ES2286072T3 - Sales de amidas de (-)cis 5 fluoro-2'-dedoxi-3'-tiacitidina utiles para el tratamiento de la hepatitis b. - Google Patents

Sales de amidas de (-)cis 5 fluoro-2'-dedoxi-3'-tiacitidina utiles para el tratamiento de la hepatitis b. Download PDF

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Abstract

Una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) de cis-1-(2-(hidroximetil)-1, 3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina. 15

Description

Sales y amidas de (-)cis 5 fluoro-2'-desoxi-3'-tiacitidina útiles para el tratamiento de la hepatitis B.
La presente invención se refiere al uso de un derivado de 1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina y a derivados fisiológicamente funcionales del mismo para el tratamiento de infecciones víricas de hepatitis B.
El virus de la hepatitis B (VHB) es un patógeno vírico de gran importancia a nivel mundial. VHB es el más común en los países asiáticos e impera en África subsahariana. El virus está etiológicamente asociado con carcinoma hepatocelular primario y se cree que es causante del 80% de los cánceres de hígado del mundo. En los Estados Unidos, todos los años son hospitalizadas más de diez mil personas por enfermedades relacionadas con VHB y mueren una media de 250 por enfermedad fulminante. En Estados Unidos existe actualmente una población estimada de 500.000 a 1 millón de transmisores infecciosos. La hepatitis activa crónica se desarrolla en más de un 25% de los transmisores y, con frecuencia, evoluciona en cirrosis. Se estima que 5000 personas mueren al año por cirrosis relacionada con VHB en los EEUU y que, es probable que 1000 de ellas mueran por cáncer de hígado relacionado con VHB. A pesar de que se cuente con una vacuna universal contra VHB, continúa siendo deseable contar con compuestos anti-VHB eficaces. La enorme reserva de transmisores infectados persistentemente, estimados en 220 millones en todo el mundo, no recibe ningún beneficio de la vacunación sino que continúa estando en alto riesgo de contraer la enfermedad hepática inducida por VHB. Esta población de transmisores funciona como fuente de infección de individuos susceptibles que perpetúan la incidencia de la enfermedad, sobre todo en zonas endémicas o grupos de alto riesgo, como por ejemplo adictos a la droga por vía intravenosa y homosexuales. Según esto, se deduce que existe una gran necesidad de contar con agentes antivíricos eficaces tanto para controlar la infección crónica como para reducir la derivación en carcinoma hepatocelular.
Los efectos clínicos de la infección por VHB abarcan desde dolor de cabeza, fiebre, malestar, náusea, vómitos, anorexia y dolores abdominales. La replicación del virus se controla normalmente a través de la respuesta inmune, con un curso de recuperación que dura desde unas semanas a meses en los seres humanos, si bien la infección puede ser más graves y derivar en una enfermedad hepática crónica persistente, tal como se ha señalado anteriormente. En "Viral Infections of Humans" (segunda edición, Ed. Evans., A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, Nueva York), capítulo 12, se describe la etiología de infecciones de hepatitis víricas. En el documento EP 0 382 526 se describe un grupo de nucleósidos de 1,3-oxatiolano para el tratamiento de virus, en particular VIH. El compuesto 2-hidroximetil-5(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano se describe tal vez genéricamente, pero no de forma específica, en dicha memoria descriptiva, y se describe de forma general para el tratamiento de VIH, no el virus de la hepatitis B. En el documento EP-A-0 206 497 se describe un 2,6-diaminopurina-9-beta-D-2',3'-didesoxiribofuranósido para el tratamiento de una infección vírica, en particular VIH. En Gastroenterology, vol., 94, nº 5, parte 2, 1988, A552 se describe el efecto de 2',3'-didesoxicitidina sobre el virus de hepatitis B en patos. En el documento WO92/14743 se describe el uso de 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano y sus enantiómeros en el tratamiento de
VIH y VHB.
El documento EP-A-0382526 describe 1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivíricas.
El documento WO-A-91/11186 describe análogos de nucleósidos que abarcan el compuesto 2-hidroximetil-5(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano y su actividad antivírica.
El documento WO-A-92/14743 describe el compuesto 2-hidroximetil-5(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano.
Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS, vol. 88, p. 8495 - 8499, octubre 1991 describe el compuesto 2-hidroximetil-5(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano y su actividad antivírica contra VHB.
Los autores de la invención han descubierto de manera sorprendente que un derivado de cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina de fórmula I:
1
a saber una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) de cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina, poseen una potente actividad contra VHB.
Debe advertirse que el compuesto de fórmula (I) contiene dos centros quirales y, por consiguiente, existe en forma de dos pares de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros) y mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas. De este modo el compuesto de fórmula (I) puede ser o bien un isómero cis o trans o las mezclas de los mismos. Cada isómero cis y trans puede existir en forma de uno de los dos enantiómeros o las mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas. Solamente una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) de cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5- fluorocitosina está dentro del marco de la invención.
Un medicamento que contiene una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) del compuesto cis de fórmula (I) se puede usar para el tratamiento o profilaxis de una infección por el virus de la hepatitis B en un huésped, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano mediante el tratamiento del huésped con una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) del compuesto cis de fórmula (I).
Se entiende por sal o amida "farmacéuticamente aceptable" del compuesto de fórmula (I) un compuesto que tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto cis de fórmula (I) o un metabolito o residuo activo del mismo.
Las amidas farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas incluyen los derivados en los que el grupo amino de citosina está presente en forma de amida, por ejemplo, -NHCOR, donde R de C_{1}-C_{6} es alquilo o arilo (por ejemplo, fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, nitro o hidroxilo).
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen sales básicas, por ejemplo, derivadas de una base apropiada, como sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), sales de metal alcalino térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX^{+}_{4} (donde X es alquilo C_{1}-C_{4}). Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluensulfónico y ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico.
La cantidad de la sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) del compuesto cis de fórmula (I) (en adelante también denominado "ingrediente activo") que se requiere en una medicación para conseguir el efecto deseado dependerá de una serie de factores, en particular, la aplicación en concreto, la naturaleza del compuesto utilizado en particular, el modo de administración y el estado del paciente. En general, una dosis adecuada estará comprendida dentro del intervalo de 3,0 a 120 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 6 a 90 mg por kilogramo de peso corporal al día, siendo sobre todo preferible el intervalo de 15 a 60 mg por kilogramo de peso corporal al día. La dosis deseada se presenta preferiblemente en forma de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Las sub-dosis se pueden administrar en formas de dosis unitarias, por ejemplo, con un contenido de 10 a 1500 mg., preferiblemente de 20 a 1000 mg, siendo sobre todo preferible de 50 a 700 mg de un ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Idealmente, el ingrediente activo se deberá administrar para alcanzar concentraciones en plasma pico del ingrediente activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 \muM, preferiblemente de aproximadamente 2 a 50 \muM, siendo sobre todo preferible de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM. Esto se puede conseguir por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución del 0,1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente, en solución salina, o se puede administrar por vía oral como un bolo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg del ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables se pueden mantener por infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o mediante infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
En la fabricación de un medicamento según la invención, en adelante denominado "formulación", se mezcla típicamente la sal o amida del compuesto cis de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable, denominado en adelante como "ingrediente activo", con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, entre otros y, opcionalmente, con otros agentes terapéuticos.
Entre las formulaciones se incluyen las que son adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar a través de cualquiera de los procedimientos conocidos dentro de la especialidad farmacéutica. Entre dichos procedimientos se incluyen la etapa de combinar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingrediente accesorios. En general, las formulaciones se preparan combinando uniformemente y a fondo el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y, a continuación, si es necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la presente invención útiles para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, como cápsulas, sobres o comprimidos, que contienen una cantidad determinada previamente del ingrediente activo; como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite. El ingrediente activo puede estar presente también como un bolo, electuario o pasta.
Se puede obtener un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma de libre flujo, como por ejemplo polvo, granulado, opcionalmente en combinación con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), un lubricante, un diluyente inerte, conservantes, disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada), un agente de dispersión a un agente tensioactivo. Los comprimidos moldeados se pueden obtener por moldeo de la mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Opcionalmente, se pueden recubrir los comprimidos o troquelar, y se pueden formular para conseguir una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando por ejemplo hidroxipropil meltil celulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. A los comprimidos se les puede proporcionar opcionalmente un recubrimiento entérico, para conseguir una liberación en zonas del aparato digestivo distintas al estómago.
Las formulaciones adecuadas para su uso oral, tal como se han descrito anteriormente, pueden incluir también agentes de tamponado, diseñados para neutralizar la acidez del estómago. Dichos tampones se pueden seleccionar entre diversos agentes orgánicos o inorgánicos como, por ejemplo, ácidos o bases débiles en combinación con sus sales conjugadas.
Entre las formulaciones útiles para administración tópica por la boca se incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa o goma arábiga o tragacanto; pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada incluye, por ejemplo manteca de cacao o salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles pastas, espumas o formulaciones de pulverizado que contienen además del ingrediente activo, vehículos apropiados, según se conoce dentro de la especialidad.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección esterilizadas, isotónicas, acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, agentes basteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor al que se destinan; y suspensiones esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes como liposomas y otros sistemas en micropartículas que se diseñan para dirigir los compuestos a los componentes de la sangre o uno o más órganos. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitaria o de varias dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de desecación-congelación (liofilizadas) que requieren únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, granulados y comprimidos esterilizados del tipo que se ha descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosis unitaria preferibles son las que contienen una dosis o unidad diaria, una sub-dosis diaria, tal como se ha mencionado antes, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes que se han mencionado de forma particular, la formulación de la presente invención puede incluir además otros agentes convencionales dentro de la especialidad adecuadas para el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, entre los adecuados para administración oral se incluyen otros agentes como edulcorantes, espesantes y agentes aromatizantes.
El compuesto de fórmula I puede prepararse por ejemplo:
a) haciendo reaccionar un compuesto 5-F-citosina opcionalmente protegido con un 1,3-oxatiolano de fórmula IIA:
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2 
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en la que R_{1} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y L es un grupo saliente; o
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b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIB:
3
(en la que R_{1} es como se ha definido antes y R_{1}^{a} es un grupo amino protector) con un agente de fluoración que sirve para introducir un átomo de flúor en la posición 5 del anillo de citosina; o
c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIC:
4
(en la que R_{1} es como se ha definido antes) con un agente que sirve para convertir el grupo oxo en la posición 4 del anillo uracilo en un grupo amino; eliminándose todos los grupos protectores que quedan, por ejemplo, por hidrólisis de ácido o base, para producir el producto deseado.
En lo que se refiere al procedimiento a), entre los grupos protectores de hidroxi se incluyen grupos protectores como acilo (por ejemplo, acetilo), arilacilo (por ejemplo, benzoilo o benzoilo sustituido), tritilo o monometoxitritilo, bencilo o bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. El compuesto 5-R-citosina se puede proteger opcionalmente con sililo, por ejemplo, grupos trimetil sililo. Dichos grupos se pueden eliminar según el modo convencional. El grupo saliente L es un grupo saliente típico, como los que se conocen en la especialidad de la química de nucleósidos, por ejemplo, halógeno, como cloro o bromo, alcoxi como metoxi o etoxi o acilo como acetilo o benzoílo.
La reacción en el procedimiento a) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico (por ejemplo, 1,2-dicloroetano o acetonitrilo) en presencia de un ácido de Lewis como cloruro estánnico o triflato de trimetilsililo.
Los compuestos de fórmula IIA se pueden obtener a partir de un 2-hidroxiacetaldehído de fórmula III adecuadamente protegido.
(III)R_{1}OCH_{2}CHO
en la que R_{1} es como se ha definido, tal como se describe en Can. J. Rescarch, 8, 129 (1933) y la Memoria Descriptiva de la Patente Europea 0.382.526. La reacción de los compuestos de fórmula III con un mercaptoacetal HSCH_{2}CH(OR)_{2}, en la que R es alcoxi de C_{1}-C_{4} como HSCH_{2}CH-(OC_{2}H_{5})_{2}, conocido en la especialidad (Chem. Ber. 85:924-932,1952), produce compuestos de fórmula IIA en los que L es OR (alcoxi), por ejemplo, metoxi o etoxi. Alternativamente, los compuestos de fórmula IIA, en los que L es alcoxi, se pueden convertir en compuestos de fórmula IIA en los que L es halógeno o acilo a través de los procedimientos conocidos en la especialidad de química de carbohidratos.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de 1,2-0-isopropiliden glicerol introduciendo R_{1} (por ejemplo, tritilo, bencilo o sililo trisustituido) y eliminado el grupo isopropilideno con un ácido suave (por ejemplo, ácido acético o fórmico acuoso) o bromuro de cinc en acetonitrilo, seguido de oxidación del grupo alcohólico con peryodato acuoso.
En lo que se refiere al procedimiento b), se puede introducir el sustituyente 5-fluoro a través de procedimientos conocidos dentro de la especialidad (M. J. Robins y cols., en Nucleic Acid Chemistry, parte 2, L.B. Townsend y R.S. Tipson, editores J. Wiley and Sons, Nueva York, 895-900 (1978) y las referencias que contienen; R. Duschinsky en Nucleic Acid Chemistry, parte 1, L.B. Townsend y R.S. Tipson, editores, J. Wiley and Sons, Nueva York, 43-46 (1978) y las referencias que contienen). El agente de fluoración puede ser por ejemplo trimetilhipofluorito en fluorotriclorometano.
En los que se refiere al procedimiento c), se trata de manera ventajosa el compuesto de fórmula IIC con 1,2,4-triazol, ventajosamente junto con diclorofosfato de 4-clorofenilo, para formar el compuesto 4-(1,2,4-triazolilo) correspondiente, que se convierte después al compuesto 4-(amino)citidina deseable por reacción con metanol, por ejemplo.
Los materiales de partida de fórmula IIB y IIC se pueden preparar por ejemplo por reacción de una base apropiada (opcionalmente protegida) con un compuesto de fórmula IIA de manera análoga a la descrita en el procedimiento a). 5-fluorouracilo y 5-fluorocitosina están comercializados por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, Estados Unidos.
La separación de los isómeros (\pm)-cis y (\pm)-trans, por ejemplo, en una forma protegida, se puede llevar a cabo por cromatografía sobre gel de sílice, con mezclas de disolventes orgánicos como acetato de etilo/metanol, acetato de etilo/hexano o diclorometano/metanol. A continuación, se pueden eliminar los grupos protectores utilizando el reactivo apropiado para cada grupo.
El compuesto de fórmula (I) se puede convertir en amidas farmacéuticamente aceptables por reacción con un agente acilante apropiado, por ejemplo, un anhídrido o haluro de ácido que sirva para acilar los grupos 5'-OH y 4-NH_{2}. A continuación, se puede eliminar el grupo acilo selectivamente desde uno de los grupos 5'-OH y 4-NH_{2}. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto diacilado en condiciones ácidas, por ejemplo, un ácido de Lewis como bromuro de cinc en metanol, elimina el grupo 4N-acilo para producir el éster 5'-OH correspondiente, en cambio el tratamiento del compuesto diacilado en condiciones alcalinas, por ejemplo, con metóxido sódico elimina el grupo acilo 5'-OH para producir la 4N-amida correspondiente. Asimismo, se pueden eliminar también los grupos acilo selectivamente por tratamiento con enzimas lipasa o esterasa comerciales, por ejemplo, esterasa de hígado de cerdo o lipasa pancreática, o por tratamiento con arreglo a los procedimientos descritos en la Memoria Descriptiva de patente de Estados Unidos Nº 5071983. Se puede convertir el compuesto de fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según el modo convencional, por ejemplo, por tratamiento con una base apropiada. Se puede convertir una sal de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto progenitor, por ejemplo, por hidrólisis.
Para comprender mejor la invención, se exponen los siguientes ejemplos a modo ilustrativo.
Ejemplo comparativo 1
Cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluoro-citosina
Procedimiento A
Se prepararan (\pm)-cis y (\pm)-trans 2-benzoiloximetil-5-(N4-acetil-citosin-1-il)-1,3-oxatiolano y se preparan en los isómeros (\pm)-cis y (\pm)-trans, tal como se describe en la memoria descriptiva de patente europea (EP) 0.382.526. Se fluora el isómero (\pm)-cis con hipofluorito de trifluorometilo en fluorotriclorometano (CCl_{3}F) y cloroformo a -78ºC, con arreglo al procedimiento de Robins, y cols. Nucleic Acid Chemistry, parte 2, 895-900, 1978. Se eliminan los grupos N_{4}-acetilo y 2-benzoílo con dimetilamina en etanol y se aísla el producto, (\pm)-cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina.
Procedimiento B
Se preparan (\pm)-cis y (\pm)-trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-1-il)-1,3-oxatiolano tal como se describe en el documento EP 0-382.526. Después de desproteger el grupo 2-hidroxilo con amoniaco metanólico saturado, se separan los isómeros sobre gel de sílice utilizando EtOAc/MeOH como eluyente (documento EP 0.382.526). Se hace reaccionar (\pm)-cis con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente para dar el 2-acetato. Se elimina el disolvente al vacío a <30º C. A continuación, se disuelve el 2-acetato en CHCl_{3} y se lava con bicarbonato sódico acuoso. Se seca la fase orgánica y se evapora CHCl_{3} al vacío. Se fluora (\pm)-cis-2-acetiloximetil-5-(uracil-1-il)-1,3-oxatiolano tal como se ha descrito anteriormente (método A) a través del procedimiento de Robins y cols. Se lleva a cabo la conversión de la base 5-F-uracilo a la base 5-F-citosina preparando el derivado 4-(1,2,4-triazol-1-ilo) con arreglo a los procedimientos de C.B. Reese, J. Chem. Soc. Perkins I, 1171, 1984 y W.L. Sung, Nucleic Acids Res. 9:6139, 1981, utilizando 1,2,4-triazol y 2 equivalentes de 4-clorofenildiclorofosfato en piridina seca a temperatura ambiente. Esta conversión va seguida de la reacción con metanol saturado previamente con amoníaco a 0º C, y se hidroliza el 2-acetato para dar (\pm)-cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina.
Ejemplo 1 Actividad antivírica contra virus de la hepatitis B (VHB)
Se sometió a ensayo el compuesto cis-1-(2-(hidroximetil)1,3-oxatiolan-5- il)-5-fluorocitosina), tal como se describe a continuación.
Se ha demostrado que la línea celular productora de VHB humana de HepG_{2}, 2.2.15, descrita y caracterizado por Sells y cols., PNAS 84:1005, 1987 y J. Virol. 62:2836, 1988, comparte muchas características con el hepatocito infectado crónicamente con VHB. Es infeccioso, tal como lo demuestra su capacidad para causar enfermedades en chimpancés. Esta línea celular fue utilizada in vitro para identificar compuestos con actividad anti-VHB.
Para someter a ensayo los compuestos con el fin de determinar su actividad antivírica, se trataron cultivos de monocapa con el compuesto, 50-200 \muM durante diez días. Se recogieron los medios de sobrenadante que contenían virión ADN extracelular (partículas Dane) en los días tres, seis y diez, se trataron con proteinasa K (1 mg/ml) y dodecil sulfato sódico (1%) y se incubaron a 50º C durante una hora. Se extrajo el ADN con volúmenes iguales de fenol seguido de cloroformo y después se hizo precipitar con acetato de amonio y propanol. Se disolvió el precipitado de ADN y se recogió sobre nitrocelulosa aplicando el procedimiento de Schleicher y Schuell (S. & S. 10 Optical Ave., Keene, NH 03431, Publicación Nº 700, 1987) y se trató tal como describe Southern, J. Mol. Biol. 98:503, 1975. Se recogieron las células y se obtuvo el ADN intracelular tras la lisis celular con isotiocianato de guanidina. Se manipuló el ADN intracelular de la misma manera que el ADN extracelular. Después de la precipitación con acetato armónico y propanol, se disolvió el precipitado de ADN intracelular, se cortó con endonucleasa de restricción, Hind III, se aplicó sobre gel de agarosa y después se trató tal como describe Southern para determinar la cantidad de formas intermedias replicativas. Se determinó el efecto antivírico del compuesto midiendo por lo menos una reducción en 100 veces de la cantidad de partículas de Dane extruidas en el medio de cultivo y una disminución similar en los intermedios replicativos intracelulares.
A continuación se ofrecen los resultados.
Efecto de cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina sobre la producción de VHB en cultivos celulares 2,2,15
5

Claims (1)

1. Una sal o amida farmacéuticamente aceptable del enantiómero (-) de cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina.
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