ES2284268T3 - Polimeros de perfluoroalquilpolieter para aplicaciones oftalmicas. - Google Patents
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Abstract
Un polímero que comprende una o más unidades de perfluoroalquilpoliéter (PFPE) y una o más unidades cargadas seleccionadas del grupo que consiste de unidades Switter iónicas y una mezcla de unidades aniónicas y catiónicas, en donde las unidades PFPE son de la fórmula -OCH2CF2O (CF2CF2O)x ( CF2O)y CF2CH2O- (1) En donde las unidades CF2CF2O y CF2O se pueden distribuir aleatóriamente o distribuir como bloques a través de la cadena y en donde X y Y pueden ser iguales o diferentes de tal forma que el peso molecular del poliéter perfluorinado está en el rango de 242 a 8.000, preferiblemente de 242 a 4.000.
Description
Polímeros de perfluoroalquilpoliéter para
aplicaciones oftálmicas.
La presente invención se relaciona con polímeros
biocompatibles novedosos, en particular copolímeros de un
macrómero de perfluoroalquilpoliéter y un monómero cargado, y
productos formados a partir de ellos, por ejemplo membranas o
dispositivos ópticos e implantes.
Los polímeros de perfluoroalquilpoliéter (PFPE)
y las aplicaciones oftálmicas de estos se conocen, por ejemplo, de
las solicitudes PCT WO 96/31548, WO 97/35905 y WO 97/35906. Los
documentos describen la capacidad del PFPE para soportar el
crecimiento celular y la unión de las células del epitelio de la
córnea in vivo e in vitro. La interfaz de
polímero-tejido responsable de determinar el nivel
de deposición de proteína y soporte de crecimiento celular se puede
manipular mediante recubrimiento de plasma que puede posteriormente
ser unido con proteínas biológicas tal como colágeno o
polisacáridos tales como dextrano. Sin embargo, esta técnica se
limita esencialmente a la modificación de la superficie pero es
incapaz de afectar el área de superficie interna del polímero, que
es una desventaja especialmente importante en el caso de polímeros
porosos. Por lo tanto, eventos tales como un exceso de proteína o
de posición de lípido son difíciles de controlar una vez ellas se
han difundido sobre la superficie. El problema se magnifica en el
caso de polímeros porosos por el área de superficie grande con la
proporción de volumen que existe dentro de la estructura de poro que
da la proteína o lípido etc. el área de muestra en el que esta se
puede
depositar.
depositar.
La EP-A-0810239
describe polímeros formadores de película que pueden contener grupos
que llevan un centro de carga positiva permanente y grupos capaces
de unir de forma estable el polímero a la superficie de un material
de masa, tal como grupos fluoroalquilo. Un recubrimiento tal como
aquel descrito en la EP-A-0810239 se
limita esencialmente a la modificación de la superficie y es
incapaz de afectar el área interna de la superficie de un material
de masa poroso. De acuerdo con esto, tal un recubrimiento podría
sufrir las desventajas discutidas anteriormente.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
polímeros PFPE novedosos con una humectabilidad mejorada y
capacidad de crecimiento celular y una tendencia considerablemente
reducida a acumular proteína o lípidos depositados sobre la
superficie se obtienen si un macrómero PFPE adecuado se copolimeriza
con uno o más monómeros diferentes cargados.
La presente invención ayuda a suministrar un
polímero mejorado y tiene los aspectos dados en la reivindicación
1.
Las modalidades preferidas se dan en las
reivindicaciones 2-12, 15 y 16.
En otro aspecto la invención se relaciona con un
proceso para la preparación del polímero discutido anteriormente
como se describe en la reivindicación 13.
Las reivindicaciones 17 y 18 se relacionan con
un proceso para preparar un polímero poroso.
La reivindicación 19 y 20 se relacionan con un
proceso alternativo para preparar un polímero poroso.
Las reivindicaciones 21-23 se
relacionan con un moldeo que comprende un polímero de acuerdo con la
invención y la reivindicación 24 se relaciona con el uso de un
polímero de acuerdo con la invención como se describe para la
fabricación de un dispositivo oftálmico o una prótesis ocular.
Se entenderá por aquellos expertos en la técnica
que los términos "unidad de perfluroalquilpoliéter" y "unidad
PFPE" significan preferiblemente una porción de la fórmula
(1)-OCH_{2}CF_{2}O(CF_{2}CF_{2}O)_{X}(CF_{2}O)_{Y}CF_{2}CH_{2}O-
En donde las unidades CF_{2}CF_{2}O y
CF_{2}O se pueden distribuir aleatóriamente o distribuir como
bloques a través de la cadena y en donde X y Y pueden ser iguales o
diferentes de tal forma que el peso molecular del poliéter
perfluorinado está en el rango de entre 242 a 8.000 y
preferiblemente de 242 a 4.000. Preferiblemente X en la fórmula
(1) está en el rango de 0 a 20, más preferiblemente en el rango de 8
a 12, y Y está en el rango de 0 a 25, más preferiblemente en el
rango de 10 a 14. Aún más preferido, X y Y en la fórmula (1) son
diferentes de 0 de tal forma que X está en el rango de 1 a 20, más
preferiblemente en el rango de 8 a 12, y Y está en el rango de 1 a
25, más preferiblemente en el rango de 10 a 14.
Unidades cargadas adecuadas son, por ejemplo,
una mezcla de unidades catiónicas y aniónicas separadas, o
preferiblemente unidades zwitter iónicas que comprenden un
aminoácido y un grupo catiónico cada una.
\newpage
Unidades cargadas adecuadas corresponden, por
ejemplo, a la fórmula
En donde
(i) dos de las tres variables R^{5}, R^{6} y
R^{7} son hidrógeno y la tercera es hidrógeno, carboxi,
carboximetilo o
alquilo _{C1-C4} o
alquilo _{C1-C4} o
(ii) R^{5} y R^{6} junto con los átomos de
carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico o cicloalifático
de 5 a 7 miembros y R^{7} es hidrógeno; o
(iii) R^{5} y R^{6} cada uno son hidrógeno y
R^{7} y A junto con los átomos de carbono adyacentes forman un
anillo heterocíclico o cicloalifático de 5 a 7 miembros; o
(iv) R^{5} y R^{7} cada uno son hidrógeno y
R^{6} y A junto con el átomo de carbono adyacente forman un
anillo heterocíclico o cicloalifático de 5 a 7 miembros;
A es un enlace directo o un grupo funcional, por
ejemplo un grupo carbonilo, carbonato, amida, éster,
dicarboanhídrido, dicarboiimida, urea, o uretano; y
Z es una porción allfática, cicloalifática o
heterocíclica que comprende un grupo aniónico o un grupo catiónico o
un grupo aniónico y uno catiónico cada uno.
Un grupo de unidades preferidas de la formula
(2) corresponde a la fórmula
En donde A es un enlace directo o un grupo
funcional mencionado anteriormente, preferiblemente un grupo
carbonilo, éster o amida funcional y más preferiblemente un grupo
éster -C (O)-O-.
Un grupo adicional de unidades adecuadas de
fórmula (2) corresponde a la fórmula
En donde q es un entero de 2 o preferiblemente
1, y A y Z son como se definió anteriormente.
\newpage
Todavía un grupo adicional de unidades adecuadas
de la fórmula (2) corresponde a la fórmula
En donde R^{8} es oxígeno o preferiblemente
nitrógeno y Z es como se definió anteriormente.
Todavía un grupo adicional de unidades adecuadas
de la fórmula (2) corresponde a la fórmula
En donde R^{8} y Z son como se definió
anteriormente.
Grupos aniónicos adecuados de la porción Z son,
por ejemplo, -COO-, -SO_{3}-, -OSO_{3}-, -OPO_{3}H-,
-OPO_{2}-OR_{11} o -O-PO_{2}-
-O-bivalente, en donde R^{11} es, por ejemplo,
alquilo _{C1-C12}, preferiblemente alquilo
_{C1-C8} y en particular alquilo
_{C3-C6} ; preferiblemente un grupo -SO_{3}-,
OPO_{2}-OR_{11} o un grupo
-O-PO_{2}- -O-bivalente, en donde
R^{11} es como se definió anteriormente; y en particular un grupo
-SO_{3}-.
Grupos catiónicos adecuados de la porción Z son
por ejemplo un grupo -NRR'R''^{+} o un grupo -NRR'+-bivalente, en
donde R, R' y R'' pueden ser iguales o diferentes y cada uno son
independientemente del otro, por ejemplo, hidrógeno o alquilo
_{C1-C24} ; preferiblemente hidrógeno o alquilo
_{C1-C4} ; y más preferiblemente cada uno metilo o
etilo.
Un grupo de porciones preferidas Z son unas
catiónicas en donde Z comprende uno de los grupos catiónicos
mencionados anteriormente. Otro grupo de porciones Z preferidas
aniónicas en donde Z comprende uno de los grupos catiónicos
mencionados anteriormente. Z es preferiblemente una porción zwitter
iónica que comprende uno de cada uno de los grupos aniónicos y
catiónicos mencionados anteriormente.
La porción Z es por ejemplo ultrafluorinada o
fluorinada alquilo _{C2-C30}, preferiblemente
alquilo _{C2-C12} no fluorinado, y más
preferiblemente alquilo _{C3-C8} no fluorinado,
que es en cada caso ininterrumpido o interrumpido por -O- y
sustituido y/o interrumpido por uno o dos de los grupos aniónico y
catiónico mencionados anteriormente. Z es preferiblemente alquilo
_{C2-C12} ; y aún más preferiblemente alquilo
_{C3-C8} que se sustituye y/o interrumpe por uno
de cada uno de los grupos aniónico y catiónico mencionados
anteriormente.
Z como una porción cicloalifática o
heterocíclica es, por ejemplo, un radical de fórmula
(3)_{1}-[(alk)-(R_{9})_{s}]_{t}-R_{10}
En donde (alk) es alquileno
_{C1-C12}, preferiblemente alquileno
_{C1-C4}, s es 0 o 1, p es 0 o preferiblemente 1,
R^{9} es por ejemplo -O- o -NH-, y R^{10} es un anillo
heterocíclico o cicloalifático de 5 a 7 miembros, preferiblemente
un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que es en cada caso
sustituido y/o interrumpido por uno o dos de los grupos aniónico y
catiónico mencionados anteriormente. Z es preferiblemente una
porción porción zwitter iónica de la fórmula (3), en donde (alk) y
T tienen los significados dados anteriormente y R^{9} es un
anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprenden un grupo
-NRR'^{+}- bivalente y uno de los grupos aniónicos mencionados
anteriormente, preferiblemente un grupo carboxi.
Unidades cargadas preferidas de la invención son
unidades zwitter iónicas de la fórmula (2a), en donde A es un grupo
carbonilo, éster o amida, Z es alquilo _{C2-C12}
que se sustituye por -NRR'R''^{+}, -COO-, -SO_{3}-, -OSO-,
-OPO_{2}-OR_{11} o -O-PO_{3}
H- y/o se interrumpe por un grupo -NRR'R''^{+} - o
-OPO_{2}-O-, R, R' y R'' cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquilo
_{C1-C12} y R^{11} es alquilo
_{C1-C12}, con la condición que Z contiene un
grupo aniónico y uno catiónico cada uno.
Un grupo preferido de unidades zwitter iónicas
correspondientes con la fórmula anterior (2a) en donde
-A-Z es un radical de la fórmula
(3a)-C(O)O-alk-NRR'{}^{+}-alk'-An-
o
(3b)-C(O)O-alk-O-PO_{2}{}^{-}-O-alk'-NRR'R''{}^{+}
En donde R, R' y R'' pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente del otro hidrógeno o
alquilo _{C1-C12}, preferiblemente alquilo
_{C1-C4}, y más preferiblemente metilo y etilo;
alk y alk' pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
independientemente del otro alquileno _{C1-C12},
preferiblemente alquileno _{C1-C8}, más
preferiblemente alquileno _{C1-C6}, y más
preferiblemente alquileno _{C1-C4} y An^{-} es
un grupo aniónico -COO-, -SO_{3}-, -OSO_{3}-,
-OPO_{2}-OR_{11} o -OPO_{3} H- preferiblemente
-COO-, -OPO_{2} - OR_{n} o -SO_{3}-, más preferiblemente
-OPO_{2} - OR_{11} o -SO_{3}-, y más preferiblemente
-SO_{3}-, en donde R^{11} es alquilo
_{C1-C12}, preferiblemente alquilo
_{C2-C8} o en particular alquilo
_{C3-C6.} Un grupo aún más preferido de unidades
zwitter iónicas corresponde a la fórmula anterior (3a), en donde
los significados dados anteriormente y las preferencias aplican a
las variables contenidas allí.
En una modalidad adicional de la invención el
polímero comprende una mezcla de unidades aniónicas y catiónicas,
por ejemplo, cada fórmula (2a), en donde A y Z tienen el significado
anterior y aplican preferencias, con la condición que las unidades
aniónicas Z comprenden uno de los grupos aniónicos dados
anteriormente, y las unidades catiónicas comprenden uno de los
grupos catiónicos dados anteriormente.
Los polímeros de la invención se obtienen, por
ejemplo, por copolimerizar uno o más macro monómeros que comprenden
al menos una unidad PFPE y al menos un monómero polimerizable
cargado o un precursor de este, y, si se ha utilizado un monómero
precursor cargado, convertir las unidades de precursor en unidades
cargadas después de la reacción de copolimerización.
Preferiblemente, el macro monómero PFPE se copolimeriza con una
mezcla de un monómero aniónico y uno catiónico cada uno o en
particular se copolimeriza con un monómero zwitteriónico.
Macro monómeros preferidos que tienen al menos
una unidad de perfluoroetiléter incluyen, pero no se limitan a,
aquellas de la fórmula (4), (5) y (6) como se especifica aquí
adelante:
- Q-(PFPE-L)_{n-1}-PFPE-Q
- (4),
- Q-B-(L-B)_{n} - T
- (5),
- Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q
- (6),
En donde en estas fórmulas
Q puede ser igual o diferente y es un grupo
polimerizable,
PFPE es un residuo divalente de fórmula (1) como
se definió aquí anteriormente, L es un grupo de enlace
difuncional;
n es al menos 1;
Cada B puede ser igual o diferente y es un
bloque difuncional de peso molecular en el rango de 100 a 4.000 y
en donde al menos una B es un poliéter perfluorinado de fórmula
(1);
T es un grupo terminal univalente que no es
polimerizable mediante radicales libres pero que puede contener otra
funcionalidad; y
M es un residuo de un polímero difuncional o
copolímero que unidades de repetición de silicona de fórmula (7)
que tienen un peso molecular preferiblemente en el rango de entre
180 a 6.000 y la funcionalidad termina como se describe
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R^{1} y R^{1'} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo, arilo, y alquilo halosustituido y en particular alquilo
_{C1-C8}, fenilo y haloalquilo
_{C1-C8}. R, y R^{1'} son preferiblemente
metilo.
En la anterior fórmula (4) (5) y (6),
respectivamente, aplican las siguientes definiciones:
Se prefiere que n esté en el rango de 1 a 5, más
preferiblemente n está en el rango de 1 a 3. Macro monómeros en
donde n es 1 son particularmente preferidos.
Q es un grupo polimerizable que comprende
preferiblemente una porción etilénicamente insaturada que puede
entrar en una reacción de polimerización de radical libre.
Preferiblemente Q es un grupo de la fórmula
(8)P_{1}-(Y)_{m}-(R_{2}-X_{1})_{p}-
En donde
P_{1} es un grupo polimerizable radicalmente
libre;
Y es -CONHCOO-, -CONHCONH-, o -CONHCO-,
-NHCONH-, -NHCON-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-,
-OCO-, -NHCOO- o -OCONH-;
-OCO-, -NHCOO- o -OCONH-;
m y p, independientemente el uno del otro, son 0
o 1;
R_{2} es un radical divalente de un compuesto
orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono; y X_{1} es, por
ejemplo, un enlace directo o un grupo -NHCOO- o -OCO-.
Un grupo polimerizable radicalmente libre
P_{1} es, por ejemplo, alquenilo, alquenilarilo o alquenilarileno
alquilo que tiene hasta 20 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo
son vinilo, alilo,
1-propen-2-ilo,
1-buten-2-, -3- y
-4-ilo,
2-buten-3-ilo, y los
isómeros de pentenilo, hexenilo, octenilo, decenilo y undecenilo.
Ejemplos de alquenilarilo son vinilfenilo, vinilnaftilo o
alilifenilo. Un ejemplo de alquenilarilenoalquilo es O-, m-, o
p-vinilbencilo.
P_{1} es preferiblemente alquenilo o
alquenilarilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, particularmente
preferiblemente alquenilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, en
particular alquenilo que tiene hasta 4 átomos de carbono.
Y es preferiblemente -COO-, -OCO-, -NHCON-,
-NHCOO-, -OCONH-, -NHCO- o -CONH-, particularmente preferiblemente
-COO-, -OCO-, -NHCON- o -CONH-, y en particular, -COO- o -CONH-.
X_{1} es preferiblemente -NHCO-.
En una modalidad preferida, los índices, m y p,
no son simultáneamente 0. Si p es 0, m es preferiblemente 1.
R_{2} es preferiblemente un grupo alquileno,
arileno, o grupo cicloalifático bivalente saturado que tiene 6 a 20
átomos de carbono, arilenoalquileno, alquilenoarileno,
alquilenoarilenoalquileno, o arilenoalquilenoarileno.
Preferiblemente, R_{2} es un radical divalente
que tiene hasta 12 átomos de carbono, particularmente
preferiblemente un radical divalente que tiene hasta 8 átomos de
carbono. En una modalidad preferida, R_{2} es adicionalmente
alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono. Una
modalidad particularmente preferida de R_{2} es alquileno
inferior. En particular alquileno inferior que tiene hasta 4 átomos
de carbono.
Se prefiere particularmente que Q se seleccione
del grupo que consiste de acriloilo, metacriloilo, estirilo,
acrilamido, acrilamidoalquilo, acriloiloxialquilaminocarbonilo, o
cualquier derivado sustituto de estos. Más preferiblemente Q es un
compuesto de fórmula (8) en donde P_{1} es alquenilo de hasta 4
átomos de carbono, Y es COO-, R_{2} es alquileno de 2 a 4 átomos
de carbón, X_{1} es -NHCO- y m y p cada uno son, y es en
particular el radical CH_{2}=C
(CH_{3})-C(O)O-(CH_{3})_{2-}NH-C(O)-.
\newpage
Los radicales dados anteriormente Y y X_{1} se
entiende que en cada caso de Y el enlace izquierdo se dirige al
radical P_{1} y el enlace derecho se dirige al grupo (R_{2-}
X_{1} ) o PFPE, y en el caso de X de X_{1} el enlace izquierdo
se dirige a R_{2} y el enlace derecho se dirige a PFPE.
El grupo de enlace L puede ser el residuo
bivalente de cualquier porción difuncional capaz de reaccionar con
hidroxilo. Precursores adecuados para L son dioepóxidos \alpha,
\omega, diisocianatos \alpha, \omega, diisotiocianatos
\alpha, \omega, diasilhaluros \alpha, \omega,
dipioasilhaluros \alpha, \omega, ácidos dicarboxílicos
\alpha, \omega, ácidos ditiocarboxílicos \alpha, \omega,
dianhídridos \alpha, \omega, dipioisocianatos \alpha,
\omega, dilactonas \alpha, \omega, dialquilésteres \alpha,
\omega, dihaluros \alpha, \omega, dialquiléteres \alpha,
\omega, dihidroximetilamidas \alpha, \omega,. Se prefiere que
el grupo de enlace sea un residuo
-C(O)-NH-R_{3}-NH-C(O)-bivalente
de un diisocianato o el residuo correspondiente de un
ditioisocianato, en donde R_{3} es un radical orgánico divalente
que tiene hasta 20 átomos de carbono.
El radical divalente R_{3} es, por ejemplo,
alquileno, arileno, alquilenoarileno, arilenoalquileno, o
arilenoalquilenoarileno que tiene hasta 20 átomos de carbono, un
grupo cicloalifático bivalente saturado que tiene 6 a 20 átomos de
carbono o cicloalquileno alqulenocicloalquileno que tiene 7 a 20
átomos de carbono.
En una modalidad preferida, R_{3} es
alquileno, arileno, alquilenoarileno, alquilenoalquileno, o
arilenoalquilenoarileno que tiene hasta 14 átomos o un grupo
cicloalifático divalente saturado que tiene 6 a 14 átomos de
carbono. En una modalidad particularmente preferida, R_{3} es
alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo
cicloalifático bivalente que tiene hasta 6 a 14 átomos de
carbono.
En una modalidad preferida, R_{3} es
alquileno, o arileno que tiene hasta 10 átomos de carbono o un grupo
cicloalifático bivalente saturado que tiene 6 a 10 átomos de
carbono. En un significado particularmente preferido, R_{3} es un
radical derivado de un diisocianato, por ejemplo de
1,6-diisocianato de hexáno,
1,6-diisocianato de
2,2,4-trimetilhexáno, diisocianato de tetremetileno,
1,4-diisocianato de fenileno,
2,4-diisocianato de tolueno,
2,6-diisocianato de tolueno, diisocianato de m- o p-
tetra metilhexileno, diisocianato de isoforona, o
1,4-diisocianato de ciclohexáno.
Arilo es un radical aromático carboxílico que no
se sustituye o se sustituye preferiblemente por alquilo inferior o
alcoxi inferior. Ejemplos son fenilo, tolilo, sililo, metoxifenilo,
t-butoxifenilo, naftilo y fenantrilo.
Arileno es preferiblemente fenileno o naftileno,
que no se sustituye o se sustituye por alquilo inferior o alcoxi
inferior, en particular 1,3-fenileno,
1,4-fenileno o
metil-1,4-fenileno,
1,5-naftileno o 1,8-naftileno.
Un grupo cicloalifático bivalente saturado es
preferiblemente cicloalquileno, por ejemplo ciclohexileno, o
ciclohexileno (alquileno inferior), por ejemplo
ciclohexilenometileno, que no se sustituye o se sustituye por uno o
más grupos alquilo inferior, por ejemplo grupos metilo, por ejemplo
trimetilciclohexilenometileno, por ejemplo isoforona radical
bivalente.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "inferior" en relación con radicales y compuestos, a
menos que se indique otra cosa, denota, en particular, radicales o
compuestos que tienen hasta 8 átomos de carbono, que tienen
preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
Alquilo inferior tiene, en particular, hasta 8
átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono y es,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo o isohexilo.
El alquileno tiene hasta 12 átomos de carbono y
puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos adecuados son
decileno, octileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno,
etileno, metileno, 2-propileno,
2-butileno, 3-pentileno, y
similares.
Alquileno inferior es alquileno que tiene hasta
8 átomos de carbono, particularmente preferiblemente hasta 4 átomos
de carbono. Significados particularmente preferidos de alquileno
inferior son propileno, etileno y metileno.
La unidad arileno alquilenoarileno o
arilenoalquileno es preferiblemente fenileno, no sustituido o
sustituido por alquilo inferior o alcoxi inferior, y la unidad
alquileno allí es preferiblemente alquileno inferior, tal como
metileno o etileno, en particular metileno. Estos radicales son por
lo tanto preferiblemente fenilenometileno o metilenofenileno.
El alcoxi inferior tiene, en particular, hasta 8
átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, y es,
por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
terc-butoxi o hexiloxi.
Arilenoalquilenoarileno es preferiblemente
fenileno (alquileno inferior) fenileno que tiene hasta 8, en
particular hasta 4 átomos de carbono en la unidad alquileno, por
ejemplo fenilenoetilenofenileno o fenilenometilenofenileno.
Algunos ejemplos de los diisocianatos preferidos
de los cuales los residuos divalentes L se derivan incluyen
trimetilhexametilenodiisocianato (TMHMDI), diisocianato de isoforona
(IPDI), diisocianato de metilenodifenilo (MDI) y
1,6-hexametilenodiisocianato (HMDI).
Los bloques B pueden ser monoméricos,
oligoméricos o poliméricos. Los pesos moleculares y la composición
química de cada bloque B puede ser igual o diferente, dado que
ellos caen dentro del rango de peso molecular especificado
anteriormente. Los bloques B pueden ser hidrófobos o hidrofílicos,
dado que al menos uno de los bloques es de fórmula (1). Otros
bloques B adecuados se pueden derivar de poli (óxidos de alquileno).
Cuando uno o más de los bloques B es hidrofílico, estos bloques se
derivan particular y preferiblemente de poli (óxidos alquilenos).
Más preferiblemente de poli (óxidos de alquileno inferior), se
prefiere más de polietilenglicoles, es más preferido que los
bloques B se seleccionen de bloques de fórmula (i) y poli (óxidos de
alquileno). Dado que al menos uno de los bloques es de la fórmula
(1). En dos modalidades muye preferidas de la invención existen dos
bloques B en un macro monómero de fórmula (5) que son de fórmula (1)
o uno de los cuales es de fórmula (1) mientras que el otro se
deriva de un poli (óxido de alquileno), preferiblemente poli (óxido
de alquileno inferior). Más preferido de polietilenglicoles.
"derivado de un poli (óxido de alquileno)" en el contexto de
la definición de los bloques significa que tal bloque B difiere de
un poli (óxido de alquileno) en que los dos hidrógenos terminales
se han resumido de tal poli (óxide alquileno). Con el fin de
ejemplificar esto, B denota, si se deriva de un
polietilenglicol-(OCH_{2}CH_{2})_{a} O- en donde a es
el índice que indica el número de grupos etileneoxi de
repetición.
El grupo terminal T es un grupo terminal
univalente que no es polimerizable mediante radicales libres pero
que puede contener otra funcionalidad. Grupos terminales preferidos
son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo
sustituido. Grupos T más preferidos son hidrógeno, alquilo inferior
y fenilo.
Sustituyentes adecuados para Q o T se pueden
seleccionar de : alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo,
haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, hidroxi,
alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi,
aroariloxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino,
arilamino, asilo, aroilo, alquenilasilo, arilasilo, acilamino,
alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, heterociclilo, heterocicliloxi,
heterociclilamino, haloheterociclilo, alcoxicarbonilo, alquiltio,
alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfonilo, aminosulfonilo,
dialquilamino, y dialquilsulfonilo, que tienen hasta 10 átomos de
carbono.
El polímero difuncional del que m se deriva
contiene una funcionalidad de terminal independientemente
seleccionada en cada extremo que puede reaccionar con el precursor
del grupo de enlace L de tal manera que se forma un enlace
covalente. La funcional de terminal preferido es hidroxilo o amino.
Tal funcionalidad se puede unir a las unidades de siloxano en m por
medio de un grupo alquileno u otro espaciador no reactivo. Porciones
terminales preferidas son hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo, y
alquilamino. Hidroxialquilos especialmente preferidos son
hidroxipropilo e hidroxibutilo; hidroxialcoxi alquilos especialmente
preferidos son hidroxietoxietilo y hidroxietoxipropilo. Grupos
R_{1} y R_{1}'preferidos son metilo.
Los residuos m preferidos en la fórmula (6) como
se especificó anteriormente son de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R es un entero que va de 5 a 100; alk
es alquileno que tiene hasta 20 átomos de carbono, no interrumpido
o interrumpido por oxígeno; los radicales R_{4}, R_{4'},
R_{4''} y R_{4'''} independientemente el uno del otro, son
alquilo, arilo o alquilo halosustituido; y R_{3} es -O- o
-NH-.
En un significado preferido, R es un entero de 5
a 70, particularmente preferiblemente 8 a 50, en particular
10^{28}.
En un significado preferido, los radicales se
R_{4}, R_{4'}, R_{4''} y R_{4'''} son, independientemente
el uno del otro, alquilo inferior que tiene hasta 8 átomos de
carbono, particularmente preferiblemente alquilo inferior que tiene
hasta 4 átomos de carbono, especialmente alquilo inferior que tiene
hasta 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional
particularmente preferida R_{4}, R_{4'}, R_{4''} y R_{4'''}
cada uno es metilo. El alquileno interrumpido por oxígeno es
preferiblemente alquileno inferior alqueniloxi inferior hasta 6
carbonos en cada una de las dos porciones alquileno inferiores, más
preferiblemente alquileno inferior alquilenooxi inferior que tiene
hasta 4 carbonos en cada uno de las dos porciones alquileno,
ejemplos son etileno-oxi-etileno o
etileno-oxi-propileno.
Alquilo halo sustituido es preferiblemente
alquilo inferior sustituido o uno o más, especialmente hasta tres,
halógenos tales como flúor, cloro o bromo. Ejemplos son
trifluorometilo, clorometilo, heptaflorobutilo o bromoetilo.
Un macro monómero preferido es de la fórmula (4)
en donde n está en el rango de entre 2 a 5, L es un residuo
divalente - C
(O)-NH-R_{3}-NH-C(O)-
de un diisocianato en donde R_{3} es alquileno, arileno,
alquilenoarileno, arilenoalquileno, o
arileno-arilenoarileno que tiene hasta 14 átomos de
carbono o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene 6 a
14 átomos de carbono, y Q es un compuesto de la fórmula (8) en donde
P_{1} es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, Y es -COO-,
R_{2} es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, X_{1} es -NHCO- y
m y p cada uno es 1.
Un macro monómero de la fórmula (4) es uno en el
que n está en el rango de entre 2 a 5. L es el residuo bivalente
derivado de diisocianato de trimetilhexametileno (TMHMDI), y Q es el
residuo derivado de metacrilato de isocianatoetilo.
Una modalidad preferida de esta invención se
dirige a un macro monómero de la fórmula (10a):
En donde PFPE es un poliéter perfluorinado de
fórmula (1) como se define aquí, en donde X está en el rango de 8 a
10 y Y está en el rango de 10 a 14, n >1, y R_{3} es alquileno
o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo
cicloalifático bivalente saturado que tiene 6 a 14 átomos de
carbono.
En una modalidad preferida de la presente
invención se suministra un macro monómero de la fórmula (10b):
En donde PFPE es un poliéter perfluorinado de
fórmula (1) como se define aquí, n >1, R_{3} es el componente
trimetil hexametileno de TMHMDI, y en donde X está en el rango de 8
a 10 y Y está en el rango de 10 a 14.
En una modalidad preferida de la presente
invención se suministran macro monómeros de la fórmula (5) que
corresponden a las fórmulas (11) a (14)
En donde PFPE es de la fórmula (1) en donde X y
Y son como se definió aquí anteriormente, R_{3} es alquileno,
arileno, alquilenoarileno, arilenoalquileno o
arilenoalquilenoarileno que tiene hasta 14 átomos de carbono o un
grupo cicloalifático bivalente saturado que tiene 6 a 14 átomos de
carbono, y PEG es el radical divalente de un polietilenglicol.
Preferiblemente el PEG tiene un peso molecular en el rango a 200 a
2.000.
En aún una modalidad preferida de la presente
invención se suministran macro monómeros de la fórmula (15) a
(18):
En donde PFPE es de la fórmula (1) en donde X y
Y son como se definió aquí anteriormente, R_{3} es el componente
etermetilhexametileno de TMHDI, y PEG es el radical divalente de un
polietilenglicol. Preferiblemente el PEG tiene un peso molecular en
el rango a 200 a 2.000. también se prefiere en esta modalidad que X
es 10 y Y es 12.
Un macro monómero preferido de la fórmula (6) es
uno en el que el peso molecular del poliéter perfluorinado está en
el rango de 800 a 4.000, L es un residuo divalente derivado de
trimetilhexametilo diisocianato (TMHMDI), y Q es el residuo
derivado de isocianatoetilmetacrilato. Es particularmente preferido
que el peso molecular del poliéter perfluorinado es de
aproximadamente 2.000 y el peso molecular de m es de aproximadamente
1.000.
\newpage
Un macro monómero preferido de la presente
invención de la fórmula (19):
En donde PFPE es de la fórmula (1), X en la
fórmula (1) es 10 y Y es 12, y R_{3} es el componente
trimetilhexametileno de TMHDI (diisocianato de
trimetilhexametileno).
Los polímeros de la invención se pueden componer
de uno o más de un macrómero diferente, por ejemplo, de la fórmula
(4), (5) o (6).
Los macro monómeros PFPE de la invención y su
síntesis se conocen por ejemplo de solicitudes PCT WO 96/31546 o WO
97/ 35906.
Un monómero cargado adecuadamente que se puede
introducir en la reacción de copolimerización, es, por ejemplo,
representado por la fórmula
En donde para R^{5}, R^{6}, R^{7} A y Z
los significados dados anteriormente y preferencias aplican.
Un precursor polimerizable adecuado de un
precursor de monómero cargado se representa, por ejemplo, por la
fórmula
En donde para R^{5}, R^{6}, R^{7} y A los
significados dados anteriormente y preferencias aplican, y Z' es,
por ejemplo, una porción alifática, cicloalifática o heterocíclica
que comprende un grupo reactivo, por ejemplo un grupo hidroxi, un
grupo amino o un grupo amino protegido, en particular un grupo -NRR'
o -NR-C(O)O-terc.
Butilo, en donde para R y R' los significados dados anteriormente y
las preferencias aplican. Un grupo preferido de monómeros de la
fórmula (2b) se representa por la fórmula
En donde Z_{1} es hidroxi o un grupo amino o
amino protegido, en particular un radical - NRR' o
-NR-C(O)O-terc.
Butilo, y para alk, R y R' los significados dados anteriormente y
las preferencias aplican en cada caso.
Los componentes de la fórmula (2b) o (2b') se
pueden convertir en una forma cargada antes o después de la
reacción de polimerización, por ejemplo, mediante un tratamiento de
ácido o cuaternización del grupo amino con un haluro de alquilo,
opcionalmente después de remoción del grupo protector. Se obtienen
porciones zwitter iónicas, por ejemplo, al cuaternizar el grupo
amino con un compuesto que comprende un grupo aniónico tal como
-COOH, -SO_{3} H-, -OSO_{3} H-, o -OPO_{3} H_{2}- o una sal
de esta. Reactivos de cuaternización adecuados son, por ejemplo,
alquilsulfonas tales como propilsulfona o ácidos
haloalquilcarboxílicos de estos. Reactivos de cuaternización
adecuados son, por ejemplo, alquilsulfonas tales como propilsulfona
o ácido haloalquilcarboxílico tal como ácido yodo acético.
Componentes de la fórmula (2b) o (2b') que comprenden un radical Z'
que contiene un grupo hidroxi o amino también se pueden convertir
en una forma cargada, por ejemplo, al acoplar dicho grupo hidroxi o
amino con un compuesto cargado preexistente, por ejemplo un
complejo zwitteriónico tal como un aminoácido que incluye péptidos y
proteínas.
Los monómeros cargados de la invención son
compuestos conocidos os e pueden obtener de acuerdo con procesos
conocidos per C. Por ejemplo, los monómeros zwitteriónicos se pueden
obtener in situ justo antes de la reacción de
polimerización al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
anterior (2b') en donde Z' es un grupo amino con un reactivo de
cuaternización adecuado, por ejemplo una alquilsulfona o ácido
haloalquilcarboxílico.
En la composición preferida de los copolímeros
novedosos, la proporción en peso del macro monómero PFPE (S) está
en el rango de 99.5 a 70%, en particular en el rango de 98 a 810%,
preferiblemente en el rango de 98 a 85% y más preferiblemente en el
rango de 97 a 90%, basado en el total de componentes polimerizables.
La proporción del monómero zwitteriónico está, por ejemplo, en la
proporción de 0.5 a 30%, en particular 2 a 20%, preferiblemente 2
a 15% y más preferiblemente 3 a 10% en peso, basado en el total de
componentes polimerizables.
En adición a los macro monómeros PFPE y el
monómero zwitteriónico o su precursor, comonómeros adicionales que
comprenden uno o más grupos insaturados etilénicamente se pueden
incorporar en la mezcla de polimerización que puede entrar en una
reacción para formar los copolímeros de la invención. Se prefiere
que el grupo etilénicamente insaturado se seleccione del grupo que
consiste de acriloilo, metacriloilo, estirilo, archilamido,
acrilamidoalquilo, o uretanometacrilato, o cualquier derivados
sustituidos de éstos.
Un comonómero presente en el polímero novedoso
puede ser hidrofílico o hidrofobo o una mezcla de éstos. Comonómeros
adecuados son, en particular, aquellos que se utilizan usualmente
en la producción de lentes de contacto y materiales biomédicos. Un
comonómero hidrofobo es tomado para significar un monómero que da
típicamente un homopolímero que es insoluble en agua y puede
absorber menos de 10% en peso de agua. De forma análoga, un
comonómero hidrofílico se toma para significar un monómero que
típicamente da un homopolímero que es soluble en agua o puede
absorber al menos 10% en peso de agua.
Comonómeros hidrofobos adecuados son, sin
limitación aquí, alquilos C_{1}-C_{18} y
acrilatos de cicloalquilo C_{3}-C_{18} y
metacrilatos, alquilacrilamidas C_{3}-C_{18} y
metacrilamidas, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, alcanoatos
C_{1}-C_{18} de vinilo, alquenos
C_{2}-C_{18}, aloalquenos
C_{2}-C_{18}, estireno, estireno (alquilo
inferior), ésteres de vinilo alquilo inferior, acrilatos de
perfluroalquilo C_{2}-C_{10} y metacrilatos y
de forma correspondiente acrilatos parcialmente fluorinados y
metacrilatos, acrilato de perfluoroalquiletiltiocarbonilaminoetilo
C_{3}-C_{12} y metacrilatos, acriloxi- y
metacriloxialquilsiloxanos, N-vinilcarbazol,
ésteres de alquilo C_{1}-C_{12} de ácido
maleico, ácido fumárico, ácido itacónico, ácido mesacónico y
similares.
Se da preferencia, por ejemplo, a acrilonitrilo,
ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos
carboxílicos vinílicamente insaturados que tienen 3 a 5 átomos de
carbono o ésteres de vinilo de ácidos carboxílicos que tienen hasta
5 átomos de carbono.
Ejemplos de comonómeros hidrofobos adecuados son
metil acrilato, etil acrilato, propil acrilato, isopropil acrilato,
cicloexil acrilato, 2-etilexil acrilato, metil
metacrilato, etil metacrilato, propil metacrilato, butil acrilato,
vinil acetato, vinil propionato, vinil butirato, vinil valerato,
estireno, cloropreno, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno,
acrilonitrilo, 1-buteno, butadieno,
mtalcrilonitrilo, vinilrolueno, vinil etil éter,
perfluoroexiletiltiocarbonilaminoetilo metacrilato, isobornilo
metacrilato, trifluoroetil metacrilato, hexafluoroisopropil
metacrilato, hexafluorobutil metacrilato,
tristrimetilsililoxisililpropilo metacrilato (aquí en adelante:
Tris metacrilato), tristrimetilsililoxisililpropil acrilato (aquí en
adelante: Tris acrilato), 3-metacriloxi
propilpentametildisiloxano y
bis(metacriloxipropil)tetrametildisiloxano.
Ejemplos preferidos de comonómeros hidrofobos
son metacrilato de metilo, Tris acrilato Tris metacrilato y
acrilonitrilo.
Comonómeros hidrofílicos adecuados son, sin ser
ésta una lista exhaustiva, acrilatos de alquilo inferior hidroxilos
sustituidos, y metacrilatos, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas
(alquilo inferior) y -metacrilamidas, acrilatos etoxilados y
metacrilatos, acrilamidas (alquilo inferior) sustituidas por
hidroxilo y -metacrilamidas, éteres de vinilo alquilo inferior
hidroxilo sustituidas, N-vinilpirrol,
N-vinil-2-pirrolidona,
2-viniloxazolina,
2-vinil-4,4'-dialquiloxazolin-5-ona,
2- y 4- vinilpiridina, alcohol alilo y similares. Se da preferencia
a
N-vinil-2-pirrolidona,
acrilamida, metacrilamida, acrilatos y metacrilatos de alquilo
inferior hidroxilo sustituidos y acrilamidas (alquilo inferior)
hidroxi sustituidas y metacrilamidas.
Ejemplos de comonómeros hidrofílicos adecuados
son metacrilato de hidroximetilo (HEMA), acrilato de hidroxietilo,
acrilato hidroxipropilo, acrilamida, metacrilamida,
N,N-dimetilacrilamida (DMA), alcohol alilo,
vinilpiridino, metacrilato de glicerol,
N-(1,1-dimetil-3-oxobutilo)acrilamida,
N-vinil-2-pirrolodona
(NVP), y similares.
Comonómeros hidrofílicos preferidos son
metacrilato 2-hidroxietilo,
N,N-dimetilacrilamida y
N-vinil-2-pirrolidona.
\newpage
Como se establece aquí adelante, los comonómeros
adecuados incluyen fluor y silicio que contienen acrilatos alquilo
y comonómeros hidrofílicos, que se pueden seleccionar de un amplio
rango de materiales disponibles, y mezclas de estos. Comonómeros
particularmente preferidos incluyen acrilatos de
dihidroperfluoroalquilo, tal como acrilato de
dihidroperfluorooctilo y 1,1-dihidroperfluorobutilo
acrilato, trihidroperfluoroalquilo acrilato,
tetrahidroperfluoroalquilo acrilato, tris (trimetilsililoxi) propil
metacrilato o acrilato, y comonómeros que contienen amina, tal como
N, N-dimetilaminoetil metacrilato,
N,N-dimetilacrilamida y
N,N-dimetil-aminoetil-acrilamida.
El rango preferido para la adición de comonómeros individuales en
la formulación es de 0 a 60% en peso y más preferiblemente de 0 a
40% en peso de la formulación. En una modalidad preferida de la
invención los polímeros se preparan en la ausencia de un
comonómero.
Una red de polímero puede, si se desea, ser
reforzada por la adición de un agente de reticulación, por ejemplo
un comonómero de reticulación poliinsaturado. Ejemplos de
comonómeros reticulantes típicos son alil (met) acrilato, alquilen
glicol di (met) acrilato, poli (alquileno inferior) glicol di (met)
acrilato, alquileno inferior di (met) acrilato, divinil éter,
divinil sulfona, di-y trivinilbenceno,
trimetilolpropano tri (met) acrilato, pentaeritritol tetra (met)
acrilato, bisfenol A di (met) acrilato, metilenebis (met)
acrilamida, ftalato trialilo y ftalato dialilo.
Si se utiliza un comonómero de reticulación, la
cantidad utilizada está en el rango de 0.05 a 20% del peso total
esperado de polímero, preferiblemente el comonómero esta en el rango
de 0.1 a 10%, y mas preferiblemente en el rango de 0.1 a 2%.
Preferiblemente la mezcla de polímerización no contiene un monómero
de reticulación.
Los polímeros de la invención se pueden obtener
al copolímerizar uno o mas de los macromonómeros PFPE, uno o mas
monómeros cargados o un precursor adecuado de éstos y opcionalmente
comonómeros adicionales y/o aditivos para dar un polímero
transparente en la presencia de un iniciador adecuado. Métodos
estándar bien conocidos en el arte para efectuar la polimerización
se pueden utilizar, con polimerización de radical libre como el
preferido. La polimerización del radical libre se puede llevar a
cabo simplemente al irradiar mezclas de monómero (utilizando luz
ultra violeta) que contienen un iniciador UV, tal como metiléter
benzoin, en un contenedor apropiado o recipiente. La mezcla se
irradia durante un tiempo suficiente para permitir que tenga lugar
la polimerización entre los monómeros. Alternativamente, la
iniciación térmica que utiliza un iniciador térmico tal como
azobisisobutironitrilo, se pueden emplear. Si se utiliza un
precursor de monómero zwitteriónico, el copolímero después de la
irradiación se puede tratar con un reactivo adecuado con el fin de
convertir las unidades precursoras en unidades zwitter iónicas.
Una mezcla polimerización se puede convertir a
polímero puro en la presencia de uno o más disolventes. Mientras la
estructura de los componentes de la mezcla de polimerización tiene
el efecto más significativo en el módulo resultante, la elección
del solvente y el comonómero también tienen un efecto. Los
disolventes útiles incluyen aquellos seleccionados de las
siguientes clases: ésteres, alcoholes, éteres, y disolventes
halogenados. Disolventes fluorinados son particularmente útiles y
su uso en combinación con otros solventes (en proporciones que
varían de 1:9 a 9:1) de las clases anteriores es especialmente
deseable. Concentraciones de solvente de entre 0-70%
p/p, particularmente 10-50% p/p en la mezcla de
polimerización son deseables. Disolventes preferidos incluyen
acetatos, particularmente isopropil acetato y
tert-butil acetato,
2-(trifluorometil)-2-propanol,
clorofluoroalcanos, particularmente triclorotrifluoroetano, y
alcanos perfluorinados, tal como
perfluoro-1,3-dimetilciclohexano y
similares.
Los polímeros de la invención se utilizan
preferiblemente para producir sustratos porosos. La porosidad se
puede suministrar por la porosidad inherente del material.
Alternativamente, los poros se pueden introducir polímeros mediante
varios procedimientos tal como aquellos descritos en las solicitudes
PCT WO 97/35905 o WO 97/35906.
Una de las características distintivas
esenciales de los polímeros porosos hechos de un copolímero de la
invención es que ellos tienen un contenido de agua cuando se
hinchan completamente en agua que es mayor que aquella de la
muestra de polímero si se polimeriza bajo condiciones
convencionales. Esta definición es para ser entendida en el contexto
de esta invención en que los polímeros porosos reivindicados tienen
su porosidad, y el mayor contenido de agua resultante de ésta, en la
ausencia de cualquier etapa de proceso mecánico luego de la etapa
de polimerización, tal como molido mecánico o etapa de ataque.
"Condiciones convencionales" se entiende que significan
aquellas condiciones que ya se han descrito para la polimerización
de polímeros que comprenden unidades de perfluoropoliéter.
Con el fin de ilustración adicional las
"condiciones convencionales" se entiende que dichas condiciones
excluyen más preferiblemente cualquier condición que promueve
porosidad, mientras que las condiciones de promoción de porosidad
se seleccionan para elaborar los polímeros porosos de la presente
invención.
Tales condiciones de promoción de porosidad son,
esencialmente, uso de porogenes durante polimerización, el inicio
de la polimerización microemulsiones co-continuas, o
selección de un solvente que forma solución homogénea con los
componentes a ser polímerizados, pero exhibe el efecto de formación
de una fase discreta durante o al final polimerización que la fase
de solvente orgánica forma una red interpenetrante a través de la
mezcla o se dispersa a través de la mezcla. En contraste con esto,
las "condiciones convencionales" referidas aquí anteriormente y
aquí en adelante definen esencialmente un proceso de polimerización
que se conduce partiendo de una fase homogénea, por ejemplo de una
solución homogénea en un solvente orgánico de los componentes a ser
polimerizados, cuya fase permanece en una fase homogénea (luego el
polímero formado es un polímero soluble), o que la fase homogénea se
transforma en una fase de solvente y, separada de ésta, una fase de
polímero continuo al fina de la polimerización (luego el polímero
formado es un polímero que es insoluble en el disolvente
seleccionado).
Los contenidos de agua de los polímeros porosos
de la invención, cuando se hinchan completamente en agua, es por
ejemplo de 5 a 60% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, aún
más preferiblemente de 20 a 55% en peso y particularmente y
preferiblemente de 25 a 50% en peso.
Los polímeros porosos de la invención se pueden
obtener de acuerdo con un proceso que comprende las etapas de:
- i)
- formar una mezcla que comprende un componente polimerizable y un disolvente orgánico en donde el componente polimerizable comprende al menos un macromonómero PFPE y un monómero cargado;
- ii)
- polimerizar dicha mezcla inmediatamente después de la polimerización de dicha mezcla al menos una proporción sustancial de dicho disolvente orgánico esta en la forma de una fase discreta y en donde dicha fase de disolvente orgánico discreta forma una red interpenetrante a través de la mezcla o se dispersa a través de la mezcla; y
- iii)
- remover la fase de disolvente orgánico discreta. Este proceso se refiere de aquí en adelante como método A.
Otro proceso adecuado para producir los
polímeros porosos de la invención comprende las etapas de:
- i)
- dispersar un porogen en un fase continua de un componente polimerizable en donde dicho componente polimerizable comprende al menos un macromonómero PFPE y un monómero cargado, y en donde dicho porogen es un poli(alquilen) glicol opcionalmente sustituido;
- ii)
- polimerizar dicha dispersión; y
- iii)
- remover el porogen del polímero poroso. Este proceso se refiere aquí en adelante como método B.
La descripción adicional que se relaciona con el
proceso de fabricación se relaciona con ambos procesos, el método A
y el método B, si no se refiere específicamente a otra cosa.
El componente polimerizable comprende al menos
un macromonómero PFPE y un monómero cargado en donde el significado
dado anteriormente y las preferencias aplican en cada caso. Otros
comonómeros mencionados anteriormente se pueden utilizar para
suministrar propiedades útiles en el polímero poroso. Cuando se
utiliza ésta se prefiere que los comonómeros estén presentes en el
componente de polimerización en una cantidad de 1 a 60% en peso del
componente de polimerización, más preferiblemente 2 a 40%.
Cuando el componente polimerizable comprende
monómeros insaturados etilénicamente la polimerización se puede
iniciar mediante radiación ionizante, foto químicamente o
térmicamente usando un iniciar de radical libre. Se prefiere
utilizar un iniciador de radical libre tal metil éter benzoil,
Darocur, azobisisobutironitrilo, peroxido de benzoilo,
peroxidicarbonatos y similares. Iniciadores radicales libres
fotoquímicos particularmente preferidos son metil éter de benzoin y
Darocur 1173 (marca registrada de Ciba-Geigy AG).
Los radicales libres se pueden formar a partir de iniciador
mediante medios térmicos o fotoquímicos; también se puede utilizar
iniciación redox.
Se apreciará que el "solvente orgánico"
puede ser una mezcla y opcionalmente puede contener uno o más de un
tensoactivo, agua, materiales polares o no polares.
En el método A, el solvente es preferiblemente
un solvente polar y se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste de alcoholes de cadena corta, aminas, éteres nitrilos,
ácidos carboxílicos y cetonas, y mezclas de éstos. Los dichos
alcoholes de cadena corta, aminas, éteres, nitrilos, ácidos
carboxílicos o cetonas pueden ser cíclicos, ramificados o lineales;
se prefieren particularmente los compuestos de cadena ramificada. El
número de átomos de carbono dentro del compuesto de cadena corta
puede ser de 1-12; se prefiere sin embargo que el
número sea de 2-8. Solventes orgánicos preferidos
son aminas que tienen hasta 12 átomos de carbono, alcoholes de
hasta 12 átomos de carbono, éteres de 12 átomos de carbono, nitrilos
de hasta 12 átomos de carbono, ácidos carboxílicos de hasta 12
átomos de carbono y cetonas de hasta 12 átomos de carbono. Solventes
orgánicas más preferidos son alcanoles _{C1-C12}
no fluorinados tal como metanol, etanol, isopropanol,
3-metil-2-butanol,
ciclohexanol o ciclopentanol, alcanoles _{C1-C8}
fluorinados tal como trifluoroetanol, aminas
_{C1-C10} tal como 3-hexilamina e
isopropilamina, éteres _{C1-C10} tal como
diisopropiléter, nitrilo _{C1-C10}, tal como
acetonitrilo, ácidos _{C1-C10} - carboxílicos, tal
como ácido acético, y cetonas _{C1-C10} tal como
ciclohexanona o p-flourobencenometilcetona, y aún
más preferidos son tales solventes que tienen hasta 7 átomos de
carbono. Adicionalmente se prefieren alcanoles
_{C1-C10} no fluorinados, alcanoles
_{C2-C8} fluorinados,
aminas _{C1-C10}, diisopropiléter, nitrilo _{C1-C10}, ácido _{C1-C10} - carboxílicos, y cetonas _{C1-C10}, y aún más preferidos son tales solventes que tienen hasta 7 átomos de carbono. Especialmente preferidos como solventes orgánicos son los alcoholes, que incluyen las preferencias anteriores.
aminas _{C1-C10}, diisopropiléter, nitrilo _{C1-C10}, ácido _{C1-C10} - carboxílicos, y cetonas _{C1-C10}, y aún más preferidos son tales solventes que tienen hasta 7 átomos de carbono. Especialmente preferidos como solventes orgánicos son los alcoholes, que incluyen las preferencias anteriores.
También es posible utilizar como un disolvente
orgánico un disolvente no polar, pero preferiblemente un disolvente
polar como se especifica aquí adelante en mezcla con una pequeña
cantidad de disolvente no polar. Tal disolvente no polar puede ser
un disolvente de hidrocarburo que tiene hasta 12 átomos de carbono
que puede ser cíclico, ramificado o lineal y que se puede sustituir
por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, tal como metilo,
etilo, metoxi fluoro o cloro. Disolventes no polares preferidos son
dichos disolventes de hidrocarburo que tienen hasta 8 átomos de
carbono, tal como ciclohexano o
p-fluorometoxibenceno. La cantidad de estos
disolventes no polares, si no se utilizan solos, es preferiblemente
de hasta 25% del disolvente utilizado, más preferido hasta 10% del
disolvente total utilizado.
Disolventes orgánicos preferidos son un alcanol
_{C1-C3}, diisopropiléter,
3-hexanol, ciclopentanol,
3-hexilamina e isopropilamina y en particular un
alcanol _{C1-C3} tal como metanol, etanol o
isopropanol.
En el método B, los porogenos para uso en la
presente invención se pueden seleccionar del rango de
poli(alquileno)glicoles opcionalmente sustituidos (es
decir no sustituido o sustituido), preferiblemente aquellos que
tienen hasta 7 átomos de carbono en cada unidad alquileno que puede
ser la misma o diferente. Se prefieren
poli(alquileno)glicoles no sustituidos.
Preferiblemente el porogen es uno o más de poli(alquileno
inferior)glicol, en donde el alquileno inferior en este
contexto denota alquileno de hasta 6 átomos de carbono,
preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, en cada unidad
alquileno. Hemos encontrado polipropilenglicoles particularmente
preferidos porogenos en el proceso de la presente invención. Los
porogenos pueden ser de peso molecular variante y son
preferiblemente menores de 4.000 de peso moléculas, más
preferiblemente menores de 1.000 en peso molecular. Hemos encontrado
preferible que el porogen sea líquido a temperatura ambiente. los
poli(alquilen)glicoles sustituidos se entiende que
incluyen poli(alquileno)glicoles en donde uno o dos
grupos hidroxi se han reemplazado por un grupo éter, por ejemplo un
grupo alcoxi inferior, o un grupo éster, por ejemplo un grupo
alquilcarboniloxi inferior, de tal forma que el
poli(alquileno)-glicol sustituido pueda ser
preferiblemente representado por un
mono-poli(alquileno)glicol-éter, un
di-poli-(alquileno)glicol-éter, un
mono-(poli)(alquileno)glicol-éter, un
di-(polialquilenoglicoléster), o un
poli(alquileno)glicol-monoéter-monoéster.
Mientras se prefiere particularmente el
polipropilenglicol, otros glicoles de polialquileno tal como
polietilenglicoles también de pueden utilizar.
El componente polimerizable se puede mezclar con
el disolvente orgánico, o el porogen, respectivamente, y los otros
componentes opcionales pueden ser cualquier medio conveniente. Por
ejemplo el componente polimerizable se puede mezclar con el
disolvente orgánico, o el porogen, respectivamente, y los otros
componentes opcionales por agitación. El orden en el que los
componentes se agregan a la mezcla casi no es crítico. Los varios
componentes que hacen el componente polimerizable no necesitan ser
combinados antes de incorporación en la mezcla. La mezcla puede
estar en la forma de una solución homogénea o puede tener el
solvente orgánico o el porogen, respectivamente, como una fase
distinta, tal como en la forma de una dispersión, micro emulsión o
preferiblemente una micro emulsión co-continua.
En el método A, la forma de la mezcla antes de
la polimerización es casi crítica en razón a que es la forma de la
mezcla durante la polimerización la que controla la morfología del
polímero poroso.
La mezcla puede estar en la forma de una micro
emulsión. Las micro emulsiones son termodinámicamente estables y
esencialmente sistemas de dos fases transparentes que son usualmente
establecidas por una capa interfacial de agentes de superficie
activa. Las micro emulsiones típicamente consisten de gotas
uniformes y esféricas dispersas en un medio continuo. El tamaño de
la partícula es típicamente del orden de 10-2
micrones. Las micro emulsiones pueden también existir en una
estructura co-continua en donde cada fase existe
como una red interprenetante continua dentro de la otra fase.
En el método A, cantidades menores de los
componentes modificadores de propiedad se pueden agregar
opcionalmente a la mezcla antes de polimerización. Por ejemplo, se
pueden agregar otros disolventes. Otros disolventes adecuados
incluyen acetato de etilo, dimetilformamida, agua y alcoholes
fluorinados. En la mayoría de los casos tales solventes son agregan
para reducir viscosidad de la solución o para hacer más fácil que se
dispense la disolución, por ejemplo en moldes.
En el método B, cantidades menores de los
componentes modificadores de propiedad se pueden agregar
opcionalmente a la mezcla antes de polimerización. Por ejemplo,
solventes se pueden agregar disolventes. Disolventes adecuados
incluyen alcoholes de cadena corta, aminas o éteres, así como
también acetato de etilo, dimetilformamida, agua y alcoholes
fluorinados. En la mayoría de los casos, tales solventes son agregan
para reducir la viscosidad de la solución o para hacer más fácil
dispensar la disolución, por ejemplo en moldes. Los alcoholes de
cadena corta, aminas o éteres pueden estar cíclicos, ramificados o
lineales; ramificados. Se prefieren particularmente los compuestos
de cadena ramificada. El número del átomos de carbono dentro del
compuesto de cadena corta puede ser de 1-12; se
prefieren sin embargo que el número sea 2-8.
Alcohol Isopropilico, éter de diisopropilo,
3-hexanol, ciclopentanol,
3-hexilamina e Isopropilamina son particularmente
preferidos.
Tensoactivos, preferiblemente Tensoactivos
fluorinados, se pueden incorporar en la mezcla. El uso de
Tensoactivos es un medio efectivo para controlar el tamaño y
densidad de los poros. Los Tensoactivos no iónicos que contienen
flúor se prefieren. Tensoactivos particularmente preferidos incluyen
Tensoactivos fluorinados disponibles comercialmente tal como Zonyl
(DuPont) y Fluorad (3M). Tensoactivos Zonyl, que se hacen de cola
hidrófoba perfluorinada y grupo de cabeza poli (óxido de etileno)
hidrofílico; son un tensoactivo particularmente preferido para uso
en el proceso de la presente invención.
Otro tipo de compuesto que puede actuar como un
tensoactivo en el contexto de esta invención son macro monómeros de
la formula II como se describe aquí. Estos compuestos se describen
en más detalle en la solicitud de patente internacional número.
PCT/EP96/01256. La descripción importante de la cual, que incluye
las preferencias de esta, se incorporan aquí.
La mezcla puede ser polimerizada por cualquier
método conveniente de forma general como se describió anteriormente
con referencia a la iniciación del componente polimerizable. Las
condiciones de polimerización adecuadas serán evidentes para
aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las temperaturas
pueden variar de 100 a 350°C y las presiones pueden variar por
debajo de la presión atmosférica a superior a la presión
atmosférica.
En el método A, inmediatamente después de la
polimerización es esencial que una proporción sustancial del
disolvente orgánico esté en la forma de una fase discreta. La fase
de disolvente orgánico discreta puede estar en la forma de una red
interpretante a través del componente polimerizado o se puede
dispersar como gotas a través del componente polimerizado.
Todavía en el método A, se entenderá que por
"una proporción sustancial del solvente orgánico está en la forma
de fase discreta" queremos significar que existe una fase de
disolvente orgánica suficiente para formar una red interprenetante
de fase de disolvente orgánica o una dispersión de fase de
disolvente orgánico. Se entenderá por la persona experta en la
técnica que dependiendo del componente de polimerización y el
solvente orgánico una proporción de disolvente orgánico se puede
adsorber o retener en el componente de polimerización y
eventualmente en el polímero poroso. Típicamente más del 60% del
los solventes orgánicos está en la forma de una fase discreta
inmediatamente después de polimerización. Se prefiere que más del
80% del solvente orgánico esté en la forma de una fase discreta,
más preferiblemente mayor del 95% del solvente orgánico está en la
forma de una fase discreta.
En el método B, se entenderá que por "una
proporción sustancial del porogen permanece en la forma de una fase
discreta" queremos significar que existe suficiente porogen para
formar una red interprenetante o una dispersión. Se entenderá por
la persona experta en la técnica que dependiendo del componente de
polimerización y el porogen una porción de porogen se puede
adsorber o retener en el componente de polimerización y
eventualmente en el polímero poroso. Típicamente más del 60% del
porogen está en la forma de una fase discreta inmediatamente
después de polimerización. Se prefiere que más del 80% del porogen
esté en la forma de una fase discreta, más preferiblemente mayor
del 95% del porogen está en la forma de una fase discreta.
Se prefiere particularmente que la fase de
solvente orgánico, o el porogen, respectivamente, forma una red
interpenetrante en el componente de polimerización que resulta en el
polímero poroso que tiene una morfología porosa reticulada. La
morfología de poro reticulada puede ser una célula abierta,
estructura similar a esponja que consiste de partículas de polímero
globular interconectadas o pueden tener una estructura de célula
abierta con una disposición de poros esféricos generalmente
interconectados.
En otra modalidad preferida el polímero poroso
puede estar en la forma de una estructura de célula cerrada con
poros discretos dispersos a través del polímero.
El solvente orgánico, o el porogen,
respectivamente, se pueden remover del polímero poroso mediante
cualquier medio conveniente. Medios adecuados para la remoción del
solvente o el porogen, respectivamente, incluyen evaporación,
extracción del solvente, lavado o lixidiado:
El proceso de la presente invención es útil para
generar materiales de varios tamaños de poro y morfologías. El
límite superior del tamaño de poro promedio de poros individuales es
de aproximadamente 5 micrones, con 100 nanómetros típicos,
mientras que poros de cerca de 10 nanómetros en diámetro también se
pueden obtener.
Los poros pueden formar una red interpenetrante.
Es más útil caracterizar estas morfologías en términos de
permeabilidad a las moléculas de peso molecular definido. Un
procedimiento típico para manejar los polímeros porosos, luego de
polimerizados, y para la caracterización de la morfología en
términos de permeabilidad a moléculas tales como albúmina de suero
bovino, inulina y glucosa se describe en la solicitud PCT WO
96/31548.
La morfología y porosidad del polímero poroso se
puede controlar al alterar la proporción del disolvente orgánico, o
el porogen, respectivamente, con el monómero. En altas proporciones
de disolvente orgánico, o el porogen, respectivamente, una
estructura similar a esponja abierta que consiste de partículas de
glóbulo de polímero interconectados se obtienen. En bajas
proporciones, una red reticular de poros se obtiene. En aún
proporciones más bajas, se obtiene una morfología de célula
cerrada.
En el método A, hemos encontrado que las
proporciones de componente polimerizable a solvente de
aproximadamente 1: 1.3 resulta en el polímero poroso que tiene una
estructura similar a esponja abierta que consiste de partículas de
glóbulo de polímero interconectadas. En proporciones de
aproximadamente 1: 0.5 the polímero poroso generalmente tiene una
red reticular de poros. En proporciones de 1: 0.1 el polímero de
poro generalmente tiene una morfología celular cerrado.
Modalidades particularmente útiles del presente
método tienen la fase de solvente orgánico, o la fase de porogen,
respectivamente, en la forma de una estructura de red
interpenetrante continua que se puede extraer fácilmente para dejar
un material PFPE poroso que tiene una red reticular de poros que
permiten el pasaje fácil de fluido y de partículas de diámetro
pequeño a través del polímero poroso.
El tamaño y densidad de los poros se puede
controlar mediante la proporción de componente polimerizable con
disolvente orgánico. De pueden efectuar cambios menores mediante el
uso de tensoactivos como se describió anteriormente. La adición de
una proporción menor de agua también incrementa la porosidad.
Con selección adecuada, los copolímeros
resultantes son ópticamente transparentes, que tienen un índice de
refracción que suministra un buen case con el medio acuoso, tejido y
material celular. Como un resultado los copolímeros de la invención
son ideales parar uso como un dispositivo oftálmico o una prótesis
ocular, tal como una sobre posición a la córnea o implante.
Una modalidad adicional de la invención se
relaciona con moldes que están compuestos de un polímero que
comprende uno o más unidades de perfluoroalquilpoliéter y uno o más
unidades cargadas como se definió anteriormente. Moldes adecuados
son, por ejemplo, dispositivos biomédicos, por ejemplo, dispositivos
oftálmicos tal como lentes de contacto, lentes intra oculares o
córnea artificial que comprenden un polímero de la invención.
Los polímeros producidos de acuerdo con la
presente invención se pueden formar en otros artículos útiles
utilizando moldeo convencional y técnicas de procesamiento que son
bien conocidas en el arte. Dada la transparencia visual, de los
polímeros de la presente invención, ellos pueden encontrar uso en
aparatos de cultivos de tejido, instrumentos ópticos, placas para
microscopio, y similares.
Un aspecto adicional de esta invención es el uso
de los polímeros de la invención en forma de películas o láminas
como una membrana o un filtro. Tales películas de polímero se pueden
laminar con otra película de soporte para formar un compuesto.
Tales aplicaciones pueden involucrar permeabilidad a gases o
líquidos.
Los polímeros de la presente invención puede ser
adecuados para uso como una membrana que tiene variedad de
aplicaciones que incluyen membranas industriales, capacitares,
osmosis inversa local, monitores de glucosa implantados, implantes
biológicos encapsulados por ejemplo islotes pancreáticos, partes de
suministro de droga, membranas de destilación que utilizan presión
osmótica, liberación sostenida de compuestos activos, ligandos y
movilizados para uso en bioreactores o biosensores. Otras
aplicaciones incluyen cura de heridas, aplicaciones de
biotecnología y biomédica que incluyen injertos vasculares, y ultra
filtración en industrias de alimentos, lechería, jugos, y cervezas
de bajo alcohol.
Los polímeros de la invención, en particular
aquellos porosos, son altamente biocompatibles con tejido viviente
y soportan la unión y crecimiento de células animales o humanas
in vivo o in Vitro. Los polímeros de la invención
muestran adicionalmente una alta permeabilidad al oxígeno,
permeabilidad a las proteínas y nutrientes y transparencia óptica
in vivo. Una ventaja adicional de los polímeros de la
invención se relaciona con la muy baja tendencia a acumular
depósitos tales como proteína o depósitos de lípidos o su superficie
in vivo.
Los polímeros de la invención, son por lo tanto
particularmente útiles como implantes médicos (tal como materiales
de membranas semipermeables implantables, implantes de tejido en
cirugía cosmética, implantes que contienen células que secretan
hormonas tales como células de islote pancreático, implantes de
mama, articulaciones artificiales, y similares ), en órganos
artificiales, el aparato de cultivo de tejidos (tal como botellas,
bandejas, platos, y similares), en reactores biológicos (tal como
aquellos utilizados en la producción de proteínas, valiosas y otros
componentes mediante cultivo celular), como material para la
fabricación de dispositivos médicos o como recubrimiento en
dispositivos médicos existentes tales como injertos vasculares,
catéteres, páncreas artificial y similares, o como material para
dispositivos oftálmicos, tal como lentes de contacto, lentes intra
oculares o córnea artificial, o prótesis ocular, tal como implantes
de córnea.
Prótesis Ocular, tal como implantes de córnea,
se pueden hacer por copolimerización de los componentes
polimerizables en moldes, y, opcionalmente, el copolímero
resultante se puede fabricar a la conformación deseada. La prótesis
ocular se puede hacer mediante otros métodos que son bien conocidos
per se por aquellos expertos en la técnica. La porosidad se
puede dar como se describió anteriormente.
Los implantes de córnea se pueden colocar por
vía de técnicas de cirugía convencional sobre, en o detrás de la
córnea de un mamífero. En particular, el implante de córnea se
coloca por debajo, dentro, o a través del tejido epitelial de la
córnea, o dentro del estroma corneal u otras capas de tejido de la
córnea. Tales implantes pueden cambiar las propiedades ópticas de
la córnea (tal como corrección de deficiencias visuales) y/o cambiar
la apariencia del ojo, tal como coloración de la pupila. Un
implante de córnea puede comprender una región de eje óptico que en
el implante cubre la pupila y suministra una agudeza visual, y una
región menos transparente que circunda la periferia de la región de
eje óptico. Alternativamente el implante puede tener la misma
agudeza visual a través de sus di-
mensiones.
mensiones.
Se ha encontrado que el flujo de los componentes
de fluido de tejido de alto peso molecular tal como proteínas y
glicoproteínas (por ejemplo, factores de crecimiento, hormonas de
proteínas y péptidos, y proteínas asociadas con el transporte de
metales esenciales) y de forma similar a través de un implante de
córnea, que es, entre las células epiteliales y las células
estromales y aún la capa endotelial y más allá, es importante para
el mantenimiento a largo plazo y la viabilidad del tejido anterior
y posterior a un implante de córnea. De acuerdo con el implante de
córnea se prepara ventajosamente con una porosidad suficiente para
permitir el pasaje a través de este de componentes de fluido de
tejido que tienen un peso molecular mayor de aproximadamente 10.000
daltons, suministrando por lo tanto un flujo de componentes de
fluido de tejido en adición a nutrientes de bajo peso molecular
(tal como glucosa, grasas y aminoácidos) y gases de respiración
entre las células anteriores del implante y las células posteriores
de este.
Preferiblemente un implante de córnea tiene una
porosidad suficiente para admitir proteínas y otras macro moléculas
biológicas de un peso molecular hasta y mayor de 10,000 daltons, tal
como de 10,000 a 1, 000,000 de daltons, pero no suficiente para
admitir células e invasión de tejidos en la región del eje óptico de
la sobre posición de la córnea. Cuando la porosidad del implantes
es suministrada por los poros, la región del eje óptico comprende
una pluralidad de poros, el número de los cuales no está en ninguna
forma limitando, pero es suficiente para suministrar flujo de
componentes de tejido entre las regiones anterior y posterior de un
implante. Preferiblemente, los poros formados dentro de la región
del eje óptico no originan refracción de luz visible a una alcance
que pudiera originar cualquier problema con respecto a la corrección
de la visión. Se entiende que el término poro no coloca ninguna
limitación geométrica en la naturaleza de los poros que pueda ser
de morfología regular o irregular. Se debe reconocer que no todos
los poros pueden ser del mismo diámetro.
Al exterior de la región del eje óptico, el
implante de córnea puede tener la misma porosidad como la región
del eje óptico. Alternativamente, esta región del implante que
circunda la periferia de la región del eje óptico, que puede ser
referida como la camisa, puede permitir el crecimiento interno de
células de la córnea asistiendo por lo tanto en anclaje del
implante al ojo.
La porosidad de la camisa puede ser una
característica inherente del material del cual se forma la camisa.
A este respecto se puede apreciar que la camisa se puede formar del
mismo material como la región del eje óptico y puede ser integral a
este. En esta situación, los poros de diferente diámetro se pueden
formar en la región del eje óptico y la camisa. Alternativamente,
la camisa se puede formar de un material diferente de la región de
eje óptico, cuyo material es de una porosidad mayor que la región
del eje óptica de tal forma que permite el crecimiento interno de
este tejido. Preferiblemente la camisa puede estar comprendida de un
polímero ópticamente transparente como es la región del eje óptico,
pero alternativamente, la falda puede estar comprendida de un
material ópticamente no transparente o se puede hacer de un material
poroso que no es ópticamente transparente.
Los copolímeros de la invención en sí mismos se
pueden cubrir con sustancias tales como colágeno con eficiencia
incrementada (sobre un polímero sin unidades zwitter iónicas) debido
a la presencia de grupos zwitteriónicos en la interfaz de
polímero.
La presente invención se describe adicionalmente
en los siguientes ejemplos no limitantes. Si no se específica otra
cosa, todas las partes son por peso. Las temperaturas están en
grados Celsius. Los pesos moleculares de macrómeros o polímeros son
números promedio de pesos moleculares si no se especifica otra
cosa.
Ejemplos
1-8
Las siguientes formulaciones se preparan al
mezclar los componentes en orden inverso en la tabla. Las muestras
se mezclan bien, antes de la adición del foto iniciador en un frasco
de muestra de vidrio presentado con agitador, después de la adición
del foto iniciador (Darocur 1173), la mezcla se continúa durante
cinco minutos adicionales. La solución resultante luego se coloca
en moldes de polietileno y se polimeriza durante tres horas bajo la
irradiación de lámparas UV de amplio espectro (1 mW/cm^{-1}).
Todas las partes son por peso.
Macro monómero (1): macrómero perfluorinado de
la fórmula
CH_{2}=C
(CH_{3})
COOC_{2}H_{4}NHCO-PFPE-CONHC_{2}H_{4}OCOC
(CH_{3})
=CH_{2}
En donde PFPE es el componente de poliéter
perfluorinado de 3M Experimental Product L-12875
que es una mezcla de poliéteres perfluorinados de fórmula:
-OCH_{2}CF_{2}O \
(CF_{2}CF_{2}O)_{x} \ ( CF_{2}O)_{y} \
CF_{2}CH_{2}O-
\newpage
En donde las unidades CF_{2}CF_{2}O y
CF_{2}O se pueden distribuir aleatóriamente o distribuir como
bloques a través de la cadena y en donde X está en el rango de entre
8 a 10 y Y está en el rango de entre 10 a 14 (P_{M} = 2000);
Macromonómero (2): macrómero perfluorinado de la fórmula
CH_{2}=C(CH_{3})COOC_{2}H_{4}NHCO-(-PFPE-CONH-R_{11}-NHCO-)_{0.65}-PFPE
\ CONHC_{2}H_{4}OCOC (CH_{3})
=CH_{2}
En donde el PFPE se define como para el
macromonómero (1) anterior, y R_{11} es el componente
trimetilhexametileno de TMHMDI (P_{M} = 1000);
Zwitter-ión (1) = un 50% de mezcla (p/p) del
compuesto CH_{2}=C (CH_{3})-C (O) O-
(CH_{2})_{2}-N (CH_{3}) _{2}^{+}-
(CH_{2})_{3}-SO_{3} en metanol;
FSN zonyl =
tensoactivo fluorinado no iónico (DuPont); Darocur 1173 = foto
iniciador (Ciba Speciality
Chemicals).
Los polímeros se remueven del molde y se colocan
a través de un procedimiento de secado y extracción general para
remover cualquier componente no polimerizado. Este procedimiento
consiste de un enjuague de una impregnación de 4 h en un disolvente
fluorinado tal como Vertrel XF (DuPont), TCTFE (Aldrich) o HFE 7100
(3M), luego inmersión de 16 hr en acetato de isopropilo y posterior
inmersión durante 4 h en alcohol isopropilo, después de secar in
vacuo el polímero toma un color blanco cuando el polímero blanco
experimenta un cambio de disolvente graduado de etanol, 75% de
etanol/agua, 50% de etanol/agua durante la noche, 25% de
etanol/agua, luego agua pura o salina, se convierte en
transparente. El cambio de solvente graduado tiene el efecto de
introducir agua en los canales de poro de los materiales PFPE
porosos; esto ocurre a pesar de la naturaleza muy hidrófoba de los
materiales basados en PFPE. El contenido de agua de los polímeros
así "hidratados" es como sigue: 22% (Ejemplo 1), 30% (Ejemplo
2), 37% (Ejemplo 3), 38% (Ejemplo 4), 45% (Ejemplo 5), 23% (Ejemplo
6), 26% (Ejemplo 7), 36% (Ejemplo 8); todos los porcentajes son en
peso.
Las membranas obtenidas muestran una alta
permeabilidad a albúmina de suero bovina (para medición ver la WO
97/35906, Método A) en cada caso y soportan una muy efectiva unión y
crecimiento de células de epitelio de córnea en la superficie (para
medición ver WO 96/31548).
Ejemplos
9-10b
Las membranas que tienen buenas propiedades
alrededor también se obtienen mediante el siguiente procedimiento
descrito en los ejemplos 1-8 y que reaccionan junto,
en cambio de los componentes utilizados aquí, los compuestos
listados en la siguiente tabla, en las cantidades indicadas.
El contenido de agua de los polímeros así
"hidratados" es como sigue: 43% (Ejemplo 9), 48% (Ejemplo 10),
10% (Ejemplo 10a) y 15% (Ejemplo 10b).
Ejemplos
11-12
(a) Se obtienen membranas mediante el siguiente
procedimiento descrito en los Ejemplos 1-8 y se
hacen reaccionar juntas, en cambio de los componentes utilizados
allí, los componentes listados en la siguiente tabla, en las
cantidades indicadas.
Las composiciones de molde están en moldes de
polipropileno circular de 0.2 mm de espesor que son de
aproximadamente 20 mm de diámetro.
(b1) 0.672 g de
1,3-Propanosultona se disuelven en 25 ml de metanol.
Las membranas porosas secas 11 y 12 obtenidas de acuerdo con la
etapa (a) (peso aproximadamente 0.036 g en cada caso) se colocan en
frascos de muestras de vidrio que contienen 5 ml de la solución de
sulfona anterior. Los frascos se sellan y se colocan en un baño de
agua a 37°C durante 4 horas. La solución de sulfona luego se decanta
y los frascos se enjuagan con agua tres veces. Las membranas se
equilibran finalmente durante la noche en agua. Luego de la remoción
del agua las membranas tratadas son capaces de retener su película
de agua durante periodos significativamente mayores que los
precursores no tratados 11 y 12 lo que indica que se han generado
los zwitter iones hidrofílicos. Esto se confirma por análisis XPS
de los niveles de azufre en las membranas (11 b1 = 11,06% S; 12b1 =
3,22%).
(b2) Se disuelve 0.75 g de ácido yodo acético en
una mezcla de 0.69 g de trietilamina y 25 ml de acetato del
Isopropilo. Las membranas porosas secas 11 y 12 obtenidas de acuerdo
con la etapa (a) (peso aproximadamente de 0.036 g en cada caso) se
colocan en frascos de vidrio para muestras que contienen 5 ml de la
disolución de ácido yodo acético anterior. Los frascos se sellan y
se colocan en un baño de agua a 37°C durante aproximadamente 4
horas. La disolución de ácido yodo acético luego se decanta y los
frascos se enjuagan con etanol tres veces y con agua tres veces.
Las membranas luego se secan y se equilibran en diclorometano (3
horas) y metanol (3 horas). El análisis XPS confirma la presencia
del ión de amonio cuaternario en las membranas (11 b2 = 1.96% N (=
aproximadamente 81% de amina terciaria, 19% de amina cuaternaria);
12b2 = 2.5% N (= aproximadamente 60% de amina terciaria, 40% de
amina cuaternaria)).
Las membranas 11 b1, 11 b2, 12b1 y 12b2 muestran
una alta permeabilidad para albúmina de suero bovino (para medición
ver anterior) en cada caso y soportan una unión muy efectiva y
crecimiento de células de epitelio de córnea sobre la superficie
(para medición ver arriba).
Claims (24)
1. Un polímero que comprende una o más unidades
de perfluoroalquilpoliéter (PFPE) y una o más unidades cargadas
seleccionadas del grupo que consiste de unidades Switter iónicas y
una mezcla de unidades aniónicas y catiónicas, en donde las
unidades PFPE son de la fórmula
(1)-OCH_{2}CF_{2}O
(CF_{2}CF_{2}O)_{x} (CF_{2}O)_{y}
CF_{2}CH_{2}O-
En donde las unidades CF_{2}CF_{2}O y
CF_{2}O se pueden distribuir aleatóriamente o distribuir como
bloques a través de la cadena y en donde X y Y pueden ser iguales o
diferentes de tal forma que el peso molecular del poliéter
perfluorinado está en el rango de 242 a 8.000, preferiblemente de
242 a 4.000.
2. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
1, en donde las unidades cargadas son unidades zwitter iónicas.
3. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde X es de 1 a 20, y Y es de 1 a 25.
4. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde las unidades cargadas cada una
corresponden a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En donde
(i) dos de las tres variables R^{5}, R^{6} y
R^{7} son hidrógeno y la tercera es hidrógeno, carboxi,
carboximetilo o
alquilo _{C1-C4}; o
alquilo _{C1-C4}; o
(ii) R^{5} y R^{6} junto con los átomos de
carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico o cicloalifático
de 5 a 7 miembros y R^{7} es hidrógeno; o
(iii) R^{5} y R^{6} cada uno son hidrógeno y
R^{7} y A juntos con los átomos de carbono adyacentes forman un
anillo heterocíclico o cicloalifático de 5 a 7 miembros; o
(iv) R^{5} y R^{7} cada uno son hidrógeno y
R^{6} y A junto con el átomo de carbono adyacente forman un
anillo heterocíclico o cicloalifático de 5 a 7 miembros;
A es un enlace directo o un grupo carbonilo,
carbonato, amida, éster, dicarboanhídrido, dicarboiimida, urea, o
grupo funcional uretano; y
Z es una porción alifática, ciclo alifático o
heterocíclica que comprende un grupo aniónico o un grupo catiónico o
un grupo aniónico y uno catiónico cada uno.
5. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
4, en donde el grupo catiónico es un grupo monovalente -NRR'R''+ o
un grupo bivalente -NRR'+-, en donde R, R' y R'' pueden ser iguales
o diferentes y cada uno es independientemente del otro hidrógeno o
alquilo _{C1-C24} ; y el grupo aniónico es un
grupo monovalente, -COO-, -SO_{3}-, -OSO_{3}-, -OPO_{3H}-,
-OPO_{2}-O R^{11}-, o
-O-PO_{2} - -O- bivalente, en donde
R^{11} es alquilo_{C1-C12}.
\newpage
6. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde las unidades cargadas son
unidades zwitter iónicas de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En donde A es un enlace directo o un carbonilo,
éster o grupo amida funcional y Z es un alquilo
_{C1-C12}, que se sustituye por -NRR'R''^{+},
-COO-, -SO_{3}-, -SOSO_{3}-, -OPO_{2} - -OR_{11}
o -OPO_{3H}- y/o se interrumpe por un grupo -NRR'R''^{+} o
-O-PO_{2}-O-, NRR'R'' cada uno es
independientemente del otro hidrógeno o alquilo
_{C1-C12} y R_{11} es alquilo
_{C2-C8}, con la condición que Z contiene un
grupo aniónico y un grupo catiónico cada uno.
7. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
6, en donde -A-Z es una radical de la fórmula
(3a)-C (O)
O-alk-NRR'{}^{+}-alk'-An'
o
(3b),-C (O)
O-alk-O-PO_{2}{}^{-}-O-alk'-NRR'R''{}^{+}
R, R' y R'' pueden ser iguales o diferentes y
cada uno es independientemente del otro hidrógeno o alquilo
_{C1-C12}, alk y alk' pueden ser iguales o
diferentes y cada uno son independientemente del otro alquileno
_{C1-C12}, y An^{-} es un grupo aniónico -COO-,
-SO_{3}-, -OSO_{3}-, -OPO_{2}-OR_{11} o
-OPO_{3} H-, en donde R^{11} es alquilo
_{C2-C8}.
8. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde las unidades PFPE se derivan
de un Macromonómero de la fórmula
- Q-(PFPE-L)_{n.-1}-FPE-Q
- (4),
- Q-B- (L-B)_{n}-T
- (5),
o
- Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q
- (6),
En donde
Q puede ser igual o diferente y es un grupo
polimerizable;
PFPE es un residuo divalente de la fórmula (1)
de acuerdo con la reivindicación 1;
L es un grupo de enlace difuncional;
n es al menos 1;
Cada B puede ser igual o diferente y es un
bloque difuncional de peso molecular en el rango de 100 a 4000 y en
donde al menos una B es un poliéter perfluorinado de fórmula (1) de
acuerdo con la reivindicación 1;
T es un grupo terminal univalente que no es
polimerizable por radicales libres pero que puede contener otra
funcionalidad; y
\newpage
M es un residuo de un polímero difuncional o
copolímero que tiene un peso molecular en el rango 180 a 6000 y que
comprende unidades de repetición de silicona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R^{1} y R^{1'} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo, arilo, y alquilo halosustituido.
9. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde las unidades PFPE se derivan de
un Macromonómero de la fórmula
- Q-(PFPE-L)_{n.-1}-FPE-Q
- (4),
o
- Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q
- (6),
En donde
Q puede ser igual o diferente y es un grupo
polimerizable;
PFPE es un residuo divalente de la fórmula (1)
de acuerdo con la reivindicación 1;
L es un grupo de enlace difuncional;
n es al menos 1;
M es un residuo de un polímero difuncional o
copolímero que tiene un peso molecular en el rango 180 a 6000 y que
comprende unidades de repetición de silicona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R^{1} y R^{1'} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo, arilo, y alquilo halosustituido.
10. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
8 o 9, en donde las unidades PFPE se derivan de un macromonómero de
fórmula (4), en donde n está en el rango de 2 a 5, L es un residuo
bivalente -C(O)-,
-NH-R_{3}-NH-C(O)-
de un diisocianato en donde R_{3} es alquileno, arileno,
alquilenoarileno, arilenoalquileno o arilenoalquilenoarileno que
tiene hasta 14 átomos de carbono o un grupo cicloalifático divalente
saturado que tiene 6 a 14 átomos de carbono y Q es un compuesto de
fórmula
(8)P_{1}-(Y)_{m}-(R_{2}-X_{1})_{P}-
En donde P_{1} es alquenilo de 2 a 4 átomos de
carbono, Y es -COO-, R_{2} es alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono, X_{1} es -NHCO- y m y p cada uno es 1.
\newpage
11. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde las unidades cargas se de
derivan de uno o más monómeros diferentes de la fórmula
En donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, A y Z son
como se define en la reivindicación 5, o de un precursor adecuado de
éstos.
12. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
11, en donde el macromonómero PFPE está presente en la mezcla de
polimerización en una cantidad de 99.5 a 70% en peso, y el monómero
cargado está presente enana cantidad de 0.5 a 30% en peso, cada uno
basado en el total de material polimerizable.
13. Un proceso para la preparación de un
polímero de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a
12, que comprende la etapa de copolimerizar uno o más macro
monómeros que comprende al menos una unidad PFPE y al menos un
monómero polimerizable cargado o un precursor de este y, si se ha
utilizado un precursor de monómero cargado, convertir las unidades
precursoras en unidades cargadas después de la reacción de
copolimerización.
14. Un polímero obtenible por el proceso de
acuerdo con la reivindicación 13.
15. Un polímero de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, que es poroso y tiene un contenido de
agua, cuando se hincha completamente en agua, que es mayor que aquel
del mismo polímero si se polimeriza bajo condiciones
convencionales.
16. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
15, donde el contenido de agua, cuando se hincha completamente con
agua, es de 5 al 60% en peso.
17. Un proceso para la producción de un polímero
poroso de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, que comprende las
etapas de:
i) formar una mezcla que comprende un componente
polimerizable y un disolvente orgánico en donde el componente
polimerizable comprende al menos un macromonómero PFPE y un monómero
cargado;
ii) polimerizar dicha mezcla en donde
inmediatamente después de la polimerización de dicha mezcla al menos
una proporción sustancial de dicho solvente orgánico está en la
forma de una fase discreta y en donde dicha fase de disolvente
orgánico discreto forma una red interpenetrante a través de la
mezcla o se dispersa a través de la mezcla; y
iii) remover la fase de disolvente orgánico
discreta.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en donde el disolvente orgánico es un alcanol
C_{1}-C_{3}.
19. Un proceso para la producción de un polímero
poroso de acuerdo la reivindicación 15 o 16, que comprende las
etapas de:
i) dispensar un porogen en fase continua de un
componente polimerizable en donde dicho componente polimerizable
comprende al menos un macromonómero PFPE y un monómero cargado, y en
donde dicho porogen es un poli(alquileno) glicol
opcionalmente sustituido;
ii) polimerizar dicha dispersión; y
iii) remover el porogen del polímero poroso.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
19, en donde el porogen es una polialquilenglicol.
21. Un moldeo que comprende un polímero de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14 a
16.
22. Un moldeo de acuerdo con la reivindicación
21, que es un dispositivo biomédico, en particular un dispositivo
oftálmico.
23. Un moldeo de acuerdo con la reivindicación
21, que es una prótesis ocular, en particular un implante de
córnea.
24. Uso de un polímero de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14 a 16 para la
fabricación de un dispositivo oftálmico o una prótesis ocular.
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