ES2286406T3 - Formulacion farmaceutica de iressa que comprende un derivado de celulosa soluble en agua. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 4-(3''-cloro-4''-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinoprop-oxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el "Agente") y un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua.

Description

Formulación farmacéutica de Iressa que comprende un derivado de celulosa soluble en agua.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, más particular a composiciones farmacéuticas orales que contienen 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (a la que se hace referencia en lo sucesivo como el "Agente").

El Agente se describe en la Solicitud de Patente International WO 96/33980 (Ejemplo 1) y es un inhibidor potente de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de enzimas tirosina-quinasa tales como erbB1. El Agente tiene la estructura de la fórmula I

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y es conocido ahora como Iressa (marca comercial registrada), gefitinib (Nombre Adoptado en los Estados Unidos), por el número de código ZD1839 y el Número de Registro en Chemical Abstracts 184475-35-2.

El Agente posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer y, de acuerdo con ello, es útil en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer en el cuerpo humano o animal. Se espera que el Agente sea útil en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solo o en parte por las tirosina-quinasas receptoras de EGF (particularmente erbB1), particularmente cánceres tales como cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas), de mama, de próstata, de ovario, colorrectal, gástrico, de cerebro, de cabeza y cuello, de vejiga, de páncreas, de esófago, de estómago, renal, de piel, ginecológico y de tiroides y en el tratamiento de una gama de leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas. El Agente ha sido sometido recientemente a pruebas en Fase III para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

El Agente es un compuesto débilmente básico y tiene 2 grupos básicos con valores pKa de 5,3 y 7,2. La protonización y desprotonización de estos grupos básicos tiene un efecto acusado sobre la solubilidad del Agente en medios acuosos. Como consecuencia, la solubilidad del Agente es fuertemente dependiente del pH. Por ejemplo, la forma de base libre del Agente es soluble a pH 1 (se requieren 10 a 30 ml de disolvente acuoso para disolver 1 g de Agente) pero es prácticamente insoluble por encima de pH 7, disminuyendo bruscamente la solubilidad entre pH 4 y pH 6 (se requieren 10.000 ml de disolvente acuoso para disolver 1 g del Agente a pH 6).

Los compuestos que tienen solubilidad dependiente del pH, particularmente compuestos básicos, pueden exhibir propiedades farmacocinéticas indeseables tales como problemas en su absorción, produciendo posiblemente una biodisponibilidad baja o variable entre pacientes y entre dosis.

Un factor que puede afectar a la absorción de un fármaco administrado por vía oral es el pH cambiante experimentado por el fármaco a medida que pasa a través del tracto gastrointestinal (GI). Típicamente, un fármaco puede ser absorbido en varios sitios diferentes a lo largo del tracto GI después de administración oral, por ejemplo, el recubrimiento de las mejillas, el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon. El pH puede ser diferente en cada sitio de absorción, variando el pH significativamente desde el estómago (pH 1-3,5) al intestino delgado (pH 4-8). Cuando la solubilidad de un fármaco varía con el pH, el fármaco puede precipitar de la solución a medida que pasa a través del tracto GI. Esto puede dar como resultado variabilidad en la extensión y/o tasa de absorción entre dosis y entre pacientes, debido a que el fármaco precisa encontrarse en solución para ser absorbido.

Aunque el Agente tiene una solubilidad alta en el ambiente ácido del estómago, el mismo no es absorbido significativamente en esta área. Se cree que el sitio de absorción intrínseca máxima para el Agente es el intestino superior. Sin embargo, en esta región del tracto GI el pH es relativamente alto si lo comparamos con el del estómago, y el Agente tiene una solubilidad reducida al pH más alto. Como resultado, el Agente es propenso a precipitar de la solución a medida que pasa desde el ambiente ácido del estómago al ambiente de pH más elevado del tracto GI superior (tal como el intestino superior), dando como resultado una absorción reducida y/o variable del Agente. Adicionalmente, teniendo en cuenta la sensibilidad particular del Agente al pH, incluso pequeñas variaciones en el pH local pueden tener un efecto importante en su perfil farmacocinético. El pH del tracto GI puede variar también como resultado, por ejemplo, de que un paciente se encuentre en estado alimentado o en ayunas y de la tasa de vaciado gástrico. La combinación del perfil de solubilidad sensible al pH del Agente junto con la variabilidad del pH en el tracto GI puede dar como resultado un alto grado de variabilidad inter-pacientes en la biodisponibilidad y/o las concentraciones en plasma del Agente y posiblemente una eficacia de tratamiento sub-óptima en algunos pacientes. Existe por tanto necesidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas del Agente.

El documento US 4.344.934 incluye una composición farmacéutica que comprende mezclas húmedas de un fármaco poco soluble en agua y un polímero soluble en agua que se dice exhiben una bio-disponibilidad mejorada.

El documento GB 2.306.885 describe una composición farmacéutica tópica que contiene un fármaco con solubilidad dependiente del pH, en donde la composición llega a estar sobresaturada con el fármaco cuando la composición se aplica a la piel como resultado del cambio en el pH. Las composiciones contienen opcionalmente un Agente anti-formación de núcleos para inhibir la precipitación del fármaco de la composición.

Usui et al. (Int. J. Pharmaceutics 154(1997) 59-66) encontraron que ciertos polímeros solubles en agua inhibían la precipitación de un compuesto específico, RS-8359, a partir de soluciones sobresaturadas en metanol acuoso.

Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) 293-296) describen los efectos de polímeros solubles en agua sobre la solubilidad del fármaco para los compuestos acetazolamida, hidrocortisona, prazepam y sulfametoxazol.

Los autores de la presente invención han encontrado, sorprendentemente, que la tasa a la que el Agente se precipita de la solución cuando el pH de la solución aumenta desde un pH similar al del estómago a un pH similar al encontrado en el tracto GI superior (tal como el intestino superior), se reduce significativamente cuando el Agente se formula o se administra junto con ciertos excipientes. Se espera que esto proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas, por ejemplo, absorción y/o biodisponibilidad incrementadas, y puede reducir la variabilidad inter-pacientes en la biodisponibilidad y/o la concentración en plasma del Agente, dado que el Agente permanece en solución durante más tiempo en la región del tracto GI con las tasas de absorción intrínsecas más altas para el Agente.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Agente y un éster de un éter de celulosa soluble en agua.

Por "éter de celulosa" se entiende un éter formado por la conversión de uno o más grupos hidroxi presentes en una o más de las unidades repetidas de anhidroglucosa de un polímero de celulosa para proporcionar uno o más grupos con enlace éter en el polímero de celulosa. A modo de ejemplo, grupos adecuados con enlace éter que pueden estar presentes en las unidades repetidas de anhidroglucosa del polímero de celulosa incluyen alquilo (1-4C) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de hidroxi, carboxi, alcoxi (1-4C) e hidroxialcoxi(1-4C). Grupos con enlaces éter particulares incluyen, por ejemplo, alquilo (1-4C) tal como metilo o etilo; hidroxi-alquilo (1-4C), tal como 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo; alcoxi (1-4C)-alquilo(1-4C), tal como 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo o 2-etoxietilo; hidroxi-alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C) tal como 2-(2-hidroxietoxi)etilo o 2-(2-hidroxipropoxi)propilo; carboxi-alquilo(1-4C), tal como carboximetilo; o grupos de la fórmula H-[O-alquilo(1-4C)]_{m}, en donde m = 1 a 5, por ejemplo 1, 2 ó 3, tal como H-[O-CH(CH_{3})CH_{2}-]_{m} o H-[O-CH_{2}CH_{2}-]_{m}. Para evitar dudas, el término "grupos con enlace éter" hace referencia a uno o más de los grupos anteriores enlazados al polímero de celulosa por un átomo de oxígeno. Por ejemplo, donde el grupo con enlace éter es metilo, uno o más de los grupos hidroxi de las unidades repetidas de anhidroglucosa se han convertido en metoxi.

El éter de celulosa soluble en agua puede llevar los mismos grupos con enlace éter, por ejemplo grupos metilo como en el caso de metilcelulosa. Alternativamente, el éter de celulosa soluble en agua puede llevar una pluralidad de grupos con enlace éter diferentes. Por ejemplo, hidroxipropil-metilcelulosa hace referencia a una celulosa que lleva a la vez grupos con enlace éter metilo e hidroxipropilo (por ejemplo 2-hidroxipropilo).

Por "éter de celulosa soluble en agua" se entienden éteres de celulosa que se disuelven o dispersan en agua para dar una solución o dispersión coloidal a una temperatura inferior a 30ºC (por ejemplo de 10 a 20ºC). Generalmente, los éteres de celulosa solubles en agua tendrán una solubilidad en agua de al menos 20 mg/ml, convenientemente al menos 30 mg/ml a una temperatura de 10 a 20ºC (en donde la solubilidad se determina en agua destilada no tamponada). Éteres de celulosa solubles en agua adecuados incluyen los enumerados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición de la Asociación Farmacéutica Americana, por ejemplo metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxibutil-metilcelulosa, hidroxi-etil-etilcelulosa, una sal soluble en agua de carboximetilcelulosa (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica) y una sal soluble en agua de carboximetil-hidroxietil-celulosa (por ejemplo carboximetil-hidroxietilcelulosa sódica). Más particularmente, un éter de celulosa soluble en agua adecuado se selecciona de, por ejemplo, hidroxi-etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, y una sal soluble en agua de carboximetilcelulosa (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica).

En una realización de la presente invención, el éter de celulosa soluble en agua es hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). Como se menciona anteriormente en esta memoria, la cadena principal de HPMC del polímero de celulosa llevaba a la vez grupos metoxi e hidroxipropoxi (particularmente grupos 2-hidroxipropoxi). Puede utilizarse una extensa gama de grados de HPMC, por ejemplo con una viscosidad dinámica de <60 cP, tal como de 2 a 18, convenientemente de 5 a 7 cP, en donde la viscosidad dinámica se mide en una solución acuosa al 2% p/v de la HPMC a 20ºC. La HPMC tiene convenientemente un grado de sustitución de 10 a 35% (convenientemente de 25 a 35%) de grupos metoxi y 3-30% (convenientemente de 5 a 15%) de grupos hidroxipropoxi. A no ser que se especifique otra cosa, el término "grado de sustitución %" utilizado en esta memoria hace referencia al % medio en peso de grupos metoxi e hidroxipropoxi basado en el peso seco del éter de celulosa soluble en agua (v.g. HPMC). Grados particulares de HPMC incluyen 2910, 1828, 2208 y 2906 (en donde los dos primeros dígitos hacen referencia al grado de sustitución medio con metoxi y los dos últimos dígitos al grado de sustitución medio con hidroxipropoxi) como se describe en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, 2000, Asociación Farmacéutica Americana, p. 252. De modo más particular, los grados anteriores de HPMC con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (por ejemplo de 5 a 7 cP). Todavía más particularmente, la HPMC es de grado 2910, con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP, en donde la viscosidad dinámica se mide en una solución acuosa al 2% p/v de la HPMC a 20ºC.

A no ser que se especifique otra cosa, el término viscosidad dinámica utilizado en esta memoria hace referencia a la medida de la viscosidad a la temperatura indicada utilizando un aparato adecuado tal como un viscosímetro Brookfield provisto de un husillo #2 y una tasa de rotación de 60 rpm.

En otra realización de la presente invención, el éter de celulosa soluble en agua no es hidroxipropil-metilcelulosa.

En una realización adicional de la presente invención, el éter de celulosa soluble en agua se selecciona de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Cuando el éter de celulosa soluble en agua es una hidroxipropilcelulosa, el grado de sustitución es convenientemente mayor que 16%, por ejemplo 20 a 40%. Convenientemente, la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad dinámica de 100 a 600 cP (por ejemplo de 150 a 450 cP, en donde la viscosidad se mide en una solución acuosa al 2% p/v de la hidroxipropilcelulosa a 25ºC. Alternativamente, la hidroxi-propilcelulosa puede tener un grado de sustitución de aproximadamente 5 a aproximadamente 16% de grupos hidroxipropoxi). Tales hidroxipropil-celulosas están disponibles comercialmente como hidroxi-propilcelulosa "poco sustituida". Aunque la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se describe a menudo como insoluble en agua, los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida es suficientemente hidrófila para impedir la precipitación del Agente de la solución, y para los propósitos de esta invención, la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se considerará como un éter de celulosa soluble en agua. Cuando el éter de celulosa es hidroxietilcelulosa, el mismo es convenientemente una hidroxietilcelulosa soluble en agua con un peso molecular de, por ejemplo, 150.000 a 350.000, tal como aproximadamente 220.000 a 270.000. Generalmente, las hidroxietilcelulosas solubles en agua adecuadas incluyen aquéllas que tienen una viscosidad dinámica de 50 a 250 cP, tal como 80 a 125 cP, en donde la viscosidad se mide en una solución acuosa al 2% p/v de la hidroxietilcelulosa a 25ºC. Convenientemente, la hidroxietilcelulosa tiene un grado de sustitución de aproximadamente 0,8 a 2,5, tal como de 0,8 a 1,5, por ejemplo aproximadamente 1, en donde en este caso el grado de sustitución se refiere al número medio de grupos hidroxietilo por anillo de anhidroglucosa de la celulosa.

En una realización adicional, el éter de celulosa soluble en agua es metilcelulosa, particularmente una metilcelulosa con viscosidad baja, por ejemplo una viscosidad dinámica comprendida entre 5 y 100 cP, tal como 10 a 25 cP (solución al 25% p/v en agua a 20ºC medida utilizando por ejemplo un viscosímetro Ubbelohde de acuerdo con ASTM D2363). Convenientemente, la metilcelulosa tiene un grado de sustitución de 1 a 2, por ejemplo de 1,64 a 1,92, tal como aproximadamente 1,8, en donde en este caso el grado de sustitución se refiere al número medio de grupos metoxi por anillo de anhidroglucosa de la celulosa. Convenientemente, la metilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 50.000, por ejemplo 10.000 a 35.000. Metilcelulosas adecuadas están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Methocel^{TM} tal como Methocel^{TM} A y Methocel^{TM} MC de Dow Inc.

En otra realización de la presente invención, el éter de celulosa soluble en agua es una sal de metal alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa, particularmente carboximetilcelulosa sódica. Convenientemente, la sal de metal alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa es una que tiene un grado de sustitución medio de aproximadamente 0,7 a 1,2, por ejemplo, de 0,8 a 0,95, en donde en este caso el grado de sustitución hace referencia al número medio de grupos carboximetilo por anillo de anhidroglucosa de la celulosa. Generalmente, la sal de metal alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa es un grado de viscosidad baja, convenientemente uno que tiene un viscosidad dinámica de aproximadamente 10 a 2500 cP, por ejemplo de 10 a 1500 cP, tal como de 10 a 15 cP o de 900 a 1500 cP, en donde la viscosidad se mide en una solución acuosa al 1% p/v de la carboximetilcelulosa a 25ºC.

Por "éster de un éter de celulosa soluble en agua" utilizado en esta memoria se entiende un éster formado entre uno o más grupos hidroxilo presentes en un éter de celulosa soluble en agua y uno o más ácidos orgánicos adecuados o derivados reactivos de los mismos, para formar de este modo grupos con enlace éster en el éter de celulosa soluble en agua. Éteres de celulosa solubles en agua adecuados son como se define anteriormente en esta memoria. Ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos orgánicos carboxílicos que pueden ser ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos. Ácidos carboxílicos alifáticos adecuados pueden ser acíclicos (ramificados o no ramificados) o cíclicos, y pueden ser saturados o insaturados.

Ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos particulares incluyen aquéllos que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos saturados adecuados incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o ácido valérico. El ácido alifático acíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de carboxi e hidroxi. Ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos sustituidos adecuados incluyen por ejemplo ácidos dicarboxílicos alifáticos acíclicos tales como ácido malónico, succínico, glutárico, fumárico o maleico; ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos sustituidos con hidroxi, por ejemplo ácido glicólico o láctico; y ácidos di- o tri-carboxílicos alifáticos acíclicos sustituidos con hidroxi, por ejemplo ácido tartrónico, málico, tartárico o cítrico.

Ácidos carboxílicos aromáticos adecuados incluyen ácidos aril-carboxílicos que contienen hasta 14 átomos de carbono. Ácidos aril-carboxílicos adecuados comprenden un grupo arilo, por ejemplo un grupo fenilo o naftilo que lleva uno o más grupos carboxilo (por ejemplo 1, 2 ó 3 grupos carboxi). El grupo arilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) (por ejemplo metoxi) y sulfonilo. Ejemplos adecuados de ácidos aril-carboxílicos incluyen ácido ftálico, isoftálico, tereftálico o trimelítico (ácido 1,2,4-bencenotricarboxílico).

Cuando el ácido orgánico lleva más de un grupo ácido carboxílico, convenientemente sólo un grupo carboxi del ácido forma un enlace éster con el éter de celulosa soluble en agua. Por ejemplo, en el caso de succinato de HPMC, un solo grupo carboxi de cada grupo succinato forma un enlace éster con la celulosa y el otro grupo carboxi está presente como el ácido libre. Cuando el éster de un éter de celulosa soluble en agua contiene grupos ácido libres, tales como grupos carboxilo, el éster puede utilizarse en la forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal de sodio.

Como se observará claramente, los enlaces éster en un éter de celulosa soluble en agua pueden formarse por la reacción de celulosa o un éter de celulosa con un ácido orgánico adecuado, como se ha descrito arriba o por un derivado reactivo de un ácido orgánico. Derivados reactivos adecuados incluyen, por ejemplo, un anhídrido de ácido tal como anhídrido ftálico.

El éster de la celulosa soluble en agua puede llevar los mismos restos con enlaces éster, por ejemplo grupos acetato, que en el caso del acetato de HPMC. Alternativamente, el éster de un éter de celulosa soluble en agua puede llevar una pluralidad de restos con enlaces éster diferentes (por ejemplo dos o más restos tales como, por ejemplo, grupos succinato y ftalato). Por ejemplo, acetato-succinato de HPMC hace referencia a un éster mixto de HPMC que lleva a la vez grupos succinato y acetato, y acetato-succinato-trimelitato de HPMC es un éster mixto de HPMC que lleva grupos acetato, succinato y trimelitato.

En una realización particular de la presente invención, el éster de un éter de celulosa soluble en agua es un éster de HPMC o hidroxipropilcelulosa (HPC) que lleva uno o más grupos éster seleccionados de acetato, succinato, ftalato, isoftalato, tereftalato y trimelitato. Ejemplos particulares de ésteres de éteres de celulosa solubles en agua incluyen, pero sin carácter limitante, acetato de HPMC, succinato de HPMC, acetato-succinato de HPMC, ftalato de HPMC (disponible comercialmente como, por ejemplo, HP-55 y HP55-S), trimelitato de HPMC, acetato-ftalato de HPMC, acetato-trimelitato de HPMC, acetato-ftalato de HPC, butirato-ftalato de HPC, acetato-ftalato de HPC, succinato y acetato-trimelitato-succinato de HPC. Más particularmente, el éster de éter de celulosa soluble en agua se selecciona de acetato-succinato de HPMC (disponible comercialmente como Aqoat de Shin-Etsu Chemical Co., por ejemplo Aqoat AS-LG).

En otra realización de la invención, el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se selecciona de hidroxipropilcelulosa, HPMC, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, una sal de metal alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa y un éster de HPMC o hidroxipropilcelulosa que lleva uno o más grupos éster seleccionados de acetato, succinato, ftalato, isoftalato, tereftalato y trimelitato. En esta realización, éteres de celulosa solubles en agua y/o ésteres de un éter de celulosa soluble en agua particulares se seleccionan de hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y acetato-succinato de HPMC. Más particularmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua seleccionado de hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica. Un éter de celulosa soluble en agua particular es hidroxipropilcelulosa, más particularmente una hidroxipropilcelulosa soluble en agua que tiene un grado de sustitución mayor que 16%. Otro éter de celulosa soluble en agua particularmente adecuado en esta realización es metilcelulosa. Grados adecuados de los éteres de celulosa solubles en agua mencionados anteriormente son como se describe anteriormente en esta memoria.

La composición de acuerdo con la presente invención puede contener un solo éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua, o dos o más compuestos de este tipo.

El éter de celulosa soluble en agua, o éster de éter de celulosa soluble en agua está presente en la composición en una cantidad suficiente para inhibir la tasa de precipitación del Agente a partir de una solución acuosa ácida cuando se incrementa el pH de dicha solución. En particular, el éter de celulosa soluble en agua, o éster de éter de celulosa soluble en agua está presente en la composición en una cantidad suficiente para inhibir la tasa de precipitación del Agente de una solución in vivo a medida que el Agente pasa desde el ambiente ácido del estómago a las regiones de pH más alto del tracto GI desde las cuales se cree que es absorbido el Agente, tales como el intestino superior. Convenientemente, la relación en peso del Agente a éter de celulosa soluble en agua, o éster de éter de celulosa soluble en agua es de 50:1 a 1:5, por ejemplo de 35:1 a 1:1, más particularmente de 40:1 a 2:1, todavía más particularmente de 33:1 a 2:1, tal como de 33:1 a 10:1. En una realización adicional, la relación en peso de Agente a éter de celulosa o éster del mismo es hasta 32:1, por ejemplo de 32:1 a 1:1, más particularmente de 30:1 a 2:1, y todavía más particularmente de 25:1 a 3:1.

En otra realización de la invención, la relación en peso de Agente a éter de celulosa soluble en agua o éster de éter de celulosa soluble en agua es de 40:1 a 2,5:1, particularmente de 30:1 a 3:1, y especialmente de 5:1 a 3:1. Los autores de la invención han encontrado que, en general, el aumento de la cantidad de éter de celulosa o éster del mismo tal que la relación en peso de Agente a éter de celulosa o éster del mismo es menor que aproximadamente 3:1 (por ejemplo 1:1) no da como resultado una reducción adicional importante en la tasa de precipitación del Agente, más allá de la observada cuando la relación en peso es aproximadamente 3:1.

Convenientemente, la composición contiene, por ejemplo, de 0,05 a 85%, en particular de 0,5 a 50%, más particularmente de 1 a 30%, especialmente de 0,5 a 20% y más especialmente de 1 a 10% en peso, basado en el peso total de la composición, de éteres de celulosa solubles en agua y ésteres de éteres de celulosa solubles en agua.

La composición puede contener de 0,01 mg a 1 g de Agente. Convenientemente, la composición contiene una dosis diaria del Agente en una cantidad suficiente para proporcionar el beneficio terapéutico deseado. Cantidades adecuadas del Agente incluyen, por ejemplo, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ó 550 mg, dependiendo de la dosis requerida y de la forma particular de la composición farmacéutica. En una realización, la composición contiene 100, 150, 250 ó 500 mg del Agente, especialmente 250 mg del Agente.

El Agente puede utilizarse en la forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de adición de mono- o di-ácido farmacéuticamente aceptable con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico. En una realización, el Agente se encuentra en la forma de base libre, particularmente una forma de base libre cristalina. Como estará claro, el término "forma de base libre" hace referencia al caso en el que el Agente no se encuentra en la forma de una sal.

Típicamente, el Agente estará presente en una cantidad comprendida dentro del intervalo de 1 a 99%, y convenientemente de 1 a 70%, por ejemplo de 5 a 65% y especialmente de 10 a 60% en peso de la composición.

En otra realización de la presente invención, la composición comprende adicionalmente un agente humectante.

En otra realización de la presente invención, la composición comprende:

(a)

el Agente;

(b)

un agente humectante; y

(c)

un éter de celulosa soluble en agua.

Se ha encontrado que una combinación de un agente humectante y un éter de celulosa soluble en agua, o éster de un éter de celulosa soluble en agua, en la composición reduce adicionalmente la tasa de precipitación del Agente de la solución a valores de pH similares al encontrado en las regiones del tracto GI, desde las cuales se cree que es absorbido el Agente, tales como el intestino superior.

Agentes humectantes adecuados incluyen materiales tensioactivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, que pueden ser iónicos o no iónicos.

Agentes tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, polietilen-glicoles, ésteres y éteres de polioxietileno, por ejemplo aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo Cremophor EL), aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados derivados de aceite de ricino, o ácidos grasos polietoxilados derivados de aceite de ricino hidrogenado; ácido esteárico etoxilado, por ejemplo Solutol HS15; y copolímeros óxido de etileno-óxido de propileno, por ejemplo copolímeros de bloques óxido de etileno-óxido de propileno, tales como los agentes tensioactivos Pluronic o Tetronic.

Los agentes tensioactivos iónicos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden ser aniónicos, catiónicos o de ion híbrido. Agentes tensioactivos aniónicos adecuados incluyen:

(i) sales de ácidos grasos tales como alquil- y aril-sulfonatos, sulfatos o carboxilatos, tales como un alquil(8-22C)-sulfato, sulfonato o carboxilato de metal alcalino, particularmente un alquil(8-20C)-sulfato, sulfonato o carboxilato de metal alcalino, por ejemplo dodecil-sulfato de sodio (lauril-sulfato de sodio, miristato de potasio, laurato de sodio o lauril-sulfonato de sodio);

(ii) di-alquil-sulfosuccinatos, particularmente di-alquil(4-12C)-sulfosuccinatos, particularmente en la forma de una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tal como una sal de sodio, potasio o calcio, especialmente una sal de sodio. Ejemplos particulares incluyen dioctil-sulfosuccinato de sodio, calcio o potasio (v.g. Docusato de sodio o Aerosol OT) o diamil-sulfosuccinato de sodio (Aerosol AY);

(iii) sales de ácidos biliares, tales como sales de ácido desoxicólico, ácido taurocólico, o ácido glicocólico, particularmente sales de metal alcalino de ácidos biliares, por ejemplo una sal de sodio de un ácido biliar tal como taurocolato de sodio, desoxicolato de sodio o glicocolato de sodio; y

(iv) derivados de celulosa aniónicos dispersables en agua, tales como éteres de celulosa aniónicos dispersables en agua, por ejemplo carboximetil-celulosa y sales de la misma.

Agentes tensioactivos catiónicos adecuados incluyen por ejemplo compuestos de amonio cuaternario tales como:

(i) compuestos de alquilamonio (por ejemplo alquil(8-22C)amonio, particularmente compuestos de alquil(8-20C)amonio, tales como haluros) que incluyen, por ejemplo, cloruro de lauril-amonio;

(ii) compuestos de alquiltrimetil-amonio (por ejemplo alquil(8-22C)trimetil-amonio, particularmente compuestos de alquil(8-20C)trimetil-amonio tales como haluros), por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio (Cetramida), bromuro de trimetiltetradecilamonio (Miristamida) o bromuro de lauril-trimetilamonio (Lauramida);

(iii) haluros de benzalconio (tales como haluros de alquil(8-20C)bencildimetilamonio, particularmente haluros de alquil(8-18C)bencildimetilamonio y mezclas de los mismos, por ejemplo cloruro de benzalconio; y

(iv) compuestos de alquilpiridinio tales como compuestos de alquil(8-20C)piridinio, por ejemplo cloruro o bromuro de cetilpiridinio. La composición puede contener un solo agente humectante o dos o más agentes humectantes.

En una realización, el agente humectante es un agente tensioactivo catiónico o aniónico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario o un alquil(8-22C)-sulfato de metal alcalino. Los autores de la invención han encontrado que la presencia de un agente tensioactivo catiónico o aniónico farmacéuticamente aceptable (particularmente un agente tensioactivo catiónico) tiene un efecto sinérgico sorprendente sobre la reducción de la tasa de precipitación del Agente comparada con el uso del éter o éster de celulosa soluble en agua del mismo solo o el agente tensioactivo solo.

En una realización adicional, el agente humectante es un agente tensioactivo catiónico, particularmente un compuesto de amonio cuaternario y más particularmente un haluro de alquil(8-18C)bencildimetilamonio, por ejemplo cloruro de benzalconio.

En otra realización, el agente humectante se selecciona de un agente tensioactivo aniónico y no iónico, o una combinación de los mismos. Convenientemente, en esta realización, el agente humectante es un agente tensioactivo aniónico, particularmente un alquil(8-20C)-sulfato de metal alcalino, más particularmente un dodecil-sulfato de metal alcalino. Todavía más particularmente, el agente humectante en esta realización es dodecil-sulfato de sodio (lauril-sulfato de sodio).

El agente humectante puede estar presente en una composición de acuerdo con la presente invención a una concentración inferior a la concentración micelar crítica (CMC) del agente humectante. Los autores de la invención han encontrado que el agente humectante inhibe la precipitación del Agente de la solución a valores de pH similares a los del tracto GI donde es absorbido el Agente (tales como el intestino superior). Esto resulta sorprendente, dado que el agente humectante se encuentra en una concentración inferior a la CMC requerida para solubilización del Agente por formación de micelas.

La CMC para un agente humectante particular en un entorno acuoso puede determinarse fácilmente utilizando técnicas estándar, por ejemplo utilizando el método de la placa de Wilhelmy (véase por ejemplo S.A. Hagan, A.G.A. Coombes, M.C: Garnett, S.E. Dunn, E.F. Davies, L. Illum y S.S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161).

Una relación en peso adecuada de Agente a agente humectante es de 1:2 a 500:1, particularmente de 1:1 a 300:1, más particularmente de 100:1 a 250:1 y todavía más particularmente de 150:1 a 200:1.

Convenientemente, la composición contendrá de 0,01 a 10%, por ejemplo de 0,05 a 5%, particularmente de 0,1 a 1% y más particularmente de 0,1 a 0,5% en peso del agente humectante.

Éteres de celulosa solubles en agua y ésteres de éteres de celulosa solubles en agua adecuados y las cantidades de los mismos para uso en las composiciones arriba descritas que contienen un agente humectante son como se define anteriormente en relación con el primer aspecto de la invención.

Teniendo en cuenta lo que antecede, una composición particular de acuerdo con esta realización de la invención comprende:

(a)

de 1 a 99 (particularmente de 10 a 98) partes del Agente;

(b)

de 0,01 a 10 (particularmente de 0,05 a 5) partes de un agente humectante (particularmente un agente tensioactivo aniónico, por ejemplo dodecil-sulfato de sodio); y

(c)

de 0,1 a 90 (particularmente de 0,5 a 85) partes de un éter de celulosa soluble en agua (particularmente hidroxipropil-metilcelulosa);

en donde todas las partes se expresan en peso y la suma de las partes (a) + (b) + (c) = 100.

Otra composición de acuerdo con la presente invención comprende:

(a)

de 60 a 99 (particularmente de 70 a 85) partes del Agente;

(b)

de 0 a 10 (particularmente de 0,05 a 5) partes de un agente humectante (particularmente un agente tensioactivo aniónico (por ejemplo seleccionado de un alquil(8-20C)-sulfato de metal alcalino, particularmente dodecil-sulfato de sodio) o un agente tensioactivo catiónico (por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario tal como un haluro de alquil(8-18C)bencildimetilamonio, por ejemplo cloruro de benzalconio)); y

(c)

de 0,1 a 40 (particularmente de 0,5 a 30) partes de un éter de celulosa soluble en agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (seleccionado particularmente de hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y especialmente una hidroxipropil-celulosa soluble en agua);

en donde todas las partes se expresan en peso y la suma de las partes (a) + (b) + (c) = 100; y

cuando el éter de celulosa soluble en agua es HPMC la reacción en peso de Agente a HPMC es 32:1 o menos (por ejemplo de 32:1 a 1:1, tal como de 30:1 a 2:1).

El éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua presente en la composición de acuerdo con la invención puede utilizarse como, por ejemplo, cargas, aglomerantes, desintegrantes o recubrimientos de película como, por ejemplo, se describe más adelante en esta memoria.

Opcionalmente pueden incluirse excipientes adicionales en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Excipientes adicionales que pueden estar presentes incluyen, por ejemplo, una o más cargas (diluyentes), aglomerantes, desintegrantes o lubricantes.

De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua, un agente humectante y una o más cargas, aglomerantes, desintegrantes o lubricantes. Otra realización adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende el Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua, un agente humectante, una o más cargas, uno o más aglomerantes, uno o más desintegrantes y uno o más lubricantes.

Cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa (que puede encontrarse en forma anhidra o hidratada, por ejemplo lactosa monohidratada), azúcar, almidones (por ejemplo de maíz común, de trigo, de maíz dulce, de patata), almidones modificados (por ejemplo como hidrolizados de almidón o almidón pregelatinizado que pueden estar modificados térmica, mecánica o químicamente), almidones microcristalinos, manitol, sorbitol, trehalosa, maltosa, sales inorgánicas (v.g. carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato de calcio dibásico (anhidro/dihidratado), fosfato de calcio tribásico), celulosa, derivados de celulosa (v.g. celulosa micro-cristalina), sulfato de calcio, xilitol y lactitol.

Aglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona (por ejemplo Povidona K25-32, particularmente K29-32, en donde "el valor K" es una indicación del intervalo de peso molecular medio obtenido por la ecuación de Fikentscher descrita en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, 2000, Asociación Farmacéutica Americana, p. 433), lactosa (que puede encontrarse en forma anhidra o hidratada, por ejemplo lactosa monohidratada), almidones, almidones modificados, azúcares, goma arábiga, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglomerantes de cera, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de la misma (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica), hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, copolividona, gelatina y alginatos (por ejemplo alginato de sodio).

Desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, almidón-glicolato de sodio, almidones, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y sales de la misma (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica o cálcica), hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa (particularmente hidroxipropil-celulosa poco sustituida, es decir hidroxipropil-celulosa que contiene aproximadamente 5 a 16% en peso de grupos hidroxipropoxi) o ácido algínico.

Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral, polietilen-glicoles, lauril-sulfato de sodio y estearil-fumarato de sodio.

Otros excipientes adicionales que pueden añadirse incluyen conservantes, estabilizadores, antioxidantes, acondicionadores de flujo de sílice, antiadherentes o deslizantes.

Otras(os) cargas, aglomerantes, desintegrantes, lubricantes y excipientes adicionales adecuadas(os) que pueden utilizarse se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición (2000), Asociación Farmacéutica Americana; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª edición, Lachman et al., 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volumen I, 2ª edición, Lieberman, Hebert A., et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert y Rhodes, Christopher T., 3ª edición, 1995, y Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 20ª, 2000.

Convenientemente, estarán presentes una o más cargas en una cantidad de 10 a 90% en peso, por ejemplo de 30 a 50% en peso.

Convenientemente, estarán presentes uno o más aglomerantes en una cantidad de 0,5 a 50% en peso, por ejemplo de 0,5 a 10% en peso.

Convenientemente, estarán presentes uno o más desintegrantes en una cantidad de 0,5 a 20%, por ejemplo de 1 a 10% en peso.

Convenientemente, estarán presentes uno o más lubricantes en una cantidad de 0,1 a 5% en peso, por ejemplo de 0,5 a 3% en peso.

Se apreciará que un excipiente particular puede actuar a la vez como aglomerante y carga, o como aglomerante, carga y desintegrante. Típicamente, la cantidad combinada de carga, aglomerante y desintegrante comprende, por ejemplo 40 a 80% en peso de la composición.

En una realización adicional, la composición de acuerdo con la presente invención comprende:

(a)

de 10 a 80 partes del Agente;

(b)

de 0,05 a 5 partes de agente humectante seleccionado de un agente tensioactivo aniónico (particularmente dodecil-sulfato de sodio);

(c)

de 10 a 60 partes de una o más cargas seleccionadas de lactosa (particularmente lactosa monohidratada), manitol y celulosa microcristalina;

(d)

de 1 a 10 partes de uno o más desintegrantes seleccionados de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa-sódica, crospovidona y almidón-glicolato de sodio;

(e)

de 1 a 20 partes de un aglomerante seleccionado de una polivinilpirrolidona (particularmente povidona (más particularmente K29-32) e hidroxipropil-metilcelulosa (particularmente los grados 1828, 2208, 2906 y, más particularmente, 2910 que tiene una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP como se describe anteriormente en esta memoria); y

(f)

0 a 3 partes de un lubricante (tal como estearato de magnesio);

en donde todas las partes se expresan en peso y la suma de las partes (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f) = 100,

y en donde al menos uno de los componentes seleccionados de (d) o (e) contiene un éter de celulosa soluble en agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa y carboximetil-celulosa sódica.

En esta realización, se prefiere que el componente (e) de la composición contenga hidroxipropil-metil-celulosa.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se prepara convenientemente con una mezcla física que comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua. Alternativamente, el Agente y el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua pueden administrarse a un paciente por separado o simultáneamente. Cuando el Agente y el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se administran por separado, los componentes de la composición pueden administrarse en cualquier orden, por ejemplo el Agente seguido por la celulosa o viceversa. Cuando se utiliza administración separada, el intervalo entre la administración de los dos componentes de la composición debería ser tal que el efecto inhibidor sobre la precipitación del Agente no se pierda. Típicamente, la administración dentro de menos de 20, por ejemplo menos de 10 minutos debería ser suficiente. Por regla general, sin embargo, los componentes de la presente composición se administran de modo sustancialmente simultáneo, conveniente como una sola formulación que contiene todos los componentes de la composición, tal como una formulación de tabletas o cápsulas.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención se formula en una forma de dosificación oral, por ejemplo como una mezcla de polvo o una formulación líquida tal como una solución o suspensión en un medio líquido adecuado. Por regla general, sin embargo, la composición farmacéutica se prepara como una forma de dosificación sólida adecuada para administración oral, particularmente una forma de dosificación unitaria sólida adecuada para administración oral diaria. Ejemplos de formas de dosificación sólidas adecuadas incluyen formulaciones de tabletas, pelets, gránulos o cápsulas.

Cuando la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es una forma de dosificación sólida tal como una tableta, pelet o gránulos, la composición sólida comprende adicionalmente de modo opcional un recubrimiento adecuado, por ejemplo un recubrimiento de película. El recubrimiento puede utilizarse para proporcionar protección, por ejemplo, contra la entrada de humedad o la degradación por la luz, para colorear la formulación, o para modificar o controlar la liberación del Agente de la formulación.

Recubrimientos adecuados, tales como recubrimientos de película, que pueden aplicarse a la composición de acuerdo con la invención comprenden un Agente formador de película, por ejemplo un azúcar o más particularmente un polímero formador de película. Recubrimientos de azúcar adecuados son bien conocidos y comprenden, por ejemplo, sacarosa o lactosa. Agentes formadores de película adecuados incluyen, por ejemplo, polímeros formadores de película, tales como éteres de celulosa, ésteres y éteres y ésteres mixtos, con inclusión de ésteres de éteres de celulosa solubles en agua, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa; polímeros acrílicos formadores de película, por ejemplo copolímeros metacrilato-metilmetacrilato; y polímeros vinílicos formadores de película, por ejemplo poli(alcoholes vinílicos) o poli(acetato-ftalato de vinilo). Convenientemente, el polímero formador de película es un polímero formador de película soluble en agua, particularmente un éter de celulosa soluble en agua, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa (particularmente hidroxipropil-metilcelulosa con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (medida en una solución al 2% p/v a 20ºC) y seleccionado de, por ejemplo, los grados 1828, 2208, 2906 y especialmente 2910 como se define anteriormente en esta memoria). La cantidad de Agente formador de película utilizada dependerá de las propiedades deseadas del recubrimiento de película. Generalmente, el Agente formador de película estará presente en una cantidad de 40 a 90% en peso del recubrimiento de película, por ejemplo de 50 a 80% del recubrimiento de película. El Agente formador de película está presente típicamente en una proporción de 0,5 a 5%, convenientemente de 1 a 3% en peso de la formulación de acuerdo con la invención.

Opcionalmente, el recubrimiento de película contiene componentes adicionales tales como plastificantes, colorantes, adyuvantes de dispersión y opacificadores. Los plastificantes pueden utilizarse para mejorar la flexibilidad y durabilidad de la película así como las propiedades de adhesión del recubrimiento de película. Plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, glicerina, monoglicéridos acetilados, ésteres citrato (por ejemplo citrato de trietilo), propilen-glicoles, polietilen-glicoles (por ejemplo polietilen-glicoles con un peso molecular de 200 a 500, particularmente 300), triacetina (tri-acetato de glicerol), triglicéridos (por ejemplo aceite de ricino), o ésteres ftalato (por ejemplo ftalato de dietilo). Generalmente, el plastificante, cuando se utiliza, está presente en una cantidad de 1 a 20%, por ejemplo 5 a 15% en peso, basado en el peso del recubrimiento de película.

Opacificadores y colorantes adecuados son bien conocidos e incluyen por ejemplo dióxido de titanio, óxidos férricos (por ejemplo óxido de hierro).

Adyuvantes de dispersión adecuados incluyen, por ejemplo, talco.

En una realización de la invención, el recubrimiento de película comprende

(i)

de 50 a 100 (convenientemente de 50 a 80 partes de un éter de celulosa soluble en agua (convenientemente hidroxipropil-metilcelulosa, en particular hidroxipropil-metilcelulosa con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (medida en una solución al 2% p/v a 20ºC), por ejemplo los grados 2910, 1828, 2208 o 2906 como se definen anteriormente en esta memoria con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP);

(ii)

de 0 a 25 (particularmente de 5 a 20) partes de plastificante (convenientemente polietilen-glicol, particularmente polietilen-glicol con un peso molecular de 200 a 500); y

(iii)

de 0 a 50 (particularmente de 0 a 30) partes en total de opacificadores (convenientemente dióxido de titanio), colorantes (particularmente un óxido de hierro) y adyuvantes de dispersión;

en donde todas las partes se expresan en peso y la suma de las partes (i)+(ii)+(iii) = 100.

El recubrimiento puede comprender, por ejemplo, 0,5 a 10% en peso de la composición, particularmente 1 a 6%, y preferiblemente 2 a 3%. Recubrimientos de película adecuados están disponibles comercialmente como concentrados que pueden diluirse con agua y opcionalmente un éter de celulosa tal como HPMC y un plastificante tal como un polietilen-glicol antes de la aplicación a la composición. Tales concentrados incluyen los recubrimientos Opaspray^{TM}, de Colorcon, por ejemplo Opaspray^{TM} Brown M-1-25092 y OpasprayYellow M-1-22842.

En una realización particular de la invención, la composición farmacéutica comprende una composición farmacéutica sólida (tal como una formulación de tabletas, pelets o gránulos) que comprende:

(i) un núcleo que comprende el Agente; y

(ii) un recubrimiento que comprende un éster de un éter de celulosa soluble en agua o (preferiblemente) un éter de celulosa soluble en agua.

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En esta realización, éteres de celulosa solubles en agua adecuados son como se ha descrito anteriormente en esta memoria, especialmente hidroxipropil-metilcelulosa (particularmente los grados 1828, 2208, 2906 y especialmente 2910, que tienen una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP). Ésteres adecuados de éteres solubles en agua para uso en esta realización son como se ha definido anteriormente en esta memoria en relación con el primer aspecto de la presente invención. Convenientemente, el recubrimiento se aplica como un recubrimiento de película como se describe en esta memoria. El núcleo que comprende el Agente puede comprender cualquiera de las composiciones descritas anteriormente en esta memoria que contenga un éter de celulosa soluble en agua o éster de un éster de un éter de celulosa soluble en agua (y opcionalmente otros excipientes adicionales tales como se han descrito anteriormente en esta memoria). Alternativamente, el núcleo puede comprender el Agente sin un éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua. De acuerdo con ello, en esta realización, el éter de celulosa soluble en agua, o éster de un éter de celulosa soluble en agua puede estar presente enteramente en el recubrimiento. Alternativamente, éter(es) de celulosa solubles en agua o éster(es) de un éter de celulosa soluble en agua pueden estar presentes a la vez en el núcleo y en el recubrimiento.

En una realización adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida (tal como una formulación de tabletas, pelets o gránulos) que comprende (i) un núcleo que comprende el Agente; y (ii) un recubrimiento (particularmente un recubrimiento de película), en el cual está presente un éter de celulosa soluble en agua y/o un éster de un éter de celulosa soluble en agua en al menos uno del núcleo o el recubrimiento. En esta realización, el éter de celulosa soluble en agua, o éster de un éter de celulosa soluble en agua puede estar presente enteramente en el recubrimiento, enteramente en el núcleo o estar presente a la vez en el núcleo y el recubrimiento.

En otra realización particular, la composición de acuerdo con la presente invención es una tableta, un pelet o un gránulo adecuado para administración oral, que comprende un núcleo recubierto con un recubrimiento de película en el cual el núcleo comprende:

de 45 a 55% del Agente (particularmente en forma de base libre);

de 25 a 40% de lactosa (particularmente lactosa monohidratada);

de 5 a 15% de celulosa microcristalina;

de 2 a 6% de desintegrante (particularmente croscarmelosa sódica);

de 1 a 5% de povidona (particularmente K29-32);

de 0,05 a 1% (particularmente 0,1 a 0,5%) de dodecil-sulfato de sodio; y

de 0,1 a 4% de lubricante (particularmente estearato de magnesio);

y en donde el recubrimiento de película comprende:

de 0,5 a 3% de éter de celulosa soluble en agua (particularmente hidroxipropil-metilcelulosa, más particularmente el grado 2910, con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP);

de 0 a 0,5% (particularmente de 0,05 a 0,5%) de plastificante (particularmente polietilen-glicol, más particularmente polietilen-glicol con un peso molecular de 200 a 500, especialmente 300);

de 0 a 0,5% (particularmente 0,1 a 0,4%) de adyuvante de dispersión (convenientemente talco);

de 0 a 0,5% (particularmente 0,1 a 0,4%) de opacificador (convenientemente dióxido de titanio); y

de 0 a 0,5%, (particularmente de 0,001 a 0,4%) de colorante (particularmente óxido de hierro);

en donde todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de la composición.

La composición farmacéutica de la invención puede prepararse utilizando técnicas y procesos de fabricación estándar conocidos generalmente en la técnica, por ejemplo por mezcla seca de los componentes o, particularmente, técnicas de granulación húmeda seguidas por compresión para formar una tableta o introducción en cápsulas adecuadas. Una técnica de granulación húmeda adecuada comprende por ejemplo, mezclar el Agente, una o más cargas, la totalidad o una porción de un desintegrante y opcionalmente el éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua, agente humectante y/o uno o más aglomerantes, así como otros excipientes adicionales si se desean, utilizando, por ejemplo, un granulador. La mezcla en polvo resultante se granula luego con un pequeño volumen de agua purificada, que contiene opcionalmente agente humectante y/o uno o más aglomerantes (que pueden ser un éter de celulosa soluble en agua). El granulado se pasa a través de un tamiz, para disgregar los agregados grandes, se seca y se pasa a través de un molino. Cualquier desintegrante remanente y un lubricante se añaden luego a al granulado molido y, después de mezclar, la mixtura homogénea resultante se comprime en tabletas. Alternativamente, el granulado molido se introduce en una cápsula adecuada para proporcionar una formulación de cápsulas.

Una técnica de mezcla en seco adecuada comprende por ejemplo, mezclar juntos el Agente, el éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua y opcionalmente el agente humectante, una o más cargas, uno o más aglomerantes y uno o más desintegrantes, así como otros excipientes adicionales en caso deseado. Los componentes de la mezcla antes de proceder a la mezcladura, o la mezcla propiamente dicha, pueden pasarse a través de un tamiz de malla, por ejemplo un tamiz de mallas de 400-700 \mum. Se añade luego a la mezcla un lubricante, que puede estar también tamizado, y se continúa mezclando hasta que se obtiene una mixtura homogénea. La mixtura se comprime luego en tabletas. Alternativamente, la mixtura puede introducirse en cápsulas adecuadas para proporcionar una formulación de cápsulas.

Se apreciará que pueden realizarse modificaciones de las técnicas de mezcla en seco y granulación húmeda, con inclusión del orden de adición de los componentes y su tamizado y mezcladura antes de la compresión en tabletas, de acuerdo con principios bien conocidos de la técnica.

Cuando la composición está provista de recubrimiento, por ejemplo con un recubrimiento de película, el recubrimiento puede aplicarse posteriormente utilizando métodos convencionales, por ejemplo por recubrimiento con una formulación de recubrimiento de película, particularmente una formulación de recubrimiento de película de base acuosa. La formulación de recubrimiento de película puede aplicarse a la composición de acuerdo con la presente invención mediante, por ejemplo, recubrimiento por pulverización o recubrimiento en lecho fluidizado. La provisión de un recubrimiento de película que comprende un éter de celulosa soluble en agua y/o un éster de un éter de celulosa soluble en agua puede utilizarse convenientemente para proporcionar el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua presente en la composición de acuerdo con la presente invención.

Cuando la composición se prepara como una formulación de cápsulas, la composición se prepara primeramente como un polvo o gránulos y se introduce luego en una cápsula para proporcionar una formulación de cápsulas, siendo bien conocidas en la técnica cápsulas adecuadas. Por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, de éteres de celulosa solubles en agua (por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa) y de almidón. Cuando la cápsula contiene un éter de celulosa soluble en agua, la cápsula puede utilizarse para proporcionar el éter de celulosa presente en la composición de acuerdo con la invención.

Así, un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar el Agente con un éter de celulosa soluble en agua y/o un éster de un éter de celulosa soluble en agua y opcionalmente otros excipientes, en donde el Agente, el éter de celulosa soluble en agua, el éster de un éter de celulosa soluble en agua y los excipientes opcionales son como se describe anteriormente en relación con el primer aspecto de la invención. Métodos adecuados para mezclar los componentes de la composición son como se ha descrito anteriormente en esta memoria.

El Agente posee actividad anti-proliferativa y por consiguiente las composiciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones tales como las descritas en la Solicitud de Patente International WO 96/33980. Por ejemplo, la composición de la invención es útil para el tratamiento de muchos cánceres humanos comunes tales como de cáncer de pulmón (con inclusión de cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), mama, próstata, ovario, colorrectal, gástrico, de cerebro, (con inclusión de glioma y adenoma de hipófisis), de cabeza y cuello, de vejiga, de páncreas, de esófago, de estómago, renal, de piel (con inclusión de melanoma maligno), ginecológico (con inclusión de cáncer cervical, endometrial, vaginal, vulvar y uterino) y cáncer de tiroides y en el tratamiento de una gama de leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas. Se espera adicionalmente que las composiciones de la invención sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades que implican proliferación celular excesiva tales como hiperplasia benigna de piel, por ejemplo psoriasis, e hipertrofia prostática benigna (BPH).

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se define anteriormente en esta memoria para uso como medicamento.

El Agente presente en las composiciones de la invención posee propiedades anti-proliferativas tales como propiedades anti-cáncer que se cree son debidas a su actividad inhibidora de la tirosina-quinasa del receptor erbB1. De acuerdo con ello, se espera que la composición de la invención sea útil en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas exclusivamente o en parte por las tirosina-quinasas del receptor erbB1, es decir, la composición de la invención puede utilizarse para producir un efecto inhibidor de la tirosina-quinasa del receptor erbB1 en un animal de sangre caliente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Así, la composición de la invención proporciona un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizado por la inhibición de las tirosina-quinasas del receptor erbB1, es decir que la composición de la invención puede utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado exclusivamente o en parte por la inhibición de una tirosina-quinasa del receptor erbB1. De acuerdo con ello, se espera que la sustancia activa de la invención sea útil en el tratamiento de la psoriasis y/o el cáncer por proporcionar un efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de los cánceres sensibles a las tirosina-quinasas del receptor erbB1 tales como los cánceres descritos anteriormente en esta memoria.

En una realización de la invención se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se define anteriormente en esta memoria para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano). En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se define anteriormente en esta memoria para uso en el tratamiento del cáncer. En otra realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para uso en la prevención o el tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de la tirosina-quinasa del receptor erbB1.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano).

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención como se define anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser utilizada en un método para inhibir la tasa de precipitación del Agente de la solución en el tracto GI de un paciente que se encuentra en necesidad del Agente, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una composición de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención como se define anteriormente en esta memoria.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para inhibición de la tasa de precipitación del Agente a partir de una solución en el tracto GI de un mamífero de sangre caliente (preferiblemente un humano).

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua en la fabricación de un medicamento que contiene el Agente para inhibir la tasa de precipitación del Agente de una solución en el tracto GI de un mamífero de sangre caliente (preferiblemente un humano).

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede utilizarse para reducir la variabilidad inter-pacientes en biodisponibilidad y/o concentraciones en plasma del Agente en un paciente que se encuentra en necesidad del Agente, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención como se define anteriormente en esta memoria.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para reducir la variabilidad inter-pacientes en biodisponibilidad y/o concentraciones en plasma del Agente.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua en la fabricación de un medicamento que contiene el Agente para reducir la variabilidad inter-pacientes en biodisponibilidad y/o concentraciones en plasma del Agente.

En los aspectos anteriores de la invención, el Agente puede administrarse junto con el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua, o alternativamente el agente y el éter de celulosa o éster del mismo pueden administrarse por separado como formas de dosificación individuales que contienen el Agente y la celulosa respectivamente. Por regla general, sin embargo, el Agente y el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se administran juntos, por ejemplo como una mezcla fisica, en una forma de dosificación oral adecuada tal como una formulación de tabletas, gránulos o cápsulas.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende una forma de dosificación unitaria que comprende el Agente y una forma de dosificación unitaria que contiene un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua, opcionalmente con instrucciones para uso del kit. Las formas de dosificación unitaria en el kit pueden administrarse a un paciente de manera simultánea o secuencial como se describe anteriormente en esta memoria.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua para inhibir la precipitación del Agente de una solución acuosa. Más particularmente, el uso de acuerdo con este aspecto de la presente invención reduce la tasa de precipitación del Agente a partir de una solución acuosa inducida por un cambio en el pH de la solución, particularmente un aumento en el pH, en comparación con la tasa de precipitación del Agente de la misma solución acuosa en ausencia de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua. Todavía más particularmente, el uso de acuerdo con este aspecto de la invención inhibe la precipitación del Agente a partir de una solución acuosa in vivo a medida que el Agente pasa del estómago de un paciente a las regiones de pH más alto del tracto GI desde las cuales es absorbido el Agente (cuyo sitio primario se cree que es el intestino superior). Como se menciona en esta memoria, el éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua se mezcla convenientemente con el Agente para proporcionar una composición farmacéutica como se describe en esta memoria. De acuerdo con ello, en una realización de la invención se proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua en una composición farmacéutica adaptada para administración oral (convenientemente una composición farmacéutica sólida tal como una tableta o cápsula) para inhibir la precipitación del Agente a partir de la solución acuosa in vivo después de la administración de la composición farmacéutica a un paciente.

La dosis requerida de la composición de la invención para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad proliferativa particular variará necesariamente dependiendo, por ejemplo, del hospedador tratado y de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferiblemente, se recibe una dosis diaria del Agente comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 a 15 mg por kg de peso corporal. Más preferiblemente, se recibe una dosis diaria de la composición que contiene el Agente en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 10 mg por kg de peso corporal. Se contempla una dosis unitaria de la composición que contiene el Agente en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 1000 mg, convenientemente 100 a 750 mg, más convenientemente 200 a 600 mg, con preferencia aproximadamente 250 mg. Relaciones adecuadas de Agente a éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua en tales formas de dosificación unitaria son como se define anteriormente en esta memoria.

La invención se ilustra a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales el Agente se encuentra en la forma de base libre de fórmula I.

En los ejemplos se han utilizado las abreviaturas siguientes:

HPLC:

cromatografía líquida de alta resolución

ACN:

acetonitrilo.

HPMC:

hidroxipropil-metilcelulosa.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra la tasa de precipitación del Agente después de disolución de formulaciones de tableta recubiertas con película que contienen el Agente en un medio ácido y un desplazamiento subsiguiente en el pH a 6,5. Los puntos de datos cuadrados se refieren a la formación de tabletas recubiertas con película descrita en el Ejemplo 1, los puntos de datos triangulares se refieren a la formulación de tabletas recubiertas con película del Ejemplo 2, y los puntos de datos en forma de rombo muestran la precipitación del Agente solo.

La Figura 2 muestra la tasa de precipitación del Agente a partir de la solución después de la disolución y un cambio en el pH de (i) una composición que comprende una mezcla del Agente y metilcelulosa (puntos de datos en forma de rombo del Ejemplo 3) y (ii) una composición que comprende una mezcla del Agente e hidroxipropilcelulosa (Ejemplo 5 - puntos de datos cuadrados), en comparación con la precipitación del Agente solo.

La Figura 3 muestra el efecto del aumento de la cantidad de HPMC con relación al Agente en una composición sobre la tasa de precipitación del Agente después de disolución y un cambio a pH 6,5. Los puntos de datos en forma de rombo muestran la composición del Ejemplo 9 (75 mg de HPMC), los puntos de datos cuadrados muestran la composición del Ejemplo 7 (8,16 mg de HPMC) y los puntos de datos triangulares la muestra de control del Agente solo. En cada caso de la Figura 3, se utilizaron 250 mg del Agente.

La Figura 4 muestra el efecto adicional de un agente humectante junto con un éter de celulosa soluble en agua sobre la tasa de precipitación del Agente después de un cambio a pH 6,5. Los puntos de datos triangulares muestran el % de Agente en solución después del cambio de pH de una composición que contiene el Agente y HPMC (8,16 mg). Los puntos de datos en forma de rombo muestran el efecto de una composición que contiene el Agente, HPMC (8,16 mg) y cloruro de benzalconio (1,5 mg) sobre la tasa de precipitación del Agente después del cambio de pH. Los puntos de datos cuadrados representan la muestra de control que contiene el Agente solo. En cada caso de la Figura 4, las composiciones contenían 250 mg del Agente.

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Ejemplo 1 Formulación de Tabletas Recubiertas Núcleo de las tabletas

El Agente	250,0 mg
Lactosa monohidratada^{2}	163,5 mg
Celulosa microcristalina^{4}	50,0 mg
Croscarmelosa sódica^{5}	20,0 mg
Povidona^{3}	10,0 mg
Lauril-sulfato de sodio^{6}	1,5 mg
Estearato de magnesio^{7}	5,0 mg

Recubrimiento de las tabletas

Hidroxipropil-metilcelulosa^{1}	8,16 mg
Polietilen-glicol 300^{8}	1,60 mg
Talco^{9}	1,18 mg
Dióxido de titanio^{9}	1,18 mg
Óxido férrico amarillo^{9}	0,04 mg

La formulación del ejemplo se preparó por procesos convencionales de granulación húmeda, compresión y recubrimiento de película. El Agente, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica se mezclaron en un granulador de cizallamiento alto para producir una mezcla homogénea. Se añadió luego a los polvos una solución acuosa de la povidona y lauril-sulfato de sodio con mezcladura hasta que se obtuvo una masa húmeda adecuada. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz adecuado para eliminar las partículas grandes, y se secaron luego. Los gránulos secos se pasaron después a través de un tamiz adicional y se mezclaron con estearato de magnesio previamente molido. Los gránulos resultantes se comprimieron en núcleos de tableta, que se recubrieron luego utilizando un aplicador convencional de recubrimiento en bandeja. El recubrimiento de película se aplicó por pulverización de una suspensión acuosa de la hidroxipropil-metilcelulosa, polietilen-glicol 300, talco, dióxido de titanio y óxido férrico amarillo sobre los núcleos de las tabletas.

Las tabletas se ensayaron utilizando el método de precipitación por cambio de pH detallado a continuación.

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Ejemplo 2 Formulación de tabletas recubiertas Núcleo de las tabletas

El Agente	250,0 mg
Monohidrato de lactosa^{2}	163,5 mg
Celulosa microcristalina^{4}	50,0 mg
Croscarmelosa sódica^{5}	20,0 mg
Povidona^{3}	10,0 mg
Lauril-sulfato de sodio^{6}	1,5 mg
Estearato de magnesio^{7}	5,0 mg

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Recubrimiento de las tabletas

Hidroxipropil-metilcelulosa^{1}	7,65 mg
Polietilen-glicol 300^{8}	1,5 mg
Dióxido de titanio^{10}	0,50 mg
Óxido férrico amarillo^{10}	0,90 mg
Óxido férrico rojo^{10}	0,90 mg

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Notas al pie: En los Ejemplos 1 y 2 se utilizaron los siguientes excipientes:

[1]

HPMC 606, grado 2910, viscosidad dinámica 6 cP (medida al 2% p/v en agua a 20ºC) de Shin Etsu).

[2]

Lactosa monohidratada - Pharmatose (de DMV International, Veghel, Países Bajos).

[3]

Plasdone®, povidona K29-K32 (International Speciality Products, Wayne, New Jersey, EE.UU.).

[4]

Avicel®, celulosa microcristalina (de FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU).

[5]

Ac-Di.Sol® (de FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU).

[6]

Laurilsulfato de sodio, Albright and Wilson, Oldbury, Reino Unido.

[7]

Estearato de magnesio de Mallinckrodt, St. Louis, Missouri, EE.UU.

[8]

Polietilen-glicol 300, Reagent Chemical Services Ltd. (Runcorn, Reino Unido).

[9]

Óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, talco y una porción de la HPMC606 se proporcionaron en Opaspray Yellow M-1-22842, de Colorcon Ltd., Dartford, Kent, Reino Unido.

[10]

Los óxidos de hierro rojo y amarillo, el dióxido de titanio y una porción de la HPMC606 se proporcionaron en Opaspray Brown M-1-25092, de Colorcon Ltd., Dartford, Kent, Reino Unido.

La formulación arriba descrita se preparó utilizando un método de granulación húmeda, compresión y recubrimiento de película análogo al descrito en el Ejemplo 1. El recubrimiento de película se aplicó utilizando un concentrado que comprendía el óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo y dióxido de titanio (Opaspray^{TM} Brown M-1-25092, de Colorcon). El concentrado se diluyó en una base que contenía agua, polietilen-glicol 300 y HPMC para proporcionar el recubrimiento de película que se aplicó luego a los núcleos de las tabletas en un aplicador de recubrimiento en bandeja.

Las tabletas se ensayaron utilizando el método de precipitación por cambio de pH detallado más adelante.

Método de Disolución por Cambio de pH

Las formulaciones descritas en los ejemplos anteriores se disolvieron en medios que comprendían 500 ml de HCl 0,07N (aproximadamente pH 1,5) y cloruro de sodio (0,2% p/v) durante 1 hora a 37ºC (tasa de las paletas 100 rpm). Se tomó una muestra de 5 ml a los 60 minutos y se reemplazó el medio. El análisis por HPLC (descrito más adelante) de esta muestra confirmó que el 100% del Agente estaba en solución.

Se añadieron luego 10 ml de una solución de KH_{2}PO_{4} 2,5M/16,72% (p/v) de NaOH para cambiar el pH a 6,5. Se retiraron luego muestras de 5 ml con una jeringuilla de plástico a los 2, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después del ajuste del pH y se reemplazó el medio después de cada momento de muestreo. Se centrifugó cada muestra (14.000 rpm) a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se analizó luego por HPLC utilizando las condiciones siguientes:

2

Nota [11]: columna de Hichrom que contenía perlas de 3 \mum.

Ejemplo Comparativo 1

Se repitió el método de precipitación por cambio de pH arriba descrito, pero utilizando 250 mg del Agente solo.

Resultados

La Figura 1 muestra los perfiles de precipitación por cambio de pH para las formulaciones detalladas en los Ejemplos 1 y 2 y el Ejemplo Comparativo 1. Los resultados demuestran que la tasa de precipitación del Agente después del cambio de pH a 6,5 es más lenta para las composiciones de acuerdo con la presente invención (Ejemplos 1 y 2) que para el Agente solo, indicando que se mantiene la sobresaturación durante más tiempo cuando el Agente se incluye en una composición de acuerdo con la presente invención.

El test de precipitación por cambio de pH simula el efecto del cambio de pH bajo a pH alto a medida que el Agente se desplaza del ambiente ácido del estómago al ambiente alcalino del intestino superior que se cree es el sitio de máxima absorción intrínseca del Agente. La Figura 1 muestra claramente que las composiciones de acuerdo con la presente invención reducen significativamente la tasa de precipitación del Agente a partir de la solución después de un cambio a pH 6,5. Sería de esperar que esto proporcione una mejora en las propiedades farmacocinéticas, por ejemplo absorción y/o biodisponibilidad incrementadas, y puede reducir la variabilidad inter-pacientes en la biodisponibilidad y/o la concentración en plasma del Agente.

Ejemplos 3 a 13

Las composiciones descritas a continuación se prepararon por pesada de la cantidad requerida de Agente y excipiente(s) en un mortero. Los componentes se mezclaron luego con la mano del mortero hasta que se obtuvo una mezcla visualmente homogénea.

Ejemplo 3

Agente 250 mg

Metilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 4

Agente 250 mg

Carboximetilcelulosa sódica 8,16 mg

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Ejemplo 5

Agente 250 mg

Hidroxipropilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 6

Agente 250 mg

Hidroxietilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 7

Agente 250 mg

Hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 8

Agente 250 mg

Hidroxipropil-metilcelulosa 100 mg

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Ejemplo 9

Agente 250 mg

Hidroxipropil-metilcelulosa 75 mg

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Ejemplo 10

Agente 250 mg

Hidroxipropil-metilcelulosa 25 mg

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Ejemplo 11

Agente 250 mg

Acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 12

Agente 250 mg

Ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo 13

Agente 250 mg

Hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg

Lauril-sulfato de sodio 1,5 mg

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Ejemplo 14

Una composición que contenía:

Agente 250 mg;

hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg; y

cloruro de benzalconio 1,5 mg

se preparó in situ en el medio ácido del test de disolución por desplazamiento de pH (como se ha descrito arriba en relación con los Ejemplos 1 y 2) por preparación de una composición que contenía el Agente (250 mg) e hidroxipropil-metilcelulosa (8,16 mg) utilizando el método descrito para el Ejemplo 7 anterior. Esta composición se añadió luego al medio de disolución ácido del test de disolución de pH y, por conveniencia, se añadió cloruro de benzalconio al medio de disolución que contenía el Agente, hidroxipropil-metilcelulosa. La composición arriba descrita puede prepararse también por adición del cloruro de benzalconio directamente a la mixtura del Agente e hidroxipropil-metilcelulosa. Este método es particularmente adecuado para la preparación de lotes mayores de la composición.

Ejemplos Comparativos 2 a 4

Las composiciones comparativas siguientes que contenían el Agente se prepararon como una mixtura utilizando el mismo método arriba descrito para los Ejemplos 3 a 13.

Ejemplo Comparativo 2

Agente 250 mg

Acetato-ftalato de celulosa 8,16 mg

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Ejemplo Comparativo 3

Agente 250 mg

Etilcelulosa 8,16 mg

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Ejemplo Comparativo 4

Agente 250 mg

Acetato de celulosa 8,16 mg

Muestra de Control

Se preparó una muestra de control constituida por 250 mg del Agente solo para comparación con las composiciones de los Ejemplos 3 a 13 anteriores.

Los excipientes utilizados en los Ejemplos 3 a 14 y Ejemplos Comparativos 2 a 4 están disponibles todos ellos comercialmente y tenían las características siguientes:

la hidroxipropil-metilcelulosa era Pharmacoat 606, de Shin-Etsu, viscosidad 6 cP (solución acuosa al 2% p/v a 20ºC tal como se midió por el método USP USP24, NF19, 2000, p. 843-844 y USP24, NF19, 2000, p. 2002-2003).

El cloruro de benzalconio era de Fluka.

La metilcelulosa era Methocel MC, viscosidad 10-25 cP (solución al 2% p/v en agua a 20ºC), de Fluka.

La hidroxipropilcelulosa era de Aldrich, PM medio 370.000. Viscosidad 150-400 cP (husillo Brookfield #2, 60 rpm, 2% p/v en agua, 25ºC).

La carboximetilcelulosa sódica era Luxara 1316PA (de Arthur Branwell & Co. Ltd.). Grado de sustitución 0,8-0,95. Viscosidad 900-1500 cP (solución al 1% p/v).

El acetato-ftalato de celulosa era de Aldrich, especificación de viscosidad 45-90 cP a 25ºC, viscosidad real de la muestra 66,20 cP a 25ºC.

La etilcelulosa era de Fisher.

El acetato de celulosa era de Fisher, viscosidad 75-100 cP (solución al 6% p/v en 95% acetona/agua a 25ºC).

El acetato-succinato de HPMC era Aqoat AS-LG de Shin-Etsu. Viscosidad cinemática 2,4-3,6 mm^{2}/s (medida utilizando el método descrito en Japanese Pharmaceutical Excipients 1993).

El ftalato de HPMC era HP55 de Shin-Etsu. Viscosidad 4x10^{-5} m^{2}s^{-1} (10% p en una mezcla de pesos iguales de metanol y cloruro de metileno, medida de acuerdo con el método USP/NF descrito en USP 24, NF 19, 2000, p. 2002-2003).

La hidroxietilcelulosa era de Aldrich. Viscosidad especificada 80-125 cP (solución al 2% p/v en agua a 25ºC. Viscosidad real 107 cP. Pm aproximadamente 250.000).

Las composiciones de los Ejemplos 3 a 14 y los Ejemplos Comparativos 2 a 4 se ensayaron utilizando un test de disolución por cambio de pH análogo al descrito en los Ejemplos 1 y 2 excepto que:

(i) Cada composición se pesó en un vial y se añadió a 450 ml del medio de disolución ácido. El vial se lavó luego con 50 ml adicionales de medio ácido fresco y los lavados se añadieron al medio de disolución principal para asegurar la transferencia completa de la composición (volumen total de medio ácido = 500 ml).

(ii) En los Ejemplos 7 y 13, la composición del ejemplo se disolvió en 50 ml de medio ácido en un matraz aforado y la solución resultante se transfirió al recipiente de disolución que contenía 400 ml del medio de disolución ácido. El matraz se lavó con 50 ml adicionales de medio ácido para asegurar la transferencia completa de la composición al recipiente de disolución. Este método se utilizó también para medir el perfil de disolución por cambio de pH para la Muestra de Control que contenía 250 mg del Agente solo.

(iii) En el Ejemplo 14, por conveniencia, se añadió el cloruro de benzalconio al recipiente de disolución que contenía el Agente y HPMC en el medio de disolución ácido (véase la descripción del Ejemplo 14).

(iv) Para los Ejemplos 3, 5, 9 y 14 y la muestra de control (Agente solo), se tomaron muestras del medio de disolución a los 60 minutos (medio ácido de pH aproximado 1,5 para determinar la cantidad de Agente en solución antes del cambio de pH). Muestras adicionales se tomaron luego hasta 60 minutos después del ajuste del pH como se describe en los Ejemplos 1 y 2. Para los Ejemplos y Ejemplos Comparativos restantes, la toma de muestras se detuvo cinco minutos después del ajuste del pH desde 1,5 a 6,5.

Resultados Efectos de los Éteres de Celulosa Solubles en Agua

La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de disolución por cambio de pH para los ejemplos arriba descritos que contenían el Agente (250 mg) y 8,16 mg de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua. Se presentan también en la Tabla 1 los resultados de una muestra de control del Agente solo y datos de los Ejemplos Comparativos 2 a 4. En la Tabla 1, la tercera columna indica el % del Agente que se ha disuelto en el medio de disolución ácido después de 60 minutos (aquéllos casos que indican >100% son consecuencia del error experimental asociado con el análisis por HPLC). Las columnas 4 y 5 muestran el % de Agente en solución a los 2 y 5 minutos después del cambio de pH a 6,5.

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TABLA 1

4

5

La Tabla 1 muestra claramente que los Ejemplos 3 a 7 de acuerdo con la presente invención inhiben la precipitación del Agente de la solución después del cambio a pH a 6,5 en comparación con la muestra de control que contiene el Agente solo. En el Ejemplo 3 (metilcelulosa + Agente) el 71,3% del Agente se mantenía todavía en solución 5 minutos después del cambio a pH 6,5 en comparación con solo 6,9% de la muestra de control. La Tabla 1 muestra también que las composiciones de los Ejemplos Comparativos 2 a 4 que contienen derivados de celulosa insolubles en agua, no tienen efecto significativo alguno sobre la inhibición de la precipitación del Agente en comparación con la muestra de control del Agente solo.

La Figura 2 ilustra el notable efecto acusado sobre la reducción de la precipitación del Agente de los Ejemplos 3 y 5 en comparación con la muestra de control del Agente solo. La Figura 2 muestra que la precipitación del Agente se reduce significativamente incluso a los 60 minutos después del cambio de pH a 6,5 utilizando una cantidad relativamente pequeña de éter de celulosa soluble en agua en comparación con el Agente solo. 60 minutos después del cambio de pH a 6,5, permanecía en solución aproximadamente el 15% del Agente para los Ejemplos 3 y 5 (composiciones que contenían el Agente y metil-celulosa o hidroxipropilcelulosa), mientras que quedaba en solución menos del 5% del Agente para la muestra de control del Agente solo.

La Tabla 2 muestra el efecto del aumento de la cantidad del éter de celulosa soluble en agua, HPMC, en composiciones que contienen el Agente, sobre la tasa de precipitación del Agente a partir de la solución después del cambio de pH a pH 6,5.

TABLA 2

7

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La Tabla 2 muestra que se observa una notable reducción en la tasa de precipitación del Agente con niveles crecientes de HPMC en la composición. Se obtuvo una reducción particularmente significativa en la precipitación del Agente con la composición del Ejemplo 9 (relación en peso de Agente a HPMC de aproximadamente 3,3:1).

La Figura 3 compara los perfiles de disolución por cambio de pH para los Ejemplos 7 y 9 con la muestra de control que contenía el Agente solo. La Figura 3 muestra claramente que el aumento del nivel de HPMC inhibe significativamente la precipitación del Agente en comparación con la muestra de control que contiene el Agente solo.

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Efecto de los Ésteres de Éteres de Celulosa Solubles en Agua

La Tabla 3 compara los datos de disolución por cambio de pH del Agente solo (control) con el de las composiciones que contenían el Agente y un éster de éteres de celulosa solubles en agua del polímero entérico de los Ejemplos 11 y 12. La Tabla 3 muestra también los datos obtenidos de los Ejemplos Comparativos 2 y 4 que contienen ésteres de celulosa insolubles en agua. En la Tabla 3, el contenido del Agente para cada composición es 250 mg, y el contenido de excipiente es 8,16 mg.

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TABLA 3

8

9

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La Tabla 3 muestra claramente que las composiciones de acuerdo con la invención que contienen un éster de un éter de celulosa soluble en agua reducen significativamente la tasa de precipitación del Agente en comparación con el Agente solo o las composiciones de los Ejemplos Comparativos.

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Efecto de los Agente Humectantes

La Tabla 4 compara los datos de disolución por cambio de pH para las composiciones de los Ejemplos 13 y 14 que contienen un agente humectante y un éter de celulosa soluble en agua, con la misma composición sin agente humectante (Ejemplo 7). La Tabla 4 contiene también los datos para la muestra de control del Agente solo. En la Tabla 3, para cada composición representada, el contenido de Agente es 250 mg y el contenido de hidroxipropil-metilcelulosa es 8,16 mg, y en los Ejemplos 13 y 14, el contenido de agente humectante es 1,5 mg.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 4

10

La Tabla 4 muestra que la inclusión de un agente humectante en la composición junto con un éter de celulosa soluble en agua tiene un efecto acusado sobre la reducción de la tasa de precipitación del Agente después del cambio de pH a pH 6,5. En particular, la inclusión de un agente tensioactivo catiónico tal como cloruro de benzalconio en la composición da como resultado una reducción sorprendente en la tasa de precipitación del Agente.

La Figura 4 ilustra adicionalmente el efecto de la inclusión de un agente humectante en las composiciones de acuerdo con la presente invención. La Figura 4 muestra la reducción acusada sobre la precipitación del Agente cuando se utilizó la composición del Ejemplo 14 que contenía HPMC y el agente tensioactivo catiónico cloruro de benzalconio comparada con el uso de HPMC solo o la muestra de control que contenía el Agente solo.

Claims (21)

1. Una composición farmacéutica que comprende 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinoprop-oxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el "Agente") y un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua en la cual el éter de celulosa soluble en agua se selecciona de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa y una sal soluble en agua de carboximetilcelulosa.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende el Agente y un éster de un éter de celulosa soluble en agua, en la cual el éster de un éter de celulosa soluble en agua es un éster de hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropil-celulosa que lleva uno o más grupos éster seleccionados de acetato, succinato, ftalato, isoftalato, tereftalato y trimelitato.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se selecciona de hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende el Agente e hidroxipropil-metilcelulosa.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual el éter de celulosa soluble en agua no es hidroxipropil-metilcelulosa.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la cual la relación en peso del Agente a éter de celulosa soluble en agua y éster de un éter de celulosa soluble en agua es de 40:1 a 2,5:1.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente un agente humectante.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el agente humectante se selecciona de un agente tensioactivo catiónico o aniónico farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el agente humectante es un alquil(8-20C)-sulfato de metal alcalino.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua, un agente humectante y una o más cargas, aglomerantes, desintegrantes, o lubricantes.

12. Una composición farmacéutica que comprende:

(a)

de 10 a 80 partes de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el Agente);

(b)

de 0,05 a 5 partes de agente humectante seleccionado de un agente tensioactivo aniónico;

(c)

de 10 a 60 partes de una o más cargas seleccionadas de lactosa, manitol y celulosa microcristalina;

(d)

de 1 a 10 partes de uno o más desintegrantes seleccionados de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona y almidón-glicolato de sodio;

(e)

de 1 a 20 partes de un aglomerante seleccionado de una polivinilpirrolidona e hidroxipropil-metil-celulosa; y

(f)

0 a 3 partes de un lubricante;

en donde todas las partes se expresan en peso y la suma de las partes (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f) = 100,

y en donde al menos uno de los componentes seleccionados de (d) o (e) contiene un éter de celulosa soluble en agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una composición farmacéutica sólida adaptada para administración oral.

14. Una composición farmacéutica sólida que comprende:

(i)

un núcleo que comprende 4-(3'-cloro-4'-fluoro-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el Agente); y

(ii)

un recubrimiento que comprende un éster de un éter de celulosa soluble en agua o un éter de celulosa soluble en agua.

15. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 14 que es una tableta, un pelet o un gránulo adaptado(a) para administración oral, que comprende un núcleo recubierto con un recubrimiento de película en la cual:

el núcleo comprende:

de 45 a 55% del Agente;

de 25 a 40% de lactosa;

de 5 a 15% de celulosa microcristalina;

de 2 a 6% de desintegrante;

de 1 a 5% de povidona;

de 0,05 a 1% de dodecil-sulfato de sodio; y

de 0,1 a 4% de lubricante;

y en donde el recubrimiento de película comprende:

de 0,5 a 3% de éter de celulosa soluble en agua;

de 0 a 0,5% de plastificante;

de 0 a 0,5% de adyuvante de dispersión;

de 0 a 0,5% de opacificador; y

de 0 a 0,5% de colorante;

en donde todos los % se expresan en peso basado en el peso total de la composición.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el Agente es 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.

17. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua.

18. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para inhibir la tasa de precipitación de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a partir de una solución en el tracto GI de un mamífero de sangre caliente.

19. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para reducir la variabilidad inter-pacientes en biodisponibilidad y/o concentraciones en plasma de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

20. El uso de un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua para inhibir la precipitación del Agente a partir de una solución acuosa, en donde el Agente es como se define en la reivindicación 1.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en el tratamiento de un cáncer.