DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina,
FCE-24517 de Erbamont, fosfato sódico de
estramustina, fotemustina, G-6-M de
Unimed, GYKI-17230 de Chinoin,
hepsul-famo, ifosfamida, iproplatino, lomustina,
mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku,
NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de
NCl, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina,
PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina,
SK&F-101772 de SmithKline,
SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina,
TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina,
temozolomida, teroxirona, tetraplatino, trimelamol,
4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D,
actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de
aeroplisinina, AN-201-II de
Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon
Soda, antraciclina, azinomicina A, bisucaberina,
BL-6859 de Bristol-Myers,
BMY-25067 de Bristol-Myers,
BMY-25551 de Bristol-Myers,
BMY-26605 de Bristol-Myers,
BMY-27557 de Bristol-Myers,
BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato
de bleomicina, briostatina 1, C-1027 de Taiho,
calicheamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina,
DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de
Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko,
DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de
Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi,
doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina
A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina A1,
esperamicina Alb, FCE-21954 de Erbamont,
FK-973 de Fujisawa, fostriecina,
FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina A,
grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina,
kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko,
KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432
de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko,
KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194
de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo,
mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline,
neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku,
NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704
de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina,
pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A,
AR-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina,
rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de
Sumitomo, SN-706 de Snow Brand,
SN-07 de Snow Brand, sorangicina A, esparsomicina,
SS-21020 de SS Pharmaceutical,
SS-7313B de SS Pharmaceutical,
SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B,
4181-2 de Taiho, talisomicina,
TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina,
tricrozarina A, U-73975 de Upjohn,
UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405
de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi, zorubicina,
alfa-caroteno,
alfa-difluorometil-arginina,
acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52
de Kyorin, alstonina, amonafida, anfethinilo, amsacrina, Angiostat,
ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston
A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston
AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina,
asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript,
BIM-23015 de Ipsen-Beaufour,
bisantreno, BMY-40481 de
Bristo-Myers, boron-10 de Vestar,
bromofosfamida, BW-502 de Wellcome,
BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de
carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona,
CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de
Chemex, CI-921 de Warner-Lambert,
CI-937 de Warner-Lambert,
CI-941 de Warner-Lambert,
CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur,
claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN,
Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol,
curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina,
D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina,
dateliptinio, didemnina B, éter de dihematoporfirina,
dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de
Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar,
DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de
eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato,
fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio,
genkwadafnina, GLA-43 de Chugai,
GR-63178 de Glaxo, grifolán NMF-5N,
hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross,
homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG,
ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de
Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de
Otsuak, K-AM de Kureha Chemical,
KI-8110 de MECT Corp, L-623 de
American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina,
LU-23-112 de Lundbeck,
LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (EE.UU.), maricina,
MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de
Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina,
MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina,
mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida,
MST-16 de Zenyaku Kogyo,
N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin
Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas,
nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de
nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI,
NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de
NCI, NSC-95580 de NCI, octreotida,
ONO-112 de Ono, oquizanocina,
Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina,
PD-111707 de Warner-Lambert,
PD-115934 de Warner-Lambert,
PD-131141 de Warner-Lambert,
PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT,
piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de
Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de
Invitron, AR-700 de Tobishi, razoxano, RBS de
Sapporo Breweries, restrictina P, reteliptina, ácido retinoico,
RP-49532 de Rhone-Poulenc,
RP-56976 de Rhone-Poulenc,
SK&F-104864 de SmithKline,
SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray,
SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de
espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554
de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de
Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa,
T-506 de Toyama, T-680 de Toyama,
taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina,
TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, Topostin,
TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa
Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ukraína,
USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina,
vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol,
vinzolidina, witanólidos, YM-534 de Yamanouchi,
uroguanilina, combretastatina, dolastatina, idarubicina,
epirubicina, estramustina, ciclofosfamida,
9-amino-2-(S)-camptotecina,
topotecán, irinotecán (Camptosar), exemestano, decapeptilo
(triptorelina), o un ácido graso omega-3.
Ejemplos de agentes radioprotectores que pueden
usarse en un tratamiento de combinación con los compuestos de esta
invención incluyen AD-5, adchnon, análogos de
amifostina, detox, dimesna, I-102,
MM-159, deshidroalaninas
N-aciladas, TGF-Genentech,
tiprotimod, amifostina, WR-151327,
FUT-187, ketoprofeno transdérmico, nabumetona,
superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos o
estados relacionados con la angiogénesis, por ejemplo, crecimiento
tumoral, metástasis, degeneración macular y aterosclerosis.
En una realización adicional, la presente
invención también proporciona combinaciones terapéuticas para el
tratamiento o la prevención de trastornos o estados oftálmicos tales
como glaucoma. Por ejemplo, los presentes compuestos de la
invención pueden usarse ventajosamente en combinación terapéutica
con un fármaco que reduce la presión intraocular de pacientes
afectados con glaucoma. Tales agentes reductores de la presión
intraocular incluyen, sin limitación, latanoprost, travoprost,
bimatoprost o unoprostol. La combinación terapéutica de un
compuesto de la presente invención más un fármaco reductor de la
presión intraocular puede ser útiles porque se cree que cada uno
logra sus efectos afectando un mecanismo diferente.
En otra combinación de la presente invención,
pueden usarse los presentes compuestos de la invención en
combinación terapéutica con un fármaco antihiperlipidémico o
hipocolesterolémico tal como un fármaco antihiperlipidémico de
benzotiepina o benzotiazepina. Pueden hallarse ejemplos de los
fármacos antihiperlipidémicos de benzotiepina útiles en la
combinación terapéutica de la presente invención en la patente
estadounidense número. 5.994.391, incorporada al presente documento
como referencia. Se describen algunos fármacos antihiperlipidémicos
de benzotiazepina en la publicación PCT número WO 93/16055. Como
alternativa, el fármaco antihiperlipidémico o hipocolesterolémico
útil en combinación con un compuesto de la presente invención puede
ser un inhibidor de HMGCo-A reductasa. Los ejemplos
de inhibidores de HMG Co-A reductasa útiles en la
presente combinación terapéutica incluyen, de manera individual,
benfluorex, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina,
atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, ZD-9720
(descrito en la publicación PCT número WO 97/06802),
ZD-4522 (nº CAS
147098-20-2 para la sal cálcica; nº
CAS 147098-18-8 para la sal sódica;
descrito en la patente europea número EP 521471), BMS 180431 (nº
CAS 129829-03-4), o
NK-104 (nº CAS
141750-63-2). La combinación
terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco
antihiperlipidémico o hipocolesterolémico puede ser útil, por
ejemplo, en la reducción del riesgo de formación de lesiones
ateroscleróticas en vasos sanguíneos. Por ejemplo, las lesiones
ateroscleróticas a menudo se inician en sitios inflamados de los
vasos sanguíneos. Está establecido que un fármaco
antihiperlipidémico o hipocolesterolémico reduce el riesgo de
formación de lesiones ateroscleróticas disminuyendo los niveles de
lípidos en la sangre. Sin limitar la invención a un único mecanismo
de acción, se cree que una manera en que los compuestos de la
presente combinación pueden funcionar conjuntamente para
proporcionar un control mejorado de las lesiones ateroscleróticas,
por ejemplo, reduciendo la inflamación de los vasos sanguíneos
conjuntamente con la disminución de los niveles de lípidos en
sangre.
En otra realización de la invención, pueden
usarse los presentes compuestos en combinación con otros compuestos
o terapias para el tratamiento de estados o trastornos del sistema
nervioso central tales como migraña. Por ejemplo, pueden usarse los
presentes compuestos en combinación terapéutica con cafeína, un
agonista de 5-HT-1B/1D (por
ejemplo, a triptano tal como sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán,
rizatriptán, almotriptán, o frovatriptan), un antagonista de la
dopamina D4 (por ejemplo, sonepiprazol), aspirina, paracetamol,
ibuprofeno, indometacina, naproxeno sódico, isometepteno,
dicloralfenazona, butalbital, un alcaloide del cornezuelo (por
ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, bromocriptina, ergonovina,
o metilergonovina), un antidepresivo tricíclico (por ejemplo,
amitriptilina o nortriptilina), un antagonista serotoninérgico (por
ejemplo, metisergida o ciproheptadina), un antagonista
beta-andrenérgico (por ejemplo, propranolol,
timolol, atenolol, nadolol, o metprolol), o un inhibidor de
monoamina oxidasa (por ejemplo, fenilzina o isocarboxazida).
La presente invención incluye compuestos que
inhiben selectivamente IKK-2 sobre otras quinasas.
Tales otras quinasas incluyen, pero no se limitan a, Abl(h),
Abl(T315I), Abl(T315I), AMPK,
Aurora-A, BTK, CAMKII, CaMKIV, CDK1/ciclina B,
CDK2, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CHK1, CHK2, CK1,
CK1(y), CK1\delta, CK2, c-RAF(h),
CSK, cSRC(h), DYRK1a, ERK2, Fyn, GSK3\beta,
IGF-1R, IKK1, IKKi, IKK2(h), JNK/SAPK1c,
JNK1, JNK1\alpha1(h), JNK2, JNK2\alpha2(h), JNK3,
Lck, MAPK1(h), MAPK2(h), MAPK2/ERK2,
MAPKAP-K1a, MAPKAP-K2, MEK1,
MK-2, MK-3, MKK1, MKK4, MKK6, MKK7,
MKK7\beta(h), MNK, MRSK2/APKAPk1b, MSK, MSK1, NEK2a, NEK6,
p38 alfa, p38 beta, p38 delta, p38 gamma, p70 S6K, PAK2,
PDGFR\beta, PDK1, PHK, PKA, PKB\Deltaph, PKC\zeta,
PKC\alpha, PKC\gamma, PKC\delta, PKC\varepsilon, PRAK,
ROCK-II, Rsk1, Rsk2, RSKB. SAPK2a/p38, SAPK2b,
SAPK2b/p38\beta2, SAPK3, SAPK3/p38g, SAPK4, SAPK4/p38d, SGK,
TBK-1 y ZAP-70. Los compuestos
pueden tener una CI_{50} para IKK-2 inferior a
aproximadamente 10 \muM, preferiblemente inferior a
aproximadamente 1 \muM, y pueden tener una razón de selectividad
de inhibición de IKK-2 sobre la inhibición de
IKK-1 de al menos 50, o al menos 100. Los compuestos
pueden tener una CI_{50} para IKK-1 superior a 10
\muM, o superior a 100 \muM.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula I es un compuesto en el que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
alcoxilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
arilo C_{3-12}, y heteroarilo de 3 a 12 miembros;
en el que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12 miembros
seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo
C_{3-12}, cicloalquenilo
C_{3-12}, arilo C_{3-12},
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a
12 miembros de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros,
en el que R^{b} está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R^{2},
cicloalquilo C_{3-12}, y cicloalquilalquilo
C_{4-18}; en el que R^{d} se selecciona del
grupo constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, y un heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros que tiene miembros de anillo seleccionados del grupo
constituido por carbono y nitrógeno, en el que dicho
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por halógeno,
alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, ciano, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
nitro, acilamino C_{2-10}, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b},
-NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}),
-NR^{5a}SO_{2}R^{6},
-NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b},
-NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y
-CON(R^{4a})R^{4b}; en el que R^{3}, R^{4a}, y
R^{4b} se seleccionan independientemente del grupo constituido
por hidrido, arilo C_{3-12}, heteroarilo de 3 a
12 miembros, heteroalquilo de 4 a 18 miembros, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, alquilaminoalquilo
C_{2-12},
N-N-di(alquil
C_{1-6})amino(alquilo
C_{1-6}), alcoxilo C_{1-6},
alcoxialquilo C_{2-12}, heterocicloalquilo de 3 a
12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, cicloalquilo
C_{3-12}, cicloalquilalquilo
C_{4-18}, aralquilo C_{4-18}, y
aralquilamino C_{4-18}, en los que dicho arilo
está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados
del grupo constituido por alquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6} y halógeno, en el que R^{4a} y R^{4b}
pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de S,
SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a}; en el que R^{5a} y R^{5b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
alquilo C_{1-6}, arilo
C_{3-12}, heteroarilo de 3 a 12 miembros,
aralquilo C_{4-18}, heterocicloalquenilo de 3 a
12 miembros, cicloalquilo C_{3-12},
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, haloalquilo
C_{1-6}, aralquilamino
C_{4-18}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, C_{2-10} aminoacilo,
nitro, azido, y heteroalquilo de 4 a 18 miembros, en los que dichos
restos alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo y aralquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por C_{1-6}
alquilsulfonamido, sulfamilo, alquilo C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, aminoalquilo
C_{1-6}, alquilaminoalquilo
C_{2-12}, alcoxilo C_{1-6},
halógeno, acilo C_{2-10}xilo, oxilo, formilo,
haloalquilo C_{1-6}, ciano, haloalcoxilo
C_{1-6}, acilo C_{2-10},
carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo C_{1-6},
fenoxilo, nitro, azido, benciloxilo,
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(acilo
C_{2-10}), tioalquilo C_{1-6},
aminoaciloxilo C_{2-10}, tiocianato,
isotiocianato, alquildioxilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, alcoxialquilo C_{2-12},
alquenilamino C_{2-6}, alquinilamino
C_{2-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(alcoxilo
C_{1-6}), heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros,
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12
miembros; en el que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo
C_{1-6}, heteroarilo de 3 a 12 miembros,
heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, haloalquilo
C_{1-6}, aralquilamino C_{4-18},
heteroalquilo de 4 a 18 miembros, arilo C_{3-12},
y aralquilo C_{4-18}, en los que dichos restos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo y aralquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, ciano, haloalcoxilo
C_{1-6}, acilo C_{2-10},
carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo C_{1-6},
fenoxilo, benciloxilo, N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(alcoxilo
C_{1-6}), heterocicloalquenilo de 3 a 12
miembros, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3
a 12 miembros; en el que R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos
para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tienen de
1 a 3 heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, N, y
NR^{5a}; y en el que R^{7} se selecciona del grupo constituido
por arilo C_{3-12}, heterocicloalquenilo de 3 a 12
miembros, heteroarilo de 3 a 12 miembros, y alquenilo
C_{2-6}, en el que R^{7} está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por R^{5a}; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula I es un compuesto en el que R^{a} y R^{c}
se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo;
en el que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12 miembros
seleccionado del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo,
isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo,
isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo, en el que
R^{b} está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por R^{2}, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo,
ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, y
ciclohexiletilo; en el que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, e imidazolidinilo, en el que dicho piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, o imidazolidinilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por R^{2}; en el que R^{2} se selecciona
del grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo,
ciano, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo,
clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo, fluorometoxilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, nitro, metilcarbonilamino,
etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino,
pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, fenilcarbonilamino,
bencilcarbonilamino, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b},
-NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}),
-NR^{5a}SO_{2}R^{6},
-NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b},
-NR^{5a}CON(R^{5a})R^{6b}, -COR^{5a}, y
-CON(R^{4a})R^{4b}; en el que R^{3}, R^{4a}, y
R^{4b} se seleccionan independientemente del grupo constituido
por hidrido, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo,
benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo,
pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
isoindoldionilo, piridinilmetilo, piridiniletilo,
benzotiofenilmetilo, benzotiofeniletilo, indolilmetilo,
indoliletilo, isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo,
quinolinilmetilo, quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo,
pirrolilmetilo, pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo,
pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
isoxazolilmetilo, isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, isoindoldioniletilo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
hidroxipentilo, hidroxihexilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminopropilo, propilaminopropilo,
metilaminobutilo, etilaminobutilo, propilaminobutilo,
metilaminopentilo, etilaminopentilo, propilaminopentilo,
metilaminohexilo, etilaminohexilo, propilaminohexilo,
N,N-dimetilaminometilo,
N,N-dimetilaminoetilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
N-metil-N-etilaminoetilo,
N-metil-N-propilaminometilo,
N-metil-N-propilaminoetilo,
N,N-dietilaminometilo,
N,N-dietilaminoetilo,
N-etil-N-propilaminometilo,
N-etil-N-propilaminoetilo,
N,N-dipropilaminometilo,
N,N-dipropilaminoetilo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, butoxilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo,
etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoximetilo, propoxietilo,
propoxipropilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo,
isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo,
isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo, feniletilo,
bencilamino, y feniletilamino, en el que dicho resto fenilo,
bifenilo, naftilo, o indenilo está opcionalmente sustituido con uno
o más radicales seleccionados del grupo constituido por metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, butoxilo, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en el
que R^{4a} y R^{4b} pueden tomarse juntos para formar un resto
seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo; en el que R^{5a} y R^{5b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo, bencilo,
feniletilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, bencilamino, feniletilamino, amino, aminometilo,
aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
aminometilcarbonilo, aminoetilcarbonilo, aminopropilcarbonilo,
aminobutilcarbonilo, aminopentilcarbonilo, aminohexilcarbonilo,
aminofenilcarbonilo, aminobencilcarbonilo, nitro, azido,
piridinilmetilo, piridiniletilo, benzotiofenilmetilo,
benzotiofeniletilo, indolilmetilo, indoliletilo,
isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirrolilmetilo,
pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, isoxazolilmetilo,
isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, e isoindoldioniletilo, en el que dichos
restos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo,
bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo, aminometilo,
aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
bencilo, y feniletilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido,
butilsulfonamido, sulfamilo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo,
N-metilamino, N-etilamino,
N-propilamino, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminopropilo, propilaminopropilo,
metilaminobutilo, etilaminobutilo, propilaminobutilo,
metilaminopentilo, etilaminopentilo, propilaminopentilo,
metilaminohexilo, etilaminohexilo, propilaminohexilo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, butoxilo, cloro, fluoro, bromo, yodo,
aciloxilo, oxilo, formilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
ciano, clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo,
fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo,
metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo,
pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo,
carboxilo, hidroxilo, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo,
hidroxipropoxilo, hidroxibutoxilo, fenoxilo, nitro, azido,
benciloxilo, N,N-dimetilaminometilcarbonilo,
N,N-dimetilaminoetilcarbonilo,
N,N-dimetilarninofenilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminometilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminoetilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminofenilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminometilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminoetilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminofenilcarbonilo,
N,N-dietilaminometilcarbonilo,
N,N-dietilaminoetilcarbonilo,
N,N-dietilaminofenilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminometilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminoetilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminofenilcarbonilo,
N,N-dipropilaminometilcarbonilo,
N,N-dipropilaminoetilcarbonilo,
N,N-dipropilaminofenilcarbonilo, tiometilo,
tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo,
aminometilcarboniloxilo, aminoetilcarboniloxilo,
aminopropilcarboniloxilo, aminobutilcarboniloxilo,
aminopentilcarboniloxilo, aminohexilcarboniloxilo,
aminofenilcarboniloxilo, aminobencilcarboniloxilo, tiocianato,
isotiocianato, metildioxilo, etildioxilo, propildioxilo,
butildioxilo, pentildioxilo, hexildioxilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo,
hidroxihexilo, N-metilamino,
N-etilamino, N-propilamino,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo,
etoxipropilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo,
butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, etenilamino,
propenilamino, butenilamino, pentenilamino, etinilamino,
propinilamino, butinilamino, pentinilamino, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
N,N-dimetilaminometoxilo,
N,N-dimetilaminoetoxilo,
N-metil-N-etilaminometoxilo,
N-metil-N-etilaminoetoxilo,
N-metil-N-propilaminometoxilo,
N-metil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dietilaminometoxilo,
N,N-dietilaminoetoxilo,
N-etil-N-propilaminometoxilo,
N-etil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dipropilaminometoxilo,
N,N-dipropilaminoetoxilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo;
en el que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan independientemente del
grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, bencilamino, feniletilamino,
piridinilmetilo, piridiniletilo, benzotiofenilmetilo,
benzotiofeniletilo, indolilmetilo, indoliletilo,
isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirrolilmetilo,
pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
isoxazolilmetilo, isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, isoindoldioniletilo, fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, bencilo, y feniletilo, en el que dichos restos
fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, bencilo,
y feniletilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, cloro,
fluoro, bromo, yodo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, clorometoxilo,
diclorometoxilo, triclorometoxilo, fluorometoxilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo,
propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo,
fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, carboxilo, hidroxilo,
hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, hidroxipropoxilo, hidroxibutoxilo,
fenoxilo, benciloxilo, N,N-dimetilaminometoxilo,
N,N-dimetilaminoetoxilo,
N-metil-N-etilaminometoxilo,
N-metil-N-etilaminoetoxilo,
N-metil-N-propilaminometoxilo,
N-metil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dietilaminometoxilo,
N,N-dietilaminoetoxilo,
N-etil-N-propilaminometoxilo,
N-etil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dipropilaminometoxilo,
N,N-dipropilaminoetoxilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo;
en el que R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para formar un
resto seleccionado del grupo constituido por piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo; y en el que
R^{7} se selecciona del grupo constituido por fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo, etenilo,
propenilo, butenilo, y pentenilo, en el que R^{7} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por R^{5a}; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo;
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y
arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula II es un compuesto en la que R^{1} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3
a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y
heteroarilo de 3 a 12 miembros; y en el que R^{3} se selecciona
del grupo constituido por hidrido, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y
arilo C_{3-12}; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula 11 es un compuesto en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo,
indenilo, cloro, fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo; y en el que R^{3} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, e indenilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III:
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo;
en la que R^{2} es hidrido o alquilo
C_{1-6};
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7}), y arilo; y
en la que R^{8} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, y -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula III es un compuesto en la que R^{1} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3
a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y
heteroarilo de 3 a 12 miembros; en el que R^{2} es hidrido o
alquilo C_{1-6}; en el que R^{3} se selecciona
del grupo constituido por alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y arilo
C_{3-12}; y en el que R^{8} se selecciona del
grupo constituido por alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo, y
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}); o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula III es un compuesto en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo,
indenilo, cloro, fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo; en el que R^{2} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, y hexilo; en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, e indenilo; y en el
que R^{8} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, y metilciclohexilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otra realización particularmente preferida,
el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que s es 1, 2 ó 3;
y
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo, y
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula IV es un compuesto en la que R^{3} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, y metilciclohexilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otra realización particularmente preferida,
el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula V:
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquil
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo; y
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7}), y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula V es un compuesto en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3
a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y
heteroarilo de 3 a 12 miembros; y en el que R^{3} se selecciona
del grupo constituido por alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y arilo
C_{3-12}; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula V es un compuesto en el que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo,
indenilo, cloro, fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo; y en el que R^{3} se selecciona del
grupo constituido por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, e indenilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización particularmente preferida,
el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VI:
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo;
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7}), y arilo; y
en la que R^{8} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, y -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula VI es un compuesto en la que R^{1} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3
a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y
heteroarilo de 3 a 12 miembros; en el que R^{3} se selecciona del
grupo constituido por alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y arilo
C_{3-12}; y en el que R^{8} se selecciona del
grupo constituido por alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo, y
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}); o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula VI es un compuesto en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo,
indenilo, cloro, fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo; en el que R^{3} se selecciona del
grupo constituido por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, e indenilo; y en el
que R^{8} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo, y metilciclohexilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otra realización particularmente preferida,
el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VII:
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que X es O o S;
en la que R^{1} es
-(CH_{2})_{m}OR^{3} o
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3};
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que p es 0, 1 ó 2; y
en la que R^{3} es hidrido o alquilo
C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula VII es un compuesto en la que R^{3} se
selecciona del grupo constituido por hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, y hexilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto de fórmula I se selecciona del grupo de compuestos
mostrados en la tabla I a continuación:
El término "hidrido" indica un átomo de
hidrógeno individual (H). Este radical hidrido puede unirse, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o
dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para
formar un radical metileno (-CH_{2}-).
El término "halógeno" indica átomos de
halógeno tales como flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "carbonilo", tanto si se usa
sólo o con otros términos tales como "alquilcarbonilo", indica
-(C=O)-.
Los términos "carboxi" o "carboxilo",
tanto si se usa sólo o con otros términos, tales como
"carboxialquilo", indican -CO_{2}H.
El término "sulfonilo", tanto si se usa
sólo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica el
radical divalente -SO_{2}-.
El término "amido" cuando se usa por si
mismo o con otro términos tales como "amidoalquilo",
"N-monoalquilamido",
"N-monoarilamido",
"N,N-dialquilamido",
"N-alquil-N-arilamido",
"N-alquil-N-hidroxiamido"
y
"N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo",
engloba un radical carbonilo sustituido con un radical amino.
Los términos
"N-alquilamido" y
"N,N-dialquilamido" indican grupos amido que se
han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo,
respectivamente.
Los términos
"N-monoarilamido" y
"N-alquil-N-arilamido"
indican radicales amido sustituidos, respectivamente, con un
radical arilo, y un radical arilo y uno alquilo.
El término
"N-alquil-N-hidroxiamido"
engloba radicales amido sustituidos con un radical hidroxilo y con
un radical alquilo.
Los términos "sulfamilo" o
"sulfonamidilo" indican un radical sulfonilo sustituido con un
radical amino, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}). El
radical amino puede sustituirse con restos alquilo y/o arilo para
formar, por ejemplo, radicales
"N-alquilsulfamilo",
"N-arilsulfamilo",
"N,N-dialquilsulfamilo", y
"N-alquil-N-arilsulfamilo".
El término "amidino" indica un radical
-C(=NH)NH_{2}.
El término "cianoamidino" indica un radical
-C(=N-CN)NH_{2}.
El término "alquilo", usado solo o en otros
términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo",
engloba radicales lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente veinte átomos de carbono. Más preferidos son los
radicales "alquilo inferiores" que tienen de uno a
aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo
n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y
t-butilo), pentilo (incluyendo
n-pentilo e isoamilo), hexilo, octilo y
similares.
El término "cicloalquilo" engloba radicales
que tienen de tres a diez átomos de carbono, e incluye radicales
monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos. Ejemplos de radicales
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftilo, octahidroindilo,
octahidropentaleno, biciclo[1.1.0]butilo,
biciclo[2.1.0]pentilo,
biciclo[1.1.1]pentilo,
biciclo[2.1.1]hexilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.1.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[2.2.2]octilo, y biciclo[4.2.2]
decilo
El término "alquilcarbonilo" engloba
radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical
alquilo. Un ejemplo de un radical alquilcarbonilo es acetilo.
El término "alquiltio" engloba radicales
que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo
de un radical alquiltio es metiltio (CH_{3}S-).
El término "alquilsulfinilo" engloba
radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de
uno a diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=O)- divalente.
Un ejemplo de un radical alquilsulfinilo es metilsulfinilo
(CH_{3}S(=O)-).
El término "alquilsulfonilo" engloba
radicales alquilo tal como se definió anteriormente unidos a un
radical sulfonilo divalente, -SO_{2}-.
El término "amidoalquilo" engloba radicales
alquilo sustituidos con radicales amido.
El término
"N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo"
engloba radicales alquilo sustituidos con un radical
N-alquil-N-hidroxiamido.
El término "aminoalquilo" engloba radicales
alquilo sustituidos con radicales amino.
El término "carboxialquilo" engloba
radicales que tienen un resto carboxilo unido a un radical
alquilo.
El término "haloalquilo" engloba radicales
en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo
se sustituyen con halógeno tal como se definió anteriormente. Se
engloban específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo,
y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede
tener un átomo de bromo, cloro, o flúor en el radical. Los
radicales dihaloalquilo pueden tener dos de los mismos átomos de
halógeno o una combinación de radicales halógeno diferentes; los
radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos
átomos de halógeno o una combinación de radicales de halógeno
diferentes.
El término "hidroxialquilo" engloba
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, de los que cualquiera puede
sustituirse con uno o más radicales hidroxilo.
Los términos
"N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino" indican grupos amino que se
han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo,
respectivamente.
El término "alcoxilo" engloba radicales
alquilo que contienen oxígeno lineales o ramificados que tienen de
uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Ejemplos de radicales
"alcoxilo" incluyen metoxilo y butoxilo.
El término "alcoxialquilo" engloba
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono sustituidos por uno o más
radicales alcoxilo teniendo cada uno de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono.
Los radicales "alcoxilo" o
"alcoxialquilo" pueden sustituirse además con uno o más átomos
de halógeno, tales como flúor, cloro, o bromo, para proporcionar
radicales "haloalcoxilo" o "haloalcoxialquilo".
El término "alcoxicarbonilo" quiere decir
un radical que contiene un radical alcoxilo, tal como se definió
anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical
carbonilo. Ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilo incluyen
metoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo" engloba
radicales que tienen un resto alcoxicarbonilo, sustituido tal como
se definió anteriormente por un radical alquilo. Ejemplos de tales
radicales alcoxicarbonilalquilo incluyen metoxicarboniletilo
(-(CHz)_{2}(O=)COCH_{3}) y
t-butoxicarboniletilo
(-(CH_{2})_{2}(O=)COC(CH_{3})_{3})
El término "alquilaminoalquilo" engloba
radicales aminoalquilo en los que el átomo de nitrógeno se sustituye
con un radical alquilo.
El término "alquilcarbonilalquilo" indica
un radical alquilo sustituido con un radical
"alquilcarbonilo".
El término "alquenilo", usado solo o en
otros términos tales como "haloalquenilo", engloba radicales
lineales o ramificados insaturados que tienen de dos a
aproximadamente veinte átomos de carbono y que contienen al menos
un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de
radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo butenilo,
pentenilo, y similares.
El término "cicloalquenilo" engloba
radicales insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono y
contienen al menos un doble enlace carbono-carbono,
e incluye radicales monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos.
Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
decahidronaftenilo, hexahidroindenilo, hexahidropentalenilo,
biciclo[2.1.0]pentenilo,
biciclo[1.1.1]pentenilo,
biciclo[2.1.1]hexenilo, biciclo[2.2.1]
heptenilo, biciclo[3.1.1]heptenilo,
biciclo[3.2.1]octenilo,
biciclo[2.2.2]octenilo, y
biciclo[4.2.2]decenilo.
El término "alquinilo", usado solo o en
otros términos tales como "haloalquinilo", engloba radicales
lineales o ramificados insaturados que tienen de dos a
aproximadamente veinte átomos de carbono y contienen al menos un
triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales
alquinilo incluyen etinilo, propinilo butinilo, pentinilo, y
similares.
El término "arilo", solo o en combinación,
quiere decir un sistema aromático carbocíclico que contiene uno,
dos o tres anillos en el que al menos uno de los anillos es
aromático, y en el que tales anillos pueden unirse juntos en una
manera colgante o pueden condensarse. Ejemplos de radicales arilo
incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaptilo, indilo, y bifenilo.
Los restos arilo, solos o en combinación, pueden sustituirse
opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por amino, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo,
alcoxilo, y carboxilo.
El término "aralquilo" engloba radicales
alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, fenetilo, y difenetilo.
El término "arilsulfonilo" engloba
radicales arilo tal como se definió anteriormente, unidos a un
radical sulfonilo.
El término "acilo", tanto si se usa solo o
en un término tal como "acilamino", indica un radical que se
proporciona por el residuo tras la eliminación de hidroxilo a
partir de un ácido orgánico.
El término "acilamino" engloba un radical
amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un radical
"acilamino" es acetilamino (CH_{3}C(=O)NH-).
El término "heterocíclico" o
"heterociclo" quiere decir un sistema carbocíclico de mono
anillo o múltiples anillos saturado o insaturado en el que uno o
más átomos de carbono en el sistema se reemplazan por nitrógeno,
azufre, fósforo, y/o oxígeno. El término "heterocíclico"
engloba grupos "heteroarilo", que quiere decir un sistema
aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el
que al menos uno de los anillos es aromático, en el que tales
anillos pueden unirse juntos en una manera colgante o pueden
condensarse, y en el que uno o más átomos de carbono en el sistema
se reemplazan por nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno.
"Heterocíclico" incluye, por ejemplo, las siguientes
estructuras:
en las que Z, Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} son independientemente carbono, azufre, fósforo, oxígeno, o
nitrógeno, con la condición de que uno de Z, Z^{1}, Z^{2}, o
Z^{3} es diferente de carbono, pero no es oxígeno o azufre cuando
se une a otro átomo Z mediante un doble enlace o cuando se une a
otro átomo de oxígeno o azufre. Además, se entiende que los
sustituyentes opcionales se unen a Z, Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3}
sólo cuando cada uno es carbono. Por ejemplo, el término
"heterociclilo" engloba cada uno de los siguientes grupos,
aunque esta lista no pretende limitar la definición a estos grupos
solamente: furanilo; tienilo; pirrolilo;
2-isopirrolilo; 3-isopirrolilo;
pirazolilo; 2-isoimidazolilo;
1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo;
1,2-ditiolilo; 1,3-ditiolilo;
1,2,3-oxatiolilo; isoxazolilo; oxazolilo; tiazolilo;
isotiazolilo; 1,2,3-oxadiazolilo;
1,2,4-oxadiazolilo;
1,2,5-oxadiazolilo;
1,3,4-oxadiazolilo;
1,2,3,4-oxatriazolilo;
1,2,3,5-oxatriazolilo;
1,2,3-dioxazolilo;
1,2,4-dioxazolilo;
1,3,2-dioxazolilo;
1,3,4-dioxazolilo;
1,2,5-oxatiazolilo; 1,3-oxatiolilo;
1,2-piranilo; 1,4-piranilo;
1,2-piranonilo; 1,4-piranonilo;
1,2-dioxinilo; 1,3-dioxinilo;
piridilo; piridazilo; pirimidilo; pirazinilo; piperazilo;
1,3,5-triazinilo; 1,2,4-triazinilo;
1,2,3-triazinilo; 1,2,4-oxazinilo;
1,3,2-oxazinilo; 1,3,6-oxazinilo;
1,2,6-oxazinilo; 1,4-oxazinilo;
o-isoxazinilo; p-isoxazinilo;
1,2,5-oxatiazinilo; 1,4-oxazirilo;
o-isoxazinilo; p-isoxazinilo;
1,2,5-oxatiainzilo;
1,2,6-oxatiainzilo;
1,4,2-oxadiainzilo;
1,3,5,2-oxadiainzilo; morfolino; azepinilo;
oxepinilo; tiepinilo; 1,2,4-diazepinilo;
benzofuranilo; isobenzofuranilo; benzotiofuranilo;
isobenzotiofuranilo; indolilo; indoleninilo;
2-isobenzazolilo; 1,5-pirindinilo;
pirano[3,4-b]pirrolilo; isoindazolilo;
indoxazinilo; benzoxazolilo; antranililo;
1,2-benzopiranilo; quinolilo; isoquinolilo;
cinolilo; quinazolilo; naftiridilo;
pirido[3,4-b]piridilo;
pirido[3,2-b]piridilo;
pirido[4,3-b]piridilo;
1,3,2-benzoxazilo;
1,4,2-benzoxazilo;
2,1,3-benzoxazilo;
3,1,4-benzoxazilo;
1,2-benzoisoxazilo;
1,4-benzoisoxazilo; carbazolilo; xantenilo;
acridinilo; purinilo; tiazolidilo; piperidilo; pirrolidilo;
1,2-dihidroazinilo;
1,4-dihidroazinilo;
1,2,3,6-tetrahidro-1,3-diazinilo;
perhidro-1,4-diazinilo;
1,2-tiapiranilo; y 1,4-tiapiranil.
Los restos heterocíclicos, solos o en combinación, pueden
sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por amino, halógeno, ciano, hidroxilo,
alquilo, alcoxilo, y
carboxilo.
El término "heteroarilo" engloba también
radicales en los que los radicales heterocíclicos se condensan con
radicales arilo tal como se definen en el presente documento.
Ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen
benzofurano, benzotiofeno, y similares.
El término "heterocicloalquilo" engloba
radicales alquilo sustituidos con heterocíclicos tales como
piridilmetilo y tienilmetilo.
Los términos bencilo y fenilmetilo son
intercambiables.
Las frases "tratamiento de combinación",
"administración conjunta", "administración con", o
"tratamiento conjunto", al definir el uso de un agente
inhibidor de IKK-2 selectivo en combinación con otro
agente terapéutico tal como otro agente analgésico, pretende
englobar la administración de cada agente en una manera secuencial
en un régimen que puede proporcionar efectos beneficiosos de la
combinación del fármaco, y pretende también englobar la
administración conjunta de estos agentes en una manera
sustancialmente simultánea, tal como en un dispositivo de dosis o
cápsula individual que tiene una proporción fija de estos agentes
activos o en un dispositivo de dosis o cápsulas separadas múltiples
para cada agente, en los que los dispositivos de dosis o cápsulas
separadas pueden cogerse juntos al mismo tiempo, o tomarse en un
periodo de tiempo suficiente para recibir un efecto beneficioso de
ambos agentes constituyentes de la combinación.
El término "sujeto" para fines de
tratamiento incluye cualquier sujeto animal o humano que está en
necesidad de prevención de, o que tiene dolor, inflamación y/o uno
cualquiera de los trastornos conocidos asociados con las
inflamaciones. El sujeto es normalmente un sujeto humano.
La frase "combinación terapéutica" tal como
se usa en el presente documento se refiere a la combinación de dos
o más compuestos terapéuticos y, opcionalmente, uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables usados para proporcionar formas de
dosificación que producen un efecto beneficioso de cada compuesto
terapéutico en el sujeto en el tiempo deseado, tanto si los
compuestos terapéuticos se administran simultáneamente de manera
sustancial, o secuencialmente.
La frase "terapéuticamente eficaz" tal como
se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de un
compuesto terapéutico, o cantidades de compuestos terapéuticos
combinados en tratamiento de combinación. La cantidad o cantidades
combinadas logran una o más de las metas de evitar, inhibir, reducir
o eliminar la inflamación o enfermedad o estado relacionado con la
inflamación. Se espera que una cantidad " terapéuticamente
eficaz" de cada agente en una tratamiento de combinación sea
inferior a una cantidad usada en un tratamiento que usa un agente
por sí mismo, evitando así mientras efectos secundarios adversos
asociados normalmente con tratamientos alternativos, concretamente
monoterapia de dosis superior de cada agente por sí mismo.
Los términos "tratando" o "tratar"
quieren decir calmar los síntomas, eliminar la causalidad en una
base permanente o bien temporal, o evitar o reducir la aparición de
síntomas en un sujeto. El término "tratamiento" incluye
calmar, eliminar la causalidad de o prevención del de dolor y/o
inflamación asociada con, pero no limitada a, cualquiera de la
enfermedades o trastornos descritos anteriormente.
Las sales farmacéuticamente de los compuestos de
fórmula I incluyen la adición ácida y las sales de base de las
mismas.
\newpage
Las sales de adición ácida adecuada se forman a
partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen
las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodohidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihi-
drogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
drogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y zinc.
Las hemisales de ácidos y bases pueden formarse
también, por ejemplo, sales hemicálcicas y de hemisulfato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de
tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
I con la base o ácido deseado; (ii) eliminando un grupo protector
lábil ácido o base de un precursor adecuado de el compuesto de
fórmula I o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado,
por ejemplo, una lactona o lactama, usando la base o ácido deseado;
o (iii) convirtiendo una sale del compuesto de fórmula I a otra
mediante reacción con una base o ácido apropiado por medio de una
columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se
llevan a cabo normalmente en disolución. La sal resultante puede
precipitar y recogerse mediante filtración o puede recuperarse
evaporando del disolvente. El grado de de ionización en la sal
resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no
ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término
"solvato" se usa en el presente documento para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término
"hidrato" se utiliza cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen en el alcance de la invención,
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Se
incluyen también complejos del fármaco que contienen dos o más
componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades
estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes
pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para un
repaso de tales compuestos, véase Haleblian, J. Pharm. Sci.,
64(8), 1269-1288 (1975).
A continuación en el presente documento todas
las referencias a compuestos de fórmula I incluyen referencias a
sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos
de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula I tal como se definió anteriormente en el
presente documento, incluyendo todos los hábitos de cristal y
polimorfos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos
(incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como
se define continuación en el presente documento y compuestos
isotópicamente marcados de fórmula I.
Tal como se ha indicado, los denominados
profármacos de los compuestos de fórmula I también están dentro del
alcance de la invención. El término "profármaco" se refiere a
un compuesto que es un precursor de fármaco que, tras la
administración a un sujeto y absorción posterior, se convierte en
una especie activa in vivo mediante algunos procedimientos,
tales como un procedimiento metabólico. Otros productos del
procedimiento de conversión se disponen fácilmente por el cuerpo.
Los profármacos más preferidos son aquellos que implican un
procedimiento de conversión que produce productos que se aceptan
generalmente como seguros.
Los profármacos según la invención pueden, por
ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas
presentes en los compuestos de fórmula I con ciertos restos
conocidos por los expertos en la técnicas como
"prorrestos".
Algunos ejemplos de profármacos según la
invención incluyen: (i) en los que el compuesto de fórmula I
contiene una funcionalidad de ácido a carboxílico (-CO_{2}H), un
éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno
de la funcionalidad del ácido carboxílico del compuesto de fórmula I
se reemplaza por un alquilo C_{1}-C_{8}; (ii)
en los que el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad de
alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el
que el hidrógeno de la funcionalidad del alcohol del compuesto de
fórmula I se reemplaza por un alcanoiloximetilo
C_{1}-C_{6}; y (iii) en los que el compuesto de
fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria
(-NH_{2} o -NHR en las que R \neqH), una amida del mismo, por
ejemplo, un compuesto en el que, tal como puede ser el caso, uno o
ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula
I se reemplaza/n por un alcanoílo
C_{1}-C_{10}.
Ejemplos adicionales de grupos de sustitución
según los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de
profármaco pueden encontrarse en las referencias anteriormente
mencionadas.
Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden
actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula
I.
Se incluyen también en el alcance de la
invención, metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir,
compuestos formados in vivo tras la administración del
fármaco. Alguno ejemplos de metabolitos según la invención incluyen:
(i) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo,
un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow
-CH_{2}OH); (ii) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxilo, un derivado hidroxilo del mismo (-O \rightarrow -OH); (iii) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado aminos secundario del mismo (-NR^{a}R^{b} \rightarrow -NHR^{a} o -NHR^{b}); (iv) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR \rightarrow -NH_{2}); (v) en el que el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y (vi) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} -> -COOH).
-CH_{2}OH); (ii) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxilo, un derivado hidroxilo del mismo (-O \rightarrow -OH); (iii) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado aminos secundario del mismo (-NR^{a}R^{b} \rightarrow -NHR^{a} o -NHR^{b}); (iv) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR \rightarrow -NH_{2}); (v) en el que el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y (vi) en el que el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} -> -COOH).
Los compuestos de fórmula I que contienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo
alquenilo o alquenileno, los isómeros cis/trans (o Z/E) geométricos
son posibles. Cuando los isómeros estructurales son
interconvertibles mediante una barrera de energía baja, puede
producirse isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este puede
tomar la forma de tautomerismo protónico en compuestos de fórmula I
que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o el
denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un
resto aromático. De esto se deduce que un compuesto individual
puede mostrar más de un tipo de isomerismo.
Se incluyen en el alcance de la presente
invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos
que muestran más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más
de los mismos. Se incluyen también adición ácida o sales de base en
los que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
d-lactato o I-lisina, o racémico,
por ejemplo, dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante
técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la
técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o
resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión quiral
(HPLC quiral).
Alternativamente, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto de fórmula I contiene un resto ácido o básico, una base o
ácido tales como 1-feniletilamina o ácido tartárico.
La mezcla diasteromérica resultante puede separarse mediante
cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los
diastereoisómeros convertidos
al (a los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto.
al (a los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en una forma
enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, normalmente
HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por
un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene del 0 al
50% en volumen de isopropanol, normalmente del 2 al 20%, y del 0 al
5% en volumen de una alquilamina, normalmente dietilamina al 0,1%.
La concentración del eluido permite la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por cualquier técnica convencional conocida por los
expertos en la técnica.
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula I isotópicamente marcados farmacéuticamente
aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina
naturalmente.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor,
tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I,
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y
azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula I isotópicamente
marcados, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radioactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de
sustratos y/o fármacos. Los isótopos radioactivos tritio (^{3}H)
y ^{14}C son particularmente útiles para este fin en vista de su
facilidad de incorporación y medios de detección rápidos.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio (^{2}H) puede permitir ciertas ventajas terapéuticas
que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, aumento de la semivida in vivo o requisitos de
dosificación reducidos, y por tanto pueden preferirse en algunas
circunstancias.
La sustitución por isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de
positrones (PET, "Positron Emission Topography") para examinar
la ocupación del receptor por sustrato.
\newpage
Los compuestos de fórmula I isotópicamente
marcados pueden preparase generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnicas o mediante
procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos
usando un reactivo isotópicamente marcado adecuado en lugar del
reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según
la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de
cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo
D_{2}O, d_{6}-acetona, o
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de la invención destinados para
su uso farmacéutico pueden administrarse como productos amorfos o
cristalinos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como lechos sólidos,
polvos, o películas mediante procedimientos tales como
precipitación, cristalización, liofilización, secado por
pulverización, o secado por evaporación. El secado por microondas o
radiofrecuencia puede usarse para este fin.
Generalmente, los compuestos de la invención
pueden administrarse como una formulación en asociación con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en el presente documento para describir
cualquier componente diferente al/a los compuesto(s) de la
invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de
factores tales como el modo de administración particular, el efecto
del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza
de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención pueden
administrase solos o en combinación con uno o más fármacos
diferentes (o como una combinación de los mismos). Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I pueden usarse en tratamientos conjuntos,
parcial o completamente, en lugar de otros tratamientos
antiinflamatorios convencionales, tales como junto con otros
inhibidores de IKK-2, esteroides, AINE, inhibidores
selectivos de COX-2, inhibidores de
metaloproteinasas de la matriz, inhibidores de
5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores
de hidrolasa LTA_{4}.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su fabricación resultarán fácilmente evidentes
para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual mediante la que el compuesto entra en el torrente
sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como
comprimidos, cápsulas que contienen material particulado, líquidos,
o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido),
chicles, materiales multi y nanoparticulados, geles, disolución
sólida, liposomas, películas, óvulos, aerosoles y formulaciones
líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones
pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y
normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un
sobre.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también en formas farmacéuticas de disgregación rápida, disolución
rápida tales como aquellas descritas en Liang y Chen, Expert Opinion
in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986
(2001).
(2001).
Para formas farmacéuticas en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1%
hasta el 80% en peso de la forma farmacéutica, más normalmente desde
el 5% hasta el 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del
fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los
ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá desde
el 1% hasta el 25% en peso, preferiblemente desde el 5% hasta el 20%
en peso de la forma
farmacéutica.
farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir
cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener
también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada
secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de
sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio
y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden
comprender desde el 0,2% hasta el 5% en peso del comprimido, y los
deslizantes pueden comprender desde el 0,2% hasta el 1% en peso del
comprimido.
Los comprimidos contienen también generalmente
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de zinc, fumarato sódico de estearilo, y mezclas de
estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes
comprenden generalmente desde el 0,25% hasta el 10% en peso,
preferiblemente desde el 0,5% hasta el 3% en peso del
comprimido.
Otros componentes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes de enmascaramiento del sabor.
A modo de ejemplo, los comprimidos contienen
hasta aproximadamente el 80% del fármaco, desde aproximadamente el
10% hasta aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, desde
aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10%
en peso de disgregante, y desde aproximadamente el 0,25% hasta
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas para comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas para comprimidos o partes de las mezclas pueden, como
alternativa, granularse en húmedo, en seco o en fusión, congelarse
en estado fundido, o extruirse antes de preparar los comprimidos. La
formulación final puede comprender una o más capas y puede estar
recubierta o no recubierta; puede incluso encapsularse.
Las películas consumibles por vía oral para uso
veterinario o humano son normalmente formas farmacéuticas de
película delgada hinchables en agua o solubles en agua en capas que
pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y comprenden
normalmente un compuesto de fórmula I, un polímero de formación de
película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un
plastificante, un estabilizante o emulsionante y un agente de
modificación de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes
de la formulación pueden realizar más de una
función.
función.
El compuesto de fórmula I puede ser insoluble o
soluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende normalmente
desde el 1% hasta el 80% en peso, más normalmente desde el 20% hasta
el 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles
pueden comprender una proporción superior de la composición,
normalmente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa,
el compuesto de fórmula I puede estar en la forma de perlas de
material multiparticulado.
El polímero de formación de película puede
seleccionarse de proteínas, polisacáridos naturales, o hidrocoloides
sintéticos y está presente normalmente en el intervalo del 0,01% al
99% en peso, más normalmente en el intervalo del 30 al 80% en
peso.
Otros componentes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor,
conservantes, agentes de estimulación salivar, agentes de
enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes,
agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes de
enmascaramiento del sabor.
Las películas según la invención se preparan
normalmente mediante secado por evaporación de películas acuosas
delgadas recubiertas en un papel o soporte de apoyo desprendible.
Esto puede realizarse en un horno o túnel de secado, normalmente
una secadora recubridora combinada, o mediante liofilización o
extracción a vacío.
Las formulaciones sólidas para la administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente
estadounidense número 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías
de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y
partículas recubiertas y osmóticas pueden encontrarse en Verma et
al., Pharmaceutical Technology On-line,
25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar
para lograr la liberación controlada se describe en la publicación
PCT número WO 00/35298.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también directamente en el torrente sanguíneo, en el
músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la
administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los
dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen
inyectores de agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin
agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son normalmente
disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (preferiblemente a
un pH desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden
formularse más adecuadamente como una disolución no acuosa estéril o
como una forma seca que va a usarse junto con un vehículo adecuado
tal como agua libre de pirógenos, estéril.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede
llevarse a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas habituales
bien conocidas por los expertos en la técni-
ca.
ca.
Puede aumentarse la solubilidad de los
compuestos de fórmula I usados en la preparación de disoluciones
parenterales mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes potenciadores de la
solubilidad.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada. Así, los compuestos de la invención pueden formularse
como un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para la
administración como un depósito implantado que proporciona
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen endoprótesis recubiertas con fármaco y
microesferas de ácido
poli(dl-láctico-coglicólico)
(PGLA).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también tópicamente a la piel o mucosa, es decir, por
vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para
este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones,
cremas, pomadas, polvos medicinales, apósitos, espumas, películas,
parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de penetración; véase, por
ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88(10),
955-958 (1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo
Powderject™ Bioject™, etc.).
Las formulaciones para la administración tópica
pueden formularse para ser de liberación y/o inmediata modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación,
normalmente en la forma de un polvo seco (o bien solo, como una
mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o bien como
una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con
fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo
seco o como una pulverización de aerosol de un envase presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que
usa la electrohidrodinámica para producir una nebulización fina), o
nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del
compuesto/de los compuestos de la invención que comprende, por
ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado
para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio
activo, propelente(s) como disolvente y un tensioactivo
opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico y un ácido
oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de suspensión
o polvo seco, el producto farmacológico se microniza hasta un
tamaño adecuado para la administración mediante inhalación
(normalmente inferior a 5 \mum). Esto puede conseguirse mediante
cualquier procedimiento de trituración adecuado, tal como molienda
con chorros en espiral, molienda con chorros en lecho fluido,
procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas,
homogeneización a alta presión, o secado por pulverización.
Pueden formularse cápsulas (compuestas, por
ejemplo, por gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases de
tipo blister o cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador
para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la
invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y
un modificador del funcionamiento tal como
I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La
lactosa puede ser anhidra o estar en la forma del monohidrato,
preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación de disolución adecuada para su
uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir
una nebulización fina puede contener desde 1 \mug hasta 20 mg del
compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de
accionamiento puede variar desde 1 hasta 100 \mul. Una formulación
típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol,
agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes
alternativos que pueden usarse en vez de propilenglicol incluyen
glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como
mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina
sódica, a aquellas formulaciones de la invención destinadas para la
administración por inhalación/intranasal.
Las formulaciones para la administración por
inhalación/intranasal pueden formularse para ser de liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de aerosoles e inhaladores de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades según la
invención están dispuestas normalmente para administrar una dosis
medida o "inhalación" que contiene desde 20 hasta 1000 \mug
del compuesto de fórmula I. La dosis diaria global normalmente
estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg que puede administrarse
en una dosis única o, más normalmente, como dosis divididas a lo
largo del día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por
ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o por vía vaginal, por ejemplo, en la
forma de un supositorio, óvulo vaginal o enema. La manteca de cacao
es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas
alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para la administración
rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente al ojo o al oído, normalmente en la
forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución
salina isotónica, de pH ajustado, estéril. Otras formulaciones
adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas,
implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible,
colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas,
lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o
liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como poli(ácido
acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido
hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o
un polímero de heteropolisacáridos, por ejemplo, goma de gelán,
junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales
formulaciones también pueden administrarse mediante
iontoforesis.
Las formulaciones para la administración
ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrinas
y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen
polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad
de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de
administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayoría de formas farmacéuticas y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas
usadas más comúnmente para estos fines son las alfa, beta y
gamma-ciclodextrinas, tales como las descritas en la
publicación PCT número WO 98/55148.
Dado que puede ser deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de
tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del alcance
de la presente invención que pueden combinarse convenientemente dos
o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales
contiene un compuesto según la invención, en la forma de un kit
adecuado para la administración conjunta de las composiciones.
Tal kit comprende dos o más composiciones
farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un
compuesto de fórmula I según la invención, y medios para contener
por separado dichas composiciones, tal como un envase, botella
dividida o sobre de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es un
envase de tipo blister familiar usado para el envasado de
comprimidos, cápsulas y similares.
Tales kit son particularmente adecuados para
administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y
parenterales, para administrar las composiciones separadas en
diferentes intervalos de dosificación, o para ajustar la dosis de
las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento,
el kit comprende normalmente instrucciones para la administración y
puede dotarse con un denominado recordatorio.
La cantidad de los compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar
un estado patológico con los compuestos y/o composiciones de esta
invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad,
peso, sexo u estado médico del sujeto, la gravedad de la inflamación
o trastorno relacionado con la inflamación, la vía y frecuencia de
administración, y el compuesto particular empleado, y por tanto,
puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden
contener principios activos en el intervalo de aproximadamente 0,1
a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 7,0 a
350 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01
a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente
0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más
preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 30 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis
al día. En el caso de estados cutáneos, puede ser preferible
aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la
zona afectada dos a cuatro veces al día.
Sin embargo, ha de entenderse que el nivel de
dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de
una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo,
dieta, momento de administración, vía de administración y tasa de
excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad
particular que se somete a tratamiento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 a 70 kg. El
médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso
cae fuera de este intervalo, tales como bebés y ancianos.
Para evitar cualquier duda, las referencias en
el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a
tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
"DMF" es
N,N-dimetilformamida.
"DMSO" es dimetilsulfóxido.
"ESI" es espectrometría de masas de
ionización por electropulverización.
"HATU" es hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
"HBTU" es
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
"EMAR" es espectrometría de masas de alta
resolución.
"RMN" es resonancia magnética nuclear.
"Ph" es fenilo.
"d.i." es diámetro interno.
"EtOAc" es acetato de etilo.
"TFA" es ácido trifluoroacético.
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Ejemplo
1
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Etapa
1
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Se añadió lentamente a una disolución enfriada
(0°C) de 1,3-ditiano (1,31 g) en THF (10 ml),
n-BuLi (1,9 M en hexanos, 6,0 ml) mediante una
jeringa. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 0°C. En un
matraz separado, se añadió lentamente LHMDS (1,0 M en THF, 10 ml) a
una disolución enfriada (0°C) de
2-benciloxibenzaldehído (2,10 g) en THF (20 ml).
Se agitó la disolución resultante 1 h a 0°C. Se añadió entonces
lentamente el ditiano litiado generado anteriormente mediante una
cánula. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y
se agitó durante la noche, luego se extinguió mediante la adición de
NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron (MgSO_{4}) las fases
orgánicas combinadas y se concentraron a presión reducida. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución
rápida (acetato de etilo:hexanos 1,5:1) para dar el compuesto del
título como un aceite extremadamente viscoso.
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Etapa
2
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Se calentó una mezcla de
(2-(benciloxi)fenil)(1,3-ditian-2-il)metanamina
de la etapa 1 (2,4 g) y oxalato de dimetilo (2,6 g) a 55°C en
metanol (50 ml) bajo N_{2} durante 60,5 h. La mezcla de reacción
se diluyó entonces con agua (50 ml) y se aisló el producto sólido
blanco mediante filtración a vacío, lavando repetidamente con
metanol:agua 1:1. Secando en un horno de vacío a 70°C se proporcionó
el compuesto del título como un sólido pulverulento
blanco.
blanco.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
((2-(benciloxi)fenil)(1,3-ditian-2-il)metilcarbamoíl)formiato
de metilo de la etapa 2 (2,09 g) y
1-benciloxicarbonil-3-aminopiperidina
(1,405 g) en acetato de etilo (25 ml) a 60°C durante la noche,
luego a 75°C durante 5,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente,
se diluyó la mezcla de reacción con hexanos (25 ml) y se aisló un
sólido blanco mediante filtración a vacío, lavando repetidamente con
hexanos:acetato de etilo 1:1. Debido a la presencia del producto
deseado en el filtrado, se concentró el filtrado y se combinó con
el sólido filtrado. Se purificó el compuesto del título mediante
cromatografía de resolución rápida (diclorometano:acetonitrilo 20:1
a 10:1) para dar un sólido blanco.
\newpage
Etapa
4
Se añadió a una disolución enfriada (-30°C) de
4-{[{[[2-(benciloxi)fenil](1,3-ditian-2-il)metil]amino}(oxo)acetil]amino}piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 3 (1,65 g) en diclorometano (75 ml), una
disolución de hexacloroantimoniato de
metilbis(metiltio)sulfonio (4,56 g) en diclorometano
(50 ml) mediante cánula durante 10 min., manteniendo una temperatura
de baño de enfriamiento inferior a -32°C (véase Prato et al.
(1982) Synthesis págs. 679-80). Se agitó la reacción
durante 5 min., luego se extinguió vertiéndola sobre NaOH 1 M (250
ml). Se diluyó la mezcla bifásica con diclorometano (100 ml) y se
separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa tres veces con
diclorometano. Se secaron (MgSO_{4}) las fases orgánicas
combinadas y se concentraron a presión reducida. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida
(diclorometano:acetonitrilo 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del
título como un sólido color crema.
Etapa
5
Se añadió a una suspensión del aldehído
preparado en la etapa 4 (1,05 g) en ácido acético (16 ml), una
disolución de ácido trifluoroacético:anhídrido
trifluoroacético:ácido acético (3,3 ml, 0,6:1,1:4,4). Se calentó la
suspensión resultante durante 70 minutos en un microondas a 110°C.
Se añadió 1 ml adicional de la disolución de ácido
trifluoroacético:anhídrido trifluoroacético:ácido acético y se
calentó la mezcla 25 min. adicionales a 110°C en el microondas
(véase Fleitz et al. (2000) Synth. Commun. 30, págs.
3171-80). Se concentró entonces la mezcla de
reacción a presión reducida. Se diluyó el aceite bruto con una
pequeña cantidad de diclorometano y se trató con piridina (1 ml).
Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía de
resolución rápida (acetonitrilo:diclorometano 1,5:1) para dar un
sólido ligeramente espumoso de color melocotón.
Etapa
6
Se añadió a una suspensión de
3-[5-[2-(benciloxi)fenil]-2,3-dioxo-3,4-dihidropirazin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 5 (0,49 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,83 ml) en
\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno (8 ml)
bajo N_{2}, una disolución de POBr_{3} en
\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno (2 M,
1,3 ml). Se calentó la mezcla resultante 1,75 h a 120°C en el
microondas. Se templó la reacción mediante la adición de bicarbonato
de sodio acuoso saturado (25 ml) y se diluyó con diclorometano (50
ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con diclorometano.
Se secaron (MgSO_{4}) las fases orgánicas combinadas y se
concentraron a presión reducida. El compuesto del título se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida (hexanos: acetato de
etilo 2,5:1 a 2:1) para dar un polvo amarillo.
Etapa
7
Se calentó una disolución de
3-[5-[2-(benciloxi)fenil]-3-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 6 (0,1294 g) y
2,4-dimetoxibencilamina (0,34 ml) en acetonitrilo (5
ml) a 110°C durante 1 h en un microondas. Se aisló el compuesto del
título mediante cromatografía de resolución rápida (hexanos:acetato
de etilo 2:1) para dar un sólido amarillo claro.
Etapa
8
Se añadió a una disolución de
3-[5-[2-(benciloxi)fenil]-3-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 7 (0,1182 g) y
1,3-ciclohexadieno (0,17 ml) en etanol:ácido acético
(3 ml:0,3 ml), Pd/C (0,1115 g, 10% en peso (base seca), húmedo,
tipo Degussa). Se calentó la mezcla heterogénea resultante hasta
75°C y se agitó vigorosamente durante 30 min. Se filtró entonces la
mezcla de reacción a través de un lecho de celita, lavando con
etanol y metanol. La concentración a presión reducida dio el
compuesto del título como un sólido beige.
Etapa
9
Se calentó una disolución de
5-[2-(benciloxi)fenil]-3-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona
de la etapa 8 (0,0716 g) en ácido trifluoroacético (18 ml) a
60-69°C durante 20 min. bajo N_{2} luego se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró entonces la reacción
bajo una corriente de N_{2}. Se añadió éter y se eliminó luego a
presión reducida. Se trituró el sólido resultante con éter y se
secó. Se purificó el material bruto mediante HPLC en fase inversa
(elución en gradiente desde 1:99 hasta 50:50 de acetonitrilo:agua,
conteniendo trazas de HCl). La concentración bajo una corriente de
N_{2} proporcionó el compuesto del título como un polvo fino de
color mostaza. El análisis elemental concordó con una sal mixta que
contiene 1,8 y 0,7 equivalentes molares de HCl y ácido
trifluoroacético, respectivamente junto con 1,8 H_{2}O. Calc. C
42,43, H 5,23, N 12,07, Cl 13,75, hallado C 42,50, H 5,19, N 11,92,
Cl 13,55. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,75-2,20
(m, 4H), 2,80-2,94 (m, 1 H),
3,24-3,44 (m, 3H), 5,05-5,17 (m, 1
H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,16-7,23
(m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,60 (d a, 1 H), 7,80-8,50
(s a, 2H), 9,02-9,17 (m, 1 H), 9,61 (d a, 1 H). m/z
= 287,1 (M+1).
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitó una suspensión de
1-benciloxicarbonil-3-aminopiperidina
(1,1 g), tamices moleculares 4 A (3,2 g), y CsOH\cdotH_{2}O
(3,0 g) en DMF (10 ml) 1 h a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se
añadió entonces bromoacetonitrilo (0,36 ml) mediante jeringa, y se
agitó la reacción durante la noche. Se añadió entonces
bromoacetonitrilo adicional (0,35 ml) y se agitó la reacción 30 min.
Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo (75 ml) y se
filtró. Se añadieron NaOH (1 M, 25 ml), salmuera (25 ml), y
H_{2}O y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa tres
veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con NaOH 1 M y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, y se
concentraron a presión reducida. El compuesto del título se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida para dar un
aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió una disolución de cloruro de oxalilo
en diclorometano (2,0 M, 0,60 ml) al
3-[(cianometil)amino]piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 1 (0,0659 g). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml), dando como
resultado cierta exotermicidad y ennegrecimiento de la mezcla de
reacción. Se calentó la mezcla resultante en un microondas a 100°C
durante 15 min., luego se concentró bajo una corriente N_{2}
(véase Vekemans et al. (1983) J. Heterocyclic Chem. 20,
919-923). Se aisló luego el compuesto del título
mediante cromatografía de resolución rápida (diclorometano:acetato
de etilo 20:1) para dar un sólido marrón rosado claro.
Etapa
3
Se calentó una disolución de
3-(3,5-dicloro-2-oxopirazin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa 2 (0,0428 g) y
2,4-dimetoxibencilamina (0,17 ml) en acetonitrilo (1
ml) a 110°C durante 30 min. en un microondas. Se aisló luego el
producto deseado mediante cromatografía de resolución rápida
(hexanos:acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añadieron
3-[5-cloro-3-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
de bencilo de la etapa previa (0,513 g, 1 mmol), ácido
2-(benciloxi)-5-fluorofenilbórico
(1,4 mmol),
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio
(II) (0,073 g, 0,1 mmol),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(0,055 g, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (0,85 g, 2,6 mmol) a un
vial de centelleo con un tapón revestido de teflón y tres perlas de
vidrio. Se vació el recipiente de reacción y se lavó con argón, se
añadió acetonitrilo (3-5 ml) que se había rociado
con argón, y se agitó la reacción en un agitador orbital a 90°C y
seguido por HPLC. Al finalizar, se enfrió la reacción, se filtró a
través de celita y se evaporó. Se repartió el aceite resultante
entre EtOAc y NaHCO_{3} al 5%, se separaron las capas y se secó
la capa de EtOAc sobre MgSO_{4} y se filtró para dar el producto
acoplado. Se purificó el producto usando cromatografía preparativa
en fase inversa realizando un gradiente lineal desde el 15% hasta
el 90% de acetonitrilo/agua con tampón de TFA al 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se eliminó el grupo protector de
benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis por transferencia de
fases (durante la noche a 50°C) usando Pd/C al 10% en metanol con
formiato de amonio (2 equiv.) como la fuente de hidrógeno. Se
filtraron las reacciones a través de celita, se evaporaron y se
repartieron entre EtOAc y NaHCO_{3} al 5%. Se separó la capa de
EtOAc y se evaporó para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se eliminó el grupo protector de
2,4-dimetoxibencilo agitando el material en TFA puro
a 60°C durante dos horas. Se evaporó la reacción y se aisló el
compuesto del título como la sal de TFA mediante purificación usando
cromatografía preparativa en fase inversa realizando un gradiente
lineal desde el 5% hasta el 90% de acetonitrilo/agua con tampón de
TFA al 0,1%. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,76-2,18 (m, 4 H),
2,83 (m, 1 H), 3,35 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,94
(m, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 8,83 (s a, 1 H), 9,23 (m, 1 H); EM
(ESI^{+}) para C_{15}H_{17}FN_{4}O_{2} m/z 305,2
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado según el procedimiento del ejemplo 2.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
1,76-2,18 (m, 4 H), 2,83 (m, 1 H), 3,35 (m, 3 H),
5,09 (m, 1 H), 6,62 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,53 (br s, 2 H), 7,73
(m, 1 H), 8,83 (s a, 1 H), 9,23 (m, 1 H); EM (ESI^{+}) para
C_{15}H_{17}FN_{4}O_{2} m/z 305,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Las placas de captura de biotina SAM^{2}™ 96
procedían de Promega. Se obtuvieron resina de afinidad
Anti-FLAG, péptido FLAG, NP-40
(Nonidet P-40), BSA, ATP, ADP, AMP, LPS (E.
coli serotipo 0111:B4), y ditiotreitol de Sigma Chemicals. Se
adquirieron anticuerpos específicos para NEMO
(IKK-\gamma) (FL-419),
IKK-1 (H-744), IKK-2
(H-470) y I\kappaB\alpha (C-21)
de Santa Cruz Biotechnology. Se adquirió resina
Ni-NTA de Qiagen. Se adquirieron los péptidos de
American Peptide Company. Los comprimidos de cóctel de inhibidores
de proteasas procedían de Boehringer Mannheim. La columna Sephacryl
S-300 procedía de Pharmacia LKB Biotechnology. Se
obtuvieron concentradores Centriprep-10 con un
punto de corte de peso molecular de 10 kDa y membranas con un punto
de corte de peso molecular de 30 kDa de Amicon. Se adquirieron
[\gamma-^{33}P]-ATP (2500
Ci/mmol) y [\gamma-^{32}P]-ATP
(6000 Ci/mmol) de Amersham. Los demás reactivos usados eran de la
mayor calidad disponible comercial-
mente.
mente.
Se amplificaron ADNc de IKK-1 y
IKK-2 humanas mediante transcriptasa
inversa-reacción en cadena de la polimerasa a
partir de ARN placentario humano (Clonetech). Se subclonó
hIKK-1 en pFastBac HTa (Life Technologies) y se
expresó como la proteína de fusión marcada con His_{6}
N-terminal. Se amplificó el ADNc de
hIKK-2 usando un cebador de oligonucleótido inverso
que incorporaba la secuencia peptídica para una etiqueta de epítopo
FLAG en el extremo C-terminal de la región
codificante de IKK-2 (DYKDDDDKD). El ADNc de
hIKK-2:FLAG se subclonó en el vector de baculoviris
pFastBac. Se construyó el mutante rhIKK-2 (S177S,
E177E) en el mismo vector usado para rhIKK-2 de
tipo natural usando un kit de mutagénesis QuikChange™ (Stratagene).
Se usaron cepas virales de cada constructo para infectar células de
insecto que se hicieron crecer en cultivo en suspensión de 40 l. Se
lisaron las células en un momento en que se demostraron expresión y
actividad de rhlKK máximas. Se almacenaron los lisados celulares a
-80°C hasta que se realizó la purificación de las proteínas
recombinantes tal como se describió
anteriormente.
anteriormente.
Todos los procedimientos de purificación se
llevaron a cabo a 4°C a menos que se indique lo contrario. Los
tampones usados son: tampón A: Tris-HCl 20 mM, pH
7,6, que contenía NaCl 50 mM, NaF 20 mM,
\beta-glicerofosfato 20 mM, ortovanadato de sodio
500 \muM, metabisulfito 2,5 mM, benzamidina 5 mM, EDTA 1 mM, EGTA
0,5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, 1X inhibidores de proteasas
Complete™; tampón B: igual que el tampón A, excepto por NaCl 150
mM, y tampón C: igual que el tampón A, excepto por NaCl 500 mM.
Se centrifugaron células procedentes de una
fermentación de 8 litros de IKK-1 expresada en
baculovirus marcada con péptido de His y se resuspendió el
sedimento celular (MOI 0,1, 1=72 h) en 100 ml de tampón C. Se
microfluidizaron las células y se centrifugaron a 100.000 X g
durante 45 min. Se recogió el sobrenadante, se añadió imidazol
hasta la concentración final de 10 mM y se incubó con 25 ml de
resina Ni-NTA durante 2 h. Se vertió la suspensión
en una columna de 25 ml y se lavó con 250 ml de tampón C y luego con
125 ml de imidazol 50 mM en tampón C. Se eluyó el homodímero de
rhIKK-1 usando imidazol 300 mM en tampón C. Se
añadieron BSA y NP-40 a las fracciones con enzima
hasta la concentración final del 0,1%. Se dializó la enzima frente a
tampón B, se tomaron alícuotas y se almacenaron a -80°C.
\vskip1.000000\baselineskip
Se centrifugó un cultivo de 10 litros de
IKK-2 expresada en baculovirus marcada con péptido
FLAG y se resuspendió el sedimento celular (MOI=0,1 y I=72 hrs) en
tampón A. Se microfluidizaron estas células y se centrifugaron a
100.000 X g durante 45 min. Se hizo pasar el sobrenadante por una
columna G-25 equilibrada con tampón A. Se recogió
el pico de proteína y se incubó con resina de afinidad
anti-FLAG en un agitador rotativo durante la noche
en tampón B. Se lavó la resina por lotes con 10-15
volúmenes del lecho de tampón C. Se vertió la resina lavada en una
columna y se eluyó el homodímero de rhIKK-2 usando 5
volúmenes del lecho de tampón B que contenía péptido FLAG. Se
añadieron DTT 5 mM, NP-40 al 0,1% y BSA (concentrado
hasta el 0,1% de cantidad final) a la enzima eluida antes de
concentrarlo usando una membrana Amicon con un punto de corte de
peso molecular de 30 kDa. Se tomaron alícuotas de la enzima y se
almacenaron a -80°C.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo la enzima de heterodímero mediante
coinfección en un sistema de baculovirus (FLAG
IKK-2/IKK-1 His; MOI=0,1 y 1=72 h).
Se centrifugaron las células infectadas y se suspendió en sedimento
celular (10,0 g) en 50 ml de tampón A. Se microfluidizó la
suspensión de proteína y se centrifugó a 100.000 X g durante 45 min.
Se añadió imidazol al sobrenadante hasta una concentración final de
10 mM. Se dejó que la proteína se uniera a 25 ml de resina
Ni-NTA mezclando durante 2 h. Se vertió la
suspensión de proteína-resina en una columna de 25
ml y se lavó con 250 ml de tampón A que contenía imidazol 10 mM
seguido por 125 ml de tampón A que contenía imidazol 50 mM.
Entonces se usó tampón A, que contenía imidazol 300 mM, para eluir
la proteína. Se recogió una combinación de 75 ml y se añadió
NP-40 hasta una concentración final del 0,1%.
Entonces se dializó la disolución de proteína frente a tampón B.
Entonces se dejó que se uniera la enzima de heterodímero dializada
a 25 ml de gel de afinidad de agarosa anti-FLAG M2
durante la noche con mezclado constante. Entonces se centrifugó la
suspensión de proteína-resina durante 5 min. a 2.000
rpm. Se recogió el sobrenadante y se resuspendió la resina en 100
ml de tampón C que contenía NP-40 al 0,1%. Se lavó
la resina con 375 ml de tampón C que contenía NP-40
al 0,1%. Se vertió la proteína-resina en una columna
de 25 ml y se eluyó la enzima usando tampón B que contenía péptido
FLAG. Se recogieron las fracciones de enzima (100 ml) y se
concentraron hasta 20 ml usando una membrana Amicon con un punto de
corte de peso molecular de 30 kDa. Se añadió albúmina sérica bovina
a la enzima concentrada hasta una concentración final del 0,1%.
Entonces se tomaron alícuotas de la enzima y se almacenaron
a
-80°C.
-80°C.
\vskip1.000000\baselineskip
El Dr. Carol Sibley proporcionó generosamente la
línea de células pre-B de tipo natural (wt, "wild
type") humana, 70Z/3, y su mutante; 1.3E2. Se hicieron crecer
células Wt 70Z/3 y 1.3E2 en RPMI 1640 (Gibco) complementado con de
suero bovino definido (Hyclone) al 7% y
2-mercaptoetanol 50 \muM. Se cultivaron células
THP-1 de leucemia monocítica humana, obtenidas de
ATCC, en RPMI 1640 complementado con de suero bovino definido al
10%, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1,0 mM y
2-mercaptoetanol 50 \muM. Para los experimentos,
se cultivaron las células en placas de 6 pocillos a 1x10^{6}
células/ml en medios nuevos. Se estimularon las células
pre-B mediante la adición de LPS 10 \mug/ml
durante espacios de tiempo variables que oscilaron desde
0-4 h. Se estimularon las células
THP-1 mediante la adición de 1 \mug/ml de LPS
durante 45 minutos. Sedimentaron las células, se lavaron con tampón
fosfato de sodio frío 50 mM, pH 7,4 que contenía NaCl 0,15 M y se
lisaron a 4°C en tampón Hepes 20 mM, pH 7,6 que contenía NaCl 50
mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato de sodio 1 mM,
\beta-glicerofosfato 10 mM, NaF 1 mM, PMSF 1 mM,
DTT 1 mM y NP40 (tampón de lisis) al 0,5%. Se almacenaron a -80°C
las fracciones citosólicas obtenidas tras centrifugación a 10.000 X
g hasta que se usaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Se centrifugó la pasta de células SF9 que
contenía las rhIKKs (100.000 X g, 10 min.) para eliminar los
residuos. Se inmunoprecipitaron las rhIKK (100 \mug de pasta
celular) a partir del sobrenadante celular usando 3 \mug de
anticuerpo anti-NEMO (FL-419),
seguido por acoplamiento a perlas de proteína
A-Sepharose. También se inmunoprecipitaron las
rhIKK a partir de preparaciones de proteína purificadas por
cromatografía de afinidad (1 \mug) usando anticuerpos
anti-FLAG, anti-His o
anti-NEMO (1-4 \mug) seguido por
acoplamiento a proteína A-Sepharose. Se
inmunoprecipitó el complejo de IKK humana, nativa a partir de
homogeneizados de celulas THP-1 (300
\mug/condición) usando el anticuerpo anti-NEMO.
Sedimentaron los complejos inmunitarios y se lavaron 3 veces con 1
ml de tampón de lisis frío. Se cromatografiaron las rhIKK
inmunoprecipitadas mediante SDS-PAGE
(Tris-glicina al 8%) y se transfirieron a membranas
de nitrocelulosa (Novex) y se detectaron mediante
quimioluminiscencia (SuperSignal) usando anticuerpos
anti-IKK específicos (H-470 para
IKK-2, H-744 para
IKK-1). Se separaron las proteínas nativas
IKK-2, I\kappaB\alpha, y NEMO de los lisados
citosólicos (20-80 \mug) mediante
SDS-PAGE y se visualizaron mediante
quimioluminiscencia usando anticuerpos específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavaron las rhIKK inmunoprecipitadas 2 veces
con Tris-HCl 50 mM, pH 8,2 que contenía EDTA 0,1
mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM y MnCl_{2} 2 mM y se resuspendieron en
50 \mul. Se diluyó previamente la fosfatasa (APPasa, 1000 U) en
el mismo tampón y se añadió a las muestras de IKK. Tras incubación a
temperatura ambiente durante 30 minutos con mezclado intermitente,
se añadió tampón de lisis frío a los tubos para detener la reacción.
Tras varios lavados, se retiró el 10% de las perlas para análisis
de tipo Western, y se sedimentó el material restante y se
resuspendió en 100 \mul del tampón usado para el ensayo de quinasa
in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad quinasa de
IKK-1 usando un péptido de I\kappaB\alpha
biotinilado
(Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser_{32}-Gly-Leu-Asp-Ser_{36}-Met-Lys-Asp-Glu-Glu),
una placa de captura de biotina SAM^{2}™ 96 y un sistema de
vacío. La mezcla de reacción patrón contenía péptido de
I\kappaB\alpha biotinilado 5 \muM,
[\gamma-^{33}P]-ATP 1 \muM
(aproximadamente 1 X 10^{5} cpm), DTT 1 mM, KCI 50 mM, MgCl_{2}
2 mM, MnCl_{2} 2 mM, NaF 10 mM, tampón Hepes 25 mM, pH 7,6 y
disolución de enzima (1-10 \mul) en un volumen
final de 50 \mul. Tras incubación a 25°C durante 30 min., se
retiraron 25 ml de la mezcla de reacción y se añadieron a una placa
de 96 pocillos de captura de biotina SAM^{2}™ 96. Cada pocillo se
lavó entonces sucesivamente con 800 \mul de NaCl 2 M, 1,2 ml de
NaCl que contenía un H_{3}PO_{4} al 1%, 400 \mul de H_{2}O,
y 200 \mul de etanol al 95%. Se dejó secar la placa en una campana
extractora a 25°C durante 1 h y luego se añadieron 25 \mul de
fluido de centelleo (Microscint 20) a cada pocillo. Se midió la
incorporación de
[\gamma-^{33}P]-ATP usando un
contador Top-Count NXT (Packard). En cada condición
de ensayo, el grado de fosforilación del sustrato de peptido de
I\kappaB\alpha fue lineal con el tiempo y la concentración para
todas las enzimas purificadas. Los resultados del ensayo de péptido
biotinilado se confirmaron mediante análisis por
SDS-PAGE de la reacción de la quinasa utilizando un
GST-I\kappaB\alpha_{1-54} y
[\gamma-^{32}P]-ATP. Se
cuantificó el sustrato radiomarcado resultante mediante un sistema
de detección y cuantificación de la radiactividad
("Phosphoimager") (Molecular Dynamics). También se empleó un
ensayo con resina de intercambio iónico usando
[\gamma-^{33}P]-ATP y la
proteína de fusión
GST-I\kappaB\alpha_{1-54} como
los sustratos. Cada sistema de ensayo produjo resultados
sistemáticos con respecto a la K_{m} y actividades específicas
para cada una de las isoformas de quinasa purificadas. Una unidad
de actividad enzimática se definió como la cantidad requerida para
catalizar la transferencia de 1 nmol de fosfato desde ATP hasta el
péptido de I\kappaB\alpha por min. La actividad específica se
expresó como unidades por mg de proteína. Para los experimentos
relacionados con la determinación de K_{m} de enzimas
purificadas, se usaron diversas concentraciones de ATP o péptido de
I\kappaB\alpha en el ensayo a una concentración fija de o bien
I\kappaB\alpha o bien ATP. Para los ensayos de K_{m} del
péptido de I\kappaB\alpha, se llevaron a cabo los ensayos con
0,1 \mug de enzima, ATP 5 \muM y péptido de I\kappaB\alpha
desde 0,5 hasta 20 \muM. Para la K_{m} de ATP, se llevaron a
cabo ensayos con 0,1 \mug de enzima, péptido de I\kappaB\alpha
10 \muM y ATP desde 0,1 hasta 10 \muM. Para la determinación de
K_{m} de homodímero de rhlKK-1, debido a su baja
actividad y K_{m} superior para el péptido de I\kappaB\alpha,
se sometió a ensayo el homodímero de rhlKK-1 (0,3
\mug) con péptido de I\kappaB\alpha 125 \muM y una actividad
específica 5 veces superior de ATP (desde 0,1 hasta 10 \muM) para
los experimentos de K_{m} de ATP y una actividad específica 5
veces superior de ATP 5 \muM y péptido de I\kappaB\alpha
(desde 5 hasta 200 \muM) para los experimentos de K_{m} de
péptido de
I\kappaB\alpha.
I\kappaB\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad quinasa del heterosímero
de IKK usando un péptido de I\kappaB\alpha biotinilado
(Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser_{32}-Gly-Leu-Asp-Ser_{36}-Met-Lys-Asp-Glu-Glu)
(American Peptide Co.). 20 \mul de la mezcla de reacción patrón
contenían péptido de I\kappaB\alpha biotinilado 5 \muM, 0,1
\muCi/reacción de
[\gamma-^{33}P]-ATP (Amersham)
(aproximadamente 1 X 10^{5} cpm), ATP 1 \muM (Sigma), DTT 1 mM
(Sigma), MgCl_{2} 2 mM (Sigma), MnCl_{2} 2 mM (Sigma), NaF 10 mM
(Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 \mul de
disolución de enzima y 10 \mul de inhibidor en un volumen final de
50 \mul. Tras incubación a 25°C durante 30 min., se añadieron 150
\mul de resina (resina de intercambio aniónico de Dowex AG1X8 de
malla 200-400) en formiato 900 mM, pH 3,0 a cada
pocillo para detener la reacción. Se dejó sedimentar la resina
durante una hora y se retiraron 50 \mul de sobrenadante a una
placa de fondo plano Micolite-2 (Dynex). Se
añadieron 150 \mul de fluido de centelleo (Microscint 40)
(Packard) a cada pocillo. Se midió la incorporación de
[\gamma-^{33}P]-ATP usando un
contador Top-Count NXT
(Packard).
(Packard).
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad quinasa de
IKK-2 usando un péptido de I\kappaB\alpha
biotinilado
(Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser_{32}-Gly-Leu-Asp-Ser_{36}-Met-Lys-Asp-Glu-Glu)
(American Peptide Co.). 20 \mul de la mezcla de reacción patrón
contenían péptido de I\kappaB\alpha biotinilado 5 \muM, 0,1
\muCi/reacción de
[\gamma-^{33}P]-ATP (Amersham)
(aproximadamente 1 X 10^{5} cpm), ATP 1 \muM (Sigma), DTT 1 mM
(Sigma), MgCl_{2} 2 mM (Sigma), MnCl_{2} 2 mM (Sigma), NaF 10 mM
(Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 \mul de
disolución de enzima y 10 \mul de inhibidor en un volumen final de
50 \mul. Tras la incubación a 25°C durante 30 min., se añadieron
150 \mul de resina (resina de intercambio aniónico de Dowex AG1X8
malla de 200-400) en formiato 900 mM, pH 3,0 a cada
pocillo para detenera la reacción. Se dejó sedimentar la resina
durante una hora y se retiraron 50 \mul de sobrenadante a una
placa de fondo plano Micolite-2 (Dynex). Se
añadieron 150 \mul de fluido de centelleo (Microscint 40)
(Packard) a cada pocillo. Se midió la incorporación de
[\gamma-^{33}P]-ATP usando un
contador Top-Count NXT
(Packard).
(Packard).
En la tabla de a continuación se muestran los
valores de CI_{50} para IKK-2 obtenidos a partir
del ensayo descrito anteriormente.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que X se selecciona del grupo
constituido por O, S, y
NR^{5a};
en la que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
alcoxilo, alquilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo;
en la que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12
miembros seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo, en el que R^{b} está sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2}, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo;
en la que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, y un heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros que tiene miembros de anillo seleccionados del grupo
constituido por carbono y nitrógeno, en el que dicho
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano,
alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxilo,
nitro, acilamino, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3},
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
en los que R^{3}, R^{4a}, y R^{4b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo, haloalquilo,
alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo,
alcoxilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, y aralquilamino en los
que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más
radicales seleccionados del grupo constituido por alquilo,
aminoalquilo, alcoxilo y halógeno, en el que R^{4a} y R^{4b}
pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de S,
SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en el que R^{5a} y R^{5b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
arilo, heteroarilo, aralquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, haloalquilo, aralquilamino, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido, y heteroaralquilo, en los
que dichos restos alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo y
aralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilsulfonamido, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, N-alquilamino, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, alcoxilo, halógeno, aciloxilo, oxilo, formilo,
haloalquilo, ciano, haloalcoxilo, acilo, carboxilo, hidroxilo,
hidroxialcoxilo, fenoxilo, nitro, azido, benciloxilo,
N,N-dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxilo,
tiocianato, isotiocianato, alquildioxilo, hidroxialquilo,
N-alquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo,
N,N-dialquilaminoalcoxilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, y heteroarilo;
en los que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
heteroarilo, heterocicloalquenilo, haloalquilo, aralquilamino,
heteroaralquilo, arilo, y aralquilo, en los que dichos restos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo y aralquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxilo,
acilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo, fenoxilo,
benciloxilo, N,N-dialquilaminoalcoxilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heteroarilo, en los que
R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para formar un anillo
heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en los que R^{7} se selecciona del grupo
constituido por arilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, y
alquenilo, en los que R^{7} está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{5a};
en el que n es 1, 2 ó 3
en el que m es 1, 2 ó 3;
en el que p es 0, 1 ó 2;
en el que q es un número entero entre 0 y 9;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación
1,
en el que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
alcoxilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
arilo C_{3-12}, y heteroarilo de 3 a 12
miembros
en el que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12
miembros seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo
C_{3-12}, cicloalquenilo
C_{3-12}, arilo C_{3-12},
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a
12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros, en el que R^{b}
está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por R^{2}, cicloalquilo
C_{3-12}, y cicloalquilalquilo
C_{4-18};
en el que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, y un heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros que tiene miembros de anillo seleccionados del grupo
constituido por carbono y nitrógeno, en el que dicho
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por halógeno, alquilsulfinilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, ciano, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6,} hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
nitro, acilamino C_{2-10}, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b},
-NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}),
-NR^{5a}SO_{2}R^{6},
-NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
-NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
en los que R^{3}, R^{4a}, y R^{4b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
arilo C_{3-12}, heteroarilo de 3 a 12 miembros,
heteroaralquilo de 4 a 18 miembros, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, alquilaminoalquilo
C_{2-12},
N-N-di(alquil
C_{1-6})amino(alquilo
C_{1-6}), alcoxilo C_{1-6},
alcoxialquilo C_{2-12}, heterocicloalquilo de 3 a
12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, cicloalquilo
C_{3-12}, cicloalquilalquilo
C_{4-18}, aralquilo C_{4-18}, y
aralquilamino C_{4-18}, en los que dicho arilo
está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados
del grupo constituido por alquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6} y halógeno, en los que R^{4a} y R^{4b}
pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de S,
SO,SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
en los que R^{5a} y R^{5b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo
C_{1-6}, arilo C_{3-12},
heteroarilo de 3 a 12 miembros, aralquilo
C_{4-18}, heterocicloalquenilo de 3 a 12
miembros, cicloalquilo C_{3-12},
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, haloalquilo
C_{1-6}, aralquilamino
C_{4-18}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, aminoacilo C_{2-10},
nitro, azido, y heteroaralquilo de 4 a 18 miembros, en los que
dichos restos alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo y aralquilo
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por alquilsulfonamido
C_{1-6}, sulfamilo, alquilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, aminoalquilo
C_{1-6}, alquilaminoalquilo
C_{2-12}, alcoxilo C_{1-6},
halógeno, aciloxilo C_{2-10}, oxilo, formilo,
haloalquilo C_{1-6}, ciano, haloalcoxilo
C_{1-6}, acilo C_{2-10},
carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo C_{1-6},
fenoxilo, nitro, azido, benciloxilo,
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(acilo
C_{2-10}), tioalquilo C_{1-6},
aminoaciloxilo C_{2-10}, tiocianato,
isotiocianato, alquildioxilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, alcoxialquilo C_{2-12},
alquenilamino C_{2-6}, alquinilamino
C_{2-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(alcoxilo
C_{1-6}), heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros,
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12
miembros;
en los que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo
C_{1-6}, heteroarilo de 3 a 12 miembros,
heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, haloalquilo
C_{1-6}, aralquilamino
C_{4-18}, heteroaralquilo de 4 a 18 miembros,
arilo C_{3-12}, y aralquilo
C_{4-18}, en el que dichos restos arilo,
heteroarilo, heterocicloalquenilo, y aralquilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, ciano,
haloalcoxilo C_{1-6}, acilo
C_{2-10}, carboxilo, hidroxilo, hidroxialcoxilo
C_{1-6}, fenoxilo, benciloxilo,
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino(alcoxilo
C_{1-6}), heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros,
heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12
miembros, en los que R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para
formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, N, y NR^{5a};
y
en los que R^{7} se selecciona del grupo
constituido por arilo C_{3-12},
heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 3 a 12
miembros, y alquenilo C_{2-6},
en los que R^{7} está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
R^{5a}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2:
en el que R^{a} y R^{c} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, hidroxilo,
metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, y
isoindoldionilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
en el que R^{b} es un resto cíclico de 3 a 12
miembros seleccionado del grupo constituido por ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo,
dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo,
dihidrofurilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo,
dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, y isoindoldionilo,
en el que R^{b} está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R^{2},
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclohexilmetilo, y ciclohexiletilo;
en el que R^{d} se selecciona del grupo
constituido por -(CH_{2})_{q}NH_{2},
-(CH_{2})_{q}NHR^{2}, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, y imidazolidinilo, en el que dichos piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, o imidazolidinilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por R^{2};
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciano,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, clorometoxilo,
diclorometoxilo, triclorometoxilo, fluorometoxilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, nitro, metilcarbonilamino,
etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino,
pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, fenilcarbonilamino,
bencilcarbonilamino, R^{7}, -OR^{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{3},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{3},
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
-SR^{3}, -SO_{2}N(R^{4a})R^{4b}, -NR^{5a}R^{5b}, -NR^{5a}COR^{5b}, -NR^{5a}CO(OR^{5b}), -NR^{5a}SO_{2}R^{6}, -NR^{5a}SO_{2}N(R^{6a})R^{6b}, -NR^{5a}CON(R^{6a})R^{6b}, -COR^{5a}, y -CON(R^{4a})R^{4b};
en los que R^{3}, R^{4a}, y R^{4b} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido,
fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
piridinilmetilo, piridiniletilo, benzotiofenilmetilo,
benzotiofeniletilo, indolilmetilo, indoliletilo,
isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirrolilmetilo,
pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, isoxazolilmetilo,
isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, isoindoldioniletilo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, aminometilo,
aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminopropilo, propilaminopropilo,
metilaminobutilo, etilaminobutilo, propilaminobutilo,
metilaminopentilo, etilaminopentilo, propilaminopentilo,
metilaminohexilo, etilaminohexilo, propilaminohexilo,
N,N-dimetilaminometilo,
N,N-dimetilaminoetilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
N-metil-N-etilaminoetilo,
N-metil-N-propilaminometilo,
N-metil-N-propilaminoetilo,
N,N-dietilaminometilo,
N,N-dietilaminoetilo,
N-etil-N-propilaminometilo,
N-etil-N-propilaminoetilo,
N,N-dipropilaminometilo,
N,N-dipropilaminoetilo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, butoxilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo,
etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoximetilo, propoxietilo,
propoxipropilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo,
isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo,
isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, bencilo, feniletilo,
bencilamino, y feniletilamino,
en el que dicho resto fenilo, bifenilo, naftilo,
o indenilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales
seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, butoxilo, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en el que
R^{4a} y R^{4b} pueden tomarse juntos para formar un resto
seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, e isoindoldionilo;
en los que R^{5a} y R^{5b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, bifenilo, naftilo,
indenilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo, isoquinolinilo,
quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo, bencilo, feniletilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bencilamino,
feniletilamino, amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo, aminometilcarbonilo,
aminoetilcarbonilo, aminopropilcarbonilo, aminobutilcarbonilo,
aminopentilcarbonilo, aminohexilcarbonilo, aminofenilcarbonilo,
aminobencilcarbonilo, nitro, azido, piridinilmetilo, piridiniletilo,
benzotiofenilmetilo, benzotiofeniletilo, indolilmetilo,
indoliletilo, isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo,
quinolinilmetilo, quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo,
pirrolilmetilo, pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo,
pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
isoxazolilmetilo, isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, y isoindoldioniletilo, en el que dichos restos
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo, aminometilo,
aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
bencilo, y feniletilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido,
butilsulfonamido, sulfamilo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo,
N-metilamino, N-etilamino,
N-propilamino, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminopropilo, propilaminopropilo,
metilaminobutilo, etilaminobutilo, propilaminobutilo;
metilaminopentilo, etilaminopentilo, propilaminopentilo,
metilaminohexilo, etilaminohexilo, propilaminohexilo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, butoxilo, cloro, fluoro, bromo, yodo,
aciloxilo, oxilo, formilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
ciano, clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo,
fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo,
metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo,
pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo,
carboxilo, hidroxilo, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo,
hidroxipropoxilo, hidroxibutoxilo, fenoxilo, nitro, azido,
benciloxilo, N,N-dimetilaminometilcarbonilo,
N,N-dimetilaminoetilcarbonilo,
N,N-dimetilaminofenilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminometilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminoetilcarbonilo,
N-metil-N-etilaminofenilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminometilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminoetilcarbonilo,
N-metil-N-propilaminofenilcarbonilo,
N,N-dietilaminometilcarbonilo,
N,N-dietilaminoetilcarbonilo,
N,N-dietilaminofenilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminometilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminoetilcarbonilo,
N-etil-N-propilaminofenilcarbonilo,
N,N-dipropilaminometilcarbonilo,
N,N-dipropilaminoetilcarbonilo,
N,N-dipropilaminofenilcarbonilo, tiometilo,
tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiohexilo,
aminometilcarboniloxilo, aminoetilcarboniloxilo,
aminopropilcarboniloxilo, aminobutilcarboniloxilo,
aminopentilcarboniloxilo, aminohexilcarboniloxilo,
aminofenilcarboniloxilo, aminobencilcarboniloxilo, tiocianato,
isotiocianato, metildioxilo, etildioxilo, propildioxilo,
butildioxilo, pentildioxilo, hexildioxilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo,
hidroxihexilo, N-metilamino,
N-etilamino, N-propilamino,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo,
etoxipropilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo,
butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, etenilamino,
propenilamino, butenilamino, pentenilamino, etinilamino,
propinilamino, butinilamino, pentinilamino, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
N,N-dimetilaminometoxilo,
N,N-dimetilaminoetoxilo,
N-metil-N-etilaminometoxilo,
N-metil-N-etilaminoetoxilo,
N-metil-N-propilaminometoxilo,
N-metil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dietilaminometoxilo,
N,N-dietilaminoetoxilo,
N-etil-N-propilaminometoxilo,
N-etil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dipropilaminometoxilo,
N,N-dipropilaminoetoxilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, y
isoindoldionilo;
en los que R^{6a} y R^{6b} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrido, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, bencilamino, feniletilamino,
piridinilmetilo, piridiniletilo, benzotiofenilmetilo,
benzotiofeniletilo, indolilmetilo, indoliletilo,
isoquinolinilmetilo, isoquinoliniletilo, quinolinilmetilo,
quinoliniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirrolilmetilo,
pirroliletilo, furilmetilo, furiletilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
isoxazolilmetilo, isoxazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
isoindoldionilmetilo, isoindoldioniletilo, fenilo, bifenilo,
naftilo, indenilo, bencilo, y feniletilo, en el que dichos restos
fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo,
dihidropirrolilo, dihidrofurilo, dihidropirazolilo,
dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, bencilo,
y feniletilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, cloro,
fluoro, bromo, yodo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, clorometoxilo,
diclorometoxilo, triclorometoxilo, fluorometoxilo,
difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo,
propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo,
fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, carboxilo, hidroxilo,
hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, hidroxipropoxilo, hidroxibutoxilo,
fenoxilo, benciloxilo, N,N-dimetilaminometoxilo,
N,N-dimetilaminoetoxilo,
N-metil-N-etilaminometoxilo,
N-metil-N-etilaminoetoxilo,
N-metil-N-propilaminometoxilo,
N-metil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dietilaminometoxilo,
N,N-dietilaminoetoxilo,
N-etil-N-propilaminometoxilo,
N-etil-N-propilaminoetoxilo,
N,N-dipropilaminometoxilo,
N,N-dipropilaminoetoxilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, y isoindoldionilo,
en los que R^{6a} y R^{6b} pueden tomarse juntos para formar un
resto seleccionado del grupo constituido por piperidinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo,
oxazolidinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, isoindolina,
dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, dihidrofurilo,
dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo, indolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo: y
en los que R^{7} se selecciona del grupo
constituido por fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, isoindolilo,
dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo,
dihidrofurilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo,
dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoindoldionilo,
etenilo, propenilo, butenilo, y pentenilo, en los que R^{7} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por R^{5a};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula
II:
en la que s es 1, 2 ó
3;
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo;
en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y
arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Compuesto según la reivindicación
4,
en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros; y
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros; y
en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), y arilo
C_{3-12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Compuesto según la reivindicación
5,
en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, cloro,
fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo,
dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo,
dihidrofurilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo,
dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e isoindoldionilo;
y
en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, e indenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1,
en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula
III:
en la que s es 1, 2 ó
3;
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}),
arilo, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y
heteroarilo;
en la que R^{2} es hidrido o alquilo
C_{1-6};
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7}), y arilo; y
en la que R^{8} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, y -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Compuesto según la reivindicación
7,
en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{5-7},
bencilo,
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros;
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7}), arilo C_{3-12}, halógeno, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 3 a 12 miembros;
en el que R^{2} es hidrido o alquilo
C_{1-6};
en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7}), y arilo C_{3-12};
y
en el que R^{8} se selecciona del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{5-7}, bencilo, y -CH_{2}(cicloalquilo
C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Compuesto según la reivindicación
8,
en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, -OR^{3}, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo,
metilciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, cloro,
fluoro, bromo, yodo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoindolilo,
dihidroindolilo, isoindolina, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo,
dihidrofurilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo,
dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, piridinilo, benzotiofenilo,
indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tienilo, pirrolilo, furilo,
pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, e
isoindoldionilo;
en el que R^{2} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y
hexilo;
en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo,
metilciclobutilo, metilciclopentilo, metilciclohexilo, fenilo,
bifenilo, naftilo, e indenilo; y
en el que R^{8} se selecciona del grupo
constituido por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, metilciclopropilo,
metilciclobutilo, metilciclopentilo, y metilciclohexilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 1, 2 ó 3;
y
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrido, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{5-7}, bencilo, y
-CH_{2}(cicloalquilo C_{3-7});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Compuesto según la reivindicación
10,
en el que en el que R^{3} se selecciona del
grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo,
metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo, y
metilciclohexilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo de compuestos constituido por:
3-amino-5-(2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-bromo-6-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(3-bromo-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(3-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-6-metilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-metilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-4-metilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-3-metilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclopentil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclohexil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-cicloheptil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclopropilmetil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclobutilmetil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclopentilmetil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-ciclohexilmetil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-fenil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1-naftil)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(2-naftil)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirrolidin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirrolidin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirrolidin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirazolidin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-imidazolidin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirazolidin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirazolidin-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-imidazolidin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-imidazolidin-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tetrahidrofuran-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tetrahidrofuran-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tetrahidrotien-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tetrahidrotien-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazolidin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazolidin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazolidin-4-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazolidin-2-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazolidin-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazolidin-5-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazolidin-5-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-pirrol-2-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1
H-pirrol-3-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-pirazol-3-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-imidazol-4-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(2-furil)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(3-furil)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tien-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-tien-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazolidin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazol-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazol-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isoxazol-5-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperidin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperidin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperidin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperidin-4-ilfenil)-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperazin-1-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piperazin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piridin-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piridazin-3-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-piridazin-4-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-pirazin-2-ilfenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-bencil-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2,5-dihidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(5-etoxi-2-hidroxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-propoxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-isopropoxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-t-butoxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-(2-hidroxi-5-fenoxifenil)-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(1-naftiloxi)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[2-hidroxi-5-(2-naftiloxi)fenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(ciclopentilmetoxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(ciclohexilmetoxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
3-amino-5-[5-(ciclohexiloxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona;
y
3-amino-5-[5-(ciclopentiloxi)-2-hidroxifenil]-1-piperidin-3-ilpirazin-2(1H)-ona.
13. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo, diluyente, o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
14. Uso de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer,
inflamación, o un trastorno asociado con la inflamación en un
sujeto.
15. Uso según la reivindicación 14, en el
que medicamento es para el tratamiento de artritis, cáncer, asma,
EPOC, debilidad, diabetes, aterosclerosis, dolor y/o enfermedad
dermatológica.
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