ES2284699T3

ES2284699T3 - Composiciones para peliculas solubles con un nuevo polisacarido hidrolizado.

Info

Publication number: ES2284699T3
Application number: ES01976119T
Authority: ES
Inventors: Robert Scott; Dominique Cade; Xiongwei He
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2021-08-21
Also published as: EP1379575A1; ATE362955T1; EP1186626A1; US20040014716A1; PT1379575E; DK1379575T3; JP2004508443A; WO2002020649A1; US20040265384A1; AU2001295491A1; EP1379575B8; EP1379575B1; US7229977B2; DE60128592T2; SI1379575T1; DE60128592D1

Abstract

Composición que forma películas que contiene exopolisacárido YAS34 hidrolizado, en la que el EPS YAS34 se hidroliza a un intervalo de peso molecular medio de 500.000 a 10.000.

Description

Composiciones para películas solubles con un nuevo polisacárido hidrolizado.

La invención se refiere a composiciones que forman películas que contienen hidrolizados del nuevo exopolisacárido YAS34 para su uso en productos farmacéuticos, veterinarios, alimenticios, cosméticos u otros productos como películas para envolver alimentos, áspics o gelatinas, preferiblemente para formulaciones predosificadas como cápsulas blandas o duras.

Una segunda realización de la invención es el uso de la composición de la invención para la fabricación de cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión convencional que se usa normalmente en la producción de cápsulas de gelatina duras convencionales.

El nuevo exopolisacárido (EPS) es un polisacárido bacteriano "YAS34", producido por las bacterias del suelo Rhizobium Leguminosarum y desarrollado con el nombre comercial Soligel por ARD (Pomacle, Francia).

La unidad de repetición de YAS34 que consta de un ácido glucurónico (GlcA), seis azúcares neutros de los que 3 son galactosas (Gal) y 3 son glucosas (Glc), un grupo piruvato y 1,6 grupos acetato de media por unidad (aún no localizados) se muestra en el esquema I:

1

La producción de YAS34 y el uso como agente espesante, agente gelificante, agente de suspensión, agente de retención de agua, agente de agregación del suelo, agente texturizante y agente de recubrimiento de semillas se describe en el documento WO98/35993.

YAS34 tiene una capacidad gelificante reversible térmica y excelentes propiedades para formar películas con suficientes características mecánicas para la fabricación de cápsulas, especialmente cápsulas duras. Una desventaja de las películas de YAS34, sin embargo, es la mala solubilidad en agua a 37ºC. Tarda 50 minutos en disolverse una película de 100 \mum de grosor mientras que una película de gelatina convencional se disolverá en solamente 2 minutos. Una desventaja adicional de YAS34 es su viscosidad muy elevada como resultado del peso molecular muy elevado del polisacárido. Pero la elevada viscosidad y la capacidad gelificante provocan la imposibilidad de formar películas por moldeado o por moldeo por inmersión, especialmente para cápsulas duras a partir de soluciones que tienen una concentración de EPS por encima del 10%. Especialmente para la producción de cápsulas duras son necesarios elevados contenidos en sólidos de la solución acuosa que forma la película. Un bajo contenido en sólidos provocará la formación de una película no uniforme, largo tiempo de secado y baja productividad.

Sorprendentemente se ha descubierto que las desventajas pueden superarse por hidrólisis de YAS34, que reduce de forma eficaz el peso molecular y la viscosidad de la solución acuosa. Además la solubilidad de la película de polisacárido se mejora significativamente. Aunque se han observado algunas alteraciones de las propiedades mecánicas, permanecen a un nivel aceptable para los requisitos de cápsulas duras.

El polisacárido original YAS34 tiene un peso molecular de 1.400.000. Una solución acuosa del 5% en peso gelatiniza a 60ºC y la temperatura de trabajo tiene que ser por encima de 60ºC para la fabricación de cápsulas. Si la concentración se aumenta al 10%, la temperatura de trabajo tiene que aumentarse por encima de 80ºC. Dichas condiciones son bastante inadecuadas y consumen bastante energía para un procedimiento de fabricación industrial.

La hidrólisis de YAS34 en condiciones ácidas es muy eficaz como se demuestra en experimentos. En las condiciones dadas en el ejemplo 1, en una hora, el peso molecular del polisacárido se reduce por debajo de 200.000 que puede usarse para la preparación de soluciones acuosas que forman películas con un contenido por encima del 20%. Dichas soluciones tiene viscosidad aceptable incluso a temperatura ambiente. Por esta razón el peso molecular de YAS34 hidrolizado está entre 500.000 y 10.000 que permite la preparación de soluciones que forman películas en el intervalo del 10 al 50% en peso.

En el intervalo de Pm las propiedades mecánicas de la película permanecen bastante aceptables incluso para la producción de cápsulas duras.

Las cápsulas duras convencionales se producen a partir de gelatina por un procedimiento de moldeo por inmersión. Este procedimiento se basa en la capacidad de sedimentación de una solución de gelatina caliente por enfriamiento. En una máquina de cápsulas de gelatina duras industrial totalmente automática, se sumergen los tornillos del molde en solución de gelatina caliente, se retiran los tornillos de la solución, se invierte, se seca la solución de gelatina (gel) que permanece en los tornillos, se extraen las cubiertas de cápsula y finalmente se cortan y pre-unen la funda y el cuerpo de las cápsulas. La sedimentación inmediata de la solución de gelatina en los tornillos del molde después de la inmersión es la etapa clave en el procedimiento. De otro modo, la solución de gelatina fluiría hacia abajo para formar cápsulas con un grosor de pared no uniforme y propiedades inaceptables.

Sin embargo, la solución acuosa del polisacárido YAS34 hidrolizado no gelatiniza a temperatura ambiente y no tiene la capacidad de sedimentación necesaria para la fabricación de cápsulas duras por el procedimiento de moldeo por inmersión convencional descrito. Sorprendentemente se ha descubierto que la adición de una agente de sedimentación adicional a la solución acuosa o a la composición que forma películas permite el ajuste y optimización de la capacidad de sedimentación de la solución para conseguir un grosor de cubierta uniforme de las cápsulas duras.

Agentes de sedimentación preferidos para las composiciones que forman películas de la invención o las soluciones acuosas de las mismas son carragenina, goma gelana, pectina, agarosa, gelatina, goma xantana con goma de algarrobilla, goma xantana con goma konjac, o YAS34 no hidrolizado. El contenido preferido del agente de sedimentación en la composición de película sólida es del 0,5% al 15% en peso. En la solución acuosa el agente de sedimentación está en el intervalo del 0,05% al 5% en peso. Opcionalmente los agentes gelificantes se combinan con cationes mono o divalentes de tipo Calcio Ca++ o Mg++, por ejemplo sales solubles en agua de los mismos, preferiblemente en la solución acuosa en una cantidad del 0,01 al 3% o en la composición de película sólida en una cantidad del 0,1 al 5% en peso.

Las soluciones acuosas de la composición que forma películas de la invención que contiene YAS34 hidrolizado y una agente de sedimentación y las películas derivadas de la misma tienen las siguientes ventajas:

\bullet Elevado contenido en sólidos que mejora significativamente la viabilidad de diferentes procedimientos de fabricación.

\bullet Suficiente capacidad de sedimentación parta la producción de cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión convencional.

\bullet Elevada solubilidad de las películas, adecuada para formulaciones predosificadas tales como cápsulas duras, cápsulas blandas, recubrimiento de comprimidos y envasado de ingredientes.

\bullet Propiedades mecánicas aceptables de las películas para cápsulas duras que permiten operaciones de carga y formación de ampollas.

La composición de la invención puede contener en un aspecto adicional un plastificante, especialmente para formulaciones de película blanda tales como cápsulas blandas.

La composición de la invención puede contener en un aspecto adicional agentes colorantes o agentes aromati-
zantes.

Las cápsulas duras de la invención pueden usarse como recipientes para proporcionar formas de dosificación unitarias, por ejemplo para compuestos agroquímicos, semillas, hierbas, productos alimenticios, productos colorantes, compuestos farmacéuticos, agentes aromatizantes y similares.

Ejemplo 1

Hidrólisis del polisacárido YAS34 nativo

Se disuelven 15 g de YAS34 en agua destilada a 52ºC para formar una solución que contiene un 1,5% en peso a lo que se añaden 1000 ml de HCI 2 M en agitación. La mezcla se incuba a 52ºC durante A 1 hora y en un segundo lote B durante 1,5 horas. Después del tiempo de incubación dado se enfría la solución a temperatura ambiente y se neutraliza a pH 7. Los hidrolizados se precipitan con agua/etanol (50/50 v/v) y se lavan 4 veces con etanol.

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Los pesos moleculares y la viscosidad de YAS34 y los hidrolizados se muestran en la Tabla 1:

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TABLA 1

2

Los resultados de la Tabla 1 demuestran que la hidrólisis en condiciones suaves reduce de forma eficaz el peso molecular y viscosidad y los hidrolizados son muy adecuados para la preparación de soluciones acuosas con viscosidad y contenido en sólidos aceptables para la fabricación de cápsulas duras o blandas.

Ejemplo 2

Películas de polisacárido

a) Se disuelven 50 g de YAS34 en agua destilada a 90ºC para formar una solución del 10% en peso. Después de quitar las burbujas la solución se estabilizó a 80ºC. Se prepararon películas con un grosor de aproximadamente 100 \mum moldeando la solución en placas de vidrio y secando a 22ºC/50% HR durante una noche.

b) Se disuelven 50 g de hidrolizado B (Pm = 45.000) en agua destilada a 60ºC para formar una solución del 27%. Después de quitar las burbujas, la solución se estabilizó a 50ºC. Se prepararon películas con un grosor de aproximadamente 100 \mum moldeando la solución en placas de vidrio y secando a 22ºC/50% HR durante una noche.

Los tiempos de disolución de las películas mostradas en la Tabla 2 se determinan de acuerdo con las condiciones del procedimiento de ensayo de disolución UPS XXII (a 37ºC, en agua desmineralizada).

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TABLA 2

3

Las propiedades mecánicas de las películas mostradas en la Tabla 3 se determinan por ensayos de tracción con una máquina Instron con películas equilibradas por 50% HR a 22ºC antes del ensayo.

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TABLA 3

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El resultado de los ensayos demuestra que el hidrolizado B tiene un índice de disolución significativamente mayor que YAS34. La disolución es incluso mejor que la gelatina. La resistencia a tracción del hidrolizado está reducida en comparación con YAS34 pero las propiedades mecánicas permanecen muy aceptables no solamente para la fabricación de cápsulas blandas sino también para cápsulas duras.

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Ejemplo 3

Cápsulas duras a partir de hidrolizado B

Se disuelven 54 g de hidrolizado B y 4 g de YAS34 en agua destilada a 70ºC para 200 g de una solución que contiene un 27% de hidrolizado B y un 2% de YAS34 en peso. Después de quitar las burbujas la solución se estabilizó a 60ºC.

La solución preparada de este modo se vertió después en una placa de inmersión de una máquina piloto de un único tornillo de un equipo de producción de cápsulas de gelatina duras convencional. Se produjeron cápsulas duras de tamaño 1 en condiciones similares a la producción de cápsulas de gelatina duras. Las cápsulas duras producidas tienen dimensiones similares a las cápsulas duras de gelatina convencionales.

Las cápsulas duras producidas se evaluaron por ensayos de disgregación de acuerdo con USPXXIII a 37ºC en agua desmineralizada:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Primera filtración: \+ 1,4 minutos\cr  Disgregación total: \+ 9,5
minutos.\cr}

Claims

1. Composición que forma películas que contiene exopolisacárido YAS34 hidrolizado, en la que el EPS YAS34 se hidroliza a un intervalo de peso molecular medio de 500.000 a 10.000.

2. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el YAS34 hidrolizado tiene un peso molecular medio de 45.000.

3. Composición de película, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2 que contiene un agente de sedimentación adicional.

4. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el agente de sedimentación se selecciona entre carragenina, goma gelana, pectina, agarosa, gelatina, goma xantana con goma de algarrobilla, goma xantana con goma konjac, o EPS YAS34 nativo.

5. Composición de película de acuerdo con las reivindicaciones 3 ó 4, en la que el agente de sedimentación está contenido en una cantidad del 0,5 al 15% en peso.

6. Composición de película de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 5, en la que el agente de sedimentación se combina con sales de cationes mono o divalentes.

7. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sal catiónica está contenida en una cantidad del 0,01 al 5% en peso de la composición completa.

8. Composición de película de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 que contiene adicionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o plastificantes.

9. Recipiente producido a partir de la composición que forma películas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para formas de dosificación unitarias de compuestos agroquímicos, semillas, hierbas, productos alimenticios, compuestos farmacéuticos o agentes aromatizantes.

10. Una solución acuosa de la composición que forma películas que contiene YAS34 hidrolizado y un agente de sedimentación definido en la reivindicación 4 para la fabricación de cápsulas blandas y duras.

11. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 10 que contiene EPS YAS34 hidrolizado en una cantidad del 10 al 50% en peso de la solución acuosa.

12. La solución acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 11 que contiene una agente de sedimentación adicional en una cantidad del 0,01 al 5% en peso de la solución acuosa.

13. La solución acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 12 que contiene adicionalmente sales de cationes mono o divalentes en una cantidad del 0,01 al 3% en peso de la solución acuosa.

14. Uso de la solución acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 13 para la fabricación de cápsulas duras en un procedimiento de moldeo por inmersión.