ES2286474T3 - Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. - Google Patents

Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. Download PDF

Info

Publication number
ES2286474T3
ES2286474T3 ES03770197T ES03770197T ES2286474T3 ES 2286474 T3 ES2286474 T3 ES 2286474T3 ES 03770197 T ES03770197 T ES 03770197T ES 03770197 T ES03770197 T ES 03770197T ES 2286474 T3 ES2286474 T3 ES 2286474T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
piperazin
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03770197T
Other languages
English (en)
Inventor
William Astrazeneca R & D Montreal Brown
Andrew AstraZeneca R & D Montreal Griffen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2286474T3 publication Critical patent/ES2286474T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, R8-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R8-S(=O)-, R8-NHC(=O)-, R8-C(=S)- y R8-NH-C(=S)-, en los que R8 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, en el que dichos alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4 usados para definir R1 y R8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de-H, alquilo C1-6 y fenilo; R2 se selecciona de -H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF3, -OH, alcoxi C1-3, y halógeno; y R3 se selecciona de -H, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, en el que dichos alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, -NO2, -CF3, alcoxi C1-6 y halógeno.

Description

Derivados de 4-(fenilpiperazinilmetil)benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se dirige a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales.
2. Discusión de la técnica pertinente
Se ha identificado al receptor \delta por tener un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar por consiguiente uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores de opioides (\mu, \delta, y \kappa) está actualmente bien reconocida, y los tres se aprecian claramente en los sistemas nerviosos tanto central como periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos de animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos \delta selectivos de opioides actualmente disponibles son de naturaleza peptídica, y resultan inadecuados para administración por vías sistémicas. Un ejemplo de un agonista \delta no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p. 359-366 (1995)).
Muchos compuestos agonistas de \delta, que se han identificado en la técnica anterior, tienen muchas desventajas por cuanto sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que muchos de estos compuestos agonistas de \delta muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistémicamente.
La patente U.S. nº 6.130.222, de Roberts et al., describe algunos agonistas de \delta. El documento WO 93/15062 describe compuestos que se unen a receptores tales como los receptores \delta.
Sin embargo, aún existe la necesidad de agonistas de \delta mejorados.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Excepto que se especifique de otro modo en esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como referencia aquí por sus nombres de las estructuras químicas ejemplares y por las reglas a la hora de nombrar las estructuras químicas.
El término "C_{m-n}" o "grupo C_{m-n}", usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m hasta n átomos de carbono.
El término "hidrocarbonado", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno, hasta 14 átomos de carbono.
La expresión "radical hidrocarbonado" o "hidrocarbilo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de eliminar uno o más hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Un "alquilo" puede contener opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados.
El término "alquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados divalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, que sirven para enlazar juntas dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "alquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, y que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que comprende alrededor de 7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados), y que comprende 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono.
El término "arileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados), y que comprenden 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono, que sirve para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, e incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos de carbono en el anillo o anillos. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los anillos condensados generalmente se refieren a al menos dos anillos que comparten entre ellos dos átomos. El heterociclo puede tener carácter aromático, o puede no tener carácter aromático.
El término "heteroaromático", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura anular, e incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos de carbono en el anillo o anillos, en el que la estructura o molécula que contiene un anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados).
La expresión "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico", "heterocíclico" o "heterociclo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando del mismo uno o más hidrógenos.
El término "heterociclilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo eliminando del mismo un hidrógeno.
El término "heterociclileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo eliminando del mismo dos hidrógenos, que sirve para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heteroarilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático.
La expresión "de seis miembros", usada como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos anulares.
La expresión "de cinco miembros", usada como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos anulares.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos anulares, en el que 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N, O y S.
Los heteroarilos anulares de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos anulares, en el que 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N, O y S.
Los heteroarilos anulares de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "sustituido", usado como prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en los que uno o más hidrógenos se sustituyen por uno o más grupos hidrocarbonados de C_{1-6}, o por uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino (=N-OR), en los que cada "R" es un hidrocarbilo de C_{1-6}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede referir a nitrofenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en los que los grupos nitro, metoxi, cloro y amino pueden sustituir cualquier hidrógeno adecuado sobre el anillo fenílico.
El término "sustituido", usado como sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que es el resultado de sustituir uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo por el uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con nitro" se refiere a nitrofenilo.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina, y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiino, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos con puentes incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo, y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto los aromáticos como los no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo.
Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en la que R se selecciona de un radical hidrocarbonado. Los alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi.
El término "amina" o "amino", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o de un radical hidrocarbonado.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado", usado como prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se sustituyen por uno o más halógenos.
"RT" o "rt" significa temperatura ambiente.
Descripción de realizaciones
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, enantiómeros del mismo, diastereómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
1
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
\quad
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I,
\quad
en la que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo; y
\quad
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4},
\quad
en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de-H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que, cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, o se pueden aislar como, formas enantiómeras o diastereómeras, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles de un compuesto de Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos más adelante.
También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I. Se entenderá adicionalmente que la presente invención engloba tautómeros de los compuestos de la fórmula I.
También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá adicionalmente que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también se encuentran las sales de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina, con un ácido adecuado, por ejemplo HCl o ácido acético, para dar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible obtener una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (tal como calcio) correspondiente, tratando un compuesto de la presente invención, que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo (tal como el etóxido o metóxido), o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina), en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales.
En una realización, el compuesto de fórmula I anterior se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, particularmente una sal de adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe de interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés, tales como trastornos por estrés postraumático, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como el Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después de un infarto miocárdico, lesión de la médula espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
De este modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia. El término "terapia", dentro del contexto de la presente invención, engloba además la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para mitigar un estado mórbido preexistente, una patología aguda o crónica o una patología recurrente. Esta definición también engloba terapias profilácticas para la prevención de patologías recurrentes, y terapia continuada para trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados de dolor, incluyendo, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y dolor visceral.
En uso para terapia en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el compuesto de la invención se puede administrar en forma de una composición farmacéutica convencional mediante cualquier vía, incluyendo la vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la vía de administración puede ser la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente y de otros factores normalmente tomados en cuenta por los médicos cuando determinan el régimen individual y el nivel de dosis más apropiados para cada paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto finamente dividido de la invención, o con el componente activo. En comprimidos, el componente activo se mezcla, en proporciones adecuadas, con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa allí, por ejemplo, por agitación. Posteriormente, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes de un tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
El término composición también pretende incluir la formulación del componente activo con un material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está de este modo en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las disoluciones estériles en agua o en agua/propilenglicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en polietilenglicol acuoso.
Las disoluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos por la técnica de formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p, del compuesto de la invención, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención se puede determinar, mediante el uso de criterios conocidos que incluyen la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretar dentro del contexto de la enfermedad que se está tratando o que se previene, por una persona experta en la técnica.
Dentro del alcance de la invención se encuentra el uso de cualquier compuesto de fórmula I, como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de cualquier compuesto según la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de diversos estados de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y dolor visceral.
Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para terapia, más particularmente para la terapia de dolor.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en cualquiera de los estados mencionados anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I.
En una realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II,
2
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III,
3
con un compuesto de fórmula IV
4
en presencia de una base que tiene un pKa de más de 15
en la que
\quad
X es halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI,
5
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
6
con un compuesto de fórmula VII
7
en presencia de SOX_{2}, para formar el compuesto de fórmula VI
en la que
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno; y
\quad
X es halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
8
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII
9
con R^{9}-CHO en presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula I,
en la que
\quad
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
11
con R^{8}-Y-X o R^{8}-Y-O-Y-R^{8}, para formar el compuesto de fórmula IX:
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IX,
12
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII,
13
con R^{8}-Z, para formar el compuesto de fórmula IX:
en la que
\quad
Z se selecciona de -NCO y -NCS;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar según las rutas sintéticas como se ejemplifican en los Esquemas 1-10.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\newpage
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 8
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\newpage
Esquema 9
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 10
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación biológica
Se encuentra que los compuestos de la invención son activos con relación a los receptores \delta en un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano. Particularmente, se encuentra que los compuestos de la invención son ligandos eficaces del receptor \delta. Los ensayos in vitro, más abajo, demuestran estas actividades sorprendentes, especialmente con relación a la potencia y eficacia de los agonistas, según se demuestra en el ensayo funcional de cerebro de rata y/o en el ensayo funcional del receptor \delta humano (bajo). Esta característica puede estar relacionada con la actividad in vivo, y puede que no esté correlacionada linealmente con la afinidad de unión. En estos ensayos in vitro, se evalúa un compuesto para determinar su actividad con relación a los receptores \delta, y se obtiene una IC_{50} para determinar la actividad selectiva para un compuesto particular con respecto a los receptores \delta. En el actual contexto, IC_{50} se refiere generalmente a la concentración del compuesto a la que se ha observado un desplazamiento del 50% de un ligando del receptor \delta radioactivo estándar.
En un ensayo similar, también se midieron las actividades del compuesto con relación a los receptores \kappa y \mu.
\vskip1.000000\baselineskip
Modelo in vitro Cultivo de células
Las células 293S humanas, que expresan receptores \kappa, \delta y \mu humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Se pesaron cerebros de rata y se enjuagaron en PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriada en hielo. Los cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos (rata) en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso, hasta 0,5 mM, a partir de una disolución madre 0,5M en DMSO:etanol) enfriado con hielo.
Preparación de membrana
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose PMSF justo antes del uso, hasta 0,1 mM, a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (máx.) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambas centrifugaciones se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (máx.) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0) frío, y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml) en hielo seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteína se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado, con dodecilsulfato de sodio.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando apropiado y 100 \mul de compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral, y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Ensayos funcionales
La actividad agonista de los compuestos se midió determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y membranas procedentes de células HEK-293S, que expresan los receptores de opioides clonados humanos, o procedentes de cerebro homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas estimulan la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas. Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos se determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se realizan desplazamientos a la derecha, de la curva de dosis y respuesta, mediante el antagonista de delta naltrindol, para verificar que la actividad agonista está mediada a través de receptores delta. Para ensayos funcionales del receptor \delta humano, se midió EC_{50} (baja) cuando los receptores \delta humanos usados en el ensayo se expresaron a niveles más bajos, en comparación con los usados para determinar EC_{50} (alta). Los valores de E_{máx} se determinaron con relación al agonista estándar de \delta SNC80, es decir, mayor que 100% es un compuesto que tiene una eficacia mejor que SNC80.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Procedimiento para GTP en cerebro de rata
Se descongelaron membranas de cerebro de rata a 37ºC, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma, de calibre 25, y se diluyeron en disolución de unión de GTP\gammaS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCl_{2}, pH 7,4; agregar fresco: 1 mM de DTT, BSA al 0,1%). Se añadió GDP, 120 \muM final, a las diluciones de membranas. La EC50 y la Emáx de los compuestos se evaluaron a partir de curvas de dosis y respuesta de 10 puntos, realizadas en 300 \mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana (20 \mug/pocillo) y 100.000-130.000 dpm de GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11-0,14 nM). La unión basal y la estimulada máxima se determinaron en ausencia y en presencia de 3 \mum de SNC-80.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB, en presencia de diversos compuestos de ensayo, se expresó como porcentaje de SB del control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas, tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Se dieron los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Basándose en los protocolos de ensayo anteriores, se encuentra que los compuestos de la presente invención y algunos de los intermedios usados en su preparación son activos con respecto a los receptores \delta humanos. Generalmente, la IC_{50} con respecto al receptor \delta humano para la mayoría de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0,15 nM - 30,4 nM, con una media de 2,30 nM. La EC_{50} y %E_{máx} con respecto al receptor \delta humano para estos compuestos están en el intervalo de 2,4 nM - 2325 nM y 60-114, respectivamente. La IC_{50} con respecto a los receptores \kappa y \mu humanos para estos compuestos está generalmente en los intervalos de 329 nM - 8457 nM y 16 nM - 9560 nM, respectivamente.
Experimentos de saturación de receptores
Los valores K_{\delta} del radioligando se determinan llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados, a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requeridas). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{máx} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a nM de radioligando libre (F) de individuos, según un modelo de un sitio.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en jaulas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata, menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cerdas de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, USA). La cerda de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada de la cerda también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con la cerda de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como descendente. En ausencia de respuesta de retirada de la pata a la cerda inicialmente seleccionada, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo siguiente más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comienza cuando se produce el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se traspasó por primera vez el umbral. En los casos en los que los umbrales caen fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral g del 50% = 10 ^{(Xf + k\delta)}/10.000
en la que Xf = valor de la última cerda de Von Frey usada (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE, se usó la siguiente ecuación:
22
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de retorcimiento
El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones. Estos extenderán entonces su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa de forma menos frecuente, y el fármaco se selecciona como un buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la espalda inferior está ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100 \mumoles/kg.
(i) Preparación de las disoluciones
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de AcOH al 0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba lista para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según procedimientos estándares.
(ii) Administración de las disoluciones
El compuesto (fármaco) se administró oralmente, intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra centralmente: se administra intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
Se observó al animal (ratón) durante un período de 20 minutos, y se anotó y se compiló al final del experimento el número de ocasiones (reflejo de retorcimiento). Los ratones se mantuvieron en jaulas individuales de tipo "caja de zapatos", con una cama de contacto. Se observó habitualmente a un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para signos de ansiedad y similares a la ansiedad, la eficacia se estableció con la prueba de conflicto de geller-seifter, en la rata.
Para el signo de trastornos gastrointestinales funcionales, la eficacia se puede establecer mediante el ensayo descrito por Coutinho SV et al., en American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2):G307-16, febrero del 2002, en la rata.
Protocolos de ensayo in vivo adicionales Sujetos y enjaulado
Se enjaularon ratas Sprague Dawley macho (175-200 g), no sometidas a experimentación previa, en grupos de 5, en una habitación de temperatura controlada (22ºC, 40-70% de humedad, 12 h de luz/oscuridad). Los experimentos se realizan durante la fase de luz del ciclo. Los animales tuvieron acceso a comida y agua a voluntad, y se sacrificaron inmediatamente después de la adquisición de los datos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Muestra
El ensayo del compuesto (fármaco) incluye grupos de ratas que no reciben ningún tratamiento, y otras que se tratan con lipolisacárido (LPS) de E. coli. Para el experimento tratado con LPS, se inyectó a cuatro grupos con LPS, uno de los cuatro grupos se trató entonces con vehículo, mientras que los otros tres grupos se inyectaron con el fármaco y su vehículo. Se realizó un segundo conjunto de experimentos que implican cinco grupos de ratas; todas las cuales no recibieron tratamiento con LPS. El grupo no sometido a experimentación previa no recibe compuesto (fármaco) ni vehículo; los otros cuatro grupos se trataron con vehículo con o sin fármaco. Estos experimentos se realizaron para determinar los efectos ansiolíticos o sedantes de fármacos que pueden contribuir a una reducción de USV.
Administración de LPS
Se dejó que las ratas se habituasen al laboratorio experimental durante 15-20 minutos antes del tratamiento. La inflamación es inducida mediante la administración de LPS (endotoxina de serotipo 0111:B4 de bacteria de E. coli gram-negativa, Sigma). Se inyectó LPS (2,4 \mug) intracerebroventricularmente (i.c.v.), en un volumen de 10 \mul, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas estándares, bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas se empujó hacia el rostro, y se realizó una incisión longitudinal de alrededor de 1 cm para exponer la superficie del cráneo. El sitio de punción se determina mediante las coordenadas: 0,8 mm posterior al bregma, 1,5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura longitudinal), y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo (vertical) en el ventrículo lateral. Se inyecta LPS vía una aguja estéril de acero inoxidable (26-G 3/8), de 5 mm de longitud, unida a una jeringuilla Hamilton de 100 \mul mediante un tubo de polietileno (PE20; 10-15 cm). Se coloca encima un tapón de 4 mm, hecho a partir de una aguja de corte (20-G), y se asegura a la aguja de 26-G mediante pegamento de silicona, para crear la profundidad deseada de 5 mm.
Tras la inyección de LPS, la aguja permanece en el sitio durante 10 segundos adicionales, para permitir la difusión del compuesto, y después se retira. La incisión se cierra, y la rata se devuelve a su jaula original, y se deja que descanse durante un mínimo de 3,5 horas antes del ensayo.
Montaje experimental para la estimulación con soplo de aire
Las ratas permanecieron en el laboratorio experimental tras la inyección de LPS y la administración del compuesto (fármaco). En el momento del ensayo, todas las ratas se retiraron y se colocaron fuera del laboratorio. Se llevó una rata, una cada vez, dentro del laboratorio de ensayo, y se colocó en una caja transparente (9 x 9 x 18 cm) que entonces se situó en un cubículo ventilado con atenuación del sonido, que mide 62 (ancho) x 35 (profundo) x 46 (alto) cm (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc.). El suministro de soplos de aire, a través de una boquilla de salida de aire de 0,32 cm, se controla por un sistema (AirStim®, San Diego Instruments) capaz de suministrar soplos de aire de duración fija (0,2 s) e intensidad fija con una frecuencia de 1 soplo por 10 segundos. Se administró un máximo de 10 soplos, o hasta que comienza la vocalización, lo que se produzca primero. El primer soplo de aire marca el comienzo del registro.
Montaje experimental para el registro de ultrasonidos
Las vocalizaciones se registraron durante 10 minutos usando micrófonos (G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek, Dinamarca), colocados en el interior de cada cubículo, y controlados por un programa de ordenador LMS (LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan). Se registraron las frecuencias entre 0 y 32000 Hz, se guardaron y se analizaron mediante el mismo programa de ordenador (LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis)).
Compuestos (fármacos)
Todos los compuestos (fármacos) se ajustaron a un pH entre 6,5 y 7,5, y se administraron a un volumen de 4 ml/kg. Después de la administración del compuesto (fármaco), los animales se devolvieron a sus jaulas originales hasta el momento del ensayo.
Análisis
Los registros se hacen pasar a través de una serie de análisis estadístico y de Fourier para filtrar (entre 20-24 kHz) y para calcular los parámetros de interés. Los datos se expresan como la media \pm SEM. Se evalúa la significancia estadística usando la prueba de la T para la comparación entre las ratas sin tratamiento previo y aquellas tratadas con LPS, y usando ANOVA de una vía, seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett (post-hoc) para determinar la eficacia del fármaco. Una diferencia entre grupos se considera significativa con un valor p mínimo de \leq 0,05. Los experimentos se repiten un mínimo de dos veces.
Ejemplos
La invención se describirá adicionalmente con más detalle mediante los siguientes Ejemplos, que describen métodos mediante los cuales se pueden preparar, purificar, analizar y ensayar biológicamente los compuestos de la presente invención, y que no se han de interpretar como limitantes de la invención.
Intermedio 1
4-Yodo-N,N-dietilbenzamida
A una mezcla de cloruro de 4-yodo-benzoilo (75 g) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió una mezcla de Et_{3}N (50 ml) y Et_{2}NH (100 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó hasta la temperatura ambiente en 1 h, y después se lavó con cloruro de amonio saturado. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en hexanos calientes para dar 80 g del Intermedio 1.
Intermedio 2
4-[Hidroxi(3-nitrofenil)metil]-N,N-dietilbenzamida
Se disolvió N,N-dietil-4-yodobenzamida (5,0 g, 16 mmoles) en THF (150 ml), y se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi (15 ml, disolución 1,07 M en hexano, 16 mmoles) durante 10 min a -65 a -78ºC. La disolución se canuló entonces en 3-nitrobenzaldehído (2,4 g, 16 mmoles) en tolueno/THF (aprox. 1:1, 100 ml) a -78ºC. Se añadió NH_{4}Cl (ac.) después de 30 min. Después de concentrar a vacío, extraer con EtOAc/agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar la fase orgánica, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (0-75% EtOAc/heptano) para dar el Intermedio 2 (2,6 g, 50%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,0-1,3 (m, 6H), 3,2, 3,5 (2m, 4H), 5,90 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
Intermedio 3
N,N-dietil-4-[(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida
A una disolución del alcohol del Intermedio 2 (10,01 g, 30,5 mmoles) en diclorometano (200 ml) se añadió bromuro de tionilo (2,58 ml, 33,6 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente, la reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El bromuro de bencilo bruto se disolvió en acetonitrilo (350 ml), y se añadió piperazina (10,5 g, 122 mmoles). Después de calentar la reacción durante una hora a 65ºC, la reacción se lavó con cloruro de amonio saturado/acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 3 racémico.
Intermedio 4a
N,N-dietil-4-[(S)-(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida enantiómeramente pura, y 4b: N,N-dietil-4-[(R)-(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]-benzamida enantiómeramente pura
El Intermedio 3 racémico se resolvió para dar el Intermedio 4a y 4b enantiómeramente puros según lo siguiente:
El Intermedio 3 se disolvió en etanol (150 ml), y se añadió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (11,79 g, 1 equivalente). El producto precipitó durante un período de 12 horas. El sólido se recogió por filtración y se redisolvió en etanol a reflujo hasta que todo el sólido se disolvió (aproximadamente 1200 ml de etanol). Al enfriar, el sólido se recogió por filtración, y la recristalización se repitió una segunda vez. El sólido se recogió por filtración y se trató con hidróxido de sodio acuoso (2 M), y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó entonces (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar 1,986 g del Intermedio 4b enantiómeramente puro. Este Intermedio 4b tiene una rotación óptica negativa. RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (br s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 2,37 (br s, 4H), 2,91 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,23 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 4,38 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H).
Intermedio 4b
N,N-dietil-4-[(S)-(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida enantiómeramente pura y 4b
El enantiómero (S) del Intermedio 4a se puede obtener llevando a cabo el procedimiento de resolución anterior con ácido di-p-toluoil-L-tartárico.
La pureza quiral se determinó mediante HPLC usando las siguientes condiciones:
Columna Chiralpack AD (Daicel Chemical Industries);
Caudal 1 ml/minuto;
Tiempo del experimento: 30 minutos a 25ºC;
unto isocrático 15% de etanol 85% de hexanos.
Intermedio 5a o 5b
4-((3-aminofenil){4-[(dietilamino)-carbonil]fenil}metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución del Intermedio 4a o 4b (300 mg) en dioxano (40 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (247 g; 1,5 eq.). Se disolvió Carbonato de sodio (119 g; 1,5 eq.) en agua (15 ml), y después se añadió a la disolución de dioxano. Después de 12 horas, la disolución se concentró, y entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado. La disolución acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar una espuma blanca. Sin purificación adicional, la espuma se disolvió entonces en una mezcla de etanol, tetrahidrofurano, agua y cloruro de amonio saturado (15 ml; relaciones 4:2:1:1 v/v). Se añadieron gránulos de hierro (422 g; 10 eq.), y la disolución se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla resultante se enfrió, se filtró a través de celita, y se concentró. Se añadió bicarbonato de sodio saturado, y la disolución acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar a espuma blanca del Intermedio 5a o 5b, respectivamente. El producto se puede usar sin ninguna purificación adicional. (Rendimiento 92-99%), RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) 1,06-1,16 (m, 3H), 1,17-1,26 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, 4H), 3,20-3,31 (br s, 2H), 3,37-3,44 (br s, 2H), 3,48-3,58 (br s, 2H), 3,60-3,70 (br s, 2H), 4,12 (s, 1H), 6,51-6,55 (m, 1H), 6,72 (t, J = 2,13 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,82 Hz, 2H).
Intermedio 6a
4-((R)-(3-anilinofenil){4-[(dietilamino)-carbonil]fenil}metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, o 6b 4-((R)-(3-anilinofenil){4-[(dietilamino)-carbonil]fenil}metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución del Intermedio 5a o 5b (325 mg) en tolueno (2 ml) se añadió bromobenceno (94 \mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (25 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (93 g; 1,4 eq.) y BINAP (34 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal, con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% a 60% de acetato de etilo en hexano. Se recogió la fracción pura y se concentró para dar una espuma amarilla (338 g; rendimiento 89%). RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) 1,07 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, 4H), 3,20-3,31 (br s, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,37-3,43 (m, 4H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 6,80 (tt, J = 7,35, 1,15 Hz, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 2H).
Compuesto 1 N,N-dietil-4-((S)piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
23
A una disolución del Intermedio 5a (477 mg) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió 2-tiazolcarboxaldehído (179 \mul; 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (432 g; 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 24 horas, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se dejó agitar toda la noche. La disolución se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 5% de metanol, 1% de hidróxido de amonio en diclorometano subiendo hasta 15% de metanol, 1,5% hidróxido de amonio en diclorometano. El producto obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 55% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 1 (162 mg, rendimiento 20%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (br s, 1H), 1,2 (br s, 1H), 2,55 (br s, 4H), 3,09-3,31 (m, 6H), 3,49 (br s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,5 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,73 (s, 1H). Encontrado: C, 53,09; H, 5,52; N, 10,07, C_{26}H_{33}N_{5}OS x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 53,10 H, 5,52; N, 10,60%.
Compuesto 2 N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
24
A una disolución del Intermedio 5b (167 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió 2-tiazolcarboxaldehído (62 \mul; 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (152 g; 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La parte acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 2 (90 mg, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (br s, 1H), 1,2 (br s, 1H), 2,55 (br s, 4H), 3,09-3,31 (m, 6H), 3,49 (br s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,5 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,73 (s, 1H). Encontrado: C, 48,90, H, 5,12 N, 9,13, C_{26}H_{33}N_{5}OS x 2,4 CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 48,86 H, 5,01; N, 9,25%, [\alpha]_{D}
= -23,68º [c 0,625, MeOH].
Compuesto 3 4-[(S)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
25
A una disolución del Intermedio 5a (176 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió benzaldehído (77 \mul; 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (159 g; 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 3 (127 mg, rendimiento 42%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,53 (br s, 4H), 3,13 (q, J = 5,1 Hz, 4H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,38, (s, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 7H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,88; H, 5,25; N, 7,40. C_{29}H_{36}N_{4}O x 2,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,5 H_{2}O tiene C, 53,90; H, 5,24; N, 7,35%, [\alpha]_{D}^{20} - +25,74º [c 0,672, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 4 N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
26
A una disolución del Intermedio 5b (158 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió 2-tiofencarboxaldehído (63 \mul; 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (144 g; 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 4 (62 mg, rendimiento 12%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,51-2,61 (m, 4H), 3,13-3,18 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62 (ddd, J = 8,14, 2,26, 0,94 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,03, 3,45 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,06 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,03, 1,15 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,07; H, 5,26; N, 8,22. C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,0 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 53,08; H, 5,35 N, 7,39%. [\alpha]_{D}^{20} = -27,71º [c 0,635, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 5 N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
27
A una disolución del Intermedio 5a (150 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió 2-tiofencarboxaldehído (33 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (74 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa con un gradiente desde 5% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 5 (118 mg, rendimiento 46%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,51-2,61 (m, 4H), 3,13-3,18 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62 (ddd, J = 8,14, 2,26, 0,94 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,03, 3,45 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,06 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,03, 1,15 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 48,42; H, 4,70; N, 6,91, C_{27}H_{34}N_{4}OS x 3,0 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 48,39 H, 4,75; N, 6,84%. [\alpha]_{D} = +21,30º [c 0,784, MeOH].
Compuesto 6 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(2-furilmetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
28
A una disolución del Intermedio 5a (150 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió 2-furaldehído (29 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (74 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 6 (82 mg, rendimiento 33%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,58-2,65 (m, 4H), 3,19-3,26 (m, 6H), 3,51 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 6,23 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,70; H, 5,20; N, 7,53. C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 2,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O x 0,1 CH_{30}H tiene C, 51,71; H, 5,15; N, 7,51%. [\alpha]_{D} = +14,72º [c 0,679, MeOH].
Compuesto 7 4-[(R)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
29
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió benzaldehído (21 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 7 (48 mg, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,53 (br s, 4H), 3,13 (q, J = 5,1 Hz, 4H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,38, (s, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 7H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,49; H, 5,69; N, 8,58. C_{29}H_{36}N_{4}O x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O tiene C, 58,52; H, 5,82; N, 8,37%. [\alpha]_{D} = -32,24º [c 0,943, MeOH].
Compuesto 8 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-furilmetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
30
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 2-furaldehído (18 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 8 (35 mg, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,58-2,65 (m, 4H), 3,19-3,26 (m, 6H), 3,51 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 6,23 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 48,96; H, 4,90; N, 7,02. C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 3,0 CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 49,03; H, 4,89; N, 6,93%. [\alpha]_{D} = -12,55º [c 10,02, MeOH].
Compuesto 9 N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
31
A una disolución del Intermedio 5b (90 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 3-tiofencarboxaldehído (19 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (45 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 9 (44 mg, rendimiento 28%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 2,53-2,61 (m, 4H), 3,17-3,27 (m, 6H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 4,67,3,24 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,83; H, 5,14; N, 7,78. C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,0 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 51,81; H, 5,23; N, 7,70%. [\alpha]_{D} = -20,06º [c 0,708, MeOH].
Compuesto 10 N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida
32
A una disolución del Intermedio 5a (168 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 3-tiofencarboxaldehído (34 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (82 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 10 (69 mg, rendimiento 24%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 2,53-2,61 (m, 4H), 3,17-3,27 (m, 6H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 4,67,3,24 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 49,26; H, 4,84; N, 7,24. C_{27}H_{34}N_{4}OS x 2,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,7 H_{2}O tiene C, 49,28; H, 4,85; N, 7,05%, [\alpha]_{D}^{20} = +13,98º [c 0,615, MeOH].
Compuesto 11 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-furilmetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
33
A una disolución del Intermedio 5b (168 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 3-furaldehído (34 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (82 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 11 (34 mg, rendimiento 11%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,09 (t, J = 6,66 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,60 Hz, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 3,15-3,27(m, 6H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,37-6,39 (m, 1H), 6,64-6,68 (m, 1H), 6,81-6,87 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,98 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,40; H, 5,39; N, 8,75, C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 56,38; H, 5,54; N, 8,60%. [\alpha]_{D}^{20}= -12,24º [c 0,580, MeOH].
Compuesto 12 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-feniletil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34
A una disolución del Intermedio 5b (70 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió fenilacetaldehído (253 \mul/0,65 M en DCE; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (35 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 12 (23 mg, rendimiento 11%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,27 Hz, 3H) 1,21 (t, J = 6,66 Hz, 3H), 2,60-2,69 (m, 4H), 2,85 (t, J = 7,27 Hz, 2H), 3,20-3,26 (m, 6H), 3,35 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 4,37 (s,1H), 6,66-6,70 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (d J = 8,17 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,17 Hz). Encontrado: C, 58,72; H, 5,79; N, 8,25. C_{30}H_{38}N_{4}O x 1,9 CF_{3}CO_{2}H x 0,2 H_{2}O tiene C 58,76; H, 5,88; N, 8,11%. [\alpha]_{D} = -1º [c 0,571, MeOH].
Compuesto 13 4-[(R)-(3-[(ciclohexilmetil)aminolfenil)-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
35
A una disolución del Intermedio 5b (200 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió ciclohexilcarboxaldehído (57 \mul; 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (99 g; 1,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 4 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 13 (37 mg, rendimiento 11%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 0,98-1,06 (m, 2H), 1,06-1,11 (m, 4H), 1,17-1,26 (m, 6H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,09 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 3,22-3,28 (m, 6H), 3,48-3,55 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,17 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20}= -4,28º [c 0,864, MeOH].
Compuesto 14 N,N-dietil-4-[(R)-piperazin-1-il(3-{[4-trifluorometil)bencil]amino}fenil)metil]benzamida
36
A una disolución del Intermedio 5b (102 mg) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió 4-trifluorometilbenzaldehído (45 \mul; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (70 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 5 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 14 (51 mg, rendimiento 27%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,54-2,63 (m, 4H), 3,08-3,16 (m,4H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,49 (ddd, J = 8,15, 2,39, 0,98 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 1,85 Hz, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 7,00 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,21 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,14; H, 5,49; N, 7,91. C_{30}H_{35}N_{4}O x 1,0 H_{2}O x 1,4 CF_{3}COOH tiene C, 56,10; H, 5,51; N, 10,94%. [\alpha]_{D}^{20}= -21,90º [c 1,073, MeOH].
Compuesto 15 4-[(R)-{3-[(ciclopentilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
37
A una disolución del Intermedio 5b (80 mg) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió ciclopentanocarboxaldehído (20 g; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (51 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 5 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 10% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 200 \mul de HCl 1M en éter. Se liminó el disolvente, y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 15 (27 mg, rendimiento 28%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,79 Hz, 3H), 1,22-1,28 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 4H), 3,11 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 3,18-3,25 (m, 6H), 3,46-3,53 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,15 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,08 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,18; H, 7,35; N, 8,26.
C_{28}H_{40}N_{4}O x 2,4 H_{2}O x 0,6 HCl x 1,9 CH_{2}Cl_{2} tiene C, 53,19; H, 7,35; N, 8,06%. [\alpha]_{D}^{20}= -15,25º [c 0,223, MeOH].
Compuesto 16 4-[(S)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
38
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió ciclohexanocarboxaldehído (36 \mul; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (67 g; 1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 16 (52 mg, rendimiento 30%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 0,95-1,10 (m, 5H), 1,15-1,30 (m, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 4H), 3,07 (d, J = 6,93 Hz, 2H), 3,17-3,26 (m, 6H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,10 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,34; H, 5,82; N, 7,13. C_{29}H_{42}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 2,8 CF_{3}COOH tiene C, 52,30; H, 5,82; N, 7,13%. [\alpha]_{D}^{20}= +4,07º [c 0,639, MeOH].
Compuesto 17 4-[(R)-{3-[(ciclohex-1-en-1-ilmetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
39
A una disolución del Intermedio 5b (60 mg) en metanol (2 ml) se añadió 1-ciclohexenocarboxaldehído (15 mg; 1,1 eq.) y decaborano (5 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó y el producto bruto se disolvió en diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 17 (25 mg, rendimiento 24%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica(HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 5,57 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,48-1,55 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 4H), 2,56-2,66 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 6H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,68 (br s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,56 (br s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,15 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,18; H, 5,37; N, 7,41. C_{29}H_{40}N_{4}O x 0,5 H_{2}O x 2,9 CF_{3}COOH tiene C, 52,23; H, 5,53; N, 7,00%. [\alpha]_{D}^{20}= -4,25º [c 0,870, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 18 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[metil(fenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 6a (225 mg) en metanol (3 ml) se añadió formaldehído (67 \mul; 2 eq.) y decaborano (15 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno, y, después 30 min., la disolución se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5% MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 18 (99 mg, rendimiento 52%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, d_{6}-DMSO) 1,00-1,16 (m, 6H), 2,25-2,37 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 6,63-7,00 (m, 4H), 7,10 (br s, 1H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,01 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = +0,97º [c 0,310, MeOH].
Compuesto 19 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[etil(fenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 6a (170 mg) en metanol (3 ml) se añadió acetaldehído (3-4 ml) y decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a 0ºC, y, después 6 horas, la disolución se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 19 (121 mg, rendimiento 74%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 2,32-2,43 (m, 4H), 2,80-2,87 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,73 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,13, 2,47, 0,93 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 3H), 7,03 (t, J = 1,96 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,26 d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,50 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 20 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[metil(fenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
A una disolución del Intermedio 6b (170 mg) en metanol (3 ml) se añadió formaldehído (45 \mul; 2 eq.) y decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno, y, después 30 min., la disolución se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 200 \mul de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 20 (129 mg, rendimiento 80%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, d_{6}-DMSO) 1,00-1,16 (m, 6H), 2,25-2,37 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 6,83-6,86 (m, 1,H), 6,63-7,00 (m, 4H), 7,10 (br s, 1H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,01 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = +2,31º [c 0,368, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 21 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[etil(fenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 6b (171 mg) en metanol (3 ml) se añadió acetaldehído (3-4 ml) y decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a 0ºC, y, después 6 horas, la disolución se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{4}OH y 5% de MeOH en diclorometano. El producto puro se obtuvo y se disolvió en diclorometano, en el que se añadieron 650 \mul de HCl 1M en éter. El disolvente se eliminó, y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 21 (155 mg, rendimiento 81%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,86 Hz, 3H), 2,32-2,43 (m, 4H), 2,80-2,87 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,73 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,13, 2,47, 0,93 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 3H), 7,03 (t, J = 1,96 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,26 d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,50 Hz, 2H).
Compuesto 22 4-[(R)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
44
A una disolución del Intermedio 5b (106 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió ciclohexanona (35 \mul; 1,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (72 g; 1,5 eq.) La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetona en hexano, y las fracciones puras recogidas se concentraron. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 22 (41 mg, rendimiento 23%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 5H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 6H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,61, 2,18, 1,16 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,19 Hz). Encontrado: C, 54,10; H, 6,13; N, 7,77. C_{28}H_{40}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 2,3 CF_{3}COOH tiene C, 54,12; H, 6,09; N, 7,74%. [\alpha]_{D}^{20}= -6,39º [c 0,939, MeOH].
Compuesto 23 4-[(R)-[3-(ciclopentilamino)fenil]-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
45
A una disolución del Intermedio 5b (116 mg) en metanol (3 ml) se añadió ciclopentanona (24 \mul; 1,1 eq.) y decaborano (10 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 23 (70 mg, rendimiento 36%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,60-1,66 (m, 4H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,60-2,66 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,81-3,92 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,14 (dt, J = 7,32, 1,90 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,53, (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,17; H, 5,68; N, 7,63. C_{27}H_{38}N_{4}O x 0,6 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C, 53,13; H, 5,68; N, 7,55%. [\alpha]_{D}^{20} = -7,44º [c 0,806, MeOH].
Compuesto 24 4-[(R)-[3-(cicloheptilamino)fenil]-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
46
A una disolución del Intermedio 5b (95 mg) en metanol (3 ml) se añadió cicloheptanona (26 \mul; 1,1 eq.) y decaborano (7,4 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 24 (55 mg, rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,54 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,63 (m, 6H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,60-2,66 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,13 (dt, J = 7,37, 1,68 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 54,35; H, 5,98; N, 7,57. C_{29}H_{42}N_{4}O x 0,2 H_{2}O x 2,5 CF_{3}COOH tiene C, 54,35; H, 6,02; N, 7,46%. [\alpha]_{D}^{20} = -7,70º [c 0,649, MeOH].
Compuesto 25 4-[(R)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
47
A una disolución del Intermedio 5b (148 mg) en metanol (3 ml) se añadió ciclooctanona (48 g; 1,2 eq.) y decaborano (11 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 15% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 25 (88 mg, rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,60 (m, 4H), 1,60-1,76 (m, 5H), 180-190 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,20 (ddd, J = 7,81, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,47 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,81 Hz, 2H), 7,49 (br s, 1H), 7,51-7,55 (m, 3H). Encontrado: C, 54,26; H, 6,10; N, 7,24: C_{30}H_{44}N_{4}O x 0,3 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C, 54,30; H, 6,11; N, 7,20%. [\alpha]_{D}^{20} = -8,86º [c 0,700, MeOH].
Compuesto 26 4-[(R)-[3-(ciclononilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
48
A una disolución del Intermedio 5b (106 mg) en metanol (3 ml) se añadió ciclononanona (40 \mul; 1,2 eq.) y decaborano (8 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 35% de acetona en hexano, y las fracciones puras recogidas se concentraron. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 15% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 26 (64 mg, rendimiento 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400M Hz, CD_{3}OD) 1,00-1,10 (m, 3H), 1,15-1,23 (m, 3H), 1,31-1,45 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 6H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 6H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 4H). Encontrado: C, 54,34; H, 6,29; N, 7,06. C_{31}H_{46}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C, 54,36; H, 6,30; N, 7,01%. [\alpha]_{D}^{20} = -10,40º [c 0,625, MeOH].
Compuesto 27 4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
49
A una disolución del Intermedio 5a (94 mg) en metanol (3 ml) se añadió ciclohexanona (23 \mul; 1,1 eq.) y decaborano (7,4 g; 0,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 27 (74 mg, rendimiento 46%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 5H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 6H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,61, 2,18, 1,16 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,19 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,79; H, 5,91; N, 7,66. C_{28}H_{40}N_{4}O x 0,2 H_{2}O x 2,5 CF_{3}COOH tiene C, 53,76; H, 5,86; N, 7,60%. [\alpha]_{D}^{20} = +7,44º [c 0,632, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 28 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(4-metilfenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5b (108 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 4-bromotolueno (51 g; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (25 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (93 g; 1,4 eq.) y BINAP (34 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 475 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 28 (62 mg, rendimiento 59%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,18-3,26 (m, 3H), 3,42-3,53 (m, 6H), 6,91 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,22 Hz, 2H). Encontrado: C, 62,07; H, 6,92; N, 9,42. C_{29}H_{36}N_{4}O x 2,9 HCl x 0,3 C_{4}H_{10}O tiene C, 62,05; H, 7,22 N, 9,58%. [\alpha]_{D}^{20} = -4,04º [c 0,339, MeOH].
Compuesto 29 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(4-metilfenil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
51
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 4-bromotolueno (48 g; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (29 g; 1,4 eq.) y BINAP (11 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 490 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 29 (67 mg, rendimiento 68%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,18-3,26 (m, 3H), 3,42-3,53 (m, 6H), 6,91 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,22 Hz, 2H). Encontrado: C, 61,50; H, 6,97; N, 9,43. C_{29}H_{36}N_{4}O x 0,1 H_{2}O x 3,0 HCl 0,3 C_{4}H_{10}O tiene C, 61,47; H, 7,21; N, 9,50%. [\alpha]_{D}^{20} = +3,03º [c 0,343, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 30 4-[(R)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
52
A una disolución del Intermedio 5b (108 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 3-cloro-bromobenceno (35 \mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (31 g; 1,4 eq.) y BINAP (11 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min., a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para una dar espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 560 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 30 (77 mg, rendimiento 70%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 3,05-3,27 (m, 6H), 3,43-3,57 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 8,01, 1,27 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,15, 1,51 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,74 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,16; H, 6,39; N, 9,10. C_{28}H_{33}N_{4}OCl x 2,9 HCl x 0,40 C_{4}H_{10}O tiene C, 58,05; H, 6,57; N, 9,15%. [\alpha]_{D}^{20} = -17,37º [c 0,499, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 31 4-[(S)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
53
A una disolución del Intermedio 5a (103 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 3-cloro-bromobenceno (34 \mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (8,2 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (29 g; 1,4 eq.) y BINAP (11 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 560 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 30 (77 mg, rendimiento 73%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 3,05-3,27 (m, 6H), 3,43-3,57 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 8,01, 1,27 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,15, 1,51 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,27 (t, J =7,76 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,74 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = +20,77º [c 0,467, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 32 4-[(R)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
54
A una disolución del Intermedio 5b (131 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 2-fluoro-bromobenceno (40 \mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (10 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (37 g; 1,4 eq.) y BINAP (13 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 631 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 32 (83 mg, rendimiento 64%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 4H), 3,40-3,55 (m, 6H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 1,18-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,13 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,59; H, 6,56; N, 9,29. C_{28}H_{33}FN_{4}O x 2,9 HCl x 0,4 C_{4}H_{10}O tiene C, 59,65; H, 6,75; N, 9,40%. [\alpha]_{D}^{20} = +2,59º [c 0,617, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 33 4-[(S)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (99 mg) en tolueno (2 ml) se añadió 2-fluorobromobenceno (30 \mul; 1,3 eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (7 g; 0,04 eq.), terc-butóxido de sodio (28 g; 1,4 eq.) y BINAP (11 g; 0,08 eq.). La disolución se calentó en el microondas, en un tubo cerrado herméticamente, durante 5 min. a 110ºC. La mezcla resultante se filtró a través de celita, y se concentró. El bruto se purificó mediante una MPLC de fase normal con una columna de gel de sílice desechable (40 g); eluyendo con 40% hasta 60% de acetato de etilo en hexano. La fracción pura se recogió y se concentró para dar una espuma amarilla. El producto resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se concentró y se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta alrededor de 2 ml de disolvente. En la disolución se añadieron 460 \mul de HCl 1M en éter, y el disolvente se eliminó y el producto se aisló como la sal de hidrocloruro para dar el Compuesto 33 (61 mg, rendimiento 63%) como un sólido beige. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 4H), 3,40-3,55 (m, 6H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 1,18-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,13 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,14; H, 6,51; N, 9,41. C_{29}H_{42}N_{4}O x 3,0 HCl x 0,3 C_{4}H_{10}O tiene C, 59,22; H, 6,64; N, 9,46%. [\alpha]_{D}^{20} = +4,26º [c 0,329, MeOH].
Compuesto 34 4-[(R)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
56
A una disolución del Intermedio 5b (150 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió anhídrido benzoico (80 g; 1,1 eq.) y trietilamina (139 \mul; 3,1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 34 (110 mg, rendimiento 49%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 98%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,08 (t, J = 7,27 Hz 3H), 1,21 (t, J = 6,62 Hz, 3H), 2,6-2,73 (m , 4H), 3,21-3,28 (m, 6H), 3,46-3,54 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,55-7,61 (m, 3H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H). Encontrado: C, 57,77; H, 5,61; N, 8,61. C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,9 H_{2}O tiene C, 57,79; H, 5,63; N, 8,37%. [\alpha]_{D}^{20} = -27,83º [c 0,873, MeOH].
Compuesto 35 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilacetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
57
A una disolución del Intermedio 5b (120 mg) en diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (41 \mul; 1,2 eq.) y trietilamina (43 \mul; 1,2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 35 (46 mg, rendimiento 25%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,81 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 2,50-2,67 (m, 4H), 3,16-3,25 (m, 6H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 6H), 7,52 (d, J = 7,85 Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 60,56; H, 6,08;
N, 8,65. C_{30}H_{36}N_{4}O_{2} x 2,4 H_{2}O x 0,9 CF_{3}COOH tiene C, 60,58; H, 6,67; N, 8,89%. [\alpha]_{D}^{20} = -17,21º [c 0,825, MeOH].
Compuesto 36 4-[(S)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
58
A una disolución del Intermedio 5a (111 mg) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de benzoilo (31 g; 1,2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el producto bruto se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 36 (100 mg, rendimiento 60%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 4H), 3,46-3,53 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02-8,04 (m, 1H). Encontrado: C, 54,19; H, 5,55; N, 7,85. C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} x 2,2 H_{2}O x 1,9 CF_{3}COOH tiene C, 54,20; H, 5,59; N, 7,71%. [\alpha]_{D}^{20} = +16,30º [c 1,550, MeOH].
Compuesto 37 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilacetil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
59
A una disolución del Intermedio 5a (101 mg) en diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (34 \mul; 1,2 eq.) y trietilamina (57 \mul; 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 37 (67 mg, rendimiento 43%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 2,52-2,65 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 7,13 (dt, J = 7,03, 1,71 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,85-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 57,21; H, 5,71; N, 7,95. C_{30}H_{36}N_{4}O_{2} x 0,9 H_{2}O x 1,8 CF_{3}COOH tiene C, 57,15; H, 5,65; N, 7,93%. [\alpha]_{D}^{20} = +21,60º [c 0,375, MeOH].
Compuesto 38 N,N-dietil-4-[(R)-(3-[(2-metil-2-fenil-propanoil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
60
A una disolución del Intermedio 5b (105 mg) en dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido \alpha,\alpha-dimetilfenilacético (74 g; 2 eq.), HATU (156 g; 4 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (173 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 38 (51 mg, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 7,66 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,53-2,68 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 6H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,71-7,73 (m, 1H). Encontrado: C, 60,46; H, 6,23; N, 8,18. C_{32}H_{40}N_{4}O_{2} x 0,6 H_{2}O x 1,5 CF_{3}COOH tiene C, 60,53; H, 6,20; N, 8,07%. [\alpha]_{D}^{20} = -8,58º [c 0,792, MeOH].
Compuesto 39 N,N-dietil-4-[(R)-(3-{[(3-fluorofenil)-acetil]amino}fenil)(piperazin-1-il)metil]benzamida
61
A una disolución del Intermedio 5b (105 mg) en dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido 3-fluoro-fenilacético (76 g; 2 eq.), HATU (141 g; 1,5 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (173 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la DMF se concentró, y el bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 39 (91 mg, rendimiento 50%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,05 (t, J = 6,70 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,71 Hz, 3H), 2,50-2,69 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 6H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,96 (td, J = 8,59, 2,73 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 1,65 Hz, 1H). Encontrado: C, 57,56; H, 5,65; N, 8,21. C_{30}H_{35}N_{4}O_{2}F x 1,2 H_{2}O x 1,4 CF_{3}COOH tiene C, 57,61; H, 5,72; N, 8,19%. [\alpha]_{D}^{20} = -23,52º [c 0,863, MeOH].
Compuesto 40 4-[(R)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
62
A una disolución del Intermedio 5b (96 mg) en dimetilformamida (4 ml) se añadió ácido ciclohexilacético (58 g; 2 eq.), HATU (117 g; 1,5 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (143 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 40 (59 mg, rendimiento 40%) como un sólido incoloro Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 0,95-1,03 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 3H), 1,16-1,21 (m, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 6H), 1,76-1,85 (m, 1H), 2,19 (d, J = 7,14 Hz, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 7,14 (dt, J = 7,18, 1,59 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,02, 1,96 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,30 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = -14,43º [c 0,420, MeOH].
Compuesto 41 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-fenilpropanoil)-amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
63
A una disolución del Intermedio 5b (128 mg) en dimetilformamida (3 ml) se añadió ácido hidrocinámico (49 g; 1,2 eq.), HATU (156 g; 1,5 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (190 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 41 (24 mg, renimiento 12%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,56-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,30 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H). [\alpha]_{D}^{20} = -14,34º [c 0,442, MeOH].
Compuesto 42 4-[(R)-{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
64
A una disolución del Intermedio 5b (150 mg) en dimetilformamida (5 ml) se añadió ácido ciclohexanocarboxílico (50 g; 1,2 eq.), HATU (182 g; 1,5 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (222 \mul; 4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 42 (41 mg, rendimiento 18%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 3,83 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,66-1,73 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 5H), 2,31 (tt, J = 11,69, 3,25 Hz, 1H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,20-3,25 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). [\alpha]_{D}^{20} = -21,39º [c 0,345, MeOH].
Compuesto 43 N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilsulfonil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
65
A una disolución del Intermedio 5b (110 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (33 \mul; 1,1 eq.) y trietilamina (108 \mul; 3,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 43 (60 mg, rendimiento 35%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 2,47-2,57 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 6H), 3,43, 3,53 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,06-7,65 (m, 2H). Encontrado: C, 53,38; H, 5,29; N, 8,22. C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,7 H_{2}O tiene C, 53,40; H, 5,31; N, 7,98%. [\alpha]_{D}^{20} = -7,45º [c 0,845, MeOH].
Compuesto 44 4-[(R)-{3-[(bencilsulfonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
66
A una disolución del Intermedio 5b (82 mg) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (40 g; 1,2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el producto bruto se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 44 (47 mg, rendimiento 36%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,01 (t, J = 6,91 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,75 Hz, 3H), 2,56-2,66 (m, 4H), 3,15-3,26 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,96 (ddd, J = 7,96, 2,25, 1,12 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,02 Hz, 2H). Encontrado: C, 55,53; H, 5,52; N, 8,11. C_{29}H_{36}N_{4}O_{3} x 1,1 H_{2}O x 0,6 CF_{3}COOH tiene C, 55,57; H, 5,58; N, 7,95%. [\alpha]_{D}^{20} = -7,23º [c 0,844, MeOH].
Compuesto 45 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilsulfonil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
67
A una disolución del Intermedio 5a (108 mg) en piridina (2 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (38 \mul; 1,3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró, y el producto bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 40% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 45 (86 mg, rendimiento 50%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 2,46-2,56 (m, 4H), 3,15-3,26 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,83 (dt, J = 7,59, 1,67 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8, 10 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 4H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H). Encontrado: C, 51,87; H, 5,04; N, 7,59. C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S x 0,7 H_{2}O x 1,9 CF_{3}COOH tiene C, 51,90; H, 5,11; N, 7,61%. [\alpha]_{D}^{20} = +6,43º [c 0,917, MeOH].
Compuesto 46 4-[(R)-{3-[(anilinocarbonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
68
A una disolución del Intermedio 5b (110 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió isocianato de fenilo (31 \mul; 1,2 eq.) y trietilamina (1 gota). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 46 (64 mg, rendimiento 38%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 6H), 3,44-3,51 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,99 (tt, J = 7,37, 1,12 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,52 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 54,42; H, 5,28; N, 9,67. C_{29}H_{35}N_{5}O_{2} x 0,8 H_{2}O x 2,0 CF_{3}COOH tiene C, 54,44; H, 5,34; N, 9,62%. [\alpha]_{D}^{20} = -28,95º [c 0,836, MeOH].
Compuesto 47 4-[(R)-{3-[(anilinocarbonotioil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
69
A una disolución del Intermedio 5b (115 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió isotiocianato de fenilo (35 \mul; 1,2 eq.) y trietilamina (1 gota). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal, eluyendo con 35% de acetona en hexano. Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en diclorometano (10 ml), en el que se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la reacción, y se agitó durante 18 horas hasta la eliminación total del grupo boc. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 12% hasta 35% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 48 (33 mg, rendimiento 18%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,07 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,54-2,81 (m, 3H), 3,18-3,29 (m, 7H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H).
Compuesto 48 N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-(propilamino)fenil]metil]benzamida
y
Compuesto 49 4-[(S)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida
70
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5a (208 mg, 0,45 mmoles), propionaldehído (0,036 ml, 0,50 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles) se obtuvo el Compuesto 48 (174 mg, rendimiento 52%) y Compuesto 49 (43,5 mg, rendimiento 12%) como sus sales de TFA. Cada Compuesto se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir sólido incoloros. Compuesto 48: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (br t, J, = 6,3 Hz, 3H), 1,69 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,20-3,29 (m, 8H), 3,52 (br q, J = 6,4 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39-7,43 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,41; H, 5,79; N, 7,98. C_{25}H_{36}N_{4}O x 0,8 H_{2}O x 2,4 CF_{3}COOH tiene C, 51,38; H, 5,79; N, 8,04%. [\alpha]_{D}^{20} = +7,18º [c 1,64, MeOH]. Compuesto 49: Pureza (HPLC): > 82%; RMN ^{1}H (400M Hz, CD_{3}OD) \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,04 (br t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (br t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 4H), 2,63 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 3,14-3,28 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 6H), 4,59 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 4H), 7,66 (s, 1H).
Compuesto 50 N,N-dietil-4-[(R)-1-piperazinil[3-(propil-amino)fenil]metil]benzamida
y
Compuesto 51 4-[(R)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida
71
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5b (404 mg, 0,87 mmoles), propionaldehído (0,069 ml, 0,96 mmoles), y decaborano (31,7 mg, 0,26 mmoles) se obtuvo el Compuesto 50 (217 mg, rendimiento 34%) y Compuesto 51 (128 mg, rendimiento 19%) como sus sales de TFA. Cada Compuesto se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O, produciendo el Compuesto 50 como un sólido ligeramente amarillo y el Compuesto 51 como un sólido incoloro. Compuesto 50: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,20-3,29 (m, 8H), 3,52 (br q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,8, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Encontrado: C, 46,23; H, 5,02; N, 6,58. C_{25}H_{36}N_{4}O x 1,0 H_{2}O x 3,6 CF_{3}COOH tiene C, 46,20; H, 5,01; N, 6,69%. [\alpha]_{D}^{18} = -2,6º [c 0,657, MeOH].
Compuesto 51: Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,04 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (br t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29-1,44 (m, 4H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-3,29 (m, 6H), 3,42-3,55 (m, 6H), 4,59 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,61 (m, 4H), 7,67 (s, 1H). Encontrado: C, 45,63; H, 5,04; N, 6,21. C_{28}H_{42}N_{4}O x 1,5 H_{2}O x 4,2 CF_{3}COOH tiene C, 45,70; H, 5,18; N, 5,86%. [\alpha]_{D}^{17} = -6,3º [c 0,914, MeOH].
Compuesto 52 N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[[[4-(3-piridinil)fenil]metil]-amino]fenil]metil]benzamida
72
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5a (205 mg, 0,44 mmoles), 4-(3-piridinil)benzaldehído (88,7 mg, 0,48 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se obtuvo el Compuesto 52 (266 mg, rendimiento 61%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido ligeramente amarillo. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07 (br t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,65 (br s, 4H), 3,21 (br s, 6H), 3,49 (br q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). Encontrado: C, 53,11; H, 4,81; N, 7,56. C_{34}H_{39}N_{5}O x 0,5 H_{2}O x 3,3 CF_{3}COOH tiene C, 53,06; H, 4,75; N, 7,62%. [\alpha]_{D}^{18} = +10,7º [c 1,43, MeOH].
Compuesto 53 N,N-dietil-4-[(S)-[3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]metil]amino]fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida
73
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5a (206 mg, 0,44 mmoles), 4-(1H-imidazol-1-il)benzaldehído (83,6 mg, 0,49 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se obtuvo el Compuesto 53 (181 mg, rendimiento 42%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,63 (br s, 4H), 3,15-3,28 (m, 6H), 3,51 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,47-6,52 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,44 (s, 1H). Encontrado: C, 51,44; H, 4,89; N, 9,63. C_{32}H_{38}N_{6}O x 1,2 H_{2}O x 3,0 CF_{3}COOH tiene C, 51,49; H, 4,94; N, 9,48%. [\alpha]_{D}^{17} = -2,1º [c 0,872, MeOH].
Compuesto 54 N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[(2-quinolinilmetil)amino]fenil]metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5a (209 mg, 0,45 mmoles), 2-quinolincarboxaldehído (77,6 mg, 0,49 mmoles), y decaborano (16,4 mg, 0,13 mmoles), se obtuvo el Compuesto 54 (162 mg, rendimiento 38%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido amarillo. Pureza (HPLC): > 98%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,59 (br s, 4H), 3,18 (br t, J = 4,4 Hz, 6H), 3,52 (br q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,09 (td, J = 7,8,1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Encontrado: C, 50,15; H, 4,57; N, 7,46. C_{32}H_{37}N_{5}O x 1,1 H_{2}O x 3,6 CF_{3}COOH tiene C, 50,20; H, 4,60; N, 7,47%, [\alpha]_{D}^{17} = +20,8º [c 0,726, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 55 4-[(R)-[3-[(2,2-difeniletil)amino]fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5b (251 mg, 0,54 mmoles), difenilacetaldehído (0,11 ml, 0,62 mmoles), y decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles) se obtuvo el Compuesto 55 (186 mg, rendimiento 39%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido blanco. Pureza (HPLC): > 96%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,06 (br t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,65 (br s, 4H), 3,19-3,28 (m, 6H), 3,51 (br q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 10H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,89; H, 5,33; N, 6,32. C_{36}H_{42}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 2,8 CF_{3}COOH tiene C, 56,87; H, 5,30; N, 6,38%. [\alpha]_{D}^{18} = +2,5º [c 1,023, MeOH].
Compuesto 56 4-[(R)-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-metil]amino]fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5b (254 mg, 0,54 mmoles), 4-(1,1-dimetiletil)benzaldehído (0,10 ml, 0,60 mmoles), y decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles), se obtuvo el Compuesto 56 (326 mg, rendimiento 70%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido blanco. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,63 (br s, 4H), 3,21-3,27 (m, 6H), 3,52 (br q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 49,54; H, 4,95; N, 5,67. C_{33}H_{44}N_{4}O x 0,7 H_{2}O x 4,2 CF_{3}COOH tiene C, 49,52; H, 4,98; N, 5,58%. [\alpha]_{D}^{19} =-9,23º [c 1,387, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 57 N,N-dietil-4-[(R)-[3-[[(4-fenoxifenil)-metil]amino]fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo método que para el Compuesto 17, y usando el Intermedio 5b (252 mg, 0,54 mmoles), 4-fenoxibenzaldehído (0,10 ml, 0,59 mmoles), y decaborano (21,6 mg, 0,18 mmoles), se obtuvo el Compuesto 57 (269 mg, rendimiento 56%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido blanco. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07 (br t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (br t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,60 (br s, 4H), 3,17-3,27 (m, 6H), 3,51 (br q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 7H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,02; H, 5,40; N, 6,77. C_{35}H_{40}N_{4}O_{2} x 0,5 H_{2}O x 2,3 CF_{3}COOH tiene C, 58,01; H, 5,32; N, 6,83%. [\alpha]_{D}^{17} = -19,7º [c 1,340, MeOH].
Compuesto 58 N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del Compuesto 50 (54,8 mg, 0,13 mmoles) en CH_{3}CN (4 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron trietilamina (22,4 \mul, 0,16 mmoles) y bromuro de alilo (11,6 \mul, 0,13 mmoles), y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se dejó agitar durante 2,5 horas. La reacción se concentró entonces, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 58 (54 mg, rendimiento 51%) como un sólido blanco higroscópico. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H), 3,12-3,29 (m, 6H), 3,44-3,57 (m, 4H), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,57-5,63 (m, 2H), 5,87-6,00 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Encontrado: C, 51,99; H, 5,85; N, 7,25. C_{28}H_{40}N_{4}O x 0,8 H_{2}O x 2,7 CF_{3}COOH tiene C, 52,04; H, 5,79; N, 7,27%. [\alpha]_{D}^{17} = -2,6º [c 1,03, MeOH].
Compuesto 59 4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 5 ml para microondas se añadió el Intermedio 4b (1,7 g; 4,29 mmoles) en DMF (4 ml), seguido de carbonato de potasio (1,19 g; 8,58 mmoles) y 2-bromoetilmetiléter (0,53 ml; 5,58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante 15 minutos, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano, dio el producto deseado (0,9 g; rendimiento 46%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla de etanol/THF/agua/NH_{4}Cl (2,1 ml), y se añadió hierro (1,1 g; 19,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de celita, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 2% de metanol y 1% de NH_{4}OH en diclorometano, dio el Compuesto 59 (620 g; rendimiento 74%). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,54 Hz, 3H), 3,08-3,17 (br s, 3H), 3,18-3,23 (m, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 3H), 3,44-3,51 (br s, 1H), 3,59-3,64 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,47-7,54 (br s, 3H), 7,59 (d, J = 7,62 Hz, 1H). Encontrado: C, 52,41; H, 7,54; N, 9,16. C_{25}H_{36}N_{4}O_{2} x 3,2 HCl x 1,8 H_{2}O tiene C, 52,34; H, 7,52; N, 9,77%. [\alpha]_{D}^{17} = -7,0º [c 0,50, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 60 4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metoxipropil)-piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 5 ml para microondas se añadió el Intermedio 4b (1,7 g; 4,29 mmoles) en DMF (3 ml), seguido de carbonato de potasio (1,19 g; 8,58 mmoles) y 1-bromo-3-metoxipropano (0,85 g; 5,58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante 15 minutos, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 3% de metanol en diclorometano, dio el producto deseado (1,67 g; rendimiento 83%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla de etanol/THF/agua/NH_{4}Cl (3,5 ml) y se añadió hierro (2,0 g; 35,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de celita, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 2% de metanol y 1% de NH_{4}OH en diclorometano, dio el Compuesto 60 (240 mg + 140 mg (93% puro); rendimiento 24%). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,86-1,94 (m, 2H), 3,12-3,16 (br s, 3H), 3,17-3,21 (m, 9H), 3,22 (s, 3H), 3,41-3,46 (br s, 1H), 3,47-3,54 (br s, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,52-7,57 (br s, 3H), 7,59-7,66 (br s, 1H). Encontrado: C, 50,17; H, 7,48; N, 8,70. C_{26}H_{38}N_{4}O_{2} x 4,0 HCl x 2,1 H_{2}O tiene C, 50,18; H, 7,48; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = -7,1º [c 0,52, MeOH].
Compuesto 61 N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida
81
Una disolución del Compuesto 59 (93,0 mg, 0,22 mmoles), propionaldehído (0,016 ml, 0,22 mmoles) y decaborano (8,0 mg, 0,065 mmoles) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y después se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice, usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 4:1. Las fracciones apropiadas se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 61 (90 mg, rendimiento 51%) como un sólido ligeramente amarillo, higroscópico. Pureza (HPLC): > 95%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 93%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (br s, 2H), 2,98 (br s, 2H), 3,19-3,28 (m, 5H), 3,34-3,40 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,52 (br q, J = 6,6 Hz, 4H), 3,68-3,73 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Encontrado: C, 50,65; H, 6,08; N, 7,02. C_{28}H_{42}N_{4}O_{2} x 1,4 H_{2}O x 2,6 CF_{3}COOH tiene C, 50,58; H, 6,06; N, 7,11%. [\alpha]_{D}^{18} = -0,6º [c 0,688, MeOH].
Compuesto 62 N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metoxipropil)-1-piperazinil][3-(propil-amino)fenil]metil]benzamida
82
Usando el mismo método que para el Compuesto 61, y using el Compuesto 60 (86,0 mg, 0,20 mmoles), propionaldehído (0,014 ml, 0,19 mmoles) y decaborano (7,2 mg, 0,059 mmoles), se obtuvo el Compuesto 62 (89 mg, rendimiento 55%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido ligeramente amarillo, higroscópico. Pureza (HPLC): > 97%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 93%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,70 (sextete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,39 (br s, 2H), 3,01 (br s, 2H), 3,15-3,28 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 3,45-3,61 (m, 6H), 4,55 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,22; H, 6,76; N, 7,48. C_{29}H_{44}N_{4}O_{2} x 2,0 H_{2}O x 2,0 CF_{3}COOH tiene C, 53,22; H, 6,77; N, 7,52%. [\alpha]_{D}^{17} = -1,5º [c 0,779, MeOH].
Compuesto 63 4-[(S)-[3-(cicloheptilamino)fenil]-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
83
Sintetizada según el método usado para el Compuesto 24, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 63 como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,54 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,63 (m, 6H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,60-2,66 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,13 (dt, J = 7,37, 1,68 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,27; H, 5,72; N, 6,94. C_{29}H_{42}N_{4}O x 0,4 H_{2}O x 2,9 TFA tiene C, 52,21; H, 5,75; N, 7,00%. [\alpha]_{D}^{20} = +8,69º [c 0,61, MeOH].
Compuesto 64 4-[(S)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
84
Sintetizada según el método usado para el Compuesto 25, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 64 como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,60 (m, 4H), 1,60-1,76 (m, 5H), 180-190 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,20 (ddd, J = 7,81, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,47 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,81 Hz, 2H), 7,49 (br s, 1H), 7,51-7,55 (m, 3H). Encontrado: C, 53,11; H, 6,01; N, 6,85. C_{30}H_{44}N_{4}O x 0,5 H_{2}O x 2,8 TFA tiene C, 53,12; H, 5,00; N, 6,96%. [\alpha]_{D}^{20} = +8,09º [c 0,45, MeOH].
Compuesto 65 N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(3-fenilpropanoil)-amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida
85
Sintetizada según el método usado para el Compuesto 41, excepto que se usó el Intermedio 5a. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo 25% metanol en diclorometano, subiendo hasta 40% de metanol en diclorometano. El producto se convirtió en la sal de hidrocloruro usando HCl 2M en éter dietílico, para dar el Compuesto 65 como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,56-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,18-3,26 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,30 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 61,14; H, 6,86; N, 9,10. C_{31}H_{38}N_{4}O_{2} x 2,9 HCl x 0,3 H_{2}O tiene C, 61,06; H, 6,86; N, 9,19%. [\alpha]_{D}^{20} = -0,96º [c 0,73, MeOH].
Compuesto 66 4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(2-propenil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida
86
A una disolución del Intermedio 4b (212 mg) en acetona (2 ml), en un vial para microondas, se añadió carbonato de cesio (261 g; 1,5 eq.) y bromuro de alilo (55 \mul, 1,2 eq.). La reacción se calentó hasta 120ºC durante 5 minutos, después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30% hasta 50% de acetona en hexanos, dio el producto alilado como una espuma incolora (191 mg, rendimiento 82%).
El producto anterior se disolvió en una mezcla de etanol/tetrahidrofurano/agua/cloruro de amonio saturado (2 ml, relación 4:2:1:1), y se colocó en un vial para microondas. A la disolución se añadió hierro (26 mg, 1,1 eq.), y la reacción se calentó hasta 140ºC durante 10 minutos. La reacción se filtró a través de celita, y se añadió diclorometano/bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30% hasta 50% de acetona en hexanos, dio el Compuesto 66 como una espuma incolora (101 mg, rendimiento 53%). Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CDCl_{3}) 1,06-1,15 (m, 3H), 1,16-1,27 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 6H), 3,00 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 5,11-5,20 (m, 2H), 5,85 (ddt, J = 17,16 Hz, 10,25 Hz, 6,57 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 7,82 Hz, 2,25 Hz, 1,07 Hz, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 58,49; H, 7,24; N, 10,49. C_{25}H_{34}N_{4}O x 3,0 HCl, 0,2 C_{4}H_{10}O tiene C, 58,38; H, 7,41; N, 10,56%. [\alpha]_{D}^{20} = +6,09º [c 0,852, MeOH].
Compuesto 67 4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida
87
Sintetizada según el método del Compuesto 66, excepto que se usó 1-bromo-3-metilbut-2-eno en lugar de bromuro de alilo. A partir de 206 mg del Intermedio 4b se generaron 95 mg del Compuesto 67. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (m, 3H), 1,19 (m, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,13-2,77 (m, 8H), 2,96 (d, J = 7,54 Hz, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 5,16-5,24 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,97 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,23 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,68 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,55; H, 7,33; N, 9,59. C_{27}H_{38}N_{4}O x 3,8 HCl, 0,1 H_{2}O, 0,1 C_{10}H_{4}O tiene C, 56,51; H, 7,44; N, 9,62%. [\alpha]_{D}^{20} = +5,68º [c 0,545, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 68 4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida
88
A una disolución del Intermedio 4b (198 mg) en 1,2-dicloroetano se añadió ciclopropanocarboxaldehído (75 \mul, 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material bruto se disolvió en una mezcla de etanol/tetrahidrofurano/agua/cloruro de amonio saturado (2 ml, relación 4:2:1:1), y se colocó en un vial para microondas. A la disolución se añadió hierro, y la reacción se calentó hasta 140ºC durante 10 minutos. Este procedimiento se repitió, con la adición de hierro reciente hasta que la reacción estuvo terminada. La reacción se filtró a través de celita, y se añadió diclorometano/bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 70% de acetona, 5% de metanol, 3% de hidróxido de amonio concentrado, 22% de hexanos, dio el Compuesto 68 como una espuma incolora (50 mg, rendimiento 24% a lo largo de dos etapas). Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 0,07-0,13 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H), 1,06 (t, J = 6,56 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,84 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 2,25-2,98 (m, 8H), 3,16-3,26 (m, 2H), 3,41-3,56 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 6,51 (ddd, J = 8,01, 2,34, 0,98 Hz, 1H), 6,72 (dt, J = 7,62, 1,17 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,28; H, 7,33; N, 9,49. C_{26}H_{36}N_{4}O x 3,8 HCl, 0,4 C_{4}H_{10}O tiene C, 56,30; H, 7,50; N, 9,52%. [\alpha]_{D}^{20} = +5,61º [c 0,641, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 69 N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida
89
A una disolución del Compuesto 66 (80 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 2-tiofenocarboxaldehído (22 \mul, 1,2 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 2 eq.) y dos gotas de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 69 (59 mg, rendimiento 40%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,73 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,54-5,61 (m, 2H), 5,89 (ddt, J = 17,27, 9,82, 7,26 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 7,94, 2,15, 0,78 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 5,08,3,51 Hz, 1H), 6,94-6,99 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,21 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,32; H, 5,51; N, 7,16. C_{30}H_{38}N_{4}OS x 1,6 H_{2}O, 2,3 CF_{3}COOH tiene C, 52,35; H, 5,52; N, 7,06%. [\alpha]_{D}^{20} = -18,03º [c 0,743, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 70 N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida
90 
\newpage
Sintetizada usando el Compuesto 67 y el método descrito para el Compuesto 69. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400MHz, CD_{3}OD) 1,06 (t, J = 6,61 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,61 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,11-2,27 (m, 2H), 2,893,14 (m, 4H), 3,14-3,26 (m, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,56 (ddd, J = 7,94 Hz, 2,37 Hz, 1,02 Hz, 1H), 6,68-6,71 (m, 1H), 6,77 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,07 Hz, 3,38 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 7,02 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,07 Hz, 1,19 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,12 Hz, 2H). Encontrado: C, 59,49; H, 6,40; N, 7,85. C_{32}H_{42}N_{4}O x 0,7 H_{2}O 1,4 CF_{3}COOH tiene C, 59,46; H, 6,42; N, 7,97%. [\alpha]_{D}^{20} = -20,30º [c 0,650, MeOH].
Compuesto 71 4-[(R)-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]-[3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-N,N-dietilbenzamida
91
Sintetizada usando el Compuesto 68 y el método descrito para el Compuesto 69. Pureza (HPLC): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; (400 MHz, CD_{3}OD) 0,39-0,44 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 1H), 1,07-1,11 (m, 3H), 1,22 (t, J = 6,99 Hz, 3H), 2,20-2,36 (m, 2H), 2,91-3,08 (m, 2H), 3,04 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 4H), 4,33 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 8,00, 2,44 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 1,81 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,04, 3,53 Hz, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,00, 122 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,17 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,16 Hz, 2H). Encontrado: C, 53,58; H, 5,46; N, 7,10. C_{31}H_{40}N_{4}OS x 0,70 H_{2}O 2,4 CF_{3}COOH tiene C, 53,55; H, 5,50; N, 6,98%. [\alpha]_{D}^{20} = -19,74º [c 0,947, MeOH].
Compuesto 72 4-{(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil][4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida
92
A una disolución del Compuesto 27 (250 mg; 0,56 mmoles) en acetonitrilo (8 ml) se añadió trietilamina (92,7 \mul; 0,67 mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, después se añadió bromometilciclopropano (53,5 \mul; 0,56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, dio el Compuesto 72 (229 g; rendimiento 82%). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,34-0,40 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 2H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,14 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,30-1,35 (m, 6H), 1,61-1,64 (m, 1H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,46-2,54 (br s, 1H), 2,95-3,03 (br s, 6H), 3,10-3,18 (br s, 2H), 3,37-3,44 (br s, 5H), 3,54-3,60 (br s, 2H), 7,27-2,31 (m, 3H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 2H). Encontrado: C, 59,91; H, 8,10; N, 10,28. C_{32}H_{46}N_{4}O x 3,2 HCl x 1,1 H_{2}O tiene C, 60,13; H, 8,10; N, 8,76%. [\alpha]_{D}^{16} = +12,4º [c 0,51, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 73 4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-propil-piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
93
A una disolución de propionaldehído a temperatura ambiente (40,6 \mul; 0,56 mmoles) y Compuesto 27 (250 mg; 0,56 mmoles) en 1,2-dicloroetano se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (380 mg; 1,79 mmoles) y ácido acético (31,9 \mul; 0,56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, dio el Compuesto 73 (169 g; rendimiento 62%). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz; CD_{3}OD) \delta 0,99 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 1,10-1,16 (m, 3H), 1,28-1,33 (m, 4H), 1,61-1,65 (m, 4H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,83-1,90 (m, 4H), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,13-3,15 (m, 2H), 3,17-3,28 (m, 8H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 1H), 5,08 (s, 1H) 7,24-7,29 (m, 3H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,42 Hz, 1H). Encontrado: C, 56,59; H, 7,89; N, 8,25. C_{31}H_{46}N_{4}O x 4,3 HCl x 0,6 H_{2}O tiene C, 56,56; H, 7,89; N, 8,51%. [\alpha]_{D}^{16} = +14,5º [c 0,50, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 74 4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-etilpiperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
94
Sintetizada usando el Compuesto 27 (250 mg; 0,56 mmoles) y el método descrito para el Compuesto 72. Se obtuvieron 163 g; rendimiento 61%. Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,80 (m, 1H), 1,19 (br s, 11H), 1,59 (m, 2H), 1,88 (br s, 5H), 3,14 (br s, 11H), 3,50 (br s, 4H), 4,11 (m, 1H), 7,31 (br s, 3H), 7,67 (br s, 5H). Encontrado: C, 53,63; H, 7,55; N, 8,05. C_{30}H_{44}N_{4}O x 5,0 HCl x 0,7 H_{2}O tiene C, 53,65; H, 7,56; N, 8,34%. [\alpha]_{D}^{16} = +12,7º [c 0,50, MeOH].
Compuesto 75 4-{(S)-(4-alilpiperazin-1-il)[3-(ciclohexilamino)fenil]metil}-N,N-dietilbenzamida
95
Sintetizada usando el Compuesto 27 (250 mg; 0,56 mmoles) y el método descrito para el Compuesto 72. Se obtuvieron 240 g; rendimiento 88%. Pureza (HPLC-215 nm): > 97%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,00 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 5H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,94-3,11 (br s, 2H), 3,12-3,19 (br s, 2H), 3,39-3,48 (br s, 7H), 3,75 (d, J = 6,83 Hz, 2H), 5,49-5,53 (m, 3H), 5,54 (dd, J = 11,91, 10,54 Hz, 1H), 5,87-5,91 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,49 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H). Encontrado: C, 56,15; H, 7,58; N, 8,34. C_{31}H_{44}N_{4}O x 4,4 HCl x 0,8 H_{2}O tiene C, 56,11; H, 7,60; N, 8,44%. [\alpha]_{D}^{16} = +10,8º [c 0,48, MeOH].
Compuesto 76 4-[(S)-{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
96
A una disolución del Intermedio 5a (250 mg; 0,54 mmoles) a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) se añadieron trietilamina (0,15 ml; 1,08 mmoles), DMAP (cat.) y cloruro ciclohexanocarbonilo (86 \mul; 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, después se añadieron más trietilamina (0,08 ml; 0,58 mmoles) y DMAP (cat.). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió más cloruro de ciclohexanocarbonilo (28 \mul; 0,21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, después se lavó con dos porciones de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, dio el producto deseado.
El producto anterior se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, después se lavó con una porción de bicarbonato de sodio saturado, seguido de una porción de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 4,5% de metanol en diclorometano hasta 5% de metanol en diclorometano, dio el Compuesto 76 (214 g; rendimiento 83% para dos etapas). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,16-1,34 (m, 3H), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 4H), 2,18-2,31 (m, 1H), 3,10-3,17 (br s, 1H), 3,18-3,24 (m, 6H), 3,25-3,33 (br s, 3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,86 Hz, 2H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H). Encontrado: C, 55,91; H, 6,99; N, 8,86. C_{29}H_{40}N_{4}O_{2} x 4,0 HCl tiene C, 55,95; H, 7,12; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = +8,3º [c 0,52, MeOH].
Compuesto 77 4-[(S)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (250 mg; 0,54 mmoles) a temperatura ambiente en DMF (5 ml) se añadió ácido ciclohexilacético (92 mg; 0,65 mmoles), DIPEA (0,38 ml; 2,16 mmoles) y HATU (0,31 g; 0,81 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con hidróxido de sodio (2N) y después con HCl (1 M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, después se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, dio el Compuesto 77 (242 g; 92% para dos etapas). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87-0,93 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,08-1,14 (m, 3H), 1,20-1,23 (m, 2H), 1,52-1,71 (br s, 6H), 1,72-1,77 (m, 1H), 2,12 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 6H), 3,26-3,33 (br s, 3H), 3,48-3,52 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,49 Hz, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H). Encontrado: C, 58,11; H, 8,99; N, 7,46. C_{30}H_{42}N_{4}O_{2} x 0,4 HCl x 6,5 H_{2}O tiene C, 57,90; H, 8,97; N, 9,00%. [\alpha]_{D}^{17} = +4,6º [c 0,46, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 78 4-[(S)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Intermedio 5a (300 mg; 0,64 mmoles) a temperatura ambiente en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadieron ciclohexanona (0,20 ml; 1,93 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,43 g; 2,05 mmoles) y ácido acético (37 \mul; 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, después se lavó con dos porciones de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano, dio el producto deseado.
A una disolución a temperatura ambiente del producto anterior (320 mg; 0,58 mmoles) en metanol (6 ml) se añadió formaldehído (37% en H_{2}O) (130 \mul; 1,74 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió decaborano (43 mg; 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, después se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 296 mg de material bruto. El material bruto se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas, después se añadió bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna, eluyendo con 5% de metanol y 1% de NH_{4}OH en diclorometano, dio el Compuesto 78 (211 g; 78% durante dos etapas). Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,21-1,32 (br s, 5H), 1,51-1,58 (m, 3H), 1,71-1,86 (br s, 2H), 3,11-3,18 (m, 5H), 3,22-3,33 (br s, 3H), 3,41-3,45 (m, 3H), 3,47-3,55 (br s, 2H), 4,48 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 3H), 7,49-7,52 (m, 3H), 7,56-7,67 (br s, 1H), 7,77-7,88 (br s, 1H). Encontrado: C, 54,78; H, 7,71; N, 8,57. C_{29}H_{42}N_{4}O x 4,1 HCl x 1,3 H_{2}O tiene C, 54,80; H, 7,72; N, 8,81%. [\alpha]_{D}^{17} = +17,9º [c 0,52, MeOH].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 79 4-[(R)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida
99
Sintetizada usando el Intermedio 5b (250 mg; 0,54 mmoles) y el método descrito para el Compuesto 78. Se obtuvieron 189 g; rendimiento 79% para dos etapas. Pureza (HPLC-215 nm): > 99%; Pureza óptica (HPLC quiral-215 nm): > 99%. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,21-1,32 (br s, 5H), 1,51-1,58 (m, 3H), 1,71-1,86 (br s, 2H), 3,11-3,18 (m, 5H), 3,22-3,33 (br s, 3H), 3,41-3,45 (m, 3H), 3,47-3,55 (br s, 2H), 4,48 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 3H), 7,49-7,52 (m, 3H), 7,56-7,67 (br s, 1H), 7,77-7,88 (br s, 1H). Encontrado: C, 53,87; H, 7,45; N, 8,39. C_{29}H_{42}N_{4}O x 4,8 HCl x 0,5 H_{2}O tiene C, 53,86; H, 7,45; N, 8,66%. [\alpha]_{D}^{16} = -16,3º [c 0,51, MeOH].

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
100
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
\quad
en el que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
\quad
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3,
\quad
en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
\quad
R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo;
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10} y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que
\quad
R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
N,N-dietil-4-((S)piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida;
4-[(S)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-2-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-[3-(bencilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-((R)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-((S)-piperazin-1-il{3-[(tien-3-ilmetil)-amino]fenil}metil)benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-furilmetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{(3-[(2-feniletil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-piperazin-1-il(3-{[4-trifluorometil)-bencil]amino}fenil)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclopentilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohex-1-en-1-ilmetil)amino]fenil-(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-3-[etil(fenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[etil(fenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclopentilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(cicloheptilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(ciclononilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(4-metilfenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(4-metilfenil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(3-clorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(2-fluorofenil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(benzoilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(2-metil-2-fenilpropanoil)amino]-fenil}(piperazin-1-il)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-(3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-fenil)(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(3-fenilpropanoil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-{3-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(bencilsulfonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-{3-[(anilinocarbonil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[(anilinocarbonotioil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-(propilamino)fenil]-metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-1-piperazinil[3-(propilamino)fenil]-metil]benzamida;
4-[(R)-[3-(dipropilamino)fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[[[4-(3-piridinil)-fenil]metil]-amino]fenil]metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-[3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-metil]-amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-1-piperazinil[3-[(2-quinolinilmetil)-amino]fenil]-metil]benzamida;
4-[(R)-[3-[(2,2-difeniletil)amino]fenil]-1-piperazinil-metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[3-[[(4-fenoxifenil)metil]amino]-fenil]-1-piperazinilmetil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida;
4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
4-{(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil][3-(propilamino)-fenil]metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metoxipropil)-1-piperazinil][3-(propilamino)fenil]metil]benzamida;
4-[(S)-[3-(cicloheptilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclooctilamino)fenil](piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(S)-{3-[(3-fenilpropanoil)amino]fenil}-(piperazin-1-il)metil]benzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(2-propenil)-1-piperazinil]-metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-(3-aminofenil)[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(2-propenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(R)-[4-(3-metil-2-butenil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-benzamida;
4-[(R)-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil][3-[(2-tienilmetil)amino]fenil]metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-{(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil][4-(ciclopropilmetil)-piperazin-1-il]metil}-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-propilpiperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-[3-(ciclohexilamino)fenil](4-etilpiperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-(S)-(4-alilpiperazin-1-il)[3-(ciclohexilamino)fenil]-metil-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(S)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-[(R)-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}(piperazin-1-il)metil]-N,N-dietilbenzamida;
enantiómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso como medicamento.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales funcionales.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II
101
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III,
102
con un compuesto de fórmula IV
103
en presencia de una base que tiene un pKa de más de 15
en la que
X es halógeno.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
104
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
105
con un compuesto de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
106
en presencia de SOX_{2}, para formar el compuesto de fórmula VI,
en la que
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno; y
\quad
X es halógeno.
\newpage
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{9}-CHO en presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula I,
en la que
\quad
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{8}-Y-X o R^{8}-Y-O-Y-R^{8}, para formar el compuesto de fórmula IX:
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IX,
111
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII,
112
con R^{8}-Z, para formar el compuesto de fórmula IX:
en la que
\quad
Z se selecciona de -NCO y -NCS;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
ES03770197T 2002-11-07 2003-11-05 Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. Expired - Lifetime ES2286474T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0203302 2002-11-07
SE0203302A SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Novel Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2286474T3 true ES2286474T3 (es) 2007-12-01

Family

ID=20289506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03770197T Expired - Lifetime ES2286474T3 (es) 2002-11-07 2003-11-05 Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7241764B2 (es)
EP (1) EP1562923B1 (es)
JP (1) JP4527542B2 (es)
AR (1) AR041896A1 (es)
AT (1) ATE362923T1 (es)
AU (1) AU2003278664A1 (es)
DE (1) DE60314003T2 (es)
ES (1) ES2286474T3 (es)
SE (1) SE0203302D0 (es)
TW (1) TW200418813A (es)
WO (1) WO2004041801A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
MX2009000110A (es) * 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (es) * 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
EP0455789B1 (en) 1989-11-22 1994-03-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
DK0546102T3 (da) 1990-08-29 1998-06-02 Upjohn Co Tropolonderivater og farmaceutisk sammensætning deraf til hindring og behandling af iskæmiske sygdomme
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5985880A (en) * 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
PT711289E (pt) 1993-07-30 2001-02-28 Delta Pharmaceuticals Inc Compostos piperazina utilizados em terapia
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
PT1395567E (pt) * 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0400027D0 (sv) 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1562923A1 (en) 2005-08-17
JP2006508946A (ja) 2006-03-16
ATE362923T1 (de) 2007-06-15
AU2003278664A1 (en) 2004-06-07
DE60314003T2 (de) 2008-01-24
US7241764B2 (en) 2007-07-10
JP4527542B2 (ja) 2010-08-18
AR041896A1 (es) 2005-06-01
US20060142296A1 (en) 2006-06-29
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07
WO2004041801A1 (en) 2004-05-21
DE60314003D1 (de) 2007-07-05
EP1562923B1 (en) 2007-05-23
TW200418813A (en) 2004-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008519833A (ja) インダゾールスルホンアミド誘導体
ES2286474T3 (es) Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.
JP4528128B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
CN100422151C (zh) 二芳基亚甲基哌啶衍生物、其制备及其用途
US20070293502A1 (en) Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
ES2285179T3 (es) Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
CN100430379C (zh) 二芳基亚甲基哌啶衍生物、其制备及其用途
ES2274415T3 (es) Derivados de 4-(3'-(sulfonilamino)fenil)-1'-(ciclimetil)piperidin-4-iliden)metil)benzamida como ligandos de receptores de opioides para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastorno gastrointestinal funcional.
US20110082173A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20060079555A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070066653A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
JP2007517871A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製法およびその使用