ES2284660T3 - Composicion que contiene un antiofolato y un agente que rebaja el acido metilmalonico. - Google Patents
Composicion que contiene un antiofolato y un agente que rebaja el acido metilmalonico. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de disodio permetrexado en la fabricación de un medicamento para uso en terapia de combinación para inhibir el crecimiento de tumores en mamíferos, en el que el mencionado medicamento se ha de administrar en combinación con vitamina B12 o uno de sus derivados farmacéuticos, derivado farmacéutico de la vitamina B12 que es hidroxocobalamina, ciano-10-clorocobalamina, perclorato de acuocobalamina, perclorato de acuo-10-clorocobalamina, azidocobalamina, clorocobalamina o cobalamina.
Description
Composición que contiene un antiofolato y un
agente que rebaja el ácido metilmalónico.
Potencialmente, la toxicidad que amenaza la vida
permanece como una limitación importante para la administración
óptima de antifolatos (véase, en general, Antifolate Drugs in
Cancer Therapy, editado por Jackman, Ann L, Humans Press,
Totowa, NJ, 1999). En algunos casos, rutinariamente se usa una
intervención de soporte para permitir una dosificación máxima
segura. Por ejemplo, se pueden usar esteroides tales como dexametona
para prevenir la formación de erupciones en la piel causadas por el
antifolato. (Antifolate, pág. 197).
Los antifolatos representan una de las clases de
agentes antineoplásicos más estudiadas, habiendo demostrado la
aminopterina inicialmente, aproximadamente hace 50 años, actividad
clínica. Poco después se desarrolló el metotrexato que hoy en día
es un componente estándar de regímenes quimioterapéuticos eficaces
para lesiones malignas tales como linfoma, cáncer de mama y cáncer
de cabeza y cuello. (Bonnadonna G., Zambetti M, Valagussa P.
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast
cancer with more than three positive nodes: Ten years results,
JAMA 1995:273(7): 542-547; Bonnadonna G,
Valagussa P, Moliternio A, Zambetti M, Brambilla C. Adjuvant
cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in
node-positive breast cancer: The results of 20
years of follow-up. N. Engl. J. Med. 1995:332
(14):901-906; y Hong WK, Schaefer S, Issell, B y
otros. A prospective randomized trial of methotrexate versus
cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of
the head and neck. Cancer 1983; 52: 206-210).
Los antifolatos inhiben una o varias de las enzimas clave que
requieren folatos de las rutas de biosíntesis de timidina y purina,
en particular, timidilatosintasa (TS), dihidrofolato reductasa
(DHFR) y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), por
competir con folatos reducidos por los sitios de unión de estas
enzimas. (Shih C, Habeck LL, Mendelsohn L.G, Chen VJ, Schultz RM,
Multiple folate enzyme inhibition: Mechanism of a novel
pytrolopyrimidine-based antifolate LY231514
(MTA). Advan Enzyme Regul, 1998; 38:135-152; y
Shih C, Chen VJ,Gossett LS y otros, LY231514, a
pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based
antifolate that inhibits multiple folate-requiring
enzymes. Cancer Res. 1997; 57:1116-1123).
Actualmente se encuentran en desarrollo varios fármacos de
antifolatos. Entre los ejemplos de antifolatos que tienen
características inhibidoras de la timidilato sintasa ("TSI")
están incluidos 5-fluorouracil y Tomudex®. Un
ejemplo de antifolato que tiene características inhibidoras de
dihidrofolato reductasa ("DHFRI") es Methotrexate® Un ejemplo
de antifolato que tiene características inhibidoras de glicinamida
ribonucleótido formiltransferasa ("GARFTI") es Lometrexol.
Muchos de estos fármacos antifolato inhiben más de una ruta de
biosíntesis. Por ejemplo, el Lometrexol es también un inhibidor de
la dihidrofolato reductasa y el disodio permetrexado. (Alimta®, Eli
Lilly and Company, Indianopolis, IN) ha demostrado que inhibe la
timidilato sintasa, dihidrofolato reductasa y glicinamida
ribonucleótido formiltransferasa.
Una limitación del desarrollo de estos fármacos
es que la actividad citotóxica y posterior eficacia de los
antifolatos se puede asociar en algunos pacientes con una toxicidad
sustancial. Además, los antifolatos como clase están asociados con
una milosupresión severa esporádica con toxicidad gastrointestinal
que, aunque infrecuente, supone un riesgo alto de mortalidad. La
incapacidad de controlar estas toxicidades condujo al abandono del
desarrollo clínico de algunos antifolatos y ha complicado el
desarrollo clínico de otros tales como Lometrexol y raltitrexed.
(Jackman AL, Calvert AH. Folate-Based Thymidilate
Synthase Inhibidors as Anticancer Drugs. Ann Oncol 1995;
6(9): 871-881; Laohavinij S, Wedge SR, Lind
MJ y otros. A phase clinical study of the antipurine antifolate
Lometrexol (DDATHF) given with oral folic acid. Invest New Drugs
1996; 14:325-335; y Maughan TS, James RD, Kerr D y
otros, por encargo del British MRC Colorectal Cancer Working Party.
Preliminary results of a multicenter randomized trial comparing
3 chemotherapy regimens (deGramont, Lokich, and raltitrexed) in
metastatic colorectal cancer. Proc ASCO 1999; 18: Abst.
1007).
Inicialmente, el ácido fólico se usó como
tratamiento para toxicidades asociadas con GARFTI; véase, por
ejemplo, patente U.S. nº. 5.217.974. El ácido fólico ha revelado
que rebaja los niveles de homocisteína (véase, por ejemplo,
Homocysteine Lowering Trialist's Collaboration. Lowering Blood
Homocysteine with folic acid based supplements:
meta-analysis of randomized trials (BMJ 1998;
316:894-898; y Naurath HJ, Joosten E, Riezler R,
Stabler SP, Allen RH, Lindenbaum J. El papel del ácido fólico en la
modulación de la toxicidad y la eficacia del antifolato con
objetivos múltiples LY231514 (pemetrexado) fue discutido por
Worzalla y otros (Anticancer Research 18: 3235-3240
(1998); Worzalla JF, Chuan S y Schulz RM). El documento
EP-A-0546870 se refiere a
composiciones nutrientes que se han diseñado para prevenir y curar
enfermedades infecciosas a administrar a pacientes a los que se
administran fármacos anticáncer con el fin de prevenir y tratar
enfermedades infecciosas debidas a inmunosupresión inducida por
terapia con fármacos anticancerígenos. Las composiciones del
documento EP-A-0546870 se
caracterizan porque comprenden una cierta cantidad de compuestos
retinoides tales como vitamina A, que se indica que es responsable
de la inmunorreactividad. Los efectos de suplementos de la vitamina
B12, folatos y vitamina B6 en personas mayores con concentraciones
normales de vitamina en suero (Lancet 1995;
346:85-89) y de homocisteína han revelado que
permiten pronosticar acontecimientos citotóxicos relacionados con el
uso de inhibidores de GARFT; véase, por ejemplo, la patente U.S.
nº. 5.217.974. Sin embargo, incluso con este tratamiento, la
actividad citotóxica de inhibidores de GARFT y antifolatos como
clase sigue siendo una preocupación seria en el desarrollo de
antifolatos como fármacos. La capacidad de rebajar la actividad
citotóxica representaría un avance importante en el uso de estos
agentes.
Sorprende e inesperadamente, los autores de la
invención han descubierto ahora que ciertos efectos tóxicos tales
como la mortalidad y acontecimientos no hematológicos tales como
erupción de la piel y fatiga, causados por antifolatos, como clase,
se pueden reducir significativamente por la presencia de un agente
que rebaja el ácido metilmalónico, tal como la vitamina B12, sin
afectar perjudicialmente a la eficacia terapéutica. La presente
invención se refiere así, en general, a un uso en la fabricación de
un medicamento para mejorar la utilidad terapéutica de fármacos de
antifolatos administrándolo al paciente sometido al tratamiento con
un agente que rebaja el ácido metilmalónico tal como vitamina B12.
Los autores de la invención han descubierto que niveles
incrementados de ácido metilmalónico pronostican acontecimientos
tóxicos en pacientes que han recibido un fármaco de antifolato y
que el tratamiento para un nivel elevado de ácido metilmalónico,
como puede ser el tratamiento con vitamina B12, reduce la
mortalidad y acontecimientos no hematológicos tales como prurito de
la piel y fenómenos de fatiga previamente asociados con los fármacos
de antifolatos. Así, la presente invención se refiere, en general,
a un uso en la fabricación de un medicamento para mejorar la
utilidad terapéutica de fármacos de antifolatos administrándolo al
paciente sometido al tratamiento con un agente que rebaja el ácido
metilmalónico tal como vitamina B12.
Además, los solicitantes han descubierto que la
combinación de un agente que rebaja el ácido metilmalónico, tal
como vitamina B12, y ácido fólico, reduce sinérgicamente los
acontecimientos tóxicos asociados con la administración de fármacos
de antifolato. Aunque es conocido el tratamiento y la prevención de
una enfermedad cardiovascular con ácido fólico en combinación con
vitamina B12, hasta el momento era desconocido el uso de la
combinación para el tratamiento de la toxicidad asociada con la
administración de fármacos de antifolato.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
en general al uso en la fabricación de un medicamento para inhibir
el crecimiento de un tumor en mamíferos administrando a los
mencionados mamíferos una cantidad efectiva de un antifolato en
combinación con un agente que rebaja el ácido metilmalónico.
A mayor abundamiento, la presente invención se
refiere en general a un uso en la fabricación de un medicamento
para inhibir el crecimiento de un tumor en mamíferos administrando a
los mencionados mamíferos una cantidad efectiva de un antifolato en
combinación con un agente que rebaja el ácido metilmalónico y un
agente de unión a la FBF (folic binding protein, proteína que fija
folatos). Un agente preferente que liga FBP es ácido fólico.
Además, la presente invención se refiere en
general al uso de un agente que rebaja el ácido metilmalónico, tal
como vitamina B12, solo o en combinación con un agente de unión a la
FBP, para rebajar la toxicidad en mamíferos de un antifolato. Un
agente preferente que liga FBP es ácido fólico.
La invención proporciona específicamente el uso
del disodio permetrexado de antifolato en la fabricación de un
medicamento para el uso en terapia de combinación con el fin de
inhibir el crecimiento de tumores en mamíferos, en el que el
mencionado medicamento se ha de administrar en combinación con un
agente que rebaja el ácido metilmalónico seleccionado entre
vitamina B12 y sus derivados farmacéuticos.
La invención también proporciona específicamente
el uso del antifolato disodio permetrexado en la manufactura de un
medicamento para uso en terapia de combinación para inhibir el
crecimiento de tumores en mamíferos, en el que el mencionado
medicamento se ha de administrar en combinación con un agente que
rebaja el ácido metilmalónico seleccionado entre vitamina B12 y sus
derivados farmacéuticos y un agente de unión de FBP seleccionado
entre ácido fólico, ácido
5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y ácido
(6R)-5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables.
Además, la presente invención se refiere
específicamente al uso de un agente que rebaja el ácido
metilmalónico seleccionado entre vitamina B12 y uno de sus
derivados farmacéuticos en la preparación de un medicamento útil
para rebajar la toxicidad en mamíferos asociada con el antifolato
disodio permetrexado, y el medicamento se administra en combinación
con el antifolato disodio permetrexado.
Además, la presente invención se refiere
específicamente al uso de un agente que rebaja el ácido
metilmalónico seleccionado entre vitamina B12 y uno de sus
derivados farmacéuticos en la preparación de un medicamento útil
para rebajar la toxicidad asociada con el antifolato disodio
permetrexado y el medicamento se administra en combinación con el
antifolato disodio permetrexado y un agente de unión de FBP
seleccionado entre ácido fólico, ácido
5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y ácido
(6R)-5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
o una de sus sales fisiológicamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
específicamente al uso de un agente que rebaja el ácido
metilmalónico seleccionado entre vitamina B12 y uno de sus
derivados farmacéuticos en la preparación de un medicamento para
uso en un procedimiento para inhibir el crecimiento de tumores en
mamíferos, procedimiento que comprende administrar el mencionado
agente que rebaja el ácido metilmalónico seleccionado entre vitamina
B12 y sus derivados farmacéuticos en combinación con el antifolato
disodio permetrexado.
Además, la presente invención proporciona
específicamente un producto que contiene un agente que rebaja el
ácido metilmalónico seleccionado entre vitamina B12 y uno de sus
derivados farmacéuticos, el antifolato disodio permetrexado y
opcionalmente un agente de unión de FBP seleccionado entre ácido
fólico, ácido
5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y ácido
(6R)-5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
o una de sus sales fisiológicamente aceptables como preparación
combinada para el uso secuencial o simultáneo con el fin de inhibir
el crecimiento de tumores.
La presente invención concierne al
descubrimiento de que la administración de un agente que rebaja el
ácido metilmalónico tal como vitamina B12 o uno de sus derivados en
combinación con un fármaco de antifolato tal como disodio
permetrexado reduce la toxicidad del mencionado fármaco de
antifolato.
El término "inhibir" cuando se refiere a
fármacos antifolato se refiere a prohibir, aliviar, mejorar,
mantener, restringir, ralentizar o invertir el progreso del
crecimiento tumoral o reducirlo.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o fármaco que
es capaz de alcanzar el resultado pretendido. Por ejemplo, una
cantidad eficaz de un fármaco antifolato que se administra para
conseguir el resultado pretendido es aquella cantidad que se
requiere para reducir el crecimiento tumoral.
Tal como se usa aquí, el término
"toxicidad" se refiere a un acontecimiento tóxico asociado con
la administración de un antifolato. Entre tales acontecimientos
están incluidos, aunque no únicamente, neutropenia, muerte tóxica,
fatiga, anorexia, náuseas, erupción de la piel, infección, diarrea,
mucositis y anemia. Para mejor explicación de los tipos de
toxicidad experimentados por los pacientes que reciben antifolatos,
véase, Antifolate Drugs and Cancer Therapy. Preferiblemente,
la toxicidad se refiere a muerte tóxica, fatiga, neutropenia,
trombopenia y mucositis.
Tal como se usa aquí, el término
"acontecimiento no hematológico" se refiere a la presencia de
prurito de la piel o fatiga debida a la administración de un
antifolato.
Tal como se usa aquí, el término "en
combinación con" se refiere a la administración de la vitamina
B12 o uno de sus derivados, disodio permetrexado y opcionalmente el
ácido fólico, en cualquier orden de manera que estén presentes
niveles suficientes del agente que rebaja el ácido metilmalónico y
ácido fólico para reducir la toxicidad de un antifolato en un
mamífero. La administración de los compuestos puede ser simultánea
como una única composición o como dos composiciones separadas, o
puede realizarse secuencialmente como composiciones separadas de
manera que primeramente se administre al paciente el agente en una
cantidad tal que sea eficaz en el cuerpo del paciente cuando se
administre el segundo y/o tercer agente. Se puede administrar al
mamífero primeramente el fármaco antifolato disodio permetrexado y
tratarlo seguidamente con el agente vitamina B12 que rebaja el
ácido metilmalónico. Alternativamente, se puede administrar al
mamífero el fármaco antifolato simultáneamente con la vitamina B12,
que rebaja el ácido metilmalónico. Preferiblemente, el mamífero se
pretrata con vitamina B12, el agente que rebaja el ácido
metilmalónico, y luego se trata con el antifolato disodio
permetrexado. Si además del agente vitamina B12 que rebaja el ácido
metilmalónico se ha de administrar ácido fólico, el ácido fólico se
puede administrar en cualquier momento antes, después o a la vez que
se administra la vitamina B12, que rebaja el ácido metilmalónico, o
el antifolato. Preferiblemente, el mamífero se trata previamente
con el agente que rebaja el ácido metilmalónico, la vitamina B12, y
luego se trata con ácido fólico y seguidamente con el antifolato
disodio permetrexado.
Los términos "antifolato" y "fármaco
antifolato" generalmente se refieren a un compuesto químico que
inhibe al menos una enzima clave que requiere folato de las rutas
de biosíntesis de purina o timidina, preferiblemente la timidilato
sintasa ("TS"), dihidrofolato reductasa ("DHFR") o
glicinamida ribonucleótido formiltransferasa ("GARFT"),
compitiendo con folatos reducidos por la unión a sitios de unión de
estas enzimas. El "antifolato" y "fármaco antifolato"
para uso en esta invención disodio permetrexado (ALIMTA®) lo fabrica
Eli Lilly and Co.
Los términos "ácido metilamónico" y
"MMA" se refieren a un isómero estructural del ácido succínico
presente en pequeñas cantidades en la orina humana sana.
Generalmente, el término "agente que rebaja el
ácido metilmalónico" se refiere a un sustrato que rebaja la
concentración de ácido metilmalónico en un mamífero. Un ejemplo
preferente de tal sustrato para uso en la presente invención es la
vitamina B12. En cuanto a procedimientos para determinar el ácido
metilmalónico y sustratos al efecto, véase, por ejemplo, Matchar
DB, Feussner JR, Millington DS y otros, Isotope dilution assay
for urinary mehymalonic acid in the diagnosis of vitamin B12
deficiency. A prospective clinical evaluation. Ann Intern Med
1987; 106:707-710; Norman EJ, Morrison JA.
Screening elderly populations for cobalamin (vitamin B12)
defiency using the urinary methylmalonic acid assay by gas
chromatography mass spectrometry. Am J Med 1993;
94:589-594; Norman EJ, Gas Chromatography mass
spectrometry screening of urinary mehylmalonic acid; early
detection of vitamina B12 (cobalamin) deficiency to prevent
permanent neurologyc disability. GC/MS News 1984;
12:120-129; Martin DC, Francis J, Protetch J, Huff
FJ. Time dependency of cognitive recovery with cobalamin
replacement: report of a pilot study. JAGS 1992;
40:168-172; Norman EJ, Cronin C. Cobalamin
deficiency, Neurol 1996; 47:310-311; Rasmussen
K, Moelby I, Jensen MK. Studies on methylmalonic acid in
humans, Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH.
Sensitivity of methylmalonic acid and total homocysteine
determination for diagnosing cobalamin and folate deficiency, Am
J Med 1994; 96:239-246.
El "agente que rebaja el ácido
metilmalónico" para uso en esta invención se selecciona entre
vitamina B12 (cianocobalamina) y sus derivados farmacéuticos tales
como hidroxocobalamina,
ciano-10-clorocobalamina, perclorato
de acuocobalamina, perclorato de
acuo-10-clorocobalamina,
azidocobalamina, clorocobalamina y cobalamina. Preferiblemente, el
término se refiere a vitamina 12, cobalamina y clorocobalamina.
Generalmente, la dosificación usada en la
invención se proporcionará en forma de suplemento vitamínico, esto
es, como comprimido oral; como formulación de liberación sostenida,
como solución acuosa añadida al agua para beber, o como formulación
acuosa parenteral. Preferiblemente, el agente que rebaja el ácido
metilmalónico se administra como formulación de inyección
intramuscular. Estas formulaciones son conocidas en la técnica y
están disponibles comercialmente.
\newpage
El experto en la técnica apreciará que los
agentes que rebajan el ácido metilmalónico para uso en la invención
son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo,
cuando como agente que rebaja el ácido metilmalónico se usa
cobalamina, la dosificación de la cobalamina puede estar en el
intervalo de 0,2 \mug a 3000 \mug de cobalamina desde una vez
al día durante un mes a una vez cada nueve semanas durante un año.
Preferiblemente, la cobalamina se dosificará como inyección
intramuscular de 500 \mug a 1500 \mug administrada desde cada
24 horas a cada 1680 horas. Preferiblemente, es una inyección
intramuscular de aproximadamente 1000 \mug administrada
inicialmente de 1 a 3 semanas antes de administrar el antifolato y
repetida desde cada 24 horas a cada 1680 horas, independientemente
de cuándo se inició el tratamiento con el antifolato y continúa
hasta que se interrumpe la administración del antifolato. ES muy
preferiblemente una inyección intramuscular de aproximadamente 1000
\mug administrada inicialmente de 1 a 3 semanas antes de la
primera administración del antifolato y repetida cada 6 a 12
semanas, preferiblemente cada aproximadamente 9 semanas, y que se
continúa hasta que se interrumpe la administración del antifolato.
Sin embargo, se comprenderá que la cantidad que realmente se
administre del agente que rebaja el antifolato la determinará el
médico a la luz de las circunstancias importantes, entre las que
están incluidas la afección a tratar, la vía de administración
escogida, el agente particular que se administra, la edad, peso y
respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del
paciente y, por tanto, los intervalos de dosificación indicados no
se han de considerar en forma alguna como limitativos de la
invención. En algunos casos, pueden ser más adecuados intervalos de
dosificación inferiores a los indicados, mientras que en otros
casos pueden emplearse dosificaciones superiores a las indicadas sin
causar efectos secundarios perjudiciales.
El término "agente de unión a la FBP", tal
como se usa aquí, se refiere a un agente de unión a la proteína que
fija folatos que incluye ácido fólico, ácido
(6R)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y ácido
5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico,
o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables. El último
compuesto es el isómero (6R) de leucovorina, descrito en J. Am.
Chem. Soc., 74, 4215 (1952). Ambos compuestos ácido tetrahidrofólico
están en la configuración no natural en la posición 6. Son
10-20 veces más eficaces para ligar la proteína que
se une a folato en comparación con su respectivo isómero (6R);
véase Ratman y otros, Folate and Antifolate Transport in
Mammalian Cells Symposium, 21-22 de marzo.
1991, Bethesda, MD. Usualmente estos compuestos se preparan como
mezcla con su forma natural (6S) de diastereómeros por reducción no
estereoselectiva a partir de los correspondientes precursores
deshidro, a la que sigue la separación por técnicas cromatográficas
o enzimáticas. Véase, por ejemplo, publicación de solicitud de
patente PCT WO 880844 (también Derwent Asbstract
88-368464/S1) y la patente de Canadá 1093554.
Véase, por ejemplo, Dietary Reference Intakes for Thiamin,
Riboflavin, Niacin, Vitamin B 6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic
Acid, Biotin and Choline (2000), 8 Folate, págs.
196-305.
"Sal fisiológicamente aceptable" se refiere
a una sal de potasio, sodio, litio, magnesio o, preferiblemente,
calcio del agente de unión a la FBP. "Ester fisiológicamente
aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan fácilmente
después de su administración a un mamífero para que resulte el
correspondiente ácido libre del agente de unión a la FBP tal como,
por ejemplo, ésteres de alquilo C_{1-4} y
anhídridos mixtos.
El agente de unión a la FBP a utilizar de
acuerdo con esta invención puede estar en forma de ácido libre o
puede estar en forma de una sal o éster fisiológicamente aceptable
que se convierte en el ácido madre en un sistema biológico. Por lo
general, la dosificación se proporciona como suplemento vitamínico,
esto es, como comprimido de administración oral, preferiblemente
como formulación de liberación sostenida, como solución acuosa que
se añade al agua a beber, o como formulación parenteral acuosa, por
ejemplo, una formulación intravenosa.
Usualmente, el agente de unión a la FBP se
administra el mamífero antes de tratarlo con el antifolato disodio
permetrexado. El tratamiento previo con la cantidad adecuada de
agente de unión a la FBP de 1 a 24 horas antes usualmente es
suficiente para unirse a la proteína que se une al folato y
bloquearla antes de administrar el folato. Aunque una sola dosis
del agente de unión a la FBP, preferiblemente una administración
oral de ácido fólico, debe ser suficiente para cargar la proteína
que se une al folato, se pueden utilizar dosis múltiples del agente
de unión a la FBP durante períodos de hasta semanas antes del
tratamiento con el agente activo para asegurar que la proteína que
se une al folato está suficientemente unida con el fin de maximizar
el beneficio derivado de tal tratamiento
previo.
previo.
En la realización especialmente preferente de
esta invención, se administran a un mamífero de 0,1 a 30 mg, muy
preferiblemente de 0,3 mg a 5 mg de ácido fólico aproximadamente de
1 a 3 semanas después de la administración del agente que rebaja el
ácido metilmalónico tal como vitamina B12, y de 1 a 24 horas antes
de la administración parenteral de la cantidad de antifolato
disodio permetrexado. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del
agente que rebaja el ácido metilmalónico, tal como vitamina B12, a
administrar será determinada por el médico a la vista de
circunstancias relevantes, entre las que están incluidas la vía de
administración, el agente que se administra, la edad, peso y
respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del
paciente y, por tanto, los intervalos de dosificación indicados no
se han de considerar en forma alguna como limitativos de la
invención. En algunos casos, pueden ser más adecuados intervalos de
dosificación inferiores a los indicados, mientras que en otros
casos pueden emplearse dosificaciones superiores a las indicadas sin
causar efectos secundarios perjudiciales.
Generalmente, el término "farmacéutico"
cuando se usa como adjetivo significa sustancialmente no tóxico para
organismos vivos.
Para estimar el efecto de un agente que rebaja
el ácido metilmalónico, tal como vitamina B12, solo o en combinación
con ácido fólico, sobre la eficacia antitumoral del antifolato
disodio permetrexado en un modelo de xenoinjerto de tumor humano,
se trataron ratones nude hembra que portaban carcinoma humano de
mama MX-1 con disodio permetrexado (ALIMTA®) solo o
junto con dosis superfisiológicas de ácido fólico o vitamina B12
(cobalamina).
Los animales se mantuvieron con comida estándar
de laboratorio esterilizada ad libitum y agua esterilizad
ad libitum. Las células tumorales humanas
MX-1 (5x10^{6}) obtenidas de tumores de donantes
se implantaron subcutáneamente en un muslo de nude hembra de
8-10 semanas de edad. Comenzando a los 7 días
después de la implantación de las células tumorales, los animales
se trataron cono disodio permetrexado (ALIMTA®) (100 mg/kg o 150
mg/kg) una vez al día los días 7 a 11 y 14 a 18 por inyección
intraperitoneal sola o junto con ácido fólico (6 mg/kg o 60 mg/kg)
y/o vitamina B12 (165 mg/kg) por inyección intraperitoneal con el
mismo programa.
La respuesta tumoral se controló midiendo el
volumen del tumor dos veces a la semana en el transcurso del
experimento. La toxicidad se controló por medidas del peso corporal
hechas al mismo tiempo que las mediciones del volumen del
tumor.
La toxicidad se controló midiendo el peso
corporal al mismo tiempo que se realizaban las mediciones del
volumen del tumor. El retraso del crecimiento del tumor era la
diferencia en días en alcanzar 1000 mm^{3} los tumores tratados y
los tumores de control.
El xenoinjerto de carcinoma humano de mama
MX-1 respondía al tratamiento con disodio
permetrexado
(ALIMTA®), produciendo dosis de 100 mg/kg y 150 mg/kg retrasos de 17 días y 21 días, respectivamente. Se administró a los animales disodio fólico (ALIMTA®) solo a las dos dosis de 6 mg/kg y 60 mg/kg con el mismo programa de administración que el disodio permetrexado solo a una dosis de 165 mg/kg y produjo retrasos de 7 días y 12 días, respectivamente, en el crecimiento del tumor. Se administró vitamina B12 sola a una dosis de 165 mg/kg, resultando un retraso de 12 días en el crecimiento del tumor.
(ALIMTA®), produciendo dosis de 100 mg/kg y 150 mg/kg retrasos de 17 días y 21 días, respectivamente. Se administró a los animales disodio fólico (ALIMTA®) solo a las dos dosis de 6 mg/kg y 60 mg/kg con el mismo programa de administración que el disodio permetrexado solo a una dosis de 165 mg/kg y produjo retrasos de 7 días y 12 días, respectivamente, en el crecimiento del tumor. Se administró vitamina B12 sola a una dosis de 165 mg/kg, resultando un retraso de 12 días en el crecimiento del tumor.
Se administraron combinaciones de disodio
permetrexado (ALIMTA®) a cada una de las dos dosis junto con cada
una de las dos vitaminas como regímenes simultáneos de combinación.
La administración de ácido fólico (6 mg/kg) junto con disodio
permetrexado (ALIMTA®) no alteró el retraso de crecimiento del tumor
producido por el disodio permetrexado (ALIMTA®) solo. La adición de
ácido fólico a la dosis más alta (60 mg/kg) junto con cada una de
las dosis de disodio permetrexado (ALIMTA®) dio por resultado
pequeños aumentos del retroceso del crecimiento del tumor a 22 días
y 23 días para las dosis de disodio permetrexado de 100 mg/kg y 150
mg/kg, respectivamente. Los retrasos en el crecimiento del tumor
con disodio permetrexado (ALIMTA®) y tratamiento con vitamina B12
(165 mg/kg) fueron de 22 días y 24 días a dosis de disodio
permetrexado (ALIMTA®) de 100 mg/kg y 150 mg/kg,
respectivamente.
Se usó el peso corporal como medida general de
la toxicidad para cada uno de los regímenes de tratamiento. El
modelo de pérdida del peso corporal reflejaba los regímenes de
tratamiento con disminución del peso durante los días 7 a 11 y 14 a
18 del tratamiento, con una cierta recuperación del peso durante los
dos días intermedios. La pérdida de peso debida al disodio
permetrexado (ALIMTA®) dependía de la dosis, aunque era pequeña en
general (3%).
El ácido fólico solo, a 6 mg/kg o 60 mg/kg, no
causó pérdida de peso; de hecho, los animales tratados con ácido
fólico mantenían el peso o ganaron peso en el transcurso del
experimento mejor que los animales de control. Los animales
tratados con disodio permetrexado (ALIMTA®) (100 mg/kg) y ácido
fólico (60 mg/kg) ganaron peso (aproximadamente 20%) en el
transcurso del experimento.
La administración de vitamina B12 no evitó la
ganancia de peso en el transcurso del experimento. Los animales
tratados con disodio permetrexado (ALIMTA®) (100 mg/kg) junto con
vitamina B12 ganaron peso, en tanto que los tratados con disodio
permetrexado (ALIMTA®) (150 mg/kg) junto con vitamina B12
mantuvieron el peso en el transcurso del experimento.
En conclusión, la administración de dosis
superfisiológicas, pero no tóxicas, de las vitaminas, ácido fólico
y vitamina B12, no alteró la actividad antitumoral del disodio
permetrexado (ALIMTA®) en el tumor xenoinjertado de carcinoma de
mama humano MX-1 en ratones nude y no aumentó la
toxicidad del disodio permetrexado (ALIMTA®) determinada por medida
del peso corporal de los animales.
El efecto de la vitamina B12, sola o en
combinación con ácido fólico, sobre los antifolatos se puede
demostrar por ensayos estándar comúnmente utilizados para
determinar la actividad antitumoral y los efectos tóxicos de los
propios antifolatos. En uno de estos ensayos, se inoculó en los
ratones la cepa C3H de adenocarcinoma mamario insertando un trozo
de 2 mm x 2 mm de tumor en la región de la axila de los ratones
qumioblancos. Se puede variar el tiempo de administración del
agente que rebaja el ácido metilmalónico solo, o en combinación con
el ácido fólico y el antifolato. Se usan 10 animales a cada nivel de
dosificación. La actividad antitumoral se estima el día 10 (siendo
el día 1 el de la primera dosificación de antifolato) midiendo la
longitud y anchura del crecimiento del tumor usando calibres
vernier, y la actividad se expresa como inhibición porcentual del
crecimiento del tumor.
Cuando el antifolato se administra a ratones
infectados que se mantienen a dieta totalmente exenta de vitamina
B12 y opcionalmente ácido fólico durante dos semanas antes de y
durante el tratamiento, presenta una actividad antitumoral moderada
a dosis muy bajas, pero también causa una toxicidad severa a dosis
muy bajas (medida como mortalidad de los ratones).
Un grupo de ensayo de ratones se mantuvo a dieta
exenta de vitamina B12 y opcionalmente ácido fólico durante dos
semanas antes del tratamiento. Luego se administró vitamina B12 y
opcionalmente ácido fólico por inyección intramuscular de 0,0003%
de vitamina B12 (peso/volumen) y, opcionalmente, suministrando a los
animales agua para beber que contenía 0,0003% de ácido fólico
(peso/volumen). Esta concentración aporta al día aproximadamente
1,75 mg de vitamina B12 y opcionalmente ácido fólico por metro
cuadrado de superficie corporal. Como indican los resultados
anteriores, la adición del nivel indicado de vitamina B12 a la dieta
del sujeto que recibe un antifolato da por resultado una excelente
actividad antitumoral a dosis bajas, sin efectos tóxicos o bajos
efectos tóxicos.
Los resultados anteriores revelan que para
ratones que tienen un tumor, mantenidos a una dieta exenta de
vitamina B12 y opcionalmente ácido fólico antes de y durante el
tratamiento con un antifolato, la toxicidad del antifolato es muy
grande, siendo letal para la mayoría de lo ratones una dosis de 1
mg/kg/día, y se observa una actividad antitumoral más baja a dosis
no tóxicas de fármaco. Dosis muy bajas de vitamina B12 invierten en
parte la toxicidad del fármaco y mejoró la actividad antitumoral.
Dosis mayores de vitamina B12 reducen aún más significativamente la
toxicidad del antifolato. El pretratamiento de los ratones con
vitamina B12 y posterior administración de ácido fólico antes de
administrar el antifolato demuestra una reducción sorprendente de la
toxicidad, llegando casi a eliminarse completamente la toxicidad
del antifolato. Así, el uso de vitamina B12 junto con ácido fólico
reduce sinérgicamente la toxicidad del fármaco.
En una evaluación clínica típica, que implica
pacientes de cáncer, todos los cuales tienen diagnosis de cáncer
confirmada histológica o citológicamente, se administra un
antifolato en combinación con vitamina B12. La vitamina B12 se
administra como inyección intramuscular de 1000 \mug
1-3 semanas antes del tratamiento con el antifolato
y, cada aproximadamente 9 semanas hasta que se interrumpe la terapia
del paciente, se administran 1000 \mug de vitamina B12 como
inyección intramuscular. El antifolato se administra en cuatro dosis
en un período de dos semanas por inyección intramuscular rápida,
manteniéndose luego dos semanas sin terapia. La dosificación se
hace los días 1, 4, 8 y 11 de cualquier período de dos semanas. Los
pacientes tendrán un tramo inicial de terapia a una dosis de 5
mg/m^{2}/dosis y, dependiendo de los efectos tóxicos observados en
el tramo inicial, en los tramos posteriores las dosis puede ser las
mismas, aumentar a 6 mg/m^{2} o bajar a 4 mg/m^{2}.
Al preparar el estudio clínico anterior,
estudios piloto en seres humanos han establecido que la vitamina
B12 dada a pacientes que reciben disodio permetrexado (ALIMTA®)
tiene efectos secundarios reducidos debidos al disodio permetrexado
(ALIMTA®). De una a dos semanas antes de administrar el disodio
permetrexado (ALIMTA®) se recoge orina y se extrae sangre del
sujeto humano y se determinan los niveles de metabolitos de la
vitamina, ácido metilmalónico y homocisteína. Los niveles de
hemocisteína se determinan en sangre con un kit de inmunoensayo
fluorescente de polarización usando un kit adquirible de Abbot
Laboratories. Los niveles de ácido metilmalónico se determinan por
los niveles de orina usando un kit de recogida de orina en 24 horas
adquirible de Biolab Medical Unit (una compañía del Reino Unido).
Adicionalmente se puede recoger orina y sangre una semana antes de
administrar el disodio permetrexado (ALIMTA®) (después de como
mínimo 5 días de haber administrado el suplemento de ácido fólico y
después de al menos una semana de haber administrado el suplemento
de vitamina B12) y hasta 4 días antes de cada ciclo.
El ácido fólico se administrará como una de las
opciones siguientes, teniendo preferencia el orden de la opción 1 a
la opción 3.
1. 350-600 \mug de ácido
fólico.
2. Es aceptable una multivitamina que contiene
ácido fólico en la cantidad de 350 \mug a 600 \mug si no es
disponible la opción 1.
3. Es aceptable una dosis de ácido fólico entre
350 \mug y 1000 \mug si no es disponible la opción 1 o la
opción 2.
A los fines de este estudio, los pacientes deben
tomar diariamente por vía oral el ácido fólico empezando
aproximadamente de 1 a 3 semanas antes del tratamiento con disodio
permetrexado (ALIMTA®) más cisplatino o cisplatino solo y continuar
diariamente hasta que se interrumpa la terapia en estudio.
Se obtendrá la vitamina B12 y será administrada
como inyección intramuscular de 1000 \mug. Se debe administrar
una inyección de vitamina B12 aproximadamente 1 a 3 semanas antes
del tratamiento con disodio permetrexado (ALIMTA®) y se debe
repetir aproximadamente cada 9 semanas hasta que el paciente
interrumpe la terapia de estudio.
El suplemento de ácido fólico,
350-600 \mug o equivalente, se debe tomar
oralmente comenzando aproximadamente de 1 a 3 semanas antes de la
primera dosis de disodio permetrexado (ALIMTA®) más cisplatino y
continuar hasta que el paciente interrumpa la terapia de estudio.
Se debe dar intramuscularmente una inyección de 1000 \mug de
vitamina 12 aproximadamente de 1 a 3 semanas antes de la primera
dosis de disodio premetrexado (ALIMTA®) y repetir aproximadamente
cada 9 semanas hasta que el paciente interrumpa la terapia de
estudio.
Se comparan los niveles de presuplemento de
cisteína y ácido metilmalónico con (a) el nivel inmediatamente
antes de la dosis inicial del fármaco en estudio y (b) con el nivel
inmediatamente antes de la segunda dosis del fármaco en estudio
(esto es, después de un ciclo entero de suplemento) y se compara el
predominio de toxicidades específicas experimentadas en hasta los
primeros siete ciclos de terapia en pacientes que se han
suplementado desde la línea de base al predominio visto en los
pacientes anteriores (n = 246) que no fueron suplementados (Farber
y otros).
La toxicidad se puede comparar en pacientes
específicos en ciclos no suplementados frente a ciclos suplementados
(pacientes completados).
Los datos a comparar son:
1. Números de pacientes y datos demográficos de
la línea de base para los suplementados desde la línea de base.
2. Niveles de homocisteína y ácido
metilmalónico, niveles en la línea de base, antes de la primera
dosis, antes de la segunda dosis y antes de cada ciclo de terapia
dependiendo del tipo de cáncer en estudio.
3. Toxicidad hematológica de grado 3 y 4 en
estos pacientes totalmente suplementados.
4. Toxicidad no hematológica de grado 3 y 4 en
estos pacientes totalmente suplementados.
La calificación de toxicidades en ensayos
clínicos quimioterapéuticos es bien conocida por los expertos en la
técnica. Seguidamente se dan ejemplos de calificación de la fatiga y
la erupción de la piel.
Neuromotor
- Grado 0:
- nada o ningún cambio
- Grado 1:
- debilidad subjetiva; no se encuentran señales objetivas
- Grado 2:
- debilidad objetiva ligera sin empeoramiento significativo de la función
- Grado 3:
- debilidad objetiva con empeoramiento de la función
- Grado 4:
- parálisis
\vskip1.000000\baselineskip
Piel
- Grado 0:
- nada o ningún cambio
- Grado 1:
- erupción macular o papular dispersa o eritema asintomático
- Grado 2:
- erupción macular o papular dispersa o eritema con prurito u otros síntomas de erupción asociados
- Grado 3:
- erupción sintomática macular, papular o vesicular generalizada
- Grado 4:
- dermatitis exfoliativa o dermatitis ulcerosa.
Las vitaminas (ácido fólico y B12) a usar en los
estudios siguientes se pueden adquirir de Zenith Gold Line,
Centrum, Folvite o en Canada Apo-Folic. La
cianocobalamina se usa en estos estudios como agente que rebaja el
ácido metilmalónico.
Los actuales y anteriores ensayos revelan un 4%
de muerte total relacionada con el fármaco, 50% de neutropenia de
grado ¾, 7% de trombocitopenia de grado 7 y 10% de diarreas grado ¾
y mucositis en pacientes a los que se administró disodio
permetrexado (ALIMTA®) y ácido fólico según se describe en la
patente U.S. nº. 5.217.974. El suplemento de vitamina B12 con
disodio permetrexado (ALIMTA®) tiene un efecto moderado sobre la
toxicidad relacionada con el fármaco, bajando las muertes
relacionadas con el fármaco al 3% y las toxicidades severas en
aproximadamente 25%. La combinación de vitamina B12 y ácido fólico
con disodio permetrexado (ALIMTA®) ha rebajado las muertes
relacionadas con el fármaco a menos de 1% en más de 480 casos así
tratados. La combinación de ácido vitamina B12 y ácido fólico ha
rebajado en 3/4 las manifestaciones tóxicas relacionadas con el
fármaco; véase la Tabla 1.
Adicionalmente, se dividieron en dos grupos 62
pacientes quimioblancos que requerían tratamiento quimioterapéutico.
17 de estos pacientes recibieron disodio permetrexado (ALIMTA®)
pero no recibieron vitamina B12 ni ácido fólico, como se ha
descrito antes. Los restantes pacientes recibieron tratamiento con
vitamina B12, ácido fólico y disodio permetrexado, como se ha
descrito antes. De los pacientes que recibieron el tratamiento de
combinación, 8 entre 45 respondieron a la quimioterapia. De los
pacientes que no recibieron el tratamiento de combinación sino que
recibieron sólo tratamiento con disodio permetrexado (ALIMTA®), sólo
1 entre 17 pacientes respondió al tratamiento.
Claims (14)
1. Uso de disodio permetrexado en la fabricación
de un medicamento para uso en terapia de combinación para inhibir
el crecimiento de tumores en mamíferos, en el que el mencionado
medicamento se ha de administrar en combinación con vitamina B12 o
uno de sus derivados farmacéuticos, derivado farmacéutico de la
vitamina B12 que es hidroxocobalamina,
ciano-10-clorocobalamina, perclorato
de acuocobalamina, perclorato de
acuo-10-clorocobalamina,
azidocobalamina, clorocobalamina o cobalamina.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el mencionado medicamento se ha de administrar en combinación
con vitamina B12 o uno de sus derivados farmacéuticos, derivado
farmacéutico de la vitamina B12 que es hidroxocobalamina,
ciano-10-clorocobalamina, perclorato
de acuocobalamina, perclorato de
acuo-10-clorocobalamina,
azidocobalamina, clorocobalamina o cobalamina, y un agente de unión
a la proteína que fija folatos seleccionado entre ácido fólico,
ácido
(6R)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y
(6R)-5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptable.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el agente de unión a la proteína que fija folatos es ácido
fólico.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la vitamina B12 o uno de sus
derivados farmacéuticos es vitamina B12, cobalamina o
clorocobalamina.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la vitamina B12 o uno de sus
derivados farmacéuticos se selecciona entre vitamina B12 o
hidroxocobalamina.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento, la vitamina B12 o
uno de sus derivados farmacéuticos y, opcionalmente, el agente de
unión a la proteína que fija folatos se han de administrar
simultáneamente, separadamente o secuencialmente.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el medicamento se ha de
administrar después de haber administrado la vitamina B12 o uno de
sus derivados farmacéuticos.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento se ha de
administrar después de haber administrado el agente de unión a la
proteína que fija folatos.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, en el que el medicamento se ha de
administrar después de un pretratamiento con la vitamina B12 o uno
de sus derivados farmacéuticos seguido por el ácido fólico.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la vitamina B12 o uno de sus
derivados farmacéuticos se ha de administrar como inyección
intramuscular.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 10, en el que agente de unión a la proteína
que fija folatos se ha de administrar oralmente como comprimido.
12. Un producto que contiene disodio
permetrexado, vitamina 12 o uno de sus derivados farmacéuticos,
siendo el mencionado derivado farmacéutico de la vitamina B12
hidroxocobalamina,
ciano-10-clorocobalamina, perclorato
de acuocobalamina, perclorato de
acuo-10-clorocobalamina,
azidocobalamina, clorocobalamina o cobalamina y, opcionalmente, un
agente de unión a la proteína que fija folatos seleccionado entre el
grupo constituido por ácido fólico, ácido
(6R)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
y
(6R)-5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptable, como
preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial con
el fin de inhibir el crecimiento de tumores.
13. Un producto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la vitamina B12 o su derivado farmacéutico es
vitamina B12, cobalamina o clorocobalamina y, si está presente, el
agente de unión de la proteína que fija folatos es ácido
fólico.
14. Un producto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la vitamina B12 o su derivado farmacéutico es
vitamina B12 o hidroxocobalamina y, si está presente, el agente de
unión de la proteína que fija folatos es ácido fólico.
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