ES2284877T3 - Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de factor xa. - Google Patents

Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de factor xa. Download PDF

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Julie Nicole GlaxoSmithKline HAMBLIN
Henry Anderson GlaxoSmithKline KELLY
Paul GlaxoSmithKline KING; Nigel
Andrew McMurtrie GlaxoSmithKline MASON
Vipulkumar Kantibhai GlaxoSmithKline PATEL
Stefan GlaxoSmithKline SENGER
Gita Punjabhai GlaxoSmithKline SHAH
Nigel Stephen GlaxoSmithKline WATSON
Helen Elisabeth GlaxoSmithKline WESTON
Caroline GlaxoSmithKline WHITWORTH
Robert John GlaxoSmithKline YOUNG
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 representa hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C3-6, -alquinilo C3-6, -alquil(C2-3)-OH, -alquil(C2-3)-NRbRa, -alquil(C2-3)-NHCORa, -alquil(C2-3)-NHCO2Rb, -alquil(C2-3)-NHSO2Rb, -alquil(C2-3)-NHCONRbRc, -alquil(C2-3)-OCONRbRc, -alquil(C2-3)-O-alquilo(C1-6), -alquil(C2-3)-OCH2fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1-3, -alquil(C1-3)-OH, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, - CO2H y -OH, o R1 representa un grupo X-W; X representa -alquileno C1-3-, propenileno, propinileno; W representa -CN, -CO2H, -CONRbRc, -CO-alquilo(C1-6), -CO2-alquilo(C1-6), -CO2-alquenilo(C3-6), fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1-3, -alquil(C1-3)-OH, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H y -OH; Ra representa hidrógeno, -alquilo C1-3, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1-3, -alquil(C1-3)-OH, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H y -OH; Rb y Rc representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C1-4; R2 y R3 representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C1-3 o -CF3, con la condición de que uno de R2 y R3 sea -alquilo C1-3 o -CF3 y el otro sea hidrógeno.

Description

Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de factor Xa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos químicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular a su uso en el alivio de una afección clínica para la cual está indicado un inhibidor del Factor Xa.
Antecedentes de la invención
El Factor Xa es un miembro de la clase de enzimas serina proteasa de tipo tripsina. Es una enzima clave en la cascada de coagulación. Una unión uno a uno de Factores Xa y Va con iones de calcio y fosfolípido convierte la protrombina en trombina. La trombina cumple una función central en el mecanismo de coagulación de la sangre, convirtiendo la proteína plasmática soluble, el fibrinógeno, en fibrina insoluble. Se requiere la matriz de la fibrina insoluble para la estabilización del tapón hemostático primario. Muchos estados patológicos importantes están relacionados con la hemostasia anormal. Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación de trombos anormales debida a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal de infarto de miocardio agudo y angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo tanto con terapia trombolítica como con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) a menudo van acompañados por un cierre trombótico del vaso afectado que requiere resolución inmediata. Con respecto a la vasculatura venosa, un porcentaje alto de pacientes que se someten a cirugía mayor en las extremidades inferiores o de la zona abdominal padecen formación de trombos en la vasculatura venosa, que puede dar como resultado un menor flujo sanguíneo en la extremidad afectada y una predisposición a la embolia pulmonar. La coagulopatía intravascular diseminada comúnmente ocurre dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones víricas y cáncer, y se caracteriza por el rápido consumo de los factores de coagulación y coagulación sistémica que produce la formación de trombos potencialmente mortales que ocurren a través de la vasculatura, conduciendo a la propagación de la insuficiencia
orgánica.
Más allá de su función directa en la formación de coágulos sanguíneos ricos en fibrina, se ha indicado que la trombina tiene profundos efectos biorreguladores en una diversidad de componentes celulares dentro de la vasculatura y la sangre, (Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).
Un inhibidor del Factor Xa puede ser útil en el tratamiento de las enfermedades vasculares agudas tales como la trombosis coronaria (por ejemplo, el infarto de miocardio y la angina inestable), tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de vasos (reestenosis), y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, p. ej., infarto cerebral. También pueden ser útiles como agentes anticoagulantes tanto in vivo como ex vivo, y en el edema y la inflamación. Se ha indicado que la trombina contribuye a la proliferación de fibroblasto pulmonar, por lo tanto, los inhibidores del Factor Xa podrían ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades fibróticas pulmonares. Los inhibidores del Factor Xa también podrían ser útiles en el tratamiento de la metástasis tumoral, previniendo la deposición de fibrina y metástasis producida por la activación inadecuada del Factor Xa por cisteína proteinasas producidas por algunas células tumorales. La trombina puede inducir la retracción del axón y, por lo tanto, los inhibidores del Factor Xa pueden tener potencial en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. También se han indicado para usar junto con agentes trombolíticos, permitiendo así el uso de una dosis inferior de agente trombolítico.
La presente invención proporciona nuevos inhibidores del Factor Xa. Los compuestos de la presente invención tienen biodisponibilidad oral y perfiles de pK adecuados para las terapias agudas y crónicas.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ic):
1
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquinilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, -alquil(C_{2-3})-OCONR^{b}R^{c}, -alquil(C_{2-3})-O-alquilo(C_{1-6}), -alquil(C_{2-3})-OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH, o R^{1} representa un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{3-6}), fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} o -CF_{3} y el otro sea hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que forma puente o no forma puente, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})-R^{a}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -CH_{2}NH-alquil(C_{2-3})-OH, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3} y -CH_{2}SO_{2}-alquil(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c} y -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3});
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, o un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; o
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})R^{e}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátomo;
R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h};
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h};
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquileno C_{1-3}-, -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo;
en el que R^{g} y R^{h} de forma independiente representan fenilo o un grupo heterocílico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros aspectos de la invención son:
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
- Un compuesto de la invención para usar en terapia.
- Uso de un compuesto de la invención para fabricar un medicamento para tratar a un paciente que padece una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor del Factor Xa.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
2
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}),
-OCONR^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} o -CF_{3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros, que forma puente o no forma puente, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido con: (i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -(alquil C_{1-3})NR^{b}R^{c}, -(alquil C_{0-3})CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a} y -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; o
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h};
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h};
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquileno C_{1-3}-, -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo; en el que R^{g} y R^{h} representan de forma independiente fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Cuando R^{1} representa un grupo X-W:
Preferiblemente, X representa -alquileno C_{1-3}-, más preferiblemente -metileno-.
Preferiblemente, W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionados de O, N o S.
\newpage
Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Más preferiblemente, R^{1} representa un grupo seleccionado de hidrógeno, -CH_{2}CN, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CO-alquilo(C_{1-6}) y -CH_{2}CO_{2}-alquilo(C_{1-6}).
En otro aspecto preferido, R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, o R^{1} representa un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-8}, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, o R^{1} representa un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Incluso más preferiblemente, R^{1} representa un grupo seleccionados de: hidrógeno, -alquilo C_{1}-_{6}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{3}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}t-butilo, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}COCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}COt-butilo, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3},
3
Lo más preferiblemente, R^{1} representa un grupo seleccionados de: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{3}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}t-butilo, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}COCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}COt-butilo,
4
En otro aspecto preferido, R^{1} representa un grupo seleccionados de hidrógeno, -CH_{2}CN, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CO-alquilo(C_{1-6}) y -CH_{2}CO_{2}-alquilo(C_{1-6}).
Preferiblemente, R^{2} representa -alquilo C_{1-3} o hidrógeno, más preferiblemente metilo o hidrógeno.
Preferiblemente, R^{3} representa -alquilo C_{1-3} o hidrógeno, más preferiblemente metilo o hidrógeno.
Cuando el anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros formado por R^{4} y R^{5}, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo (i):
preferiblemente, los sustituyentes en el grupo (i) son -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -NHSO_{2}CF_{3}, más preferiblemente -NH_{2}, -alquilo C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH y -alquil(C_{1-3})NR^{b}R^{c}.
Cuando el anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros formado por R^{4} y R^{5}, que opcionalmente contiene un heteroátomo, está sustituido con -NHCOR^{d}:
preferiblemente, R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c}, más preferiblemente -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c} o -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}).
Cuando el anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros formado por R^{4} y R^{5}, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, está sustituido con -NR^{b}R^{d}:
preferiblemente, R^{b} representa hidrógeno;
preferiblemente, R^{d} representa -alquilo C_{1-6} o -alquil(C_{1-6})-OH.
Cuando el anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros formado por R^{4} y R^{5}, que opcionalmente contiene un heteroátomo, está sustituido con Y-R^{e}:
preferiblemente, Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, más preferiblemente -alquileno C_{1-3}-, -NHCO- o -NH-alquileno(C_{1-3})-, lo más preferiblemente -alquileno C_{1-3}-;
preferiblemente, R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina, más preferiblemente pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2,4-triazol o pirrolidina, lo más preferiblemente pirrolidina; preferiblemente, R^{e} no está sustituido o está sustituido con -alquilo C_{1-3}, -NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH. Un Y-R^{e} preferido es -alquilen(C_{1-3})-pirrolidina.
Cuando el anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros formado por R^{4} y R^{5}, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, está sustituido con un grupo (iv):
preferiblemente, R^{f} representa ciclohexilo. Preferiblemente, R^{f} no está sustituido.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, seleccionado de O, N o S, y opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} en el que R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c} o un grupo -NHR^{d} en el que R^{d} representa -alquilo C_{1-6} o -alquil(C_{1-6})-OH;
(iii) un grupo -Y-R^{e}, Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}, R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, -NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH;
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa ciclohexilo;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo. Más preferiblemente, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, representan piperidina, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina o morfolina.
En otro aspecto preferido, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4,5,6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]octano; 4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepina; 1,2,5,6-tetrahidropiridina; azetidina; 2,5-dihidro-1H-pirrol; piperazina; hexahidropirimidina; tetrahidroquinolina; decahidroquinolina; tetrahidroquinoxalina; dihidroisoindol; tetrahidroisoquinolina; tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}) y -CH_{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3}) y -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,-CO- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, piridina, pirrol, isoxazol, pirazol, pirrolidina, ciclopentilo, triazol, pirazina, furano, tiazol, imidazol, morfolina, piperazina, pirimidina, piperidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2};
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo.
Más preferiblemente R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]octano; 4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepina; 1,2,5,6-tetrahidropiridina; y opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -COCH_{2}NR^{b}R^{c} y -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3}) y -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NH-alquileno C_{1-3}-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, piridina, pirrol, isoxazol, pirazol, pirrolidina, ciclopentilo, triazol, pirazina, furano, tiazol, imidazol, morfolina, piperazina, pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2};
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
Incluso más preferiblemente R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]octano; opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -CH_{3}, =O, -NH_{2}, F, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, -NHCO-alquilo(C_{1-3}), -NHCOC\equivCH, -NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H; -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO-alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3},
5
50
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO- o -NHCH_{2}-, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátomo.
Cuando R^{6} representa un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h}:
Preferiblemente, R^{g} representa fenilo o tiofeno, más preferiblemente fenilo. Preferiblemente, R^{g} no está sustituido. Cuando R^{g} es tiofeno, preferiblemente está unido a un grupo sulfonilo en la posición 2.
Preferiblemente, R^{h} representa fenilo. Preferiblemente, R^{h} está sustituido con halógeno, más preferiblemente Cl. Preferiblemente, R^{h} está monosustituido.
Cuando R^{6} representa un grupo -R^{g}-R^{h}:
Preferiblemente, R^{g} representa tiofeno o fenilo, más preferiblemente tiofeno. Preferiblemente, R^{g} no está sustituido. Cuando R^{g} es tiofeno, preferiblemente está unido a un grupo sulfonilo en la posición 2.
Preferiblemente, R^{h} representa tiofeno o fenilo, más preferiblemente tiofeno. Preferiblemente, R^{h} está sustituido con halógeno, más preferiblemente Cl. Preferiblemente, R^{h} está monosustituido.
Cuando R^{6} representa un grupo -Z-R^{h}:
Preferiblemente, Z representa -alquenilo C_{2-3}-, más preferiblemente -CH=CH-.
Preferiblemente, R^{h} representa fenilo. Preferiblemente, R^{h} está sustituido con halógeno, más preferiblemente Cl. Preferiblemente, R^{h} está monosustituido.
(iii) En otro aspecto preferido, R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h} en el que R^{g} representa fenilo, tiofeno, imidazol, tiazol, pirrol o furano opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3} y R^{h} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno y -OH;
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h} en el que R^{g} representa tiofeno o fenilo y R^{h} representa fenilo, piridina, tiofenilo, tiadiazol, tetrazol, isoxazol o furano opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2}, -O-alquilo(C_{1-3}) y -OH;
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo, en el que R^{h} representa fenilo o tiofeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, OH y -CN.
Preferiblemente, R^{6} representa un sustituyente seleccionado de:
6
60
7
Más preferiblemente, R^{6} representa un sustituyente seleccionado de:
8
Incluso más preferiblemente, R^{6} representa un sustituyente seleccionado de:
9
Lo más preferiblemente, R^{6} representa (clorotienil)eteno.
En otro aspecto de la invención, R^{6} representa cloronaftileno, clorobenzotiofeno, clorobitiofeno o clorofenileteno. Más preferiblemente, A representa un grupo seleccionados de: 6-cloronaftilo, 5'-cloro-2,2'-biotiofeno, (4-clorofenil)eteno, 6-cloro-1-benzotiofeno.
Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos adecuados, convenientes y preferidos descritos en lo que antecede.
Por lo tanto, en un aspecto preferido la invención proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, o R^{1} representa un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} y el otro sea hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]-octano; 4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepina; 1,2,5,6-tetrahidropiridina; azetidina; 2,5-dihidro-1H-pirrol; piperazina; hexahidropirimidina; tetrahidroquinolina; decahidroquinolina; tetrahidroquinoxalina; dihidroisoindol; tetrahidroisoquinolina; tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano; 3,5,6,7,-tetrahidro-4H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina; 2,3-dihidro-1H-indol; opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}) y -CH_{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3}) y -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}-, -CO- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, piridina, pirrol, isoxazol, pirazol, pirrolidina, ciclopentilo, triazol, pirazina, furano, tiazol, imidazol, morfolina, piperazina, pirimidina, piperidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2};
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un hete-
roátomo;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h} en el que R^{g} representa fenilo, tiofeno, imidazol, tiazol, pirrol o furano opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3} y R^{h} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno y -OH;
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h} en el que R^{g} representa tiofeno o fenilo y R^{h} representa fenilo, piridina, tiofenilo, tiadiazol, tetrazol, isoxazol o furano opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2}, -O-alquilo(C_{1-3}) y -OH;
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo, en el que R^{h} representa fenilo o tiofeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, OH y -CN;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En un aspecto más preferido la invención proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, o R^{1} representa un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} y el otro sea hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]-octano; 4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepina; 1,2,5,6-tetrahidropiridina; azetidina; 2,5-dihidro-1H-pirrol; piperazina; hexahidropirimidina; tetrahidroquinolina; decahidroquinolina; tetrahidroquinoxalina; dihidroisoindol; tetrahidroisoquinolina; tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano; opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}) y -CH_{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3}) y -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,-CO- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, piridina, pirrol, isoxazol, pirazol, pirrolidina, ciclopentilo, triazol, pirazina, furano, tiazol, imidazol, morfolina, piperazina, pirimidina, piperidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2};
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e},
-NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa un sustituyente seleccionado de:
10
100
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto incluso más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), en la que: R^{1} representa un grupo seleccionado de: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{3}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}t-butilo, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}COCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}COt-butilo,
11
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} y el otro sea hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6, 7, 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]-octano; opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -CH_{3}, =O, -NH_{2}, F, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, -NHCO-alquilo(C_{1-3}), -NHCOC\equivCH,
-NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H; -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO-alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3},
12
120 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO- o -NHCH_{2}-, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátomo.
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa un sustituyente seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W, en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), fenilo o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado de O, N o S, y el grupo fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3} o -CF_{3,} el otro es hidrógeno;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
A representa un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N;
B representa uno o más sustituyentes opcionales en átomos de carbono del anillo, seleccionados de: (i) uno o más sustituyentes seleccionados de -CF_{3}, -F, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}
NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; o
(iii) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (Ib):
16
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W, en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), fenilo o grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado de O, N o S, y el grupo fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3} o -CF_{3,} el otro es hidrógeno;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
A representa un grupo seleccionado de:
17
18
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N;
n representa 0 ó 1;
B representa uno o más sustituyentes opcionales en átomos de carbono del anillo, seleccionados de:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -(alquil C_{1-3})NR^{b}R^{c}, -(alquil C_{0-3})CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a} y -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3});
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; o
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
con la condición de que cuando B es -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, no está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátomo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a},
-alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}),
-OCONR^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es-alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3} o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o-alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,
R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH; con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
\newpage
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N;
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa-alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y opcionalmente sustituido con:
uno o más sustituyentes seleccionados de -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-6})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3} o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})- o -NH-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,
R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con-alquilo C_{1-3}, NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH; con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
\newpage
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
20
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a},
-alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}), -OCON
R^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, representan piperidina, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina o morfolina;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
21
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a},
-alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}), -OCON
R^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y opcionalmente sustituido con:
uno o más sustituyentes seleccionados de -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} o -NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-6})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3} o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o-alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,
R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con-alquilo C_{1-3}, NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH; con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa 6-cloronaftilo, 5'-cloro-2,2'-bitiofeno, (4-clorofenil)eteno o 6-cloro-1-benzotiofeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa-alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, representan piperidina, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina o morfolina;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
22
23
Z representa un sustituyente halógeno opcional,
alq representa alquileno o alquenileno,
T representa un heteroátomo seleccionado de S o N;
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa-alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, y opcionalmente sustituido con:
uno o más sustituyentes seleccionados de -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-6})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}CH_{3} o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o-alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,
R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH; con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{6}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa 6-cloronaftilo, 5'-cloro-2,2'-bitiofeno, (4-clorofenil)eteno o 6-cloro-1-benzotiofeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a},
-alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}), -OCON
R^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, representan piperidina, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina o morfolina;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa 6-cloronaftilo, 5'-cloro-2,2'-bitiofeno, (4-clorofenil)eteno o 6-cloro-1-benzotiofeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa-alquileno C_{1-3}- y W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} es -alquilo C_{1-3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, representan piperidina, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina o morfolina;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{6} representa 6-cloronaftilo, 5'-cloro-2,2'-bitiofeno, (4-clorofenil)eteno o 6-cloro-1-benzotiofeno.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) contienen centros quirales (asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se usa en esta memoria, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan grupos hidrocarbonados saturados de cadena tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (-CH_{3}), etilo (-C_{2}H_{5}), propilo (-C_{3}H_{7}) y butilo (-C_{4}H_{9}). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi (-OCH_{3}) y etoxi (-OC_{2}H_{5}).
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "alquileno" significa grupos conectores hidrocarbonados saturados de cadena tanto recta como ramificada. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH_{2}-) y etileno (-CH_{2}CH_{2}-).
Tal como se usa en esta memoria, el término "alquenilo" significa grupos hidrocarbonados insaturados de cadena tanto lineal como ramificada, en los que la insaturación está presente únicamente como dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo (-CH=CH_{2}) y propenilo (-CH=CHCH_{3} o -CH_{2}CH=CH_{2}).
Tal como se usa en esta memoria, el término "alquenileno" significa grupos conectores hidrocarbonados insaturados de cadena tanto lineal como ramificada, en los que la insaturación está presente únicamente como dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH_{2}-CH=CH- o -CH=CH-CH_{2}-).
Tal como se usa en esta memoria, el término "alquinilo" significa grupos hidrocarbonados insaturados de cadena tanto lineal como ramificada, en los que la insaturación está presente únicamente como triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen propinilo (p. ej., -CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}).
Tal como se usa en esta memoria, el término "propinileno" significa un grupo conector hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, en el que la insaturación está presente como un triple enlace (-CH_{2}-C\equivC-).
Tal como se usa en esta memoria, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "grupo cicloalquilo" significa un anillo alifático (un grupo carbocíclico saturado). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "grupo heterocíclico" significa anillos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de: N, S y O. El heterociclo puede ser aromático o no aromático, es decir, puede ser saturado, parcial o totalmente insaturado. Los ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y furanilo, los grupos de 6 miembros incluyen piridilo, pirazilo y pirimidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, los grupos de 7 miembros incluyen azepinilo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco, p. ej. éster o carbamato, o sal o solvato de dicho profármaco, de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), que tras administrar al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), o uno metabolito activo o resto del mismo. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son sales y solvatos.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos y bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos minerales tales como: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico; y ácidos orgánicos tales como: ácidos cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico, fórmico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, trifluoroacético y fórmico.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un hidrato. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) están dentro del alcance de la invención.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) que son adecuados para usar en medicina, son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones farmacéuticamente no aceptables o disolventes asociados, están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usar como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables y disolventes.
Tal como se usa en esta memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del organismo, p. ej., por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables los describen T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos en esta memoria por referencia. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de la 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilmorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{2-[(metilsulfonil)metil]morfolin-4-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N-metilmorfolina-2-carboxamida;
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonilo]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N-(2-hidroxipropil)morfolina-2-carboxamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-hidroxipropil)amino]metil}morfolin-4-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ilmetil)morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-Azetidin-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
Formiato de (E)-2-(4-clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
\newpage
N2-{[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]sulfonil}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N,N-dimetilprolinamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-L-prolinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-3-carboxilato de metilo;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Acetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]prolinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-isopropiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2S)-2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilmorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxiquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1,3-tiazol-2-carboxamida;
N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N2,N2-dimetilglicinamida;
3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo,
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(1H-tetraazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
6-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
5-Cloro-3-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-etil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Hidrobromuro de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil)-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-cloro-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-2-il]metil}benzamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de etilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de terc-butilo;
N-[1-((2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato del N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}benzamida;
N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3R)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Bromo-N-{1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3R)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-etoxi-2-oxopropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-metoxipropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Yoduro de 4-[({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)metil]-1-metilpiridinio;
5-(6-Amino-5-metilpiridin-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-3-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-[(5-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-fenilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-piridin-4-ilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-piridin-3-ilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-tien-3-ilnaftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
(3S)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-Naftilsulfonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N1-[(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3-(N,N-dimetilglicil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-2-il]-N1-[(1S,5R)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonamida;
Cloruro de 2-{(11R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N,N,N-trimetil-2-oxoetanaminio;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(N-metilglicil)-7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
\newpage
Formiato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{(1R,5S)-7-[2-(metilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(3S)-1-((1S)-2-{(1R,5S)-7-[2-(dimetilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Trifluoroacetato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Trifluoroacetato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperazin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
Formiato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[2-(4-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
(E)-2-(4-Cloro-3-hidroxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[2-([(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)etil]acetamida;
6-Cloro-N-{2-oxo-1-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propil]pirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1H-indol-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-3-carboxamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(S)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-4-carboxamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-octahidroquinolin-1(2H)-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida;
4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo;
Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}
amino)-4-oxobutanoico;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}propanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}ciclopentanocarboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pentanodiamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pirazina-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}malonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-metilpropanamida;
N-1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-
3-,N-3-dimetil-beta-alaninamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}succinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-N-2-dimetilglicinamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1);
6-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}benzamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-il(metil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxibutil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopirimidin-5-il)metil]amino}piperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hidroximetil)-2-furil]metil}amino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}tieno[3,2-b]piridina-2-sulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen:
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
Formiato de (E)-2-(4-clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-{[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]sulfonil}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N-[(5'-cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N2,N2-dimetilglicinamida;
3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
6-Cloro-N-etil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
\newpage
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de terc-butilo;
N-Alil-6-cloro-N-{1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{(1R,5S)-7-[2-(metilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Trifluoroacetato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[2-([(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)etil]acetamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida;
4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo;
Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}
amino)-4-oxobutanoico;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
\newpage
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1);
6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
\newpage
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida; y
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
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Los compuestos preferidos de la invención también incluyen:
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
\newpage
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-3-carboxamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-4-carboxamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-octahidroquinolin-1(2H)-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida;
1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo;
4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo;
Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoico;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}propanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}ciclopentanocarboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pentanodiamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pirazina-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}malonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-metilpropanamida;
N-1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-
3-,N-3-dimetil-beta-alaninamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}succinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-N-2-dimetilglicinamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
4'-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1);
6-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}benzamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2 oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
Ácido 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxílico;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
\newpage
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxibutil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopirimidin-5-il)metil]amino}piperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hidroximetil)-2-furil]metil}amino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(S)-1-metil-2-(3-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
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Los compuestos más preferidos de la invención también incluyen:
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S}-1-[(1S)-1-metil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S}-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida;
4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo;
Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}
amino)-4-oxobutanoico;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pirazina-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1);
6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxibutil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopirimidin-5-il)metil]amino}piperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-((1H-pirazol-3-ilmetil)amino]-piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-((1S)-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), incluyendo sus derivados farmacéuticamente aceptables, son inhibidores del Factor Xa, y como tales son útiles en el tratamiento de afecciones clínicas susceptibles de mejora por administración de un inhibidor del Factor Xa. Dichas afecciones incluyen las enfermedades vasculares agudas tales como la trombosis coronaria (por ejemplo, el infarto de miocardio y la angina inestable), tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea PTCA), ataques isquémicos transitorios, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de vasos (reestenosis), y la prevención de sucesos tromboembólicos con fibrilación atrial, p. ej., infarto cerebral; en el edema y enfermedades inflamatorias mediadas por PAF tales como síndrome de choque respiratorio, choque séptico y daño por reperfusión; el tratamiento de la fibrosis pulmonar; el tratamiento de metástasis tumoral; enfermedad neurodegenerativa tal como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer; infección vírica; síndrome de Kasabach Merritt; síndrome urémico hemolítico; artritis; osteoporosis; como anticoagulantes para sangre extracorpórea, por ejemplo en diálisis, filtración de sangre, bypass y conservación de hemoderivados; y en el recubrimiento de dispositivos invasivos tales como prótesis, válvulas artificiales y catéteres para reducir el riesgo de formación de trombos.
Preferiblemente, la afección susceptible de mejora por el inhibidor del Factor Xa se selecciona de trombosis coronaria (por ejemplo infarto de miocardio y angina inestable), embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con la fibrilación atrial, p. ej., infarto cerebral.
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable para usar en terapia médica, en particular para usar en la mejora de una afección clínica en un mamífero, incluido un ser humano, para la que está indicada un inhibidor del Factor Xa.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un mamífero, incluido un ser humano, que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección susceptible de mejora con un inhibidor del Factor Xa.
Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento agudo o la profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.
Si bien es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la presente invención se puede administrar como el producto químico en bruto, es preferible presentar el principio activo como una formulación farmacéutica.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable asociado con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, asociado con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable asociado con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una afección susceptible de mejorar con un inhibidor del Factor Xa.
Además la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, cuyo procedimiento comprende mezclar al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación (bien a través de la boca o la nariz).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otros vehículos adecuados, antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales de tamponamiento, agentes potenciadores de sabor, colorantes y edulcorantes según
convenga.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular de forma adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados en un modo convencional.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, p. ej., inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración tópica por insuflación e inhalación. Los ejemplos de tipos de preparación para administración tópica incluyen pulverizaciones y aerosoles para usar en un inhalador o insuflador.
Se pueden formar polvos para aplicación externa con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, lactosa, talco o almidón. Las composiciones para pulverización se pueden formular como suspensiones o disoluciones acuosas o como aerosoles suministrados desde envases presurizados, como inhaladores para dosis medidas, con el uso de un propelente adecuado.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también se pueden formular en forma de una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Una dosis propuesta de los compuestos de acuerdo con la presente invención para administrar a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 500 mg del principio activo por dosis unitaria, expresado como el peso de la base libre. La dosis unitaria se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Se entenderá que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y peso de los pacientes así como de la gravedad del estado que se va a tratar. La dosis también dependerá de la vía de administración. La dosis precisa y la vía de administración en última instancia dependerán del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) también se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos. Así, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable junto con otro agente terapéutico.
Cuando un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con otros fármacos antitrombóticos tales como inhibidores de trombina, antagonistas del receptor de tromboxano, miméticos de prostaciclina, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas de fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como activador tisular del plasminógeno y estreptoquinasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como la aspirina y similares.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse de forma conveniente para usar en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero el inhibidor del Factor Xa o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es secuencial, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.
Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, adecuadamente de una manera que sea conocida en la técnica para tales compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica valorarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para usar en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la afección del paciente y finalmente se dejará a discreción del médico o veterinario que asista al sujeto.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por los procedimientos descritos en lo sucesivo, y dichos procedimientos constituyen un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos son como se han definido antes para los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) salvo que se exponga lo contrario.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento (A) para preparar un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III).
24
De forma adecuada, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo el hidrocloruro de la 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, HOBt (1-hidroxibenzotriazol), una base, p. ej. Et_{3}N (trietilamina), y un disolvente orgánico, p. ej. DCM (diclorometano), de forma adecuada a temperatura
ambiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) se pueden preparar por interconversión, usando otros compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), que están opcionalmente protegidos, como precursores. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o (Ib) cuando R^{4} y R^{5} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros sustituido con -NH_{2}, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) o (Ib) que tienen sustituyentes alternativos en el anillo heterocíclico, p. ej. -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e} y/o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, por métodos bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo March, J., Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons). De forma similar, los compuestos de fórmula (Ia) cuando B representa -alquil(C_{1-3})-NH_{2}, se pueden convertir en compuestos de fórmula (Ia) que tienen sustituyentes alternativos en el anillo heterocíclico, p. ej. -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, por métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV):
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25
en la que P^{1} es un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, p. ej. t-butilo, por eliminación del grupo protector en condiciones habituales. Por ejemplo, cuando P^{1} representa t-butilo, la eliminación del grupo protector se puede realizar en condiciones ácidas, usando por ejemplo TFA (ácido trifluoroacético) en un disolvente tal como
DCM.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en la que P^{1} es como se ha descrito anteriormente:
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26 
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De forma adecuada, cuando X es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, p. ej. bromo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, p. ej. LiHMDS (hexametildisililamiduro de litio), carbonato de potasio o carbonato de sodio. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico adecuado, p. ej. THF, DMF, a una temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente -78ºC a +20ºC.
Alternativamente, cuando X es hidroxi, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo usando reactivos habituales tales como DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) y n-Bu_{3}P (tri-n-butilfosfina) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, de forma adecuada a temperatura ambiente:
Un compuesto de fórmula (V) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII):
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27 
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en la que T es un grupo reactivo, tal como un haluro, preferiblemente cloruro, y P^{1} es como se ha descrito anteriormente. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de una base, p. ej. piridina, y en un disolvente adecuado, p. ej. DCM, de forma adecuada a temperatura ambiente.
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Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IX)
28
en la que P^{1} es como se ha descrito anteriormente y P^{2} representa un grupo protector de amina adecuado, p. ej. Cbz (benciloxicarbonilo), por eliminación del grupo protector en las condiciones habituales. Por ejemplo, el grupo protector se puede eliminar por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, p. ej., paladio/carbón a presión atmosférica. De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tipo alcohol, p. ej. etanol, de forma adecuada a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (X)
29
por ciclación, en la que P^{1} y P^{2} son como se han descrito anteriormente y L representa un grupo saliente, p. ej. SMeRX. El cierre de anillo se puede llevar a cabo por tratamiento con resina OH^{-} de malla nº 400 Dowex 2 x 8 en un disolvente adecuado, p. ej. MeCN (acetonitrilo). Alternativamente, el cierre de anillo se puede llevar a cabo por tratamiento con carbonato de potasio en un disolvente adecuado, p. ej. MeCN. En general, R representará alquilo o aralquilo y X representará haluro, en especial yoduro, o sulfato.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (Xb):
30
en la que P^{1} y P^{3} son grupos protectores, por reacción con LiOH en un disolvente adecuado, p. ej. THF, seguido de reacción con DPPA (difenilfosforilazida), una base p. ej. Et_{3}N (trietilamina) en un disolvente adecuado p. ej. DMF, de forma adecuada de temperatura ambiente a 70ºC.
Un compuesto de fórmula (Xb) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Xb-1) con un compuesto de fórmula (Xb-2)
31
en la que L^{1} es un grupo saliente p. ej. bromo, en presencia de una base p. ej. Et_{3}N en un disolvente adecuado p. ej. MeCN.
Un compuesto de fórmula (X) en la que L representa SMeRX se puede formar a partir de un compuesto de fórmula (XI)
32
por tratamiento con RX, en la que P^{1} y P^{2} son como se han descrito anteriormente y RX es un compuesto (p. ej. Mel, yoduro de bencilo o Me_{2}SO_{4}) capaz de convertir el azufre en el resto SMe en una sal de sulfonio, en un disolvente adecuado, p. ej. propanona o acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII):
33
De forma adecuada, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, HOBt, una base, p. ej. Et_{3}N, y un disolvente orgánico, p. ej. DCM, de forma adecuada a temperatura ambiente.
Se proporciona un procedimiento adicional (B) para preparar compuestos de fórmula (IV) a partir de compuestos de fórmula (VII). De acuerdo con el procedimiento (B), un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar por aminación reductora de un compuesto de fórmula (VII) con R^{1a}CHO (en el que R^{1a} es R^{1} sin un conector CH_{2} unido directamente al N) usando un agente de reducción selectivo adecuado para producir un compuesto de fórmula (XIV), seguido de reacción con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base, p. ej. piridina, y en un disolvente, p. ej. DCM, de forma adecuada a temperatura ambiente.
34
La aminación reductora se lleva a cabo de forma conveniente por tratamiento con triacetoxiborohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un disolvente tal como DCM, de forma adecuada a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmulas (III), (VI), (VIII), (Xb-1), (Xb-2), (X), (XI), (XII) y (XIII) son compuestos conocidos y/o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diversos métodos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para introducir los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto requerido, y se apreciará que estos métodos generales pueden combinarse de diferentes formas en dichos procedimientos en múltiples etapas. Por supuesto, la secuencia de las reacciones de los procedimientos en múltiples etapas debe elegirse de manera que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos de la molécula que se desean en el producto final. Por ejemplo, los expertos en la técnica apreciarán que usando grupos protectores adecuados, el acoplamiento a cualquiera de los grupos -R^{1}, -SO_{2}R^{6} o - NR^{4}R^{5} puede ser la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic). Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede comprender el acoplamiento al grupo-R^{1} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (VI):
35
De forma adecuada, cuando X es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, p. ej. bromo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, p. ej. LiHMDS (hexametildisililamiduro de litio), carbonato de potasio o carbonato de sodio. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico adecuado, p. ej. THF, DMF, a una temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente -78ºC a +20ºC.
En un aspecto adicional de la presente invención, la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic) puede comprender el acoplamiento del grupo -SO_{2}R^{6} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (VIII):
36
La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de una base, p. ej. piridina, y en un disolvente adecuado, p. ej. DCM, de forma adecuada a temperatura ambiente.
En un aspecto adicional de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XV) por reacción con un compuesto de fórmula (XVII):
(XVII)R^{1}-C^{1}
en la que C^{1} es un grupo de acoplamiento adecuado p. ej. boronato [B(OH)_{2}] con catálisis metálica, por ejemplo, con una sal de cobre tal como acetato de cobre(II), en presencia de un disolvente orgánico p. ej. DCM y una base, p. ej. piridina y opcionalmente en presencia de tamices moleculares.
En un aspecto adicional de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{6} es -SO_{2}-CH=CH-arilo, SO_{2}-CH=CH-heteroarilo, SO_{2}-C(CH_{3})=CH-arilo o SO_{2}-C(CH_{3})=CH-heteroarilo se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVI) en la que R^{1} es hidrógeno, por reacción con un compuesto de fórmula (XVIII), o alternativamente con un compuesto de fórmula (XIX):
(XVIII)T^{1}-SO_{2}-C(R)=CH_{2}
(XIX)T^{1}-SO_{2}-C(R)-CH_{2}-T^{2}
en las que T^{1} y T^{2} son de forma independiente grupos reactivos, tales como haluro, preferiblemente cloruro, en presencia de una base p. ej. N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado p. ej. MeCN, de forma adecuada a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XV) en la que R^{6} es C(R)=CH_{2}, seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XX):
(XX)L-R^{h}
en la que R^{h} es arilo o heteroarilo y L es un grupo saliente, p. ej. bromo, en presencia de una base p. ej. N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado p. ej. dioxano y un catalizador de metal de transición adecuado p. ej. di(paladio)tris-(dibencilidenacetona) y un ligando adecuado p. ej. 2-(di-t-butifosfino)bifenilo en una atmósfera inerte, p. ej. nitrógeno, a una temperatura de 20-100ºC, preferiblemente 40ºC.
En un aspecto adicional de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{6} es un grupo biarilo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVI) en la que R^{1} es hidrógeno y el grupo amino está opcionalmente protegido, por ejemplo, como un derivado soportado sobre un sólido obtenido por aminación reductora en condiciones habituales, por reacción con un compuesto de fórmula (XXI):
37
en la que T es un grupo reactivo, tal como un haluro, preferiblemente cloruro, y M^{1} es un grupo arilo o heteroarilo con un grupo de acoplamiento adecuado, p. ej. halógeno, preferiblemente bromo o yodo, en presencia de un disolvente adecuado p. ej. DMF y una base adecuada, p. ej. N,N-diisopropiletilamina, seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XXII):
(XXII)M^{2}-C^{2}
en la que M^{2} es un grupo arilo o heteroarilo y C^{2} es un grupo de acoplamiento adecuado p. ej. boronato [B(OH)_{2}], en presencia de un catalizador metálico p. ej. tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), una base p. ej. carbonato de sodio, un disolvente adecuado p. ej. THF y opcionalmente en presencia de un codisolvente p. ej. H_{2}O, seguido de eliminación de cualesquiera grupos protectores en las condiciones habituales, p. ej., en las condiciones habituales.
Los expertos en la técnica observarán que en la preparación del compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o un solvato del mismo puede ser necesario y/o conveniente proteger uno o más grupos sensibles en la molécula, para prevenir reacciones secundarias indeseadas. Los grupos protectores adecuados para usar de acuerdo con la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Entre los ejemplos de grupos adecuados protectores de oxígeno, se pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Diferentes compuestos intermedios usados en el procedimiento mencionado, incluidos pero sin limitar, algunos compuestos de fórmulas (II), (IV), (V), (VII), (IX), (XIV), (XV) y (XVI) son nuevos y por consiguiente constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
La presente invención ahora se ilustrará adicionalmente con los Ejemplos anejos que no deberán interpretarse como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplos Abreviaturas
Boc
t-Butiloxicarbonilo
Cbz
Benciloxicarbonilo
THF
tetrahidrofurano
DCM
Diclorometano
DMF
N,N-Dimetilformamida
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
a
ancho
m
multiplete
q
cuartete
s
singlete
t
triplete
d
doblete.
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Producto Intermedio 1
N-[(Benciloxi)carbonil]-L-metionil-L-alaninato de terc-butilo
Se disolvió L-metionina Z-protegida (10 g) en DMF (200 ml) y se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (8,13 g) seguido de HOBT (5,72 g) y trietilamina (19,7 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y después se añadió éster de terc-butilo de la L-alanina (7,7 g) y se continuó la agitación durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico (1 M), solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (11,9 g) en forma de un aceite naranja que cristalizó al reposar. Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 2
N-[(Benciloxi)carbonil]-D-metionil-L-alaninato de terc-butilo
Usando D-metionina Z-protegida, éster de terc-butilo de L-alanina y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 3 (RR)
N-[(Benciloxi)carbonil]-D-metionil-D-alaninato de terc-butilo
Usando D-metionina Z-protegida, éster de terc-butilo de D-alanina y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 4 (SR)
N-[(Benciloxi)carbonil]-D-metionil-D-alaninato de terc-butilo
Usando L-metionina Z-protegida, éster de terc-butilo de D-alanina y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 5
(2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una solución del Producto Intermedio 1 (11,9 g) en acetona (75 ml) se trató con yoduro de metilo (18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido naranja que se disolvió en acetonitrilo (200 ml). Se añadió resina Dowex (forma OH^{-}) (19,42 g) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la resina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía con Biotage^{TM} (eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:2) para dar el compuesto del título (2,92 g) en forma de un aceite incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 363.
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Producto Intermedio 6
(2S)-2-((3R)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 2 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 5, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 7
(2R)-2-((3R)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 3 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 5, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 8
(2R)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 4 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 5, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 9
(2S)-2-[(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Una mezcla de (2S)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (2,82 g), paladio sobre carbón al 10% (0,3 g) y etanol (150 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Harbolite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,8 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 4,56 (1H, q), 3,57 (1H, dd), 3,49-3,35 (2H, 2 x m), 2,48-2,39 (1H, m), 1,88-1,77 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,40 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 10
(2S)-2-[(3R)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 6 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 4,60 (1H, q), 3,58 (1H, dd), 3,46 (1H, dt), 3,41-3,33 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 1,82-1,70 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,40 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 11
(2R)-2-[(3R)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 7 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 4,58 (1H, q), 3,75 (1H, dd), 3,55-3,41 (2H, 2 x m), 2,50 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,42 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 12
(2R)-2-[(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 8 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 4,68 (1H, q), 3,78 (1H, t), 3,56-3,40 (2H, 2 x m), 2,52 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 13
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Se disolvió (2S)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,5 g) en DCM (7 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (4,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,423 g) en forma de un aceite amarillo que después de separar azeotrópicamente el tolueno, cristalizó.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 14
Ácido (2R)-2-((3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 7 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 15
Ácido (2S)-2-((3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 6 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 16
Ácido (2R)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 8 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 17
(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
A una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (3,1 g) en DCM (30 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4,6 g), HOBT (3,2 g) y trietilamina (2,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió piperidina (2,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se lavó con carbonato de potasio (2 M), se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía con Biotage^{TM} (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:1 y después acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,6 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 374.
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Producto Intermedio 18
(3R)-1-[(1R)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando el Producto Intermedio 14 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 17, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 19
(3R)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando el Producto Intermedio 15 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 17, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 20
(3S)-1-[(1R)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando el Producto Intermedio 16 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 17, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 21
(3R)-3-Amino-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona
Usando el Producto Intermedio 19 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 22
(3R)-3-Amino-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona
Usando el Producto Intermedio 18 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 240.
\newpage
Producto Intermedio 23
(3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona
Usando el Producto Intermedio 17 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 240.
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Producto Intermedio 24
(3S)-3-Amino-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona
Usando el Producto Intermedio 20 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 9, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 240.
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Producto Intermedio 25
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una solución de (2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo (1,8 g) en DCM (75 ml) se trató con cloruro de 6-cloronaftilsulfonilo^{1} (2,28 g) y piridina (0,705 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de Biotage^{TM} (eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título (2,31 g), en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 26
(2S)-2-((3R)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 10 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 25, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,45 (1H, s ancho), 7,96-7,83 (4H, m), 7,56 (1H, dd), 5,41 (1H, s ancho), 4,66 (1H, q), 3,73 (1H, dt), 3,42-3,34 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,38-1,32 (12H, s+d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 27
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 11 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 25, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 28
(2S)-2-{(3R)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 26 y tosilato de metilo, y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 52, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
\newpage
Producto Intermedio 29
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Se disolvió (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,643 g) en DCM (19 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (19 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró a presión reducida. Se añadió DCM anhidro (4 ml) y la solución se concentró a presión reducida. La adición repetida de DCM y concentración a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,56 g) en forma de una espuma blanca.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 30
Ácido (2S)-2-{(3R)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Usando el Producto Intermedio 28 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 29, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 31
Ácido (2S)-2-((3R)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 26 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 29, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 32
Ácido (2R)-2-((3R)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 27 y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 29, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 397.
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Producto Intermedio 33
(2R)-2-(3-Azido-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
A una solución del éster de terc-butilo de la D-alanina (1,28 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,22 ml) en acetonitrilo (15 ml), se añadió una solución de 2-azido-4-bromobutanoato de etilo (1 g) y yoduro sódico (0,02 g) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 60 h y después se concentró a presión para dar un aceite marrón. Este aceite se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica separada se lavó más con agua y se secó (sobre sulfato de magnesio), y se concentró a presión reducida. El aceite marrón residual se purificó usando cromatografía Biotage^{TM} (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título (0,204 g) como una mezcla de dos diastereoisómeros.
T.l.c. (ciclohexano:acetato de etilo, 2:1) R_{f} 0,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 34
(2S)-2-(3-Azido-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando 2-azido-4-yodobutanoato de etilo y éster de terc-butilo de la L-alanina, y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 33, se preparó el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros.
T.l.c. (ciclohexano:acetato de etilo, 3:1) R_{f} 0,15.
\newpage
Producto Intermedio 35
(2R)-2-(3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una mezcla de (2R)-2-(3-azido-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,035 g), paladio sobre carbón al 10% (0,003 g) y etanol (2 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Harbolite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una goma amarilla. La goma (0,026 g) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de 6-cloronaftilsufonilo^{1} (0,03 g) y piridina (0,02 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó parcialmente usando SPE (aminopropilo, eluyendo con metanol). Los lavados orgánicos se concentraron a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se purificó por SPE (aminopropilo, eluyendo con metanol que contenía HCl 2 N al 10% en v/v) para dar el compuesto del título (0,012 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
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Producto Intermedio 36
(2S)-2-(3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 34 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 35, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 37
Ácido (2R)-2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 35 y el procedimiento sintético para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 38
Ácido (2S)-2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 36 y el procedimiento sintético para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 39
Ácido (2R)-2-(3-{[(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 33 y cloruro de (3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)sulfonilo y la química similar a la descrita para los Productos Intermedios 35 y 37, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 40
Ácido (2R)-2-(3-{[(3-cloroisoquinolin-7-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 33 y cloruro de (3-cloroisoquinolin-7-il)sulfonilo y la química similar a la descrita para los Productos Intermedios 35 y 37, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 398.
\newpage
Productos Intermedios 41* y 42
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (1) (2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (2)
Una mezcla de (2R)-2-(3-azido-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,204 g), paladio sobre carbón al 10% (0,02 g) y etanol (10 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Harbolite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite (0,150 g) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de 6-cloronaftilsulfonilo^{1} (0,188 g) y piridina (0,058 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de Biotage^{TM} (eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título [(1) - 0,067 g y (2) - 0,060 g], ambos en forma de sólidos blancos.
(1) Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
(2) Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
*Producto Intermedio 41 \equiv Producto Intermedio 27.
Usando los Productos Intermedios 41 y 42 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 52, se prepararon de forma similar los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 43
(2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 44
(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 45
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Una solución de (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,07 g) en THF (2 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,186 ml), seguido de 1-bromo-2-butanona (0,08 ml). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 72 h más. Se añadió metanol (1 ml) y la solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, acetato de etilo y metanol:acetato de etilo 1:9) para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de una goma.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
Se prepararon de forma similar, usando otros haluros de alquilo disponibles en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 46
(2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoetil)[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 510.
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Producto Intermedio 47
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 525.
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Producto Intermedio 48
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Se disolvió (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo (0,07 g) en DCM (2 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,063 g) en forma de una goma naranja.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 49
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoetil)[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 46 y una química similar a la descrita para el Producto Intermedio 48, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 454.
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Producto Intermedio 50
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Usando el Producto Intermedio 47 y una química similar a la descrita para el Producto Intermedio 48, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 469.
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Producto Intermedio 51
Benzoato de 7-[({(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)sulfonil]-2-naftilo
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 23, benzoato de 7-(clorosulfonil)-2-naftilo, y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 25.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 446.
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Producto Intermedio 52
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Una solución de (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,1 g) en THF (5 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,23 ml), seguido de tosilato de metilo (0,206 g). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla se inactivó con acetato de sodio (0,074 g), se agitó durante 1 h y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 10:1, 8:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1) para dar el compuesto del título (0,101 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
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Producto Intermedio 53
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Se disolvió (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo (0,1 g) en DCM (2 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,09 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 54
Ácido (2R)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 42 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 53, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 397.
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Producto Intermedio 55
Ácido (2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Usando el Producto Intermedio 44 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 53, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 56
Ácido (2R)-2-{(3R)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Usando el Producto Intermedio 43 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 53, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 411.
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Producto Intermedio 57
Cloruro de 5-clorotieno[2,3-b]piridina-2-sulfonilo
Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,37 ml) a una solución enfriada (-78ºC) de 5-clorotieno[2,3-b]piridina* (0,100 g) en THF anhidro (5 ml) a lo largo de 15 min. La reacción se agitó durante 5 min más, se calentó a-45ºC y se agitó durante 40 min. La mezcla se enfrió a -70ºC y se burbujeó dióxido de azufre gaseoso en el recipiente a lo largo de 10 min. La reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de 45 min, y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM anhidro (5 ml), se trató con N-clorosuccinimida (0,097 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. La solución se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,198 g) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 277 para la muestra del espectro de masas inactivada con dimetilamina *Klemm. L.H. et. al., J. Heterocycl. Chem. (1968), 5(6), 773-8.
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Producto Intermedio 58
3-(Benzoilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de ácido benzoico (0,123 g) en DMF (5 ml) se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,231 g), HOBT (0,163 g) y trietilamina (0,56 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió una solución de 3-amino-1-N-Boc-piperidina (0,3 g) en DMF (1 ml) y se continuó la agitación durante 18 h. La solución se concentró a presión reducida para dar un aceite que se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos separados se lavaron con agua, ácido clorhídrico (2 N), solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,120 g) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 305.
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Producto Intermedio 59
N-Piperidin-3-ilbenzamida
Una solución de 3-(benzoilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,120 g) en DCM (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo que después de neutralización con solución acuosa de amoniaco, se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con metanol y solución acuosa de amoniaco al 5% en metanol) para dar el compuesto del título (0,085 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 7,82 (2H, d ancho), 7,53 (1H, tt), 7,45 (2H, t), 4,27 (1H, tt), 3,50 (1H, dd ancho), 3,34 (1H, dt ancho), 2,96 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,90-1,68 (2H, m) ppm.
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Producto Intermedio 60
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](2-furilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Una solución de (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,07 g) en THF (0,5 ml) se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,06 ml), alcohol de 3-furfurilo (0,030 g) y tributilfosfina (0,075 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con Biotage^{TM} (eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título (0,015 g) en forma de un chicle incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 533.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
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Producto Intermedio 61
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 550.
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Producto Intermedio 62
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico
Una solución de (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo (0,03 g) en DCM (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después la solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,019 g) en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
Usando el Producto Intermedio 60 y una química similar a la descrita para el Producto Intermedio 62, se preparó el siguiente producto.
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Producto Intermedio 63
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-furilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico mezclado con ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (56:44)
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
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Producto Intermedio 64
5-Cloro-2-[({(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)sulfonil]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-5-cloroindol (0,1 g) en THF anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,273 ml) a lo largo de 10 min. Después de agitar a -78ºC durante 45 min, se burbujeó dióxido de azufre gaseoso a través de la reacción durante 5 min. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de 2 h y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanquecino. El sólido se volvió a suspender en DCM anhidro (2 ml) y se trató con N-clorosuccinimida (0,0584 g). Después la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se separó cualquier sólido blanco que quedara por filtración. La mitad de este filtrado se trató con piridina (0,017 ml) y el Producto Intermedio 87 (0,022 g). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 5 h y después 72 h a 30ºC en un recipiente cerrado. La mezcla de reacción se lavó con agua, se separó la fase orgánica y se secó (sobre sulfato de magnesio), y se concentró con una corriente de nitrógeno para dar un residuo que se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,011 g) en forma de un vidrio incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 555.
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Producto Intermedio 65
N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,284 ml) a una mezcla del Producto Intermedio 87 (0,436 g) y N,N-di-isopropiletilamina (0,938 ml) en acetonitrilo seco (6 ml) a 0ºC a lo largo de 2 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días, después de lo cual la reacción se inactivó con agua y se concentró a presión reducida para dar un residuo marrón. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar una espuma marrón que se purificó por SPE (sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 1:1, acetato de etilo y después acetato de etilo:metanol 19:1) para dar el compuesto del título (0,227 g) en forma de una película incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 332.
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Producto Intermedio 66
(3S)-3-{[(6-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)tio]amino}-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
Se añadió N-clorosuccinimida (0,37 g) a 4-cloro-2-mercaptobenzotiazol (0,5 g) en DCM (15 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron una solución del Producto Intermedio 87 (0,569 g) y trietilamina (1,04 ml) en DCM anhidro (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La solución se filtró y el filtrado se diluyó con DCM. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 1:1 aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol 19:1) para dar el compuesto del título (0,3 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 441.
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Producto Intermedio 67
(2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una solución de (2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo (0,337 g) en acetonitrilo (20 ml) se trató con trietilamina (0,41 ml) y cloruro de 5'-cloro-2,2'-bitiofeno-5-sulfonilo^{2} (0,372 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (aminopropilo, eluyendo con metanol) para dar el compuesto del título (0,651 g) en forma de un aceite marrón.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 491.
Usando una química similar y el Producto Intermedio 9, se prepararon los siguientes productos:
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Producto Intermedio 68
(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 429.
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Producto Intermedio 69
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 459.
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Producto Intermedio 70
(2S)-2-((3S)-3-{[(5-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 459.
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Producto Intermedio 71
(2S)-2-{(3S)-3-[[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 67 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 461.
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Producto Intermedio 72
(2S)-2-{(3S)-3-[{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}(2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 68 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 499.
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Producto Intermedio 73
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 69 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 529.
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Producto Intermedio 74
(2S)-2-{(3S)-3-[[(5-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 70 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 529.
Producto Intermedio 75
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(2S)-2-[(3S)-3-{(2-Amino-2-oxoetil)[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 68 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 487.
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Producto Intermedio 76
(2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoetil){[(5'-cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 67 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 45, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 548.
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Producto Intermedio 77
(2R)-2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}pentanodioato de dimetilo
Se añadió cloruro de tionilo (30 ml) a una solución enfriada de ácido D-glutámico (33,2 g) en metanol (250 ml) y la mezcla posteriormente se calentó a reflujo durante 16 h. Tras enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se separó azeotrópicamente con tolueno para dar un sólido blanco. Este se agitó con acetato de etilo, agua e hidrógenocarbonato de potasio a 0ºC mientras se añadía cloroformiato de bencilo (30 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (22,45 g) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, d ancho), 5,10 (2H, s), 4,40 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 3,64 (3H, s), 2,50-2,35 (2H, m), 2,30-1,90 (2H, 2 x m) ppm.
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Producto Intermedio 78
(1S)-4-Hidroxi-1-(hidroximetil)butilcarbamato de bencilo
Se añadió en porciones una solución de ácido Z-glutámico (10 g) en THF (50 ml) a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 100 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió éter y la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Harbolite^{TM} y el filtrado se diluyó más con agua. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, eluyendo con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,74 g) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (D_{6}DMSO): \delta 7,40-7,30 (5H, m), 6,95 (1H, d ancho), 5,00 (2H, s), 4,65 (1H, t ancho), 4,40 (1H, t ancho), 3,50-3,20 (5H, m), 1,65-1,15 (4H, m) ppm.
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Producto Intermedio 79
(1R)-4-Hidroxi-1-(hidroximetil)butilcarbamato de bencilo
Se añadió gota a gota una solución de (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-pentanodioato de dimetilo (22,4 g) en THF seco (74 ml) a lo largo de 1 h a una mezcla agitada de brorohidrudo de litio (4,5 g) en THF (200 ml) a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (16,5 g) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (D_{6}DMSO): \delta 7,41-7,30 (5H, m), 7,00 (1H, d ancho), 5,02 (2H, s), 4,65 (1H, t ancho), 4,40 (1H, t ancho), 3,50-3,20 (5H, m), 1,63-1,20 (4H, m) ppm.
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Producto Intermedio 80
Metanosulfonato de (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-[(metilsulfonil)oxi]-pentilo
Se trató una solución de (1R)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)butilcarbamato de bencilo (1,5 g) en DCM (60 ml) con trietilamina (3,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,34 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 75 min. Se añadió solución de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó usando cromatografía con Biotage^{TM} (eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:2, 1:3) para dar el compuesto del título (1,924 g) en forma de un aceite amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 410.
Se preparó de forma similar usando el Producto Intermedio 80:
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Producto Intermedio 81
Metanosulfonato de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-[(metilsulfonil)oxi]-pentilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 410.
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Producto Intermedio 82
(3R)-Piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Se añadió amoniaco líquido (aprox. 30 ml) a una solución de metanosulfonato de (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-[(metilsulfonil)oxi]pentilo (1 g) en THF (15 ml) a -78ºC en un recipiente de reacción de bomba y después se dejó que la mezcla resultante alcanzara temperatura ambiente. Después de 46 h, la solución se concentró a presión reducida para dar un sólido blanquecino que se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con metanol, metanol:amoniaco acuoso 95:5, 9:1) para dar el compuesto del título (0,587 g) en forma de un sólido blanquecino.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 235.
Se preparó de forma similar usando el Producto Intermedio 81:
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Producto Intermedio 83
(3S)-Piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 235.
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Producto Intermedio 84
(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,408 g) en DCM (21 ml) se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,394 g), HOBT (0,278 g) y trietilamina (0,286 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió una solución de (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,361 g) en DCM (1 ml) y se continuó la agitación durante 72 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos separados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sobre sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía con Biotage^{TM} (eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:7\rightarrow1:10) para dar el compuesto del título (0,268 g) en forma de un
aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 614.
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Producto Intermedio 85
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando (3R)-piperidin-3-ilcarbamato de bencilo y el procedimiento descrito para el Producto Intermedio 84, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 614.
\newpage
Producto Intermedio 86
(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Se disolvió ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (84,5 g) en DMF (2 litros) y se añadió tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (161 g), seguido de N,N-diisopropiletilamina (92 ml) y morfolina (46 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h, y se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se agitó durante 15 min y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con cloruro de litio (al 10% en peso), seguido de solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó (sobre sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (65 g) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 376.
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Producto Intermedio 87
(3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
Una mezcla de (3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (20 g), paladio sobre carbón al 10% (2 g) y etanol (1,3 litros) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través Celite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12,3 g) en forma de un aceite blanco pálido.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 5,05 (1H, dd), 3,59 (9H, m), 3,37 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,30 (3H, d) ppm.
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Producto Intermedio 88
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(terc-butiloxicarbonil)-7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 408 y N-Boc-sarcosina, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 409, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 676.
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Producto Intermedio 89
(2S)-2-((3S)-3-{[(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una solución de 2-metil-1,3-tiazol-4-carbaldehído (0,028 g) en DCM (2 ml) se trató con el Producto Intermedio 9 (0,05 g) seguido de ácido acético (0,013 ml) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (0,116 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 340.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
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Producto Intermedio 90
(2S)-2-{(3S)-2-Oxo-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 320.
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Producto Intermedio 91
(2S)-2-{(3S)-2-Oxo-3-[(piridin-2-ilmetil)amino]pirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 320.
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Producto Intermedio 92
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil][(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 89 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 25, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
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Producto Intermedio 93
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](piridin-4-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 90 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 25, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 544.
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Producto Intermedio 94
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](piridin-2-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo
Usando el Producto Intermedio 91 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 25, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 544.
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Producto Intermedio 95
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil][(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 92 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
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Producto Intermedio 96
Hidrocloruro del ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](piridin-4-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}- propanoico
Usando el Producto Intermedio 93 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 488.
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Producto Intermedio 97
Hidrocloruro del ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](piridin-2-ilmetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}- propanoico
Usando el Producto Intermedio 94 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó de forma similar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 488.
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Producto Intermedio 98
(3S)-3-{[2-Metoxi-4-(2-poliestiriletoxi)bencil]amino}-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-2-pirrolidinona
Se añadió una solución de (3S)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-2-pirrolidinona (0,795 g) en DMF anhidra (aprox. 8 ml) a resina de 2-(3-metoxi-4-formilfenoxi)etoximetil-poliestireno previamente hinchada (1,45 g) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,58 ml) y ácido acético (0,19 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después de este tiempo se añadió una solución de borohidruro de tetra-n-butilamonio (0,856 g) y ácido acético (0,19 ml) en DMF anhidra (aprox. 5 ml). La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DMF, etanolamina al 10% en DMF, DMF, DCM, metanol y éter dietílico. La resina resultante se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,53 g) en forma de perlas amarillo pálido.
IR: v_{max} 2890, 2327, 2282, 1749, 1715 y 1643 cm^{-1}.
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Producto Intermedio 99
5-Bromo-N-[2-metoxi-4-(2-poliestiriletoxi)bencil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-2-oxopirrolidinil}-2-tiofenosulfonamida
El Producto Intermedio 98 previamente hinchado con DCM (aprox. 15 ml) y después filtrado, se trató con una solución de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (0,85 g) en DMF (15 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,14 ml). La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con DMF, DCM y éter dietílico. El sólido resultante se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,59 g) en forma de una resina naranja/marrón.
Se trataron 0,025 g de esta resina con ácido trifluoroacético-DCM (1:1, 1 ml) y se agitó durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró con una corriente de nitrógeno para dar el producto del ejemplo 367 (0,0025 g) en forma de un vidrio blanquecino.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
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Producto Intermedio 100
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](2-benciloxi-2-oxoetil)amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
A una solución de (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (1 g) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de potasio (0,92 g) y 2-bromoacetato de bencilo (0,33 g), y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se aisló, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se purificó por SPE (sílice, ciclohexano:acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 601.
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Producto Intermedio 101
Formiato del N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de bencilo
Una mezcla del Producto Intermedio 100 (0,5 g) se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0ºC, usando un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml), y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo transparente (0,45 g) que se disolvió en DCM (20 ml). Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,34 g), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,48 g) y (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,39 g), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió trietilamina (0,5 ml), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 72 h. La mezcla se lavó con agua y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de un sólido
blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 681.
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Producto Intermedio 102
5-Cloro-1-benzofurano
A una solución de ácido 5-cloro-1-benzofuran-2-carboxílico (0,2 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se añadieron gránulos de cobre (0,2 g). La mezcla de reacción se calentó a 250ºC durante 3,5 min en un microondas. El recipiente de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se combinó con otras cuatro mezclas similares, y las mezclas combinadas se repartieron entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,65 g) en forma de un aceite amarillo.
Cromatografía de gases - espectro de ionización electrónica: Encontrado: M^{+} 152, Rt 5,72 min.
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Producto Intermedio 103
Cloruro de 5-cloro-1-benzofuran-2-sulfonilo
Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,45 ml) a una solución enfriada (-78ºC) del Producto Intermedio 102 (0,11 g) en THF anhidro (5 ml) a lo largo de 5 min. La reacción se agitó durante 5 min más, se calentó a -45ºC y se agitó durante 40 min. La mezcla se enfrió a -70ºC y se burbujeó dióxido de azufre gaseoso en el recipiente a lo largo de 7 min. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de 45 min, y después se concentró a presión reducida para dar una goma amarilla. A una suspensión de la goma en DCM anhidro (4 ml) se añadió N-clorosuccinimida (0,118 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. La solución se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,093 g) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 260 para la muestra inactivada con dimetilamina.
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Producto Intermedio 104
2-Cloro-4-etenilfenol
A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,23 g) en THF seco (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78ºC, se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,37 ml) a lo largo de 2 min. La mezcla se dejó calentar a 0ºC, se agitó durante 20 min, se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 3-cloro-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]benzaldehído* (0,134 g) en THF seco (5 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano, seguido de acetato de etilo:ciclohexano 5% a 25%) para dar el compuesto del título (0,049 g) en forma de un aceite.
H.p.l.c. (1) Rt 3,26 min
*Boukouvalas, J; Maltais, F; Lachance, N., Tetrahedron Lett. (1994), 35(43), 7897-900.
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Producto Intermedio 105
terc-Butil(2-cloro-4-vinilfenoxi)difenilsilano
Una mezcla del Producto Intermedio 104 (0,038 g), imidazol (0,042 g) y cloruro de terc-butildifenilsililo (0,083 ml) se agitó en DMF seca (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con éter dietílico, se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano, seguido de acetato de etilo:ciclohexano 5% a 20%) para dar el compuesto del título (0,102 g) en forma de un aceite.
H.p.l.c. (1) Rt 4,71 min.
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Producto Intermedio 106
3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-4-clorobenzaldehído
Una mezcla de 4-cloro-3-hidroxi-benzaldehído* (0,354 g), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,028 g), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,409 g) y trietilamina (0,473 ml) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 19 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano seguido por acetato de etilo-ciclohexano de 10% a 30%) para dar el compuesto del título (0,42 g) en forma de un aceite.
H.p.l.c. (1) Rt 4,11 min.
*Kelley, J; Linn, J; Selway, J. W. T., J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1757-63.
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Producto Intermedio 107
2-Cloro-5-vinilfenol
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 106, y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 104.
H.p.l.c. (1) Rt 3,22 min.
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Producto Intermedio 108
terc-Butil(2-cloro-5-vinilfenoxi)difenilsilano
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 107, y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 105.
H.p.l.c. (1) Rt 4,68 min.
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Producto Intermedio 109
(E)-2-(3-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (0,103 ml) a DMF (0,116 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, a lo largo de 5 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió el Producto Intermedio 108 (0,293 g) en ciclohexano (0,2 ml) en una porción y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 6 h. La mezcla enfriada se vertió sobre hielo triturado, se extrajo con éter dietílico, se secó (sobre sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. Este cloruro de sulfonilo bruto se trató con el Producto Intermedio 87 (0,134 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0068 g), di-isopropiletilamina (0,192 ml) en DCM seco (5 ml), y después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se concentró a presión reducida. La solución resultante se lavó con agua y se filtró a través de una frita hidrófoba. El filtrado se concentró a presión reducida, y el aceite resultante se purificó por SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 19:1 y después 10:1) seguido de h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0078 g) en forma de una goma
incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 696.
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Producto Intermedio 110
2-Azido-4-{[1-(terc-butoxicarbonil)propil]amino}butanoato de etilo
A una solución de 2-aminobutanoato de terc-butilo (0,397 g) y 2-azido-4-bromobutanoato de etilo (0,286 g) en acetonitrilo (5 ml) se añadió trietilamina (0,347 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 18 h, se enfrió y evaporó sobre gel de sílice (Merck, 7734). El material preabsorbido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Merck. 9385, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 6:1) para dar el compuesto del título (0,200 g) como una mezcla de cuatro diastereoisómeros.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 315
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Producto Intermedio 111
Ácido 2-azido-4-{[1-(terc-butoxicarbonil)propil]amino}butanoico
A una solución del Producto Intermedio 110 (0,2 g) en THF (3 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (0,038 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con HCl acuoso 2 N. La mezcla después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,187 g) como una mezcla de cuatro diastereoisómeros.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 287.
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Producto Intermedio 112 y Producto Intermedio 113
2-(3-Azido-2-oxopirrolidin-1-il)butanoato de terc-butilo [Mezcla 1 y Mezcla 2]
Una solución del Producto Intermedio 111 (0,187 g), difenilfosforilazida (0,281 ml) y trietilamina (0,364 ml) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se concentró a presión reducida. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Merck. 9385, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 1:1) para dar los compuestos diastereoisómeros del título como dos parejas de enantiómeros (0,051 g y 0,039 g).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 269 tanto para la Mezcla 1 como la Mezcla 2.
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Producto Intermedio 114
2-(3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoato de terc-butilo [Isómero 1 e Isómero 2]
Una mezcla del Producto Intermedio 112 [Mezcla 1] (0,051 g), paladio sobre carbón al 10% (0,01 g) y etanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una goma amarilla. La goma (0,034 g) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de 6-cloronaftilsulfonilo^{1} (0,04 g) y N,N-diisopropilamina (0,073 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó parcialmente por cromatografía usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título (0,043 g), en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
Usando el Producto Intermedio 113 y una química similar a la descrita antes, se preparó el siguiente producto:
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Producto Intermedio 115
2-(3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoato de terc-butilo [Isómero 3 e Isómero 4]
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 467.
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Producto Intermedio 116
Ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoico [Isómero 1 e Isómero 2]
Usando el Producto Intermedio 114 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
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Producto Intermedio 117
Ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoico [Isómero 3 e Isómero 4]
Usando el Producto Intermedio 115 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 13, se preparó el compuesto del título.
H.p.l.c. (1) Rt 3,20 min.
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Producto Intermedio 118
Cloruro de 5-clorotieno[3,2-b]piridina-2-sulfonilo
Se disolvió 5-clorotieno[3,2-b]piridina* (0,2 g) en THF anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota n-Butil-litio (1,6 M en hexano, 0,780 ml) a lo largo de 10 min y la mezcla se agitó durante 5 min más. La mezcla se calentó a -50ºC y se agitó durante 55 min. La reacción se enfrió a -70ºC, y se burbujeó dióxido de azufre gaseoso a través de la reacción durante 10 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un residuo amarillo que se volvió a suspender en DCM anhidro (6 ml) y se trató con N-clorosuccinimida (0,189 g). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se separó cualquier sólido que quedaba por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,153 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 277 para la muestra del espectro de masas inactivada con dimetilamina.
*Barker. J.N, et. al., J. Chem. Res. (1984), (3), 771-795.
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Producto Intermedio 119
Ácido (2R)-2-(3-{[(6-bromo-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 33 y cloruro de 6-bromo-2-naftalenosulfonilo y una química similar a la descrita para los Productos Intermedios 35 y 37, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 442.
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Producto Intermedio 120
Ácido (2R)-2-(3-{[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico
Usando el Producto Intermedio 33 y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo y una química similar a la descrita para los Productos Intermedios 35 y 37, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 417.
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Ejemplo 1 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico [Producto Intermedio 29] (0,105 g) en DCM (10 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,152 g), HOBT (0,107 g) y trietilamina (0,222 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió morfolina (0,07 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 5:1 y acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,1 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 466.
H.p.l.c. (1) Rt 3,13 min.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 8,54 (1H, s ancho), 8,08-7,96 (4H, m), 7,63 (1 H, dd), 5,00 (1H, q), 4,18 (1H, dd), 3,69-3,46 (9H, m), 3,31-3,29 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,26 (3H, d) ppm.
El compuesto del título también se podía preparar usando el Producto Intermedio 87 y cloruro de 6-cloronaftalenosulfonilo^{1}, y la química descrita para la preparación del Ejemplo 386 (Vía 1).
Usando una química similar a la descrita para el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se aisló a partir de una mezcla de reacción bruta usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 533.
H.p.l.c. (1) Rt 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 547.
H.p.l.c. (1) Rt 2,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 3,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 612.
H.p.l.c. (1) Rt 3,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-4-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperazin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Se preparó 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo usando el método genérico descrito para el Ejemplo 1. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento sintético como se describe para el Producto Intermedio 13.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
H.p.l.c. (1) Rt 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 493.
H.p.l.c. (1) Rt 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 2,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 562.
H.p.l.c. (1) Rt 2,53 min.
\newpage
Ejemplo 15 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3 il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 450.
H.p.l.c. (1) Rt 3,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilmorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1]
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 2]
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxilato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 522.
H.p.l.c. (1) Rt 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{2-[(metilsulfonil)metil]morfolin-4-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 558.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 510.
H.p.l.c. (1) Rt 3,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 y Ejemplo 27
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N-metilmorfolina-2-carboxamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N,N-dimetilmorfolina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 537.
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30, Ejemplo 31 y Ejemplo 32
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N-(2-hidroxipropil)morfolina-2-carboxamida [Isómero 1, Isómero 2 e Isómero 3] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 567.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,92 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 567.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,91 min.
Isómero 3
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 567.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N,N-diisopropilmorfolina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 593.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ilcarbonil)morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 577.
H.p.l.c. (1) Rt 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{2-[(metilamino)metil]morfolin-4-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 509.
H.p.l.c. (1) Rt 2,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-hidroxipropil)amino]metil}morfolin-4-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 553.
H.p.l.c. (1) Rt 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 y Ejemplo 39
Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,54 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(diisopropilamino)metil]morfolin-4-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-morfolin-4-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 y Ejemplo 43
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 528.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,78 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 528.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 500.
H.p.l.c. (1) Rt 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 500.
H.p.l.c. (1) Rt 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-{(3S)-1-[(1S)-2-Azetidin-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 436.
H.p.l.c. (1) Rt 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 452.
H.p.l.c. (1) Rt 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 513.
H.p.l.c. (1) Rt 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 476.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftale- no-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 527.
H.p.l.c. (1) Rt 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftale- no-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 527.
H.p.l.c. (1) Rt 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 6-Cloro-N-{1-[(1S)-1-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 38 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 490.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 31 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 466.
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 450.
H.p.l.c. (1) Rt 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 6-Cloro-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 6-Cloro-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Se disolvió el (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,217 g) en DCM (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,256 g), HOBT (0,184 g) y trietilamina (0,375 ml). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió morfolina (0,117 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. El componente orgánico se lavó con agua y salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano; ciclohexano:acetato de etilo 4:1, 1:1, 1:4; acetato de etilo; metanol:acetato de etilo 1:10; metanol) para dar el compuesto del título (0,078 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 504.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
RMN ^{1}H (D_{4}MeOH): \delta 7,61 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,03 (1H, d), 5,04 (1H, q), 4,21 (1H, dd), 3,69-3,46 (9H, m), 3,39-3,35 (1H, m), 2,39 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,30 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 71 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 641.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Formiato de (E)-2-(4-clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida
Usando el Producto Intermedio 72 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 2,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 73 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 609.
H.p.l.c. (1) Rt 2,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 5-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 74 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 609.
H.p.l.c. (1) Rt 2,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Se disolvió (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,217 g) en DCM (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,256 g), HOBT (0,184 g) y trietilamina (0,375 ml). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,219 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. El componente orgánico se lavó con agua y salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano; ciclohexano:acetato de etilo 4:1, 1:1, 1:4; acetato de etilo; metanol:acetato de etilo 1:10; metanol) para dar el compuesto del título (0,042 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 571.
H.p.l.c. (1) Rt 2,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Usando el Producto Intermedio 68 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 442.
H.p.l.c. (1) Rt 2,86 min.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,46 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,38 (2H, d), 6,89 (1H, d), 5,35 (1H, d ancho), 5,05 (1H, q), 4,00 (1H, m), 3,69-3,48 (9H, m), 3,35 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,33 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 N2-{[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]sulfonil}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Usando el Producto Intermedio 75 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 499.
H.p.l.c. (1) Rt 2,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida
Usando el Producto Intermedio 68 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 509.
H.p.l.c. (1) Rt 2,5 min.
\newpage
Ejemplo 71 N2-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Usando el Producto Intermedio 76 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 62, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 62 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 293, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 543.
H.p.l.c. (1) Rt 3,34 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 576.
H.p.l.c. (1) Rt 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 574.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
Usando condiciones habituales de hidrólisis alcalina, se preparó el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 73.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 562.
H.p.l.c. (1) Rt 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Usando el Ejemplo 68 y bromoacetonitrilo, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 293, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 481.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 512.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 514.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
Usando condiciones habituales de hidrólisis alcalina, se preparó el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 78.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 500.
H.p.l.c. (1) Rt 2,9 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Se disolvió (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]propanoato de terc-butilo (0,192 g) en DCM (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,256 g), HOBT (0,184 g) y trietilamina (0,375 ml). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió piperidina (0,133 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. El componente orgánico se lavó con agua y salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano; ciclohexano:acetato de etilo 4:1, 1:1, 1:4; acetato de etilo; metanol:acetato de etilo 1:10; metanol) para dar el compuesto del título (0,042 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 440.
H.p.l.c. (1) Rt 3,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
Usando el Ejemplo 80 y bromoacetato de metilo, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 293, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 512.
H.p.l.c. (1) Rt 3,3 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
Usando condiciones habituales de hidrólisis alcalina, se preparó el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 81.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 498.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Se disolvió 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,6 g) en DCM (11 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se añadió solución de amoniaco (al 0,88%; 1 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,38 g) en forma de una espuma blanca.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 2,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Se añadió el polímero N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (0,038 g) en un tubo Alltech^{TM} a una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,007 g) en DCM (0,9 ml) seguido de 3-metilpiperidina (0,0025 g) en DMF (0,1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,006 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El tubo se drenó, se recogió el filtrado y la resina se lavó con DCM. Las soluciones de DCM combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0023 g) en forma de un sólido
blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,25 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\newpage
Ejemplo 86 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 2,86 y 2,97 min (dos diastereoisómeros).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 543.
H.p.l.c. (1) Rt 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 532.
H.p.l.c. (1) Rt 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)-piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se aisló a partir de una mezcla de reacción bruta usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 2,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-octahidroquinolin-1(2H)-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 518.
H.p.l.c. (1) Rt 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-fenilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 530.
H.p.l.c. (1) Rt 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 540.
H.p.l.c. (1) Rt 3,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-N,N-dimetilprolinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3-il}acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 466.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-L-prolinato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-4-carboxilato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 522.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-3-carboxilato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 522.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 2-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-2-il}acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-4-il}acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 2,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Formiato de 6-cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 493.
H.p.l.c. (1) Rt 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 540.
H.p.l.c. (1) Rt 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Acetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 506.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3-il}benzamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 569.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxilato de etilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 536.
H.p.l.c. (1) Rt 3,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 533.
H.p.l.c. (1) Rt 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]prolinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 493.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[2-(4-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 541.
H.p.l.c. (1) Rt 3,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-isopropiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 2,69 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2S)-2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 532.
H.p.l.c. (1) Rt 3,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 502.
H.p.l.c. (1) Rt 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3,5,6,7-tetrahidro-4H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-4-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 503.
H.p.l.c. (1) Rt 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidroquinolin-1-(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 512.
H.p.l.c. (1) Rt 3,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 512.
H.p.l.c. (1) Rt 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 498.
H.p.l.c. (1) Rt 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 498.
H.p.l.c. (1) Rt 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 526.
H.p.l.c. (1) Rt 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-L-prolina
El compuesto del título se preparó por hidrólisis alcalina (hidróxido de litio) del correspondiente éster de metilo, Ejemplo 107.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Ácido 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-propanoil]piperidina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por hidrólisis alcalina (hidróxido de litio) del correspondiente éster de metilo, Ejemplo 111.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Ácido 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-propanoil]piperidina-4-carboxílico
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 3,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 493.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 482.
H.p.l.c. (1) Rt 3,34 min.
\newpage
Ejemplo 141 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 448.
H.p.l.c. (1) Rt 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(2-metilmorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 493.
H.p.l.c. (1) Rt 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 462.
H.p.l.c. (1) Rt 3,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 514.
H.p.l.c. (1) Rt 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-hidroxiquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 527.
H.p.l.c. (1) Rt 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 5'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
A una solución de (3R)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona (0,01 g) en acetonitrilo (1 ml) se añadió trietilamina (0,008 ml) y cloruro de 5'-cloro-2,2'-bitiofeno-5-sulfonilo^{2} (0,013 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,004 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 502.
H.p.l.c. (1) Rt 3,43 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 440.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 29 y piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 3,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida
A una solución de N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida (0,005 g) en DMF (0,5 ml) se añadieron ácido propiólico (0,001 g), N,N-diisopropiletilamina (0,0044 ml) y hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,004 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y solución saturada de bicarbonato de sodio y después se pasó por una frita hidrófoba. La fracción orgánica separada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,0064 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 531.
H.p.l.c. (1) Rt 3,42 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 586.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 593.
H.p.l.c. (1) Rt 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}mi- no)-4-oxobutanoico
Usando condiciones habituales de hidrólisis alcalina, se preparó el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 152.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 3,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 574.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 586.
H.p.l.c. (1) Rt 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}propanamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 536.
H.p.l.c. (1) Rt 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 573.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 577.
H.p.l.c. (1) Rt 2,71 min.
\newpage
Ejemplo 159 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}ci- clopentanocarboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 575.
H.p.l.c. (1) Rt 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pen- tanodiamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 592.
H.p.l.c. (1) Rt 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}pirazina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 573.
H.p.l.c. (1) Rt 3,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}malonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-metilpropanamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 N-1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-3-,N-3-dimetil-beta-alaninamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 578.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}succinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 578.
H.p.l.c. (1) Rt 3,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 531.
H.p.l.c. (1) Rt 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 572.
H.p.l.c. (1) Rt 3,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 588.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1,3-tiazol-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 590.
H.p.l.c. (1) Rt 3,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando anhídrido tríflico y el producto del Ejemplo 84, se preparó el compuesto del título como se describe para el Ejemplo 150.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 611.
H.p.l.c. (1) Rt 3,53 min.
\newpage
Ejemplo 172 N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N2,N2-dimetilglicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 565.
H.p.l.c. (1) Rt 2,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 2,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 y Ejemplo 176
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 3,48 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 3,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 574.
H.p.l.c. (1) Rt 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 y Ejemplo 179
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxoxirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-2-etilbutanamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 578.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,71 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 578.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 531.
H.p.l.c. (1) Rt 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida
A una solución de ácido nicotínico (0,006 g) en DCM (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,018 g), HOBT (0,013 g) y trietilamina 0,017 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió el producto del Ejemplo 365 (0,015 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 5:1, 1:1, 1:5, y DCM:metanol 25:1, 15:1, 5:1) para dar el compuesto del título (0,01 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,24 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c: (1) Rt 3,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N- 2-,N-2-dimetilglicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 2,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 (3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando el producto del Ejemplo 366, y el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 181, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 613.
H.p.l.c. (1) Rt 3,46 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (1) Rt 3,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 3-({(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 3,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 N-1-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-N-2-dimetilglicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 2,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Una solución de (3S)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]pirrolidin-2-ona (0,007 g) en DCM (0,5 ml) se trató con cloruro de 5'-cloro-2,2'-bitiofeno-5-sulfonilo^{2} (0,009 g) y trietilamina (0,0054 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con metanol) para dar el compuesto del título (0,009 g) en forma de un sólido blanquecino.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 502.
H.p.l.c. (1) Rt 3,39 min.
Usando los Productos Intermedios 21, 22, 23 y 24 y la química descrita para preparar el Ejemplo 192, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 4'-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 472.
H.p.l.c. (1) Rt 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 439.
H.p.l.c. (2) Rt 5,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1)
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 469.
H.p.l.c. (2) Rt 6,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 6-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 448.
H.p.l.c. (1) Rt 3,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 5-Isoxazol-3-il-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 453.
H.p.l.c. (1) Rt 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 5-(5-Cloro-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 504.
H.p.l.c. (1) Rt 3,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 502.
H.p.l.c. (1) Rt 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 N-{(3S)-1-[(1R)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tieno[2,3-c]piridina-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 437.
H.p.l.c. (1) Rt 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 440.
H.p.l.c. (1) Rt 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 3-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolina-7-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
H.p.l.c. (1) Rt 2,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 4-Metoxi-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 409.
H.p.l.c. (1) Rt 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 3-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolina-7-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 463.
H.p.l.c. (1) Rt 2,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 448.
H.p.l.c. (1) Rt 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 430.
H.p.l.c. (1) Rt 2,97 min.
\newpage
Ejemplo 211 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 436.
H.p.l.c. (1) Rt 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 4-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 2,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 4-Metoxi-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 410.
H.p.l.c. (1) Rt 2,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 4'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 490.
H.p.l.c. (1) Rt 3,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 4-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 414.
H.p.l.c. (1) Rt 2,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 440.
H.p.l.c. (1) Rt 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1H-bencimidazol-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 454.
H.p.l.c. (1) Rt 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 5-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 5'-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 502.
H.p.l.c. (1) Rt 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 3-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolina-7-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 469.
H.p.l.c. (1) Rt 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 470.
H.p.l.c. (1) Rt 3,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 5-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 469.
H.p.l.c. (1) Rt 3,37 min.
\newpage
Ejemplo 225 3-Cloro-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolina-7-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
H.p.l.c. (1) Rt 2,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 6-Fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 448.
H.p.l.c. (1) Rt 2,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 5-Cloro-3-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 484.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Una solución de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida (0,015 g) en THF (0,5 ml) se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,01 ml), 3-furanometanol (0,004 ml) y tri-n-butilfosfina (0,008 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,015 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 546.
H.p.l.c. (1) Rt 3,33 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se aisló a partir de una mezcla de reacción bruta usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 557.
H.p.l.c. (1) Rt 2,9 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 6-Cloro-N-etil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}benzamida
Una solución de (2R)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,025 g) en DCM (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,013 g), HOBT (0,009 g) y trietilamina (0,023 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió N-piperidin-3-ilbenzamida (0,015 g) y la agitación se continuó durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 5:1, 3:1, 1:1, 1:3 y acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,012 g) en forma de una goma
incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 583.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-oxobutil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico (0,035 g) en DCM (2 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,044 g), HOBT (0,031 g) y trietilamina (0,064 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió morfolina (0,02 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,008 g) en forma de un sólido
blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 536.
H.p.l.c. (1) Rt 3,20 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 523.
H.p.l.c. (1) Rt 2,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234 6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 63.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 546.
H.p.l.c. (1) Rt 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 62.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 550.
H.p.l.c. (1) Rt 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 2,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (3) Rt 10,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 598.
H.p.l.c. (3) Rt 11,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
H.p.l.c. (3) Rt 10,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 534.
H.p.l.c. (1) Rt 2,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 Hidrobromuro de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 548.
H.p.l.c. (3) Rt 10,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 550.
H.p.l.c. (3) Rt 10,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-2-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 536.
H.p.l.c. (3) Rt 14,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 551.
H.p.l.c. (3) Rt 13,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 49.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 535.
H.p.l.c. (3) Rt 12,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 95.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 577.
H.p.l.c. (1) Rt 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 97.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 3,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 96.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 557.
H.p.l.c. (1) Rt 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 95.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 644.
H.p.l.c. (1) Rt 2,83 min.
Ejemplo 251 Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 96.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 624.
H.p.l.c. (1) Rt 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
Una solución de 5'-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida (0,025 g) en THF (3 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,092 ml), seguido de bromoacetato de metilo (0,026 ml). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 22 h más. Se añadió metanol y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y agua y después se pasó por una frita hidrófoba. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,006 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 574.
H.p.l.c. (1) Rt 3,57 min.
Se preparó de forma similar usando el haluro de alquilo disponilble en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 541.
H.p.l.c. (1) Rt 3,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
Usando condiciones habituales de hidrólisis alcalina, se preparó el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 252.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 560.
H.p.l.c. (1) Rt 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de ácido (2R)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,018 g) en DCM (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,018 g), HOBT (0,013 g) y trietilamina (0,039 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. Se añadió 3-metilpiperidina (0,010 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se repartió entre DCM y solución saturada de bicarbonato de sodio y después se pasó por una frita hidrófoba. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 2:1, 1:1; acetato de etilo; acetato de etilo:metanol 2:1, 1:1) para dar el compuesto del título (0,007 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256 N-{1-[(2R)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 450.
H.p.l.c. (1) Rt 3,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 466.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 30 y piperidina, y la química descrita para el Ejemplo 255, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 55 y 3-metilpiperidina, y la química descrita para el Ejemplo 255, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 494.
H.p.l.c. (1) Rt 3,03 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 535.
H.p.l.c. (1) Rt 3,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-piperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 647.
H.p.l.c. (1) Rt 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 597.
H.p.l.c. (1) Rt 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 N-{(3S)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 547.
H.p.l.c. (1) Rt 2,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 561.
H.p.l.c. (1) Rt 2,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-{[(Bencilsulfonil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 661.
H.p.l.c. (1) Rt 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-4-il]benzamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 597.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)pirrolidin-3-il]benzamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 583.
H.p.l.c. (1) Rt 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 N-{[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-2-il]metil}benzamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 611.
H.p.l.c. (1) Rt 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-4-il]acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 535.
H.p.l.c. (1) Rt 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)pirrolidin-3-il]acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 575.
H.p.l.c. (1) Rt 3,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1R)-2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 30.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 6-Cloro-N-metil-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 30.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 6-Cloro-N-[(3R)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del Producto Intermedio 30.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Una solución de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida (0,01 g) en THF (2 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,026 ml), seguido de bromoacetonitrilo (0,013 g). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla después se enfrió a -78ºC y se añadió más bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0,026 ml). Tras alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h más y después se inactivó por adición de metanol (1 ml). La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,003 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 505.
H.p.l.c. (1) Rt 3,16 min.
Se prepararon de forma similar, usando haluros de alquilo disponibles en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 6-Cloro-N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 3,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N1-metil-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 537.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 506.
H.p.l.c. (1) Rt 3,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 538.
H.p.l.c. (1) Rt 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-glicinato de etilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 552.
H.p.l.c. (1) Rt 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de terc-butilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 580.
H.p.l.c. (1) Rt 3,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 N-[1-((2R)-2-{(3R)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida
Usando el producto del Ejemplo 327 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 52, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 597.
H.p.l.c. (1) Rt 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 328 y el procedimiento sintético descrito para el Producto Intermedio 52, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 491.
H.p.l.c. (1) Rt 3,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
A una solución de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo (0,010 g) en THF (2 ml) se añadió hidróxido de litio (0,003 g) en agua (2 ml), y la solución resultante se agitó durante 16 h. La mezcla se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico (2 N), y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,006 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 524.
H.p.l.c. (1) Rt 3,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 Ácido 2-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidina-2-carboxílico
A una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,025 g) en DCM (10 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,036 g), HOBT (0,026 g) y trietilamina (0,026 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió pipecolinato de etilo (0,030 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo después se disolvió en una mezcla de THF (1 ml) y agua (1 ml), se trató con hidróxido de litio (0,005 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico (2 N) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (fase estacionaria de aminopropilo, lavada con metanol y eluida con ácido clorhídrico al 10% en metanol) para dar el compuesto del título (0,007 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 508.
H.p.l.c. (1) Rt 3,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Una solución de (2R)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo (0,025 g) en DCM (3 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,013 g), HOBT (0,009 g) y trietilamina (0,023 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió piperidina (0,007 ml) y la agitación se continuó durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 5:1, 3:1, 1:1, 1:3 y acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,021 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico (0,020 g) en DCM (2 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,011 g), HOBT (0,007 g) y trietilamina (0,020 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió piperidina (0,006 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,002 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,51 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
A una solución de ácido (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoico (0,032 g) en DCM (5 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,02 g), HOBT (0,014 g) y trietilamina (0,034 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió piperidina (0,01 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,017 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 536.
H.p.l.c. (1) Rt 3,54 min.
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Ejemplo 311 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
A una solución de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo (0,010 g) en THF (1 ml) se añadió hidróxido de litio (0,005 g) en agua (1 ml), y la solución resultante se agitó durante 16 h. La mezcla se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico (2 N), y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (eluyendo con metanol y después HCl/metanol al 10%) para dar el compuesto del título (0,01 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 522.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Una solución de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida (0,015 g) en THF (2 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,042 ml), seguido de bromoacetonitrilo (0,019 g). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla después se enfrió a -78ºC y se añadió más bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0,042 ml). Tras alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h más y después se inactivó por adición de metanol (1 ml). La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,007 g) en forma de una goma incolora.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 503.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
Se prepararon de forma similar, usando haluros de alquilo disponibles en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 521.
H.p.l.c. (1) Rt 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 534.
H.p.l.c. (1) Rt 3,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 y Ejemplo 316
N-Alil-6-cloro-N-{1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1 e Isómero 2]
El compuesto del título se preparó por alquilación del producto del Ejemplo 2 con yoduro de alilo, seguido de purificación usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida.
Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 504.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 3,5 min.
Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 504.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
Una solución de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida (0,01 g) en THF (2 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF; 0,023 ml), seguido de 2-bromoacetamida (0,012 g). La solución resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla después se enfrió a -78ºC y se añadió más bis(trimetilsilil)-amiduro de litio (0,023 ml). Tras alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h más y después se inactivó por adición de metanol (1 ml). La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar El compuesto del título (0,001 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 590.
H.p.l.c. (1) Rt 2,77 min.
Se prepararon de forma similar, usando haluros de alquilo disponibles en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 605.
H.p.l.c. (1) Rt 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 603.
H.p.l.c. (1) Rt 2,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320 y Ejemplo 321
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina [Isómero 1 e Isómero 2]
Los compuestos del título se prepararon por hidrólisis alcalina (LiOH) del producto del Ejemplo 318, seguido de purificación usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida.
Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 591.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,6 min.
Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 591.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,63 min.
Ejemplo 322 N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina
El compuesto del título se preparó por hidrólisis con ácido trifluoroacético del Producto Intermedio 88, seguido de purificación usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 591.
H.p.l.c. (1) Rt 2,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida
Una solución de (2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoato de terc-butilo (0,017 g) en DCM (0,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,01 g), HOBT (0,007 g) y trietilamina (0,020 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió N-piperidin-3-ilbenzamida (0,010 g) y la agitación se continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:1, 1:1, :3:1 y acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,012 g) en forma de una goma amarillo
pálido.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 597.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
Nota: Ejemplo 323 = Ejemplo 270
Usando el procedimiento descrito antes, también se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 N-((3S)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 490.
H.p.l.c. (1) Rt 3,18 min.
\newpage
Ejemplo 326 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 32 y el procedimiento descrito para el Ejemplo1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327 N-{1-[(2R)-2-((3R)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}benzamida (dos diastereoIsómeros)
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 583.
H.p.l.c. (1) Rt 3,26 y 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 328 N-{(3R)-1-[(1R)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 466.
H.p.l.c. (1) Rt 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 6-Cloro-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 450.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 6-Cloro-N-((3R)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332 6-Cloro-N-((3R)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 6-Cloro-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 549.
H.p.l.c. (1) Rt 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-Cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 476.
H.p.l.c. (1) Rt 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 6-Cloro-N-{1-[(1R)-1-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 37 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 479.
H.p.l.c. (1) Rt 2,92 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336 6-Bromo-N-{1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 119.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 509.
H.p.l.c. (1) Rt 3,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 5-Cloro-3-metil-N-{1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 120.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 484.
H.p.l.c. (1) Rt 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 338 3-Cloro-N-{1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolina-7-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 40 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
H.p.l.c. (1) Rt 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 339 3'-Cloro-N-{1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 39 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 490.
H.p.l.c. (1) Rt 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340 7-Hidroxi-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Se añadió n-butilamina (1 ml) a una suspensión del Producto Intermedio 51 (0,015 g) en THF seco (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y agua. El extracto orgánico separado se pasó por una frita hidrófoba y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,0035 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 446.
H.p.l.c. (1) Rt 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 56 y el procedimiento descrito para el Ejemplo1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,49 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 6-Cloro-N-[(3R)-1-((1R)-2-{2-[(dietilamino)metil]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 344 N-((3R)-1-{(1R)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloro-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 490.
H.p.l.c. (1) Rt 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 6-Cloro-N-metil-N-((3R)-1-{(1R)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de acetaldehído (0,041 ml de una solución madre hecha a partir de 0,0127 litros de acetaldehído disueltos en 1 ml de DCM)) en DCM seco (0,4 ml) tratado con ácido acético (0,1 ml de una solución madre hecha a partir de 0,0054 ml de ácido acético disuelto en 1 ml de DCM) se añadió N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida [Ejemplo 365] (0,045 g) seguido de triacetoxiborohidruro de tetraetilamonio (0,005 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante 60 h. Se añadió DCM (1 ml) y la solución resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) en una frita hidrófoba. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,8 mg) en forma de un
aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (2) Rt 6,22 min.
Se prepararon de forma similar usando aldehídos disponibles en el comercio:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 558.
H.p.l.c. (2) Rt 5,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 570.
H.p.l.c. (2) Rt 5,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxibutil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 551.
H.p.l.c. (2) Rt 6,9 min.
\newpage
Ejemplo 350 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 570.
H.p.l.c. (2) Rt 5,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 351 N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-{[(2-Aminopirimidin-5-il)metil]amino}piperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 586.
H.p.l.c. (2) Rt 6,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 570.
H.p.l.c. (2) Rt 5,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 559.
H.p.l.c. (2) Rt 7,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 570.
H.p.l.c. (2) Rt 5,69 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-({[5-(hidroximetil)-2-furil]metil}amino)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 589.
H.p.l.c. (2) Rt 7,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 576.
H.p.l.c. (2) Rt 5,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 573.
H.p.l.c. (2) Rt 4,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 565.
H.p.l.c. (2) Rt 7,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 559.
H.p.l.c. (2) Rt 9,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-etoxi-2-oxopropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 581.
H.p.l.c. (2) Rt 6,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-2-{3-[(3-metoxipropil)amino]piperidin-1-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 551.
H.p.l.c. (2) Rt 7,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362 Yoduro de 4-[({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)metil]-1-metilpiridinio
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 588.
H.p.l.c. (2) Rt 4,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-{[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]amino}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 573.
H.p.l.c. (2) Rt 5,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 (3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Una solución de ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,408 g) en DCM (21 ml) se trató con hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,394 g), HOBT (0,278 g) y trietilamina (0,286 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió una solución de (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,361 g) en DCM (1 ml) y se continuó la agitación durante 72 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos separados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sobre sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía con Biotage^{TM} (eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:7\rightarrow1:10) para dar el compuesto del título (0,268 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 613.
H.p.l.c. (1) Rt 3,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365 N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Se disolvió (3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,128 g) en DCM (3,5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por SPE (intercambio iónico ácido, eluyendo con acetato de etilo:metanol 9:1) para dar el compuesto del título (0,093 g) en forma de un aceite incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 2,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida
Usando (3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 365, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367 5-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-2-oxopirrolidinil}-2-tiofenosulfonamida
Una mezcla de 5-bromo-N-[2-metoxi-4-(2-poliestiriletoxi)bencil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-2-oxopirrolidinil}-2-tiofenosulfonamida (0,025 g), carbonato de sodio (0,0017 g), ácido 4-clorobencenoborónico (0,0042 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0015 g) y tetrahidrofurano-agua (4:1, 0,5 ml) se agitó suavemente en un recipiente cerrado a 78ºC durante 72 h. La resina se filtró, se lavó con DMF, HCl 0,2 N, metanol y después DCM. Después, la resina seca se trató con ácido trifluoroacético-DCM (1:1, 0,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,0026 g) en forma de un vidrio blanquecino.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 496.
H.p.l.c. (1) Rt 3,39 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-5-feniltiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 462.
H.p.l.c. (1) Rt 3,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 369 5-(4-Hidroxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 5-(3-Metoxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 476.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 5-(3-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 487.
H.p.l.c. (1) Rt 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373 5-(2-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 596.
H.p.l.c. (1) Rt 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374 5-(2,3-Diclorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 530.
H.p.l.c. (1) Rt 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375 5-(2-Fluoro-4-metilfenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 376 5-(6-Amino-5-metilpiridin-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 2,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 377 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 378 5-(3-Furil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 451.
H.p.l.c. (1) Rt 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 379 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,3'-bitiofeno-5-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 468.
H.p.l.c. (1) Rt 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380 5-(3-Aminofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 477.
H.p.l.c. (1) Rt 3,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 381 5-(2-Fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 480.
H.p.l.c. (1) Rt 3,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 382 5-(2-Hidroxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 383 y Ejemplo 384
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina [Isómero 1 e Isómero 2]
A una solución de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de bencilo compuesto con ácido fórmico (1:1) (0,060 g) en metanol (4 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,3 g) y agua (2 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y los productos orgánicos se separaron usando SPE (6 g, Cartucho de extracción OASIS^{TM} HLB, eluyendo con agua y después metanol) para dar una goma transparente, que se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (Isómero 1, 0,011 g; Isómero 2, 0,016 g) en forma de sólidos blancos.
Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 591.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,42 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 591.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 385 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzofuran-2-sulfonamida
A una solución de (3S)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona (0,077 g) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se añadieron cloruro de 5-cloro-1-benzofuran-2-sulfonilo (0,043 g) en acetonitrilo (2 ml) y piridina (0,057 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió solución saturada de cloruro amónico (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo y ácido clorhídrico (2 M). La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se aisló, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,043 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 456.
H.p.l.c. (1) Rt 2,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 386 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Ruta 1
A una solución de (3S)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona (14,9 g) en acetonitrilo anhidro (750 ml) se añadieron cloruro de (E)-2-(5-clorotien-2-il)etenosulfonilo (16,5 g) en acetonitrilo (250 ml) y piridina (11 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió solución saturada de cloruro amónico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo y una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico (2 M) y agua. La capa orgánica se lavó con una mezcla 1:1 de solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, y salmuera. La capa orgánica se aisló, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (19,3 g) en forma de un sólido blanco.
\newpage
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 448.
H.p.l.c. (1) Rt 2,99 min.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,48 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,12 (1H, d ancho), 5,06 (1H, q), 3,96 (1H, m), 3,70-3,48 (9H, m), 3,35 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,34 (3H, d) ppm.
Ruta 2
A una mezcla de N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida (0,028 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,0028 g) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,0037 g) en atmósfera de nitrógeno, se añadió dioxano seco (0,25 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después se añadieron N,N-di-isopropiletilamina (0,02 ml) seguido de 2-bromo-5-clorotiofeno (0,016 ml) en dioxano seco (0,25 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h y después se calentó a 80ºC durante 1 h. La reacción se bajo a 60ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 20 h. La evaporación de la mezcla de reacción enfriada en una corriente de nitrógeno dio un residuo que se purificó por SPE (sílice; usando OPTIX, la elución con gradiente [caudal 10 ml/min; tamaño de las fracciones 10 ml; detector UV fijado a \lambda_{max} 254 nm; acetato de etilo-ciclohexano de 0 a 50% en 5 min, seguido de acetato de etilo-ciclohexano de 50% a 100% durante 11 min y después acetato de etilo al 100% durante 4 min]) dio el compuesto del título (0,0187 g) en forma de un aceite transparente.
Usando una química similar a la descrita para el Ejemplo 386, Ruta 1, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 387 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 472.
H.p.l.c. (1) Rt 2,9 min.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,87 (1H, d), 7,86 (1H, m), 7,78 (1H, dm), 7,46 (1H, dd), 5,58 (1H, d ancho), 5,02 (1H, q), 3,91 (1H, m), 3,69-3,44 (9H, m), 3,34 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,31 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 388 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 472.
H.p.l.c. (1) Rt 2,96 min.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, m ancho), 7,81 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 5,46 (1H, d ancho), 5,01 (1H, q), 3,90 (1H, m), 3,73-3,48 (9H, m), 3,34 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,31 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 389 5-Cloro-3-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 486.
H.p.l.c. (1) Rt 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 390 3-Ciano-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 407.
H.p.l.c. (1) Rt 2,4 min.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 391 4-Ciano-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}bencenosulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 407.
H.p.l.c. (1) Rt 2,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 392 5-(5-Cloro-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 506.
H.p.l.c. (1) Rt 2,82 min.
Se prepararon dos compuestos adicionales, Ejemplos 440 y 441 usando una química similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 393 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 388 y 1-bromo-2-butanona, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 293, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 542.
H.p.l.c. (1) Rt 3,28 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 394 N2-[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 529.
H.p.l.c. (1) Rt 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 395 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 387 y 1-bromo-2-butanona, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 293, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 542.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
Ejemplo 396 N2-[(5-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 529.
H.p.l.c. (1) Rt 2,85 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 397 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-fenilnaftaleno-2-sulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 1 (0,0206 g), ácido fenilborónico (0,0162 mg), acetato de cobre (II) (0,016 g), trietilamina 0,123 ml) y tamices moleculares de 4A en polvo (secos, 0,1 g) en DCM seco (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se filtró usando SPE (sílice, eluyendo con metanol en acetato de etilo al 30%). La fracción orgánica se concentró a presión reducida para dar un residuo marrón que se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0062 g) en forma de una goma.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 542.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 398 6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 560.
H.p.l.c. (1) Rt 3,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 399 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-piridin-4-ilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 543.
H.p.l.c. (1) Rt 3,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 400 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-piridin-3-ilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 543.
H.p.l.c. (1) Rt 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 401 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-tien-3-ilnaftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 548.
H.p.l.c. (1) Rt 3,38 min.
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Ejemplo 402 5-Bromo-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}tiofeno-2-sulfonamida
El Producto Intermedio 99 (0,025 g de resina) se trató con ácido trifluoroacético-DCM (1:1, 1 ml) y se agitó durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (0,0025 g) en forma de un vidrio blanquecino.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 465.
H.p.l.c. (1) Rt 3,09 min.
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Ejemplo 403 Formiato de N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
y
Ejemplo 404 (3R)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-Naftilsulfonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Una mezcla de (3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,350 g), paladio sobre carbón al 10% (0,035 g) y etanol (1000 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Harbolite^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó parcialmente usando SPE (sílice, eluyendo con metanol y después amoniaco acuoso al 10% en metanol) y después se purificó parcialmente por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (Ejemplo 403, 0,01 g; Ejemplo 404, 0,028 g), ambos en forma de aceites.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 403
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 445.
H.p.l.c. (1) Rt 2,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 404
Espectro de masas: Encontrado: MH^{-} 577.
H.p.l.c. (1) Rt 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 405 Formiato de N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
y
Ejemplo 406 (3S)-1-((2S)-2-{(3S)-3-[(2-Naftilsulfonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
Usando (3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo y el procedimiento sintético descrito para los Ejemplos 403 y 404, se preparó el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 405
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 445.
H.p.l.c. (1) Rt 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 406
Espectro de masas: Encontrado: MH^{-} 577.
H.p.l.c. (1) Rt 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 407 (1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo
Usando ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico y éster de 1,1-dimetiletilo del ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico*, y el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 605.
H.p.l.c. (1) Rt 3,44 min.
*Referencia para el éster de 1,1-dimetiletilo del ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico: Alstermark, C; Andersson, K; Bjore, A; Bjorsne, M; Lindstedt, A.E; Nilsson, G; Polla, M; Strandlund, G; Ortengren, Y. PCT Int. Appl. (2000), WO 0077000,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 408 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 407 (0,199 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) en DCM (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a presión reducida para dar un aceite. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,173 g) en forma de una espuma marrón claro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 505.
H.p.l.c. (1) Rt 2,60 min.
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Ejemplo 409 N1-[(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3-(N,N-dimetilglicil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-2-il]-N1-[(1S,5R)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonamida
Una mezcla de N,N-dimetilglicina (0,0062 g), HOBT (0,0088 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,0124 g) y N,N-di-isopropiletilamina (0,0215 ml) en DMF seca (0,05 ml) se trató por ultrasonidos durante 2 min. Se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 408 (0,025 g) en DMF seca (0,2 ml) y La mezcla resultante se trató con ultrasonidos durante 2 min más. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró a presión reducida para dar un residuo de tipo goma, que se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,02 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 590.
H.p.l.c. (1) Rt 2,57 min.
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Ejemplo 410 Cloruro de 2-{(1R,5S)-7-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N,N,N-trimetil-2-oxoetanaminio
Usando el Ejemplo 408 e hidrocloruro de betaína y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 409, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 604.
H.p.l.c. (1) Rt 2,57 min.
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Ejemplo 411 6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3-(N-metilglicil)-7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
El Producto Intermedio 99 (0,029 g) se disolvió en DCM (1,5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,026 g) en forma de una goma.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 576.
H.p.l.c. (1) Rt 2,61 min.
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Ejemplo 412 Formiato de N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
Una mezcla del Ejemplo 407 (0,0124 g), carbonato de potasio (0,009 g) y 2-bromoacetamida (0,0029 g) en DMF seca (0,21 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, y después se añadió 2-bromoacetamida (0,0015 g) adicional. Después de agitar durante 5 h más, la mezcla se inactivó con agua (2 ml), se extrajo con acetato de etilo, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se filtró. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se trató con ácido trifluoroacético-DCM (2 ml; 1:1), y se agitó a temperatura durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,004 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 562.
H.p.l.c. (1) Rt 2,45 min.
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Ejemplo 413 6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{(1R,5S)-7-[2-(metilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 408 (0,0198 g), hidrocloruro de N-(2-cloroetil)-N-metilamina (0,076 g) y bicarbonato de sodio (0,1 g) en etanol (0,45 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,008 g) en forma de una goma transparente.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 562.
H.p.l.c. (1) Rt 2,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 414 6-Cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(3S)-1-((1S)-2-{(1R,5S)-7-[2-(dimetilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-1-metil-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida
Usando el producto del Ejemplo 408 y el hidrocloruro del cloruro de N,N-dimetilaminoetilo, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 413, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 647.
H.p.l.c. (1) Rt 2,33 min.
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Ejemplo 415 Trifluoroacetato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Una mezcla de éster de 1,1-dimetiletilo del ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico* (0,0178 g), ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico (0,037 g), HOBT (0,0136 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,0194 g) y N,N-di-isopropiletilamina (0,041 ml) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con hidróxido sódico acuoso (0,5 M, 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía preparativa en capa fina (placa de SiO_{2} de 20 cm x 20 cm, 1 mm de grosor Whatman PKF_{256}, eluyendo con acetato de etilo). El material resultante (0,0012 g) se trató con ácido trifluoroacético-DCM al 10% (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,0011 g) en forma de un aceite.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 507.
H.p.l.c. (1) Rt 2,52 min.
*Se ha descrito la correspondiente sal de HCl (monohidrocloruro del éster de 1,1-dimetiletilo del ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico):
Bjoere, A; Bjoersne, M; Cladingboel, D; Hoffman, K; Pavey, J; Ponten, F; Strandlund, G; Svensson, P; Thomson, C; Wilstermann, M. PCT Int. Appl. (2001), WO 0128992.
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Ejemplo 416 Trifluoroacetato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperazin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Usando el ácido (2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoetil)[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoico y 1-Boc-piperazina, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se obtuvo el éster de t-butilo intermedio. Este posteriormente se desprotegió usando ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 522.
H.p.l.c. (1) Rt 2,39 min.
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Ejemplo 417 Formiato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Usando el Producto Intermedio 49 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 550.
H.p.l.c. (1) Rt 2,45 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
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Ejemplo 418 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 551.
H.p.l.c. (1) Rt 3,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 419 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 535.
H.p.l.c. (1) Rt 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 420 y Ejemplo 421
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 585.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,61 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 585.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 422 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 564.
H.p.l.c. (1) Rt 2,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 423 y Ejemplo 424
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida [Isómero 1 e Isómero 2] Isómero 1
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,70 min.
Isómero 2
\quad
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 584.
\quad
H.p.l.c. (1) Rt 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 425 N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[2-(4-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 599.
H.p.l.c. (1) Rt 2,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 426 (E)-2-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}eteno- sulfonamida
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (0,036 ml) a DMF (0,04 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió el Producto Intermedio 105 (0,102 g) en ciclohexano (0,2 ml) en una porción y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 6 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón que se trató con cloruro de sulfurilo (0,035 ml) y trifenilfosfina (0,103 g) en DCM seco (aprox. 0,5 ml). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un cartucho de sílice de SPE preacondicionado con ciclohexano. La elución con acetato de etilo, después de concentración a presión reducida, dio un sólido naranja-marrón que se agitó con el producto Intermedio 87 (0,04 g), 4-dimetilaminopiridina (0,021 g), di-isopropiletilamina (0,059 ml) en DCM seco (1 ml). Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando inicialmente SPE (sílice) seguido de h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0035 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 458.
H.p.l.c. (1) Rt 2,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 427 (E)-2-(4-Cloro-3-hidroxifenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}eteno- sulfonamida
A una solución de (E)-2-(3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida (0,0078 g) en THF (0,3 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF, 0,014 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 3 días y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0043 g) en forma de una película transparente.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 458.
H.p.l.c. (1) Rt 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 428 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)naftaleno-2-sulfonamida
El producto del Ejemplo 1 (0,05 g) se disolvió en DMF (1 ml) y se trató con hidrocloruro de cloroetilmorfolina (0,062 g) y carbonato de potasio (0,093 g), y se agitó a 40ºC durante 2 h. Después la mezcla se calentó a 80ºC durante 8 h, se enfrió y se trató con acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,018 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 579.
H.p.l.c. (1) Rt 2,56 min.
Usando una química similar, se prepararon los siguientes productos:
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Ejemplo 429 Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 563.
H.p.l.c. (1) Rt 2,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 430 Formiato de 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 537.
H.p.l.c. (1) Rt 2,53 min.
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Ejemplo 431 N-[2-([(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)etil]acetamida
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 551.
H.p.l.c. (1) Rt 2,91 min.
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Ejemplo 432 6-Cloro-N-{2-oxo-1-[1-(piperidin-1-ilcarbonil)propil]pirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1 e Isómero 2]
Usando ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoico [Isómero 1 e Isómero 2] y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,37 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
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Ejemplo 433 6-Cloro-N-{2-oxo-1-[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propil]pirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 1 e Isómero 2]
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 464.
H.p.l.c. (1) Rt 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 434 6-Cloro-N-[1-(1-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]carbonil}propil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 3 e Isómero 4]
Usando ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoico [Isómero 3 e Isómero 4] y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 492.
H.p.l.c. (1) Rt 3,13 min.
Usando una química similar, se preparó el siguiente producto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 435 6-Cloro-N-{2-oxo-1-[1-(piperidin-1-ilcarbonil)propil]pirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida [Isómero 3 e Isómero 4]
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 478.
H.p.l.c. (1) Rt 3,12 min.
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Ejemplo 436 Formiato de 6-cloro-N-((3R)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida
Usando el Producto Intermedio 31 y el procedimiento descrito para el Ejemplo1, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 533.
H.p.l.c. (1) Rt 2,63 min.
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Ejemplo 437 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1H-indol-2-sulfonamida
Se disolvió el Producto Intermedio 64 (0,011 g) en TFA/DCM 1:1 (0,5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y los disolventes residuales se repartieron entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La fase orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró con una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (0,0082 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 455.
H.p.l.c. (1) Rt 2,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 438 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-sulfonamida
El Producto Intermedio 66 (0,1 g) se agitó a temperatura ambiente en acetona anhidra (3 ml) y solución acuosa de permanganato de potasio al 5% (1,35 ml) durante 3 h, después de lo cual se añadieron acetona (3 ml) y solución acuosa de permanganato potásico al 5% (1,35 ml) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h más y se filtró a través de Celite^{TM}. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,0062 g) en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 473.
H.p.l.c. (1) Rt 2,98 min.
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Ejemplo 439 1-(3-Cianofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó usando el Producto Intermedio 23 y cloruro de (3-cianofenil)metanosulfonilo, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 386 (Ruta 1).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 419.
H.p.l.c. (1) Rt min.
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Ejemplo 440 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}tieno[2,3-b]piridina-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó usando los Productos Intermedios 57 y 87 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 386 (Ruta 1).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 473.
H.p.l.c. (1) Rt 2,64 min.
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Ejemplo 441 5-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}tieno[3,2-b]piridina-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó usando los Productos Intermedios 87 y 118 y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 386 (Ruta 1).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 473.
H.p.l.c. (1) Rt 2,53 min.
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Ejemplo 442 6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidinil}tieno[3,2-b]piridina-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de forma similar usando el Producto Intermedio 87 y cloruro de 6-clorotieno[3,2-b]piridina-2-sulfonilo*, y el procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 386 (Ruta 1).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 473.
H.p.l.c. (I) Rt 2,61 min.
*Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US6281227.
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Ejemplo 443 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,011 g) a yoduro de trimetilsulfonio (0,059 g) en dimetilsulfóxido (2 ml) entre 5-10ºC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió el producto del Ejemplo 386 (0,1 g) en THF seco (2 ml) entre 5-10ºC, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 h, a 50ºC durante 70 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados y secados (sobre sulfato de magnesio) se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando h.p.l.c. preparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (0,038 g) en forma de una aceite incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 462.
H.p.l.c. (1) Rt 2,82 min.
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Ensayo in vitro de la inhibición del Factor Xa
Se ensayó la actividad inhibidora del Factor Xa de los compuestos de la presente invención in vitro por su capacidad para inhibir el Factor Xa humano en un ensayo cromogénico, usando N-\alpha-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida como sustrato cromógeno. Los compuestos se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en dimetilsulfóxido a las concentraciones apropiadas. El ensayo se realizó a temperatura ambiente usando tampón que consistía en: Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, pH 7,4, que contenía el Factor Xa humano (conc. final de 0,0015 U.ml^{-1}). El compuesto y la enzima se preincubaron durante 15 min antes de la adición del sustrato (conc. final de 200 \muM). La reacción se paró después de 30 min con adición de inhibidor de tripsina de soja o H-D-PHE-PRO-ARG-clorometilcetona. Se usaron los lectores de placa BioTek EL340 o Tecan Spectra Fluor Plus para el seguimiento de la absorbancia a 405 nM. Para obtener los valores de CI50, los datos se analizaron usando ActivityBase® y Xlfit®.
Todos los compuestos de los ejemplos de síntesis presentaron actividad inhibidora del FXa medible. Preferiblemente, los compuestos tienen un valor de CI_{50} menor que 2 \muM, más preferiblemente los compuestos tienen un valor de CI_{50} menor que 0,1 \muM.
Medición del tiempo de protrombina (PT) - Ensayo 1
Se recogió sangre en una solución de citrato de sodio (relación 9:1) para dar una concentración final de 0,38% de citrato. Se generó el plasma por centrifugación de las muestras de sangre con citrato a 1200 xg durante 20 min a 4ºC.
El ensayo del PT se llevó a cabo a 37ºC en cubetas de plástico que contenían un cojinete de bolas magnéticas. Se añadieron mediante pipeta en cada cubeta 50 \mul de plasma con citrato y 25 \mul de DMSO al 2,8% para el control o 25 \mul de compuesto de ensayo (disuelto en DMSO y diluido en agua y DMSO al 2,8% para dar DMSO final al 0,4% en el ensayo) con una concentración de 7 veces la concentración final deseada. Esta mezcla se incubó durante 1 min a 37ºC antes de añadir 100 \mul de mezcla de tromboplastina (que comprendía tromboplastina de conejo liofilizada y cloruro de calcio que se reconstituyó en agua destilada según las instrucciones del fabricante [Sigma]). Tras añadir la mezcla de tromboplastina, se puso en marcha automáticamente el cronómetro y continuó hasta que el plasma coaguló. Se registró el tiempo para la coagulación (el intervalo normal para el plasma humano es 10-13 segundos).
Método para la medición del tiempo de protrombina (PT) - Ensayo 2
Se recoge sangre en una solución de citrato de sodio (relación 9:1) para dar una concentración final de 0,38% de citrato. Se genera el plasma por centrifugación de las muestras de sangre con citrato a 1200 xg durante 20 min a 4ºC.
El ensayo del PT se lleva a cabo en cartuchos de plástico y usando un analizador de coagulación de micromuestra MCA210 (Bio/Data Corporation). Para el ensayo, se inyectan automáticamente en el cartucho 25 \mul de plasma que contenían el compuesto de ensayo con concentraciones en el intervalo de 0,1 a 100 \muM (hecho a partir de una solución madre 1 mM en DMSO al 10% y plasma) y 25 \mul de tromboplastina C Plus (Dade Berhing). Tras la adición de la tromboplastina C Plus, el instrumento determina y registra el tiempo para la coagulación (el intervalo normal para el plasma humano es 10-13 segundos).
Métodos analíticos y de purificación generales
Se realizó la HPLC analítica en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 \mum, 3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y acetonitrilo al 95% y HCO_{2}H al 0,05% en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 minutos 0% de B, 0,7-4,2 minutos 0\rightarrow100% de B, 4,2-5,3 minutos 100% de B, 5,3-5,5 minutos 100\rightarrow0% de B con un caudal de 3 ml/minutos (Sistema 1). Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform usando ionización positiva por electropulverización [(ES+vo para producir los iones moleculares MH^{+} y M(NH_{4})^{+}] o ionización negativa por electropulverización [(ES-vo para producir el ión molecular (M-H)^{-}].
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX de 400 MHz usando tetrametilsilano como patrón externo.
La cromatografía con Biotage^{TM} se refiere a la purificación realizada usando un equipo comercializado por Dyax Corporation (bien Flash 40i o Flash 150i) y cartuchos pre-rellenados con KPSil.
Preparación automática de masa dirigida se refiere a métodos en los que el material se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en una columna HPLCABZ+ 5 \mum (5 cm x 10 mm d.i.) con HCO_{2}H al 0,1% en agua y MeCN al 95%, agua al 5% (HCO_{2}H L 0,5%) utilizando las siguientes condiciones de elución en gradiente: 0-1,0 minutos 5% de B, 1,0-8,0 minutos 5\rightarrow30% de B, 8,0-8,9 minutos 30% de B, 8,9-9,0 minutos 30\rightarrow95% de B, 9,0-9,9 minutos 95% de B, 9,9-10 minutos 95\rightarrow0% de B con un caudal de 8 ml minutos^{-1} (Sistema 2). El recolector de fracciones Gilson 202 estaba accionado por un espectrómetro de masas VG Platform para detectar la masa de interés.
Las fritas hidrófobas se refieren a tubos de filtración comercializadas por Whatman.
SPE (extracción en fase sólida) se refiere al uso de cartuchos comercializados por International Sorbent Technology Ltd.
TLC (cromatografía en capa fina) se refiere al uso de placas TLC comercializadas por Merck, revestidas con gel de sílice 60 F254.
Sistema de CL/EM (3)
El método 2 se llevó a cabo en una columna RP18 Waters Xtera RP18 (3 \mum, 15 cm x 2,1 mm DI) eluyendo con disolvente A (HCO_{2}H al 0,1% y agua) y disolvente B (acetonitrilo al 100%, HCO_{2}H al 0,1% y reserpina 2,5 \mug.ml^{-1}) a 20ºC. Se usó el siguiente gradiente de elución: 0-2,0 minutos 0% de B; 2,0-18,0 minutos 0-100% de B; 18,0-20,0 minutos 100% de B; 20,0-22,0 minutos 100-0% de B; 22,0-30,0 minutos 0% de B, con un caudal de 0,4 ml/minutos. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrómetro Micromass QTOF 2 usando ionización positiva por electropulverización [ES+vo para dar MH+].
Nota: El número dado entre paréntesis en los ejemplos y los productos intermedios anteriores, p. ej. H.p.l.c. (1), especifica el método de CL/EM usado.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquinilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, -alquil(C_{2-3})-OCONR^{b}R^{c}, -alquil(C_{2-3})-O-alquilo(C_{1-6}), -alquil(C_{2-3})-OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH, o R^{1} representa un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{3-6}), fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático o no aromático están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} o -CF_{3} y el otro sea hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que forma puente o no forma puente, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})-R^{a}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -CH_{2}NH-alquil(C_{2-3})-OH, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3} y -CH_{2}SO_{2}-alquil(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c} y -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3});
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, o un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH; o
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})R^{e}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátomo;
R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h};
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h};
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquileno C_{1-3}-, -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo;
en el que R^{g} y R^{h} de forma independiente representan fenilo o un grupo heterocílico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula (I)
39
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{2-3})-OH, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a},
-alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHSO_{2}R^{b}, -alquil(C_{2-3})-NHCONR^{b}R^{c}, o un grupo X-W;
X representa -alquileno C_{1-3}-, propenileno, propinileno;
W representa -CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquenilo(C_{2-6}), -OCON
R^{b}R^{c}, -O-alquilo(C_{1-6}), -OCH_{2}fenilo, fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico aromático están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{a} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-3}, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
R^{b} y R^{c} representan de forma independiente hidrógeno o -alquilo C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan de forma independiente hidrógeno, -alquilo C_{1-3} o -CF_{3}, con la condición de que cuando uno de R^{2} y R^{3} sea -alquilo C_{1-3} o -CF_{3,} el otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 ó 7 miembros, que forma puente o no forma puente, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido con: (i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -(alquil C_{1-3})NR^{b}R^{c}, -(alquil C_{0-3})CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a} y -alquil(C_{0-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -CO-, -alquil(C_{1-3})-NH-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, -CH_{2}NHSO_{2}CH_{2}- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH o
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa fenilo, un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y el grupo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, -alquil(C_{1-3})-OH, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} es-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHSO_{2}-alquil(C_{0-3})R^{a}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{6} representa:
(i) un grupo bicíclico condensado -R^{g}R^{h};
(ii) un grupo -R^{g}-R^{h};
(iii) un grupo -Z-R^{h} en el que Z representa -alquileno C_{1-3}-, -alquenileno C_{2-3}- o un enlace directo;
en el que R^{g} y R^{h} representan de forma independiente fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, -alcoxi C_{1-3}, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -CO_{2}H y -OH;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6} o un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa-CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{3-6}, -alquil(C_{2-3})-NR^{b}R^{a}, -alquil(C_{2-3})-NHCOR^{a}, fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, o R^{1} representa un grupo X-W en el que X representa -alquileno C_{1-3}- y W representa-CN, -CO_{2}H, -CONR^{b}R^{c}, -CO-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} representa -alquilo C_{1-3} o hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} representa -alquilo C_{1-3} o hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, y opcionalmente sustituido por:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, -OH, -CO_{2}H, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c} y -NHSO_{2}CF_{3};
(ii) un grupo NHCOR^{d} en el que R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c} o un grupo NHR^{d}
en el que R^{d} representa -alquilo C_{1-6} o -alquil(C_{1-6})-OH;
(iii) un grupo -Y-R^{e}, Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -NH-alquileno(C_{1-3})- o -alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-, R^{e} representa imidazol, pirrol, pirazol, piridina, pirimidina, furano, oxazol, 1,2,4-triazol, fenilo o pirrolidina opcionalmente sustituido con-alquilo C_{1-3}, -NH_{2} o -alquil(C_{1-3})-OH;
(iv) un segundo anillo R^{f} que está condensado con el anillo heterocíclico no aromático formado por R^{4} y R^{5}, en el que R^{f} representa ciclohexilo;
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo no aromático formado por R^{4} y R^{5} sea-NH_{2}, -OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e} o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado de: piperidina; pirrolidina; hexametilenimina (homopiperidina); morfolina; tiomorfolina; diazepina; tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-azabiciclo[2.2.1]heptano; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 2-azabiciclo[2.2.2]octano; 4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepina; 1,2,5,6-tetrahidropiridina; azetidina; 2,5-dihidro-1H-pirrol; piperazina; hexahidropirimidina; tetrahidroquinolina; decahidroquinolina; tetrahidroquinoxalina; dihidroisoindol; tetrahidroisoquinolina; tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina; 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; opcionalmente sustituido con:
(i) uno o más sustituyentes seleccionados de: -NH_{2}, -CF_{3}, F, -OH, =O, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{0-3})-CONR^{b}R^{c}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{0-3})CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -CONH-alquil(C_{2-3})-OH, -COCH_{2}NR^{b}R^{c}, -COCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, -CH_{2}O-alquilo(C_{1-3}) y -CH_{2}SO_{2}-alquilo
(C_{1-3});
(ii) un grupo -NHCOR^{d} o -NR^{b}R^{d},
R^{d} representa -alquilo C_{1-6}, -alquinilo C_{2-6}, -alquil(C_{1-6})-OH, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-3})-NR^{b}R^{c}, -alquil(C_{1-3})-CO_{2}-alquilo(C_{1-3}), -alquil(C_{1-3})-O-alquilo(C_{1-3}) y -alquil(C_{1-3})-CONR^{b}R^{c};
(iii) un grupo -Y-R^{e},
Y representa -alquileno C_{1-3}-, -NHCO-, -NH-alquileno(C_{1-3})-, -NHCO_{2}-alquileno(C_{1-3})-, -alquil(C_{1-3})-NHCO-, alquil(C_{1-3})-NHSO_{2}-,-CO- o un enlace directo,
R^{e} representa fenilo, piridina, pirrol, isoxazol, pirazol, pirrolidina, ciclopentilo, triazol, pirazina, furano, tiazol, imidazol, morfolina, piperazina, pirimidina, piperidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -alquilo C_{1-3}, halógeno, -NH_{2};
con la condición de que cuando el sustituyente en el anillo aromático formado por R^{4} y R^{5} sea -NH_{2},
-OH, -alcoxi C_{1-6}, -NHSO_{2}CF_{3}, -NHCOR^{d}, -NR^{b}R^{d}, -NHCOR^{e}, o -NH-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCO_{2}-alquilen(C_{1-3})-R^{e}, -NHCH_{2}COCH_{2}O-alquilo(C_{1-3}), el sustituyente no está unido a un átomo de carbono adyacente a un hetero-
átomo.
\newpage
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{6} representa
40
41 
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionados de:
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(1S)-2-Azepan-1-il-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
Formiato de (E)-2-(4-clorofenil)-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-etenosulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N1-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N2,N2-dimetilglicinamida;
3-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
6-Cloro-N-etil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de terc-butilo;
N-Alil-6-cloro-N-{1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-(1-{1-metil-2-oxo-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicina;
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N2-[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-{(1R,5S)-7-[2-(metilamino)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
Trifluoroacetato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1R,5S)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de N2-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-ilpirrolidin-1-il)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[2-([(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)etil]acetamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
5'-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3-Aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
N-{[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
\newpage
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}acetamida;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}prop-2-inamida;
N-{1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida;
4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoato de metilo;
Ácido 4-({1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-4-oxobutanoico;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
3-({(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}amino)-3-oxopropanoato de metilo;
N-1-{(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;
(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-il}isonicotinamida;
5'-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
(E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida compuesto con 4-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzotiofeno-2-sulfonamida (1:1);
6-Cloro-N-(3-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
Formiato de 6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-(2-furilmetil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(5'-Cloro-2,2'-bitien-5-il)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
5'-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3R)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1R)-1-metil-2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]acetamida;
6-Cloro-N-(cianometil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-Alil-6-cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
6-Cloro-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-metil-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
6-Cloro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-2-[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]-N-2-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinamida;
Formiato del N-[(6-cloro-2-naftil)sulfonil]-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)glicinato de metilo;
6-Cloro-N-((3S)-1-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-oxobutil)naftaleno-2-sulfonamida;
N-[1-((2R)-2-{(3S)-3-[[(6-cloro-2-naftil)sulfonil](metil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}propanoil)piperidin-3-il]benzamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirrol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
6-Cloro-N-[(3S)-1-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{3-[(1H-pirazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftaleno-2-sulfonamida;
(3S)-1-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Cloro-2-naftil)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]piperidin-3-ilcarbamato de bencilo;
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida; y
N-((3S)-1-{(1S)-2-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)-6-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usar en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad susceptible de mejora con un inhibidor del Factor Xa.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (VI):
43
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (VIII):
44
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