ES2284078T3 - Procedimiento para la redisolucion de nefopam. - Google Patents
Procedimiento para la redisolucion de nefopam. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2284078T3 ES2284078T3 ES04806018T ES04806018T ES2284078T3 ES 2284078 T3 ES2284078 T3 ES 2284078T3 ES 04806018 T ES04806018 T ES 04806018T ES 04806018 T ES04806018 T ES 04806018T ES 2284078 T3 ES2284078 T3 ES 2284078T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nefopam
- redisolution
- enantiomer
- salt
- procedure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
Procedimiento para aumentar la pureza óptica de una mezcla de enantiómeros de nefopam utilizando un enantiómero sustancialmente simple de un ácido O, O-diaroiltartárico como agente de redisolución, mediante la formación de una sal de bisnefopam.
Description
Procedimiento para la redisolución de
nefopam.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de separación para la fabricación de enantiómeros
simples de nefopam.
El nefopam es un fármaco quiral que se ha
desarrollado para el tratamiento del dolor moderado a intenso. A
pesar de que el nefopam se comercializa como una mezcla racémica, se
ha observado que los enantiómeros del fármaco presentan actividades
biológicas distintas. Los estudios realizados in vivo e
in vitro han demostrado que el (+)-nefopam
resulta más potente como analgésico y como inhibidor de la
asimilación de la norepinefrina y de la serotonina que el
(-)-nefopam. El documento WO 03/105832 da a conocer
que el nefopam resulta útil en el tratamiento del vómito y
trastornos relacionados, siendo el (+)-nefopam el
enantiómero preferido.
Resulta necesario un procedimiento eficaz y
seguro para la preparación de enantiómeros específicos de nefopam y
análogos de nefopam. Debido a que se encuentra ya disponible el
nefopam en forma racémica, ha de ser posible un procedimiento de
redisolución clásico que implique la separación de las sales
diastereoisómeras mediante cristalización selectiva.
Blaschke et al., Arch. Pharm. (Weinheim)
320: 341 - 347 (1987), dan a conocer la redisolución del nefopam
utilizando 1 equivalente molar del ácido
O,O-dibenzoil-L-tartárico. La
redisolución se realiza mediante la formación de la sal
monotartárica.
La presente invención se basa en el
descubrimiento sorprendente que el nefopam racémico o no racémico se
puede redisolver de un modo más eficaz utilizando un enantiómero
sustancialmente simple del ácido O,O-dibenzoiltartárico o un
ácido O,O-aroiltartárico relacionado como agente de
redisolución, mediante la formación de un nueva sal de tartrato de
bisnefopam (hemitartrato de nefopam).
Una ventaja del procedimiento de la presente
invención es que el agente de redisolución se puede recuperar
fácilmente en un estado de elevada pureza, de modo que se puede
reutilizar en uno o más de los procedimientos de redisolución
posteriores. Además, si así se pretende, se puede utilizar en el
procedimiento, menos que 1,0 equivalente molar del agente de
redisolución.
El procedimiento de la presente invención se
puede realizar bajo unas condiciones que resultan conocidas en
términos generales por los expertos en la materia de los
procedimientos clásicos de resolución óptica.
En un experimento representativo, se disolvió el
nefopam en etanol y se trató a continuación con una disolución de
ácido
O,O-dibenzoil-L-tartárico
monohidratado (1,0 equivalente molar). Se dejó reposar la disolución
resultante hasta que se produjo una precipitación. Se recogió el
sólido y se produjo la recristalización de la sal de
(+)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-L-tartárico con
un rendimiento del 22% y un excedente enantiómero del 99%.
Debido a que ambos enantiómeros del
O,O-dibenzoil-L-tartárico se
encuentran fácilmente disponibles en cantidad, se pueden utilizar
ambos para realizar la redisolución, en función de cuál sea el
enantiómero de nefopam requerido. Por lo tanto, la sal de
(-)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-D-tartárico se
puede preparar con un rendimiento una pureza óptica similares
utilizando el ácido
O,O-di-\rho-toluoil-D-tartárico
como agente de redisolución.
El agente de redisolución se puede utilizar
asimismo para aumentar la pureza óptica del nefopam enriquecido
enantioméricamente. Por lo tanto, cuando se necesitan ambos
enantiómeros de nefopam, se pueden comprimir los procedimientos
descritos anteriormente, recuperándose un enantiómero mediante la
redisolución y extrayéndose el enantiómero opuesto a partir de las
aguas de cristalización de la redisolución. En la práctica, cuando
se recupera la sal de
(+)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-L-tartárico tal
como se ha descrito anteriormente, se tratan las aguas de
cristalización restantes para aislar la base libre de nefopam
enriquecida en el (-) -isómero que se purifica a continuación
mediante el tratamiento con
O,O-dibenzoil-D-tartárico y
la cristalización de la sal resultante.
Se puede aumentar el rendimiento del
procedimiento de redisolución mediante un procedimiento inverso de
redisolución. De este modo, cuando se trata nefopam racémico con
ácido
O,O-di-\rho-toluoil-D-tartárico,
se aísla la sal de (-)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-D-tartárico.
Las aguas de cristalización, ahora enriquecidas con
(+)-nefopam, se pueden redisolver de un modo
normal, utilizando ácido
O,O-dibenzoil-L-tartárico,
para proporcionar la sal de
(+)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-L-tartárico,
con un buen rendimiento. El mismo procedimiento de redisolución
inversa se puede aplicar para aislar la sal de
(-)-bis-nefopam
O,O-dibenzoil-L-tartárico,
con un buen rendimiento.
Un enantiómero sustancialmente simple que se
utiliza o se produce mediante el procedimiento de la presente
invención puede ser enriquecido enantioméricamente en por lo menos
un 80%, preferentemente en por lo menos un 90%, más preferentemente
en por lo menos un 95%, y siendo lo más preferido en por lo menos un
98%.
La presente invención se ilustra mediante los
Ejemplos siguientes:
Se suspendió hidrocloruro de nefopam racémico
(5,0 kg, 17,2 mol) en agua (12,5 l) y en una disolución 2 M de
hidróxido sódico (18,5 kg), y se añadió hidróxido sódico sólido (50
g). Se añadió acetato de etilo (11,16 kg) y se agitó la mezcla
durante 10 minutos hasta que se alcanzó una disolución completa. Se
detuvo la agitación y se separaron dos capas. Se extrajo la capa de
acetato de etilo y se almacenó. Se continuó con la extracción de la
capa acuosa con acetato de etilo (11,16 kg) y los extractos de
acetato de etilo combinados se secaron con sulfato magnésico (500
g), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto como
un semisólido incoloro. Se repitió el procedimiento anterior para
proporcionar el producto con un rendimiento cuantitativo (9,31 kg,
106%, que contiene acetato de etilo residual).
Se disolvió el producto aislado del Ejemplo 1
(7,86 kg, 31,0 mol) en etanol (14,7 kg) y se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió una disolución de ácido
O,O-dibenzoil-L-tartárico
(2,75 kg, 0,25 equivalentes molares) en etanol (16,0 kg) durante un
período de 20 minutos. Se dejó agitando la disolución resultante
durante la noche a temperatura, período durante el que se produjo
la cristalización. Se recogieron los cristales por filtración, se
lavaron con etanol (2 x 2 l) y se secaron a un peso constante a 45ºC
bajo una presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido
incoloro, 4,27 kg, 32%. La cromatografía líquida de alta resolución
HPLC quiral indicó un e. e. del 83% en el caso del
(+)-nefopam.
(+)-nefopam.
Se recristalizó el sólido en dos lotes con
etanol (2 x 12,16 kg) y el sólido se lavó con acetato de etilo (2 x
2 l). Se secaron los sólidos combinados a un peso constante a 45ºC
bajo una presión reducida para producir el producto como un sólido
incoloro, 2,90 kg, 68%. La HPLC quiral indicó un e. e. del 99%.
La concentración de la redisolución utiliza 5
volúmenes de etanol con un rendimiento global del 22%
Se disolvió hidróxido sódico (335 g, 8,38 mol,
2,5 equivalentes) en agua (11,9 kg) y se añadió la disolución al
producto aislado del Ejemplo 2 (2,89 kg, 3,34 mol). Se agitó la
mezcla durante 10 minutos y se extrajo con acetato de etilo (3 x
4,38 kg). Se secaron los extractos de acetato de etilo con sulfato
magnésico (500 g), se filtraron y se evaporaron bajo una presión
reducida a un peso constante. Se aisló el producto como un aceite
incoloro, 1,53 kg,
90%.
90%.
Se disolvió el producto aislado del Ejemplo 3
(1,53 kg) en isopropanol (4,81 l) y la disolución resultante se
calentó hasta 50 ºC. Se añadió ácido hidroclórico concentrado (498
ml) durante 15 minutos y a continuación se agitó a 50 ºC durante 10
minutos. Se dejó enfriar la disolución hasta 30ºC y a continuación
se enfrió en un baño de hielo y sal hasta 0ºC (la precipitación
comienza a los 35ºC). Se agitó la mezcla durante 1 hora más a 0ºC.
Se filtró el precipitado y se lavó con isopropanol frío (2 x 1,05 l)
y se secó el sólido en una estufa de vacío a 35ºC. Se obtuvo el
producto como un sólido incoloro, 1,05 kg, del 96,7%.
Al reposar durante la noche, el producto
continuó precipitando. Se filtró el precipitado y se lavó con
isopropanol (2 x 0,5 l) y se secó en una estufa de vacío a 35ºC. Se
obtuvo el producto como un sólido incoloro, 0,51 kg, e. e. del 99%.
Rendimiento total, 1,56 kg, 89%.
Se comparó el procedimiento del Ejemplo 2 con
los procedimientos de las técnicas anteriores de Blaschke et al.,
supra. Se pueden resumir en la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
En resumen, el procedimiento publicado prepara
la sal de monotartrato mientras que el nuevo procedimiento prepara
la sal de tartrato de bisnefopam (hemitartrato). Los resultados
demuestran que este último presenta unas ventajas claras: es más
graduable, utiliza menores volúmenes de disolvente, no utiliza DMSO,
requiere únicamente 0,25 equivalentes de agente de redisolución,
requiere únicamente una recristalización y proporciona un mejor e.
e. del producto final.
Claims (11)
1. Procedimiento para aumentar la pureza óptica
de una mezcla de enantiómeros de nefopam utilizando un enantiómero
sustancialmente simple de un ácido O,O-diaroiltartárico como
agente de redisolución, mediante la formación de una sal de
bisnefopam.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
preparar un enantiómero sustancialmente simple de nefopam mediante
la redisolución de nefopam racémico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
para preparar un enantiómero sustancialmente simple de nefopam, que
comprende la redisolución inversa del nefopam racémico o de un
análogo del nefopam, utilizando secuencialmente un enantiómero
simple del ácido O,O-dibenzoiltartárico y a continuación el
otro enantiómero.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para preparar un enantiómero sustancialmente
simple de (+)-nefopam, que utiliza ácido
O,O-dibenzoil-L-tartárico
como agente de redisolución.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para preparar un enantiómero sustancialmente
simple de (-)-nefopam, que utiliza ácido
O,O-dibenzoil-D-tartárico
como agente de redisolución.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que se realiza en un disolvente
seleccionado de entre alcoholes, ésteres, cetonas y disolventes
halogenados.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de
convertir la sal obtenida mediante la redisolución a una forma de
base libre del nefopam o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de agente de
redisolución es inferior a 1 equivalente.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que dicha cantidad no es superior a 0,5 equivalentes.
10. Sal de bisfenopam de un enantiómero
sustancialmente simple de un ácido O,O-diaroiltartárico.
11. Sal según la reivindicación 10, en la que el
ácido es el ácido O,O-dibenzoiltartárico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0328871.9A GB0328871D0 (en) | 2003-12-12 | 2003-12-12 | Resolution process |
| GB0328871 | 2003-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2284078T3 true ES2284078T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=30130139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04806018T Expired - Lifetime ES2284078T3 (es) | 2003-12-12 | 2004-12-13 | Procedimiento para la redisolucion de nefopam. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7582752B2 (es) |
| EP (1) | EP1692118B1 (es) |
| JP (1) | JP2007513936A (es) |
| CN (1) | CN100467457C (es) |
| AT (1) | ATE360006T1 (es) |
| CA (1) | CA2548507A1 (es) |
| DE (1) | DE602004006021T2 (es) |
| ES (1) | ES2284078T3 (es) |
| GB (1) | GB0328871D0 (es) |
| MX (1) | MXPA06006522A (es) |
| PT (1) | PT1692118E (es) |
| WO (1) | WO2005056539A2 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0609793D0 (en) * | 2006-05-17 | 2006-06-28 | Arakis Ltd | Racemisation and recycling process |
| GB0721013D0 (en) | 2007-10-25 | 2007-12-05 | Sosei R & D Ltd | New Salts |
| US10736905B1 (en) | 2016-09-09 | 2020-08-11 | Shahin Fatholahi | Nefopam dosage forms and methods of treatment |
| US11446311B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-09-20 | Shahin Fatholahi | Methods for treating pain associated with sickle cell disease |
| US10736874B1 (en) | 2017-09-08 | 2020-08-11 | Shahin Fatholahi | Methods for treating pain associated with sickle cell disease |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| DE2901180A1 (de) * | 1979-01-13 | 1980-07-24 | Basf Ag | Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP4320065B2 (ja) * | 1997-10-23 | 2009-08-26 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学異性体分離法 |
-
2003
- 2003-12-12 GB GBGB0328871.9A patent/GB0328871D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-13 CA CA002548507A patent/CA2548507A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-13 JP JP2006543627A patent/JP2007513936A/ja active Pending
- 2004-12-13 ES ES04806018T patent/ES2284078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-13 DE DE602004006021T patent/DE602004006021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-13 US US10/580,621 patent/US7582752B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-13 WO PCT/GB2004/005198 patent/WO2005056539A2/en not_active Ceased
- 2004-12-13 PT PT04806018T patent/PT1692118E/pt unknown
- 2004-12-13 AT AT04806018T patent/ATE360006T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-13 CN CNB2004800370145A patent/CN100467457C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-13 MX MXPA06006522A patent/MXPA06006522A/es active IP Right Grant
- 2004-12-13 EP EP04806018A patent/EP1692118B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA06006522A (es) | 2006-08-23 |
| EP1692118B1 (en) | 2007-04-18 |
| DE602004006021T2 (de) | 2007-08-23 |
| HK1099759A1 (zh) | 2007-08-24 |
| GB0328871D0 (en) | 2004-01-14 |
| PT1692118E (pt) | 2007-05-31 |
| US20070276137A1 (en) | 2007-11-29 |
| DE602004006021D1 (de) | 2007-05-31 |
| CA2548507A1 (en) | 2005-06-23 |
| JP2007513936A (ja) | 2007-05-31 |
| US7582752B2 (en) | 2009-09-01 |
| EP1692118A2 (en) | 2006-08-23 |
| CN100467457C (zh) | 2009-03-11 |
| WO2005056539A3 (en) | 2005-11-24 |
| WO2005056539A2 (en) | 2005-06-23 |
| CN1894224A (zh) | 2007-01-10 |
| ATE360006T1 (de) | 2007-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2375920T3 (es) | Procedimiento para resolver derivados de isoquinole�?na. | |
| US8198485B2 (en) | Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane | |
| JPH11505229A (ja) | ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法 | |
| HU188201B (en) | Process for the resulation of trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/-indol derivatives | |
| ES2284078T3 (es) | Procedimiento para la redisolucion de nefopam. | |
| ES2383799T3 (es) | Procedimiento para la preparación del estereoisómero de glicopirronio con configuración R,R (o S,S) | |
| GB2348202A (en) | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino-9H-purin-9-yl]- 2-cyclopentene-1-methanol | |
| JP2002531429A (ja) | トラマドールの分割のための方法 | |
| JP2003531881A (ja) | トラマドールのシストランスジアステレオマーの分離法 | |
| JP2009108079A (ja) | エナンチオマーに富むｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| CN1064681C (zh) | 杂环化合物 | |
| HUP0500025A2 (hu) | Tisztított lasofoxifene és eljárás racém lasofoxifene tisztítására átkristályosítással | |
| ES2240921T3 (es) | Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| JP4060794B2 (ja) | テトラペプチド誘導体の結晶 | |
| JPH05229986A (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 | |
| MXPA01013145A (es) | Metodo para separar las bases diastereomericas de 2-( (dimetilamino) metil)-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol. | |
| JP2002526468A (ja) | （−）−α−ジフルオロメチルオルニチン・モノハイドロクロライド・一水和物の製造方法 | |
| JP4322317B2 (ja) | シングルエナンチオマーナルウェジンの製造方法 | |
| HUP0103798A2 (hu) | Eljárás L-DOPA etilészter előállítására | |
| HK1099759B (en) | A process for the resolution of nefopam | |
| KR20070018809A (ko) | 네포팜의 분할 방법 | |
| AU2018235267A1 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| CN101142200A (zh) | 甲苯哌丙酮的加成盐，其制备方法和其用途 | |
| JPH035382B2 (es) | ||
| JPS59134747A (ja) | 光学的活性シクロプロパンカルボン酸の製法 |