ES2284471T3

ES2284471T3 - Metodo y formulacion para tratar la resistencia a antihipertensores y estados relacionados.

Info

Publication number: ES2284471T3
Application number: ES00900110T
Authority: ES
Inventors: Nava Zisapel; Moshe Laudon
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Current assignee: Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2020-01-05
Also published as: JP4996803B2; NO20023102D0; EA200200738A1; EP1272177A1; CA2396129C; EE200200379A; CY1108018T1; WO2001049286A1; CA2396129A1; PL201219B1; JP2003519181A; CY2007033I1; US8075914B2; US20120070501A1; CY2007033I2; IL150190A0; EP1272177B1; DK1272177T3; ATE359072T1; PT1272177E

Abstract

Uso de melatonina en la fabricación de un medicamento de liberación controlada, para la prevención o tratamiento de los síntomas de hipertensión en un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor que se administra en ausencia de melatonina.

Description

Método y formulación para tratar la resistencia a antihipertensores y estados relacionados.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un método y formulación farmacéutica para tratar a un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor en ausencia de melatonina, a un método para disminuir la tensión arterial nocturna en pacientes que tienen un ritmo anómalo de tensión arterial en ausencia o presencia de un compuesto antihipertensor, a un método para disminuir los niveles de cortisol y proteger frente a acontecimientos cardiovasculares, y al uso de melatonina en la fabricación de medicamentos para los fines citados.

Existe una variación diaria de la tensión arterial (ritmo circadiano de la tensión arterial) que se caracteriza por una caída nocturna y una elevación diurna. El patrón normal del ritmo circadiano de la tensión arterial es inverso en los ancianos y en las personas con síndrome de Cushing, aquellas que se someten a tratamiento con glucocorticoides, y aquellas con hipertiroidismo, disfunción autónoma periférica y/o central (síndrome de Shy-Drager, tetraplejia, neuropatía urémica o diabética etc.), insuficiencia renal crónica, trasplante renal o cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, eclampsia, síndrome de apnea del sueño, hipertensión maligna, aterosclerosis sistémica, lesión acelerada del órgano por hipertensión (Imai, Abe et al. Journal of hypertension (suplemento) 8: pág. 125-132, 1990) e insomnio familiar letal (Portaluppi, Cortelli et al. Hypertension 23: 569-576, 1994). Se observa una disminución inferior a la normal de la tensión arterial nocturna en algunos pacientes hipertensos a pesar del tratamiento con fármacos antihipertensores. Se ha asociado una disminución inferior a la normal de la tensión arterial nocturna con complicaciones cardiovasculares excesivas en pacientes hipertensos. Los pacientes con una reducción insuficiente de la tensión arterial nocturna ("non-dippers") tienen un aumento del riesgo de desarrollar una lesión del órgano diana (1-4) y se ha demostrado que las mujeres hipertensas desarrollan más acontecimientos cardiovasculares (5) que sus homólogas "dipper". El mecanismo de la caída normal de la tensión arterial durante el sueño y los mecanismos fisiopatológicos responsables de la falta de caída nocturna en la tensión arterial siguen sin aclararse completamente.

Las hormonas glucocorticoides desempeñan un papel crítico en una variedad de funciones corporales. En el estado basal, los glucocorticoides ejercen un efecto permisivo sobre las diversas funciones del cuerpo tales como el mantenimiento de la tensión arterial, la euglucemia y la hemostasia de agua y electrolitos. En seres humanos, el cortisol es esencial para la vida. Normalmente, la secreción de cortisol a partir de la glándula suprarrenal es rítmica, con niveles en sangre máximos en las primeras horas de la mañana y una disminución hasta la mitad del valor pico en la tarde. Durante estados de estrés, la excreción de cortisol aumenta enormemente para sobrellevar los graves ataques experimentados por la totalidad del organismo. Sin embargo, la elevación sostenida de cortisol en circulación tiene efectos perjudiciales sobre el sistema inmunitario y sobre la capacidad del cuerpo para sobrellevar el estrés y la enfermedad. Y lo que es más importante, los corticosteroides pueden provocar un proceso neurodegenerativo en el hipocampo conduciendo a alteración de las funciones cognitivas y de la memoria. La exposición prolongada del cerebro a los corticosteroides lo hace más vulnerable a la degeneración inducida por isquemia y epilepsia (McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994, 746: 145-154). Con el envejecimiento, la secreción basal de cortisol aumenta mediante mecanismos desconocidos y su pico se produce más temprano por la mañana que en los adultos jóvenes (Moreley y Korenman, eds., Blackwell Scientific Publications, 1992, pág. 70-91). Además, se ha encontrado que los niveles nocturnos de cortisol son superiores en pacientes coronarios que en sujetos sanos de igual edad (Brugger y Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26: 373). Existe una asociación entre los valores altos de cortisol en orina y la hipertensión (Lichtenfeld, Hunt et al, Hypertension, 31: 569-74, 1998), el cortisol por vía oral aumenta la tensión arterial de manera dependiente de la dosis (Kelly, Mangos et al, Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 25: S51-6, 1998). No se ha sugerido previamente que existe una asociación entre los valores altos de cortisol y la ausencia del descenso nocturno de la tensión arterial.

La melatonina, la hormona secretada por la noche por la glándula pineal, alcanza sus niveles pico antes de la aparición del pico de cortisol en seres humanos. La producción de melatonina disminuye con la edad. También, los niveles nocturnos de melatonina son inferiores en pacientes coronarios que en individuos sanos de igual edad. Sin embargo, no se ha sugerido que la melatonina afecta la secreción de cortisol en condiciones normales.

Efectos cardiovasculares de melatonina de liberación convencional

La melatonina, la hormona de la glándula pineal, se secreta normalmente por la noche y desempeña un papel en la regulación biológica de los ritmos circadianos, incluyendo el sueño (Brzezinski, N Engl J Med 1997; 336: 186-195, Penev y Zee, Ann Neurol 1997; 42: 545-553). Se ha observado la acción vasorrelajante de melatonina (a altas concentraciones de 10-1000 \muM) en la aorta de conejo in vitro (Satake et al., Gen. Pharmacol., 1991, 22: 219-221, y 22: 1127-1133).

Los estudios con roedores indican la presencia de receptores de melatonina en algunos vasos arteriales y su capacidad para modular el tono del músculo liso vascular de rata (Capsoni et al, Neuroreport 1995; 6: 1346-1348, Mahle et al, J Biol Rhythms 1997; 12:690-696). Esta modulación puede manifestarse como vasodilatación o vasoconstricción dependiendo de las especies animales.

\newpage

Los efectos de melatonina sobre la tensión arterial y sobre el sistema cardiovascular humano son complejos (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103, Cagnacci et al, 1998; 274: 335-338, Arangino et al, Am J Cardiol 1999; 83:1417-1419; Terzolo et al. J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124). La ingestión (5 mg) de melatonina a la hora de acostarse durante 4 semanas en sujetos normotensos jóvenes produjo una disminución de la tensión arterial sistólica a lo largo del periodo de 24 horas, una disminución de la tensión arterial diastólica limitada a la segunda mitad de la noche, una ligera disminución de la frecuencia cardiaca durante las horas diurnas, y una aceleración durante la segunda mitad de la noche (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103). La administración diurna de melatonina (1 mg) en mujeres u hombres jóvenes redujo la tensión arterial diastólica y sistólica en un plazo de 90 min. tras la administración Cagnacci et al, 1998; 274: 335-338; Arangino et al, Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419)). La administración de melatonina a las 08:00 en mujeres en edad posmenopáusica aumenta sorprendentemente sus niveles de cortisol (Cagnacci, Soldani y Yen, L Pineal Res, 22: 81-5, 1997).

Terzolo et al. (J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124) también han estudiado los efectos de la administración a largo plazo (2 meses), baja dosis (2 mg/v.o. al día), tiempo especificado (18:00 h) de melatonina sobre las variables endocrinas y cardiovasculares en hombres adultos. Tras el tratamiento, se registró una marcada elevación de los niveles medios de melatonina en suero, con un avance significativo de su ritmo circadiano. Los patrones de 24 h de cortisol y testosterona presentaron una anticipación de las acrofases matutinas en aproximadamente 1,5 h (no significativo) para el cortisol y en 3 h (significativo) para la testosterona. El patrón de prolactina no cambió así como los niveles en suero de triyodotironina y tiroxina. Igualmente, tampoco resultó afectada afectó la respuesta de la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), la prolactina, la hormona estimuladora de tiroides (TSH), el cortisol, la adrenocorticotropina (ACTH) y la aldosterona en una prueba de estimulación con la hormona de liberación de gonadotropina (GNRH), la hormona de liberación de tirotropina (TRH), la adrenocorticotropina (ACTH) y la testosterona con respecto a la gonadotropina coriónica humana (HCG). La organización circadiana de las variables cardiovasculares, es decir, la tensión arterial diastólica y sistólica, la frecuencia cardiaca, no mostró ningún cambio tras el tratamiento con melatonina.

Es un objeto de la presente invención disminuir el nivel de cortisol en seres humanos y particularmente retrasar el pico de cortisol en el perfil de cortisol humano. Es un objeto adicional de la invención disminuir la tensión arterial de un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor en ausencia de melatonina, y especialmente disminuir la tensión arterial nocturna en pacientes "non-dippers". Se cree que estos objetos contribuirán potencialmente a disminuir la tensión arterial, a la prevención de ataques isquémicos y a proporcionar protección profiláctica frente a los efectos perjudiciales de la isquemia sobre el corazón. Otros objetos de la invención se advertirán a partir de la siguiente descripción.

En la patente estadounidense número 5.700.828, se describe un método para tratar o minimizar lesiones cerebrales isquémicas o anóxicas, administrando melatonina a un mamífero que padece un ataque isquémico o anóxico, definiéndose esto como un traumatismo que produce una falta de flujo sanguíneo hacia el cerebro y/o una falta de oxígeno en el cerebro. Esta patente no sugiere que la melatonina pudiera evitar o mejorar el ataque isquémico o anóxico, en sí.

En la patente estadounidense número. 5.849.338, presentada el 26 de agosto de 1997, se describe una forma farmacéutica unitaria para tratar la vasoconstricción y los estados fisiológicos que dan lugar a ésta, que comprende, en resumen, Mg, vitaminas C y E, ácido fólico, Se y melatonina. La melatonina sólo se incluye debido a ciertas de sus propiedades que se conocían en la fecha de presentación y que se describen en esta patente.

La patente europea 0518 468 describe una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende melatonina en combinación con al menos un vehículo, diluyente o recubrimiento farmacéutico, y adaptada para liberar melatonina durante un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil que, teniendo en cuenta el perfil existente, estimula el perfil en plasma de un ser humano que tiene un perfil de melatonina endógena normal. También se describe el uso en la fabricación de un medicamento para la aplicación terapéutica en la prevención del síndrome de la muerte súbita infantil en lactantes, de una formulación que comprende melatonina en combinación con al menos un diluyente, vehículo, recubrimiento o adyuvante. En otro aspecto de la invención, el medicamento de liberación controlada puede tomar la forma de una formulación farmacéutica, que incluye al menos uno de los siguientes componentes (\alpha) y (\beta) adicionales: (\alpha) al menos un vehículo, diluyente o adyuvante; (\beta) al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto de disminución de la tensión arterial en un paciente que requiere tal tratamiento; y se caracteriza adicionalmente por al menos una de las siguientes características:

(i): está adaptada para la administración oral, rectal, parenteral o transdérmica;

(ii): está en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de melatonina que se encuentra dentro del intervalo de 2,5-20 mg

(iii): está adaptada para liberar melatonina a una tasa controlada predeterminada;

(iv): también comprende al menos un modificador del receptor de melatonina y/o un modificador del perfil de melatonina;

(v): dicho vehículo, diluyente o adyuvante incluye al menos una resina acrílica.

Sumario de la invención

Los objetos anteriores pueden conseguirse mediante la presente invención, que en un aspecto proporciona el uso de melatonina en la fabricación de un medicamento de liberación controlada, para la prevención o tratamiento de los síntomas de la hipertensión en un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor administrado en ausencia de melatonina. El medicamento puede ser una formulación farmacéutica que comprende, además de al menos un vehículo, diluyente o adyuvante:

: melatonina en una cantidad eficaz para mejorar o evitar los síntomas de la hipertensión que se desarrolla en un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor administrado en ausencia de melatonina; al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto antihipertensivo en presencia de melatonina, en un paciente que requiere tal tratamiento. Dicho uso puede aplicarse particularmente cuando dicho paciente es un "non-dipper" y/o presenta elevación matutina de la tensión arterial, a pesar del uso de fármacos antihipertensores. El medicamento anterior encuentra su uso en un método para la prevención o tratamiento de los síntomas de la hipertensión en un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor administrado en ausencia de melatonina, que comprende administrar melatonina a tal paciente, en una cantidad eficaz para mejorar o evitar los síntomas de la hipertensión que se desarrolla en el paciente.

Según otro aspecto, la invención proporciona el uso de melatonina en la fabricación de un medicamento para conferir en un paciente al menos un efecto seleccionado de la mejora del estado de ánimo y la vigilia diurna, modificando el perfil de cortisol de 24 horas mediante tanto la reducción del nivel promedio de cortisol de 24 horas como el retraso del nivel pico de cortisol de 24 horas en el paciente, y la protección profiláctica frente a la isquemia cardiaca, siendo el medicamento una formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral, que comprende melatonina en una cantidad eficaz para conferir al menos uno de los efectos citados anteriormente. Un medicamento de este tipo puede conferir a un paciente al menos un efecto seleccionado de la mejora en el estado de ánimo y la vigilia diurna, el aplazamiento del nivel pico de cortisol en el paciente y la posible protección profiláctica frente a los efectos perjudiciales de la isquemia sobre el corazón, siendo el medicamento una formulación farmacéutica que comprende melatonina en una cantidad eficaz para conferir al menos uno de los efectos citados anterior-
mente.

El medicamento anterior encuentra su uso en un método para conferir a un paciente al menos un efecto seleccionado de la mejora en el estado de ánimo y la vigilia diurna, el aplazamiento del nivel pico de cortisol en el paciente y la posible protección profiláctica frente a los efectos perjudiciales de la isquemia sobre el corazón, que comprende administrar al paciente melatonina en una cantidad eficaz y de manera eficaz para conseguir dicho al menos un
efecto.

La expresión "mejora del estado de ánimo" en el presente contexto se propone para connotar la evitación de depresión del estado de ánimo que puede estar asociada con la administración de melatonina de forma convencional, es decir no en la forma de liberación controlada.

Sorprendentemente, la administración de melatonina a seres humanos parece disminuir las tasas de excreción y variaciones diurnas. También, existe una diferencia en este respecto entre la melatonina de liberación regular y controlada en que la forma de liberación controlada puede cambiar y retrasar el perfil diurno de cortisol, mientras que la forma regular sólo suprime pero no cambia significativamente el tiempo del pico.

Descripción detallada de la invención

El medicamento/formulación farmacéutica puede administrarse de cualquier forma conveniente, tal como una adaptada para la administración oral, rectal, parenteral o transdérmica. Puede estar por ejemplo en forma farmacéutica unitaria. La melatonina está en forma de una formulación de liberación controlada, en la que la melatonina se libera preferiblemente a una tasa controlada predeterminada.

El al menos un vehículo, diluyente o adyuvante puede incluir, por ejemplo, al menos una resina acrílica.

La cantidad de melatonina actualmente contemplada para su uso para prevenir o tratar la hipertensión será la cantidad que se encuentra que es eficaz para este fin, que actualmente se cree que es, en el caso de la administración oral, más de 0,5 mg y no más de 100 mg al día, por ejemplo 0,5-50 mg, preferiblemente 2,5-20 mg, y para la administración parenteral o transdérmica, entre 0,1 y 50 mg. Según la invención, puede formularse una cantidad eficaz de melatonina, por ejemplo junto con una dosis eficaz de un fármaco antihipertensor. Por consiguiente, en un aspecto de la invención, el medicamento de liberación controlada puede estar en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de melatonina que se encuentra dentro del intervalo de 0,5-50 mg.

En otro aspecto de la invención, el medicamento de liberación controlada puede tomar la forma de una formulación farmacéutica, que incluye al menos uno de los siguientes componentes (\alpha) y (\beta) adicionales: (\alpha) al menos un vehículo, diluyente o adyuvante; (\beta) al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto de disminución de la tensión arterial en un paciente que requiere tal tratamiento; y se caracteriza adicionalmente por al menos una de las siguientes características:

(ii): está en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de melatonina que se encuentra dentro del intervalo de 2,5-20 mg;

(iv): también comprende al menos un modificador del receptor de melatonina y/o modificador del perfil de melatonina;

En un aspecto adicional, el medicamento de liberación controlada puede adaptarse para la administración oral, parenteral o transdérmica, y puede contener, en el caso de la administración oral, más de 0,5 mg y no más de 100 mg de melatonina, y en el caso de la administración parenteral o transdérmica entre 0,1 y 50 mg. En este aspecto, el medicamento de liberación controlada puede tomar la forma de una formulación farmacéutica que comprende además de melatonina, al menos un vehículo, diluyente o adyuvante, y al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto antihipertensivo en presencia de melatonina, en un paciente que requiere tal tra-
tamiento.

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral puede caracterizarse además por al menos una de las siguientes características:

(i): está adaptada para liberar melatonina durante un periodo de tiempo predeterminado;

(ii): está adaptada para liberar melatonina según un perfil que estimula el perfil nocturno en plasma de un ser humano que tiene un perfil nocturno de melatonina endógena normal. En este aspecto, la formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral puede estar en forma particulada comprendiendo partículas recubiertas y pueden conseguirse las propiedades de liberación controlada deseadas mediante al menos una de las siguientes características, concretamente:

(a): mediante la variación del tamaño de partícula de la melatonina;

(b): mediante el uso de al menos dos materiales de recubrimiento diferentes que se disuelven a diferentes tasas en el cuerpo humano; y

(c): mediante la variación del espesor del/de los material(es) de recubrimiento, mediante lo cual se recubre la melatonina particulada con diferentes espesores del/de los material(es) de recubrimiento que se disuelven a diferentes tasas en el cuerpo humano. En particular, en este aspecto, la formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral puede contener melatonina particulada recubierta con al menos un material de recubrimiento polimérico.

En otro aspecto de la invención, la formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral puede comprender al menos un medicamento adicional seleccionado de modificadores del receptor de melatonina de benzodiazepina, modificadores del perfil de melatonina de benzodiazepina, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio e inhibidores de la captación de serotonina.

La formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral también puede comprender al menos un modificador del receptor de melatonina y/o un modificador del perfil de melatonina.

Una vez conocido el concepto de la presente invención para el tratamiento o prevención de la hipertensión que usa melatonina según la invención, no se requerirían habilidades inventivas para establecer el intervalo de las cantidades eficaces de melatonina para el presente fin, para diversas vías de administración. Cuando la formulación farmacéutica incluye al menos un agente antihipertensor, éste puede seleccionarse por ejemplo de diltiazem, captopril, atenolol, benazepril, enalapril, valsartan, metoprolol, terazosina, prazosina, minoxidil, clonidina, ramipril y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las tasas de dosificación diarias para la administración oral de los compuestos hipertensores dados como ejemplos, se muestran en la siguiente tabla:

TABLA 1 Compuestos antihipertensores

1

La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se mezclaron juntos los siguientes componentes y se comprimió la mezcla en una perforadora cilíndrica de 7 mm, a 2,5 toneladas, con el fin de producir comprimidos de liberación controlada: captopril (12,5 mg/comprimido), melatonina (5 mg/comprimido), y vehículo de resina acrílica Eudragit^{TM}RS 100 (Rohm Pharma) y lactosa en una razón en peso de aproximadamente 1:1. Aunque esta formulación debe administrarse según las instrucciones de un médico, se contempla actualmente que serían apropiados dos de tales comprimidos tomados dos horas antes de la hora de acostarse.

Ejemplo 2

Se mezclaron los siguientes componentes y se comprimió la mezcla en una perforadora cilíndrica de 7 mm, a 2,5 toneladas, con el fin de producir comprimidos de liberación controlada: diltiazem (180 mg/comprimido), melatonina (5 mg/comprimido), y vehículo de resina acrílica Eudragit^{TM}RSPO (Rohm Pharma), lactosa e hidrogenofosfato de calcio en una razón en peso de aproximadamente 2:1:2,5. Aunque esta formulación debe administrarse según las instrucciones de un médico, se contempla actualmente que serían apropiados dos de tales comprimidos tomados dos horas antes de la hora de acostarse.

Experimento 1

Se determinó el efecto de melatonina sobre la tensión arterial en una población de ensayo de 52 pacientes hipertensos y 130 normotensos ancianos. Se diagnosticaron según DSM IV (manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales) todos los pacientes que habían padecido insomnio. Consistían en 86 hombres y 96 mujeres de 72 \pm 9 años de edad. En un estudio doble ciego aleatorizado a los sujetos se les administró diariamente 1,2 ó 5 mg de melatonina en una formulación de liberación controlada (Circadin^{TM}, Neurim Pharmaceuticals, Israel), dos horas antes de la hora de acostarse, o un placebo de apariencia idéntica, durante un periodo de 3 semanas. Durante la última semana del periodo de tratamiento se evaluó la tensión arterial por la mañana y se realizaron comparaciones entre los tratamientos con placebo o con melatonina, y el nivel inicial.

Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3.

TABLA 2 Resultados del experimento 1

3

Conclusiones

La administración de melatonina exógena por la noche disminuyó la tensión arterial sistólica y diastólica diurno en sujetos ancianos hipertensos. Sorprendentemente, la administración de la formulación de liberación controlada (1-5 mg) no tuvo efectos significativos en los sujetos normotensos. Puede observarse que los fármacos antihipertensores producen una disminución de la tensión arterial cuando se administran a sujetos normotensos y que se ha demostrado que la administración de una formulación de liberación regular de melatonina (5 mg) por la noche disminuye la tensión arterial en sujetos normotensos jóvenes a lo largo de un periodo de 24 h. (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103).

Experimento 2

Se sometieron a estudio dieciséis pacientes ancianos con hipertensión esencial. Se midieron las tensiones arteriales de manera ambulatoria de veinticuatro horas en todos los pacientes. Los pacientes se definieron como "dippers" (n = 8) o "non-dippers" (n = 8) según la caída nocturna de la tensión arterial media. Se recogió la orina de 24 horas en dos recogidas, una durante el día, y otra durante la noche. Se determinó la excreción urinaria del principal metabolito de melatonina, 6-sulfatoximelatonina (6SMT), mediante un ensayo ELISA por duplicado. Los dos grupos eran similares con respecto a la edad y sexo. La tensión arterial media disminuyó en un 10,2% durante la noche en los pacientes "dippers" y aumentó en un 8% en los pacientes "no dipper". La 6SMT urinaria aumentó en un 240% durante el sueño, desde 3,28 \pm 0,87 (unidades) durante el día hasta 8,19 \pm 1,68 (unidades) durante la noche (p <0,05) en los "dippers", mientras se mantiene sin cambios en los "no dippers" (2,31 \pm 0,68 (unidades) durante el día y 2,56 \pm 0,79 (unidades) durante la noche). Los resultados se muestran en la tabla 3.

TABLA 3 Resultados del experimento 2

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Conclusiones

Los pacientes hipertensos "non-dipper" presentan secreción nocturna de melatonina reducida. Por tanto, la melatonina exógena puede desempeñar un papel en el ritmo circadiano de la tensión arterial.

Investigación del efecto de melatonina sobre el perfil de cortisol y el estado de ánimo

Se realizaron los siguientes experimentos de modo cruzado controlado con placebo, doble ciego. Cada paciente recibió las tres clases de comprimidos (placebo, de liberación regular y de liberación controlada) pero en orden aleatorio sin saberlo él ni el personal.

Experimento 3

La administración de melatonina (2 mg) en una formulación de liberación controlada (SR-Mf), una vez al día a las 10 PM, durante una semana, a ocho personas ancianas que padecían de insomnio, dio como resultado un aumento significativo de su eficacia del sueño pero no de la latencia del sueño. (La eficacia del sueño es la cantidad de tiempo empleado en dormir del tiempo total en la cama; la latencia del sueño es el tiempo empleado en quedarse dormido desde que se apaga la luz). Por otro lado, el tratamiento de los mismos individuos con melatonina (2 mg) en una formulación de liberación regular (RM) no mejoró la eficacia del sueño pero acortó la latencia del sueño en comparación con el tratamiento con placebo de los mismos sujetos. Estos resultados pueden explicarse mediante la corta semivida de melatonina en la sangre. Concretamente, la formulación de liberación controlada produce niveles de la hormona en sangre inferiores durante periodos de tiempo prolongados y por tanto, sus efectos pueden comenzar lentamente pero pueden ser significativos más tarde durante la noche.

Se evaluó el nivel de cortisol en estos pacientes mediante la excreción urinaria de la hormona en intervalos de 2 horas durante un periodo de 24 horas. En el grupo de tratamiento con placebo, los pacientes presentaron un ritmo de cortisol que alcanzó su pico a las 8:36 AM y después disminuyó el cortisol tal como se conoce para los sujetos anteriores de 40 años de edad (véase Sherman et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: 439). La tasa de excreción media de 24 horas/hora (que se aproximó a las concentraciones en sangre) de cortisol en la orina en el grupo de control fue de 3,2 microgramos/hora. La amplitud del ritmo (es decir, la desviación máxima de la media de 24 h con respecto a la tasa de excreción mínima o máxima) fue de 1,8 \mug/hora.

Se redujo la cantidad global de cortisol excretado tras el tratamiento durante 1 semana con la melatonina de liberación regular. La tasa de excreción media de 24 horas disminuyó hasta 2,5 \mug/hora y la amplitud disminuyó hasta 1,0 \mug/hora. Además, hubo un ligero desplazamiento hacia atrás en el tiempo del pico, que se produjo a las 8:27 AM. La anticipación del ritmo se cortisol tras la administración de la melatonina de liberación regular es compatible con las observaciones realizadas por Terzolo et al., J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124. Sin embargo, Terzolo no observó disminución de los niveles medios de 24 horas y la amplitud del ritmo de cortisol.

Tras un tratamiento de una semana con melatonina de liberación controlada, se encontró que al igual que la melatonina regular, se atenuó la secreción de cortisol (la tasa media de 24 h fue de 2,5 \mug/hora) y la amplitud de 1,2 \mug/hora como con la liberación regular), pero el pico se retrasó significativamente hasta más tarde en el día y se produjo a las 12:06 PM. Por tanto, el pico se retrasó mediante la administración de melatonina de liberación controlada en lugar de ser el mismo o ligeramente avanzado. También se encontró el mismo perfil de cortisol en estos pacientes tras el tratamiento de 1 mes con la formulación de liberación controlada (excreción media de 24 horas de 2,5 \mug/hora, amplitud de 1,0 \mug/hora y tiempo pico a las 12:08 horas).

Conclusiones

Estos resultados muestran que la respuesta del cuerpo frente a la melatonina no es obvia: el cuerpo lee el perfil de melatonina y no sólo el hecho de que este presente en algún momento. De manera interesante, en seres humanos más jóvenes de 40 años, también se retrasa el ritmo de cortisol comparado con los individuos más mayores (Sherman et al., loc. cit.). Por tanto, el perfil de cortisol generado en ancianos tras el tratamiento con melatonina de liberación controlada es similar al de los individuos más jóvenes.

Discusión

Se ha encontrado recientemente que en pacientes coronarios, la melatonina por la noche es baja mientras que los niveles de cortisol son altos (Brugger y Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26: 373). Debe observarse que el cortisol es una hormona del estrés, y sus altos niveles por la mañana pueden estar asociados al aumento de la prevalencia de ataques de corazón en las horas matutinas. El presente experimento muestra que la administración de melatonina de liberación regular puede disminuir la producción de cortisol pero que la administración de melatonina de liberación controlada disminuye el nivel de cortisol y retrasa su pico y por tanto, puede disminuir posiblemente el riesgo de un ataque isquémico durante las horas matutinas.

Experimento 4

Se realizó este experimento en 10 hombres sanos jóvenes de 26-30 años de edad. Recibieron un comprimido de liberación controlada (SR-Mf) o de liberación regular (RM) que contenía melatonina (2 mg) o placebo al día con un periodo de lavado de un día entre tratamientos. Se tomaron los comprimidos a las 11:00 AM y se pidió a los sujetos que durmieran de 12-15 horas. Se evaluó el estado de ánimo mediante los cuestionarios a escala analógica visual de Lader-Bond antes y después del sueño. Los resultados indicaron que la melatonina (2 mg) regular acortaba significativamente la latencia del sueño de la siesta y aumentaba la eficacia del sueño. La formulación de liberación controlada también tuvo efectos similares. Sin embargo, la forma de liberación regular produjo sensaciones de hostilidad y somnolencia mientras que la forma de liberación controlada no tuvo efectos negativos sobre el estado de ánimo. Estos datos también indican que los efectos de la melatonina sobre el estado de ánimo dependen del perfil generado. Debe observarse que la falta de efecto sobre el estado de ánimo no puede explicarse por las concentraciones inferiores de melatonina generada en la sangre mediante la formulación de liberación controlada, puesto que se ha demostrado mediante varios estudios que concentraciones similares de melatonina (regular) afectan al estado de ánimo y a la somnolencia. Por tanto, tanto el tiempo como el patrón de la administración de melatonina son importantes para afectar los parámetros fisiológicos. La misma dosis administrada a tiempos diferentes o en parámetros diferentes puede tener efectos distintos.

Claims

1. Uso de melatonina en la fabricación de un medicamento de liberación controlada, para la prevención o tratamiento de los síntomas de hipertensión en un paciente que es resistente al efecto antihipertensivo de un compuesto antihipertensor que se administra en ausencia de melatonina.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento está en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de melatonina que se encuentra dentro del intervalo de 0,5-50 mg.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento toma la forma de una formulación farmacéutica, que incluye al menos uno de los siguientes componentes (\alpha) y (\beta) adicionales: (\alpha) al menos un vehículo, diluyente o adyuvante; (\beta) al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto de disminución de la tensión arterial en un paciente que requiere tal tratamiento; y se caracteriza adicionalmente por al menos una de las siguientes características:

4. Uso de melatonina en la fabricación de un medicamento para conferir a un paciente al menos un efecto seleccionado de la mejora del estado de ánimo y la vigilia diurna, modificando el perfil de cortisol de 24 horas mediante tanto la reducción del nivel promedio de cortisol de 24 horas como el retraso del nivel pico de cortisol de 24 horas, y la protección profiláctica frente a la isquemia cardiaca, siendo el medicamento una formulación farmacéutica de liberación controlada adaptada para la administración oral, que comprende melatonina en una cantidad eficaz para conferir al menos uno de los efectos citados anteriormente.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que la formulación se caracteriza además por al menos una de las siguientes características:

(ii): está adaptada para liberar melatonina según un perfil que estimula el perfil nocturno en plasma de un ser humano que tiene un perfil nocturno de melatonina endógena normal.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que la formulación está en forma particulada que comprende partículas recubiertas y se consiguen las propiedades de liberación controlada deseadas mediante al menos una de las siguientes características, concretamente:

(i): mediante la variación del tamaño de partícula de melatonina;

(c): mediante la variación del espesor del/de los material(es) de recubrimiento, mediante lo cual se recubre la melatonina particulada con diferentes espesores del/de los material(es) de recubrimiento que se disuelven a diferentes tasas en el cuerpo humano.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la formulación comprende melatonina particulada recubierta con al menos un material de recubrimiento polimérico.

8. Uso según la reivindicación 4, en el que la formulación comprende al menos un componente adicional seleccionado de modificadores del receptor de melatonina y modificadores del perfil de melatonina.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la formulación comprende al menos un medicamento adicional seleccionado de modificadores del receptor de melatonina de benzodiazepina, modificadores del perfil de melatonina de benzodiazepina, beta-bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio e inhibidores de la captación de serotonina.

10. Uso de melatonina según la reivindicación 1, en el que dicho paciente es un "non-dipper" y/o presenta una elevación matutina de la tensión arterial, a pesar del uso de fármacos antihipertensores.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento está adaptado para la administración oral, parenteral o transdérmica, y contiene, en el caso de la administración oral, más de 0,5 mg y no más de 100 mg de melatonina, y en el caso de la administración parenteral o transdérmica entre 0,1 y 50 mg.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento toma la forma de una formulación farmacéutica que comprende además de melatonina al menos un vehículo, diluyente o adyuvante, y al menos un compuesto antihipertensor en una cantidad eficaz para ejercer un efecto antihipertensivo en presencia de melatonina, en un paciente que requiere tal tratamiento.