ES2286595T3 - Combinacion de farmacos antidiabeticos. - Google Patents
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Abstract
Combinación de R-4-trimetil amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino butirato o una de sus sales farmacéumente aceptables y metaformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Combinación de fármacos antidiabéticos.
La invención que aquí se describe se refiere a
la preparación de medicamentos, particularmente para el tratamiento
de la diabetes, y más particularmente, a combinaciones de
ingredientes activos con efecto sinérgico sobre dicha
enfermedad.
La diabetes es una enfermedad muy extendida y
según la OMS, en algunos casos, ha alcanzado proporciones
epidémicas. Actualmente, es la cuarta causa más habitual de muerte
en los países industrializados y está aumentando rápidamente en los
países en vías de desarrollo.
La incidencia estimada de la diabetes a nivel
mundial pasó de 30 millones de pacientes en 1985 a 135 millones en
1995 y se prevén 240 millones en el año 2001 y 300 millones en
2025.
Se conocen diversas formas clínicas de diabetes,
siendo la más común la de tipo 1 y la de tipo 2.
La diabetes de tipo 1 es causada por la
destrucción autoinmune de las isletas pancreáticas, lo cual conduce
a una secreción deficiente de insulina. En Europa y América del
Norte, la diabetes de tipo 1 es la tercera enfermedad crónica más
frecuente en pacientes jóvenes.
La diabetes de tipo 2 está muy extendida en
Occidente, siendo más común entre la población obesa y de edad
avanzada. La incidencia de la diabetes de tipo 2 constituye, según
estimaciones, aproximadamente el 5% de la población, con picos de
10-20% en algunas comunidades. Los mayores
porcentajes de incremento de la diabetes de tipo 2 se encuentran en
los países en vías de desarrollo o en sus comunidades, donde un
aumento del nivel de vida se asocia a la adopción del tipo de vida
occidental y a la modernización socio-económica. En
condiciones extremas, la enfermedad puede afectar a más del 30% de
la población.
La diabetes de tipo 2 constituye el 85% de los
casos de diabetes. Es un trastorno multifactorial, con componentes
genéticos y medioambientales.
El progreso en la comprensión de las causas
genéticas de la enfermedad es lento, debido a su naturaleza
heterogénea y a su interacción con factores ambientales. No
obstante, el análisis de los genes que se consideran causantes de la
enfermedad constituye una forma de trabajar, de amplia aceptación,
y proporciona directrices para la investigación en este sector.
Aparte de la edad, el comienzo de la enfermedad
queda favorecido por el tipo de dieta, la carencia de ejercicio
físico y, particularmente la obesidad, con la cual está asociada en
el 90% de los casos.
En países como los Estados Unidos, el 30% de la
población es obesa o tiene sobrepeso, la incidencia de la diabetes
de tipo 2 es de 7%, mientras que en Japón, donde la obesidad es
rara, se ha calculado una incidencia del 1%. No cabe duda de que la
incidencia irá creciendo en proporción a la duración de vida y a la
mayor opulencia de la población.
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por la
hiperglucemia, causada por una deficiencia de insulina y por
resistencia a la insulina. Sigue siendo un tema debatido entre los
investigadores si la etapa inicial, en la patogénesis de la
enfermedad, consiste en una deficiencia de insulina o en una
resistencia a la insulina. En general, la resistencia a la insulina
se considera el defecto principal de la diabetes de tipo 2, que
constituye el enlace entre la enfermedad y la obesidad. Según una
hipótesis desarrollada recientemente y basada en las técnicas de
clamp, la resistencia a la insulina es un defecto de células beta,
causado por un aumento en la liberación de ácidos grasos y por
sobre exposición de los tejidos a estos últimos.
La diabetes va asociada con complicaciones
clínicas importantes, como daños macrovasculares (arteriosclerosis,
infarto de miocardio, daño arterial periférico) y daños
microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). Las
complicaciones tardías de la diabetes son una característica
inevitable de la enfermedad y constituyen una grave amenaza para el
bienestar y la calidad normal de vida de la personas.
El riesgo de daño en la arteria coronaria, que
es causa de la muerte de 30-40% de los pacientes de
más de 40 años, es tres veces mayor en los hombres y en las mujeres
con diabetes que en las personas normales (UK Prospective
Diabetes Study, UKPDS 1976-1997).(Estudio
Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido), UKPDS
1976-1997).
El objetivo principal de la terapia
antidiabética es reducir los niveles de hiperglucemia y controlar
la glucemia.
En la actualidad, los fármacos disponibles en el
mercado son fármacos antiguos, como por ejemplo la metaformina y
las sulfonilureas, y fármacos de introducción reciente, como los
inhibidores de \alpha-glucosidasa y
tiazolindionas. Como se puede comprender, las estrategias
encaminadas a controlar la homeostasis de la glucosa en la diabetes
de tipo 2 difieren y corresponden a las diferentes anomalías
presentadas por la diabetes.
Las sulfonilureas promueven la secreción de
insulina por las células beta y son capaces de aumentar la
liberación aguda/breve de insulina, deficiente en la diabetes de
tipo 2, y por consiguiente de mejorar el control de la glucosa
post-prandial.
La hipoglucemia es el efecto secundario más
común de las sulfonilureas y puede ser grave y de larga duración.
Además, las sulfonilureas pueden impedir la vaso dilatación del
corazón en caso de isquemia y algunas veces puede producir
arritmia.
Las biguanidas aparecieron en el mercado en los
años 50, siendo la metaformina el fármaco más conocido, que se
tratará en detalle en lo que sigue, dentro del contexto del
problema técnico resuelto por la presente invención.
Los inhibidores de
\alpha-glucosidasa, como la acarbosa y voglibosa
pretenden resolver el problema de la hiperglucemia
post-prandial reduciendo la absorción de
carbohidratos en el intestino. Estas sustancias son inhibidores
competitivos de la \alpha-glucosidasa
gastrointestinal, una enzima que divide el almidón y la sacarosa en
monosacáridos. Al igual que la metaformina y a diferencia de las
sulfonilureas, no causan hipoglucemia ni aumento de peso. Los
inhibidores de a-glucosidasa requieren ajustes en la
dosificación para pacientes individuales y la dosis tiene que ser
lo suficientemente elevada para retardar la digestión en el
intestino delgado, aunque lo suficientemente baja para garantizar
que la digestión ha finalizado antes de la entrada de carbohidratos
en el intestino grueso. (Para evitar efectos secundarios
intestinales). El principal efecto secundario mencionado es la
flatulencia (19%), seguido de la diarrea, (3,8%).
Los inhibidores de
\alpha-glucosidasa no mitigan la producción de
glucosa por parte del hígado, que sigue siendo activa fuera de las
comidas y en las situaciones de post- absorción y ayuno.
Las tiazolidinadionas (troglitazona,
pioglitazona y rosiglitazona) son agentes orales que reducen la
glucosa en suero, que han salido recientemente al mercado y tienen
un éxito considerable. En 1998, la cifra de negocios de la
troglitazona (Rezulin) en los Estados Unidos fue de 748 millones de
dólares, cifra ligeramente inferior a los 861 millones de dólares
de cifra de negocios de la metaformina (Glucophage), el agente
antidiabético oral más importante del mercado americano. Las
tiazolidinadionas aumentan la sensibilidad a la insulina de los
tejidos. Son capaces de reducir la hiperglucemia y en parte la
hiperglucemia diabética, así como de reducir los niveles de
insulina. Se ha observado que estos compuestos son agonistas de
PPAR\gamma, un receptor nuclear que se encuentra presente sobre
todo en el tejido adiposo, e induce la transcripción de genes
generados por insulina, como por ejemplo el gen de la lipoproteína
lipasa (LPL). El efecto de reducción de la glucosa del suero de los
compuestos es quizás secundario a su actividad pare reclutar ácidos
grasos y triglicéridos de la corriente sanguínea, y a la producción
de adipocitoquinas sin que, sin embargo seamos capaces de descartar
la posibilidad de que los compuestos puedan ejercer una acción
directa sobre el tejido muscular. De hecho, los compuestos son
capaces de mejorar la absorción y el transporte de glucosa en el
músculo in vivo e in vitro. El efecto secundario más
temible de estos compuestos es el daño hepático, que puede llegar
incluso a la insuficiencia hepática. La utilización de estos
compuestos trae también consigo un aumento de peso, retención de
fluido, anemia, debido a la dilución del volumen de plasma y otros
varios efectos secundarios.
Por consiguiente, las sulfonilureas, bigüanidas,
inhibidores de \alpha-glucosidasa y
tiazolidinadionas son clases de fármacos que se encuentran en el
mercado actual para controlar la glucosa en la diabetes de tipo
2.
Los expertos en la materia tienen claro que,
pese al esfuerzo muy importante realizado en la investigación para
dar con terapias eficaces para la diabetes, no se dispone todavía
de ningún ingrediente activo que sea capaz de evitar la evolución a
largo plazo de la enfermedad. Por consiguiente, dado el estado
actual de nuestros conocimientos, toda monoterapia está destinada a
fracasar, siendo necesaria por lo tanto una terapia de combinación.
La combinación es necesaria algunas veces desde el mismo principio,
cuando no se observa una respuesta adecuada a la monoterapia.
En lo que concierne la metaformina, esta se
introdujo en Europa en los años 50 y en los Estados Unidos en 1994
y se usa a profusión en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y
es el fármaco que se elige en la terapia de la diabetes de tipo 2
asociada con la obesidad. La metaformina reduce la absorción
intestinal de la glucosa. su producción por el hígado (Cusi and
De Fronzo, Diabetes Rev., 6: 89-131, 1998; Hundal
et al., Diabetes, 49: 2063-2069, 2000) y
potencia su transporte y utilización en el tejido, promoviendo su
absorción en el músculo, cuando se estimula con insulina (Galuska
et al., Diabetología, 37: 826-832, 1994; Baley et
al., New England J. Med., 334; 574-579, 1996).
Su acción se relaciona también con el metabolismo de los lípidos
mediante una reducción en el nivel de ácidos grasos y de
triglicéridos en la sangre (Cusi et al., Clin. Endocrinol,
Metab., 81: 4059-4067, 1996; Kim et al., Diabetes,
51: 443-448, 2002). Además, se considera que la
metaformina es capaz de restaurar la secreción normal de insulina
alterada por la exposición crónica a ácidos grasos y a elevados
niveles de glucosa (Patané et al., Diabetes,
49-735-740, 2000) y de inhibir
la lipasa del tejido adiposo estimulada por catecolaminas
(Flechtner-Mors et al., Diabetes Med., 16: 1000-
1006, 1999). No existe en la actualidad ninguna explicación
satisfactoria del mecanismo de su acción de reducción de la glucosa
en el suero y las zonas de acción molecular de la metaformina
distan todavía de ser claras (Wiernsperger and Bailey, Drug, 58:
31-39, 1999; HUndal et al., Diabetes, 49:
2063-2069, 2000; Musi et al., Diabetes, 51:
2074-2081, 2002; Hawley et al., Diabetes, 51:
2420-2425, 2002). Parece ser que la reducción
en la producción hepática de glucosa por la metaformina está
relacionada con una disminución en el nivel de enzimas claves en la
glucogénesis como la
glucosa-6-fosfatasa, fosfo enol
piruvato carboxi - quinasa (PEPCK), y la fructosa
-1,6-biofosfatasa (Fulgencio et al., Biochem.
Pharmacol., 6: 439-446, 2001; Song et al., Am. J.
Physiol. Endocrinol. Metab., 281: E275-E282,
2001) y está mediada en parte por la supresión de la oxidación
de ácidos grasos (Perriello et al., Diabetes, 43:
920-928, 1994); no obstante, se ha probado que,
aparte de las lagunas en nuestro conocimiento de sus mecanismos y
procesos, la metaformina es capaz de mejorar el uso de la glucosa y
el perfil de lípidos, reduciendo de este modo la resistencia a la
insulina (Bailley, Diabetes Care, 15: 755-742,
Cusi and De Fronzo, diabetes Rev. 6: 89-131,
1998). Esto es lo que se desprende también de una reciente
comparación entre la metaformina y las modernas tiazolidinadionas
(Kim et al., Diabetes, 51: 443-448, 2002,
Ciaraldi et al., 51: 30-36, Diabetes, 2002). Al
mejorar el perfil lipídico, la metaformina reduce por lo tanto el
riesgo vascular, particularmente la incidencia de infarto de
miocardio, como lo demuestra el UKPDS que compara la metaformina con
las sulfonilureas y la insulina (UKPDS Group, Lancet 252:
837-853, 1998), y reduce también la mortalidad
global en pacientes diabéticos obesos (O'Connor et al., J. FArm.
Fract. 47 Suppl 5: S13-S22, 1998).Este aspecto,
que está relacionado con la mejora en el perfil lipídico, es
esencial, tendiendo en cuenta que la dislipidemia en la diabetes
aumenta el riesgo de daño cardiovascular, que afecta a más del 50%
de los pacientes diabéticos (Wilson et al., Drug Aging, 58:
248-251, 2001). La metaformina reduce la
hiperglucemia en un 20% (entre 13-37%), cuando se
utiliza como monoterapia después del fracaso de la dieta y de los
ejercicios físicos (UKPDS II, Diabetes, 34:
793-798, 1985; De Fronzo et al., J. Clin. Endocrino)
Metab., 73; 1294-1301; Ciaraide et al., Diabetes
51: 30-36, 2002) y en un 25% en combinación con
sulfonilureas (Reaven et al., J. Clin. Endocrino). Metab., 74:
1020-1026, 1992).
La acción de la metaformina, sin embargo,
presenta ciertas limitaciones y, por consiguiente, es susceptible
de mejora. La terapia con metaformina queda limitada por la menor
duración y eficacia (Guasy, Pharmacotherapy, 18:
1095-1204, 1998: Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl.
6a: S15-S22, 2000; Charpentier,Diab. Metab. Res.
Rev., 18 Suppl. 3. S70-S76, 2002).
Este problema viene también acompañado de
acidosis láctica, que constituye el efecto secundario más
importante. Además, el paciente puede presentar diarrea, nauseas y
trastornos gastrointestinales, que presentan una elevada incidencia
(aproximadamente 20%) y reducen la aceptación del fármaco por el
paciente.
Las condiciones de trastorno renal, disfunción
hepática e insuficiencia cardiaca aumentan el riesgo de acidosis
láctica (Krents, Drug Saf., 11: 223-241,
1994), debido al peligro de aumento sucesivo de niveles de
metaformina en el cuerpo (Jennings Drug Aging, 10:
323-331, 1997).
Sin embargo, la terapia con metaformina tiene
una importancia fundamental aunque las cuestiones de fallo
progresivo en el régimen de monoterapia y los efectos secundarios
todavía se tienen que resolver.
El R-4-trimetil
amonio-3-(tetra decil
carbomoil)-amino-butirato (designado
también en lo que sigue ST1326) es un inhibidor reversible,
selectivo de CPT 1 hepático, capaz de reducir el impacto que la
oxidación de ácidos grasos tiene en la gluconeogénesis. La
oxidación de ácidos grasos favorece el proceso de gluconeogénesis,
al estimular la carboxilasa pirúvica con un incremento de los
niveles de acetilCoa y facilitando los procesos citosólicos de la
síntesis de la glucosa con abundante ATP y una elevada proporción
de NADH/NAD^{+}. Este compuesto, descrito en el documento WO
99/59957, depositado a nombre del presente solicitante, difiere de
los inhibidores irreversibles, no selectivos, como etomoxir, que,
según se ha visto, causan hipertrofia cardiaca (Lesniak et al.,
Mol. Cell, Biochem., 142: 25-34, 1995; Velter et
al., Eur. Herat, J., 16 Suppl C. 15-19, 1995).
La actividad antidiabética del compuesto, relativa a la oxidación
de ácidos grasos, es particularmente relevante para el período de
post-absorción y de ayuno.
La producción hepática de glucosa, anormal ya
desde el principio de la patogénesis de la diabetes (Osei,
Diabetes, 39: 597-601, 1990) aumenta
sustancialmente durante la progresión de la enfermedad,
abasteciendo la hiperglucemia del paciente de diabetes franca
(De Fronzo et al., Diabetes Care, 15: 318-368,
1992). La hiperglucemia, a su vez, es sostenida por el aumento
en la oxidación de ácidos grasos (Golay et al., Metabolism, 36:
692-692, 1987) y facilitada por la caída de los
niveles de insulina y por la resistencia a la insulina hepática
(De Fronzo et al., Metabolism, 338: 387-395,
1989). La razón por la que se adopta la combinación de fármacos
en la terapia de la diabetes, según lo indicado anteriormente es,
en primer lugar, la complejidad de la enfermedad, en la que
intervienen diversos procesos y órganos; quizás sea ésta
precisamente la razón por la que, en cierto porcentaje de
pacientes, no se puede lograr un control satisfactorio de la
enfermedad con los fármacos habitualmente disponibles (Rutten,
Ned. Tijdschr. Geneeskd., 145: 1547-1550, 2001).
Además, en pacientes diabéticos, la monoterapia oral, que parece
eficaz en un principio, está lamentablemente asociada con una
elevada tasa de fracasos secundarios (Brown et al., Clin, Ther.,
21: 1678-1687, 1999; Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl.
6a: S15-S22, 2000). Además, el fracaso
secundario es en modo alguno algo inusual en pacientes con elevados
niveles de glucosa en la sangre al comienzo de la monoterapia
(Charpentier, Diabetes Metab. Res. Rev. 18 Suppl. 3:
S70-S76, 2002). Ese es el motivo por el que la
idea de utilizar una combinación de fármacos ya desde el principio
del tratamiento farmacológico va teniendo cada vez más aceptación
(Charpentier, Diab. Metab. Res. Rev., 18 Suppl. 3:
S70-S76, 2002).
No obstante, incluso ahora, después del fracaso
de la dieta y del ejercicio físico, el tratamiento de la diabetes
comienza, casi de modo invariable, con la monoterapia y únicamente
en una etapa ulterior, cuando el control de la glucemia es menor y
la monoterapia resulta inadecuada, se recurre a una combinación de
fármacos, con la adición de un segundo y algunas veces de un tercer
fármaco, por ejemplo metaformina y sulfonilureas (Riddle, Am. J.
Med. 108 Suppl, 6a: S15-S22, 2000), megiltinida
y/o tiazolidinadionas y metaformina y otros tipos de
combinaciones.
\newpage
La utilización de la combinación está motivada
no solo por la complejidad de la enfermedad y el fracaso de la
monoterapia, sino también por la búsqueda de una mayor eficacia (un
efecto aditivo y/o sinérgico y por la posibilidad de reducir los
efectos secundarios al utilizar dosis más pequeñas.
Los expertos en la materia saben bien que no se
puede predecir a priori un efecto sinérgico.
Se ha comprobado ahora, de forma sorprendente,
que la combinación de R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil
carbomoil)-amino butirato (ST1326) y metaformina
consigue mejorar de forma eficaz el control de la glucemia más allá
del período de 24 horas, especialmente lejos de la hora de las
comidas, en el estado de post-absorción y de
ayuno.
Por consiguiente, uno de los objetos de la
presente invención es una combinación de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil
carbomoil)-amino butirato o una de las sales
farmacéuticamente aceptables y metaformina o una de las sales
farmacéuticamente aceptables, así como la utilización de dicha
combinación como medicamento antidiabético, particularmente para la
preparación de un fármaco antidiabético para el tratamiento de
diabetes de tipo 2. Dicho fármaco resulta útil para controlar la
glucemia durante el período de 24 horas, particularmente en el
período alejado de las comidas, y particularmente durante la noche,
en el período de post-absorción y en estado de
ayuno. Otro de los objetos de la presente invención es ofrecer un
medicamento para el tratamiento de la diabetes. que no presente
ningún efecto secundario o prácticamente un efecto reducido. y
además. que se pueda utilizar en pacientes. para los cuales la
metaformina resulta contraindicada o no recomendable, por ejemplo,
para aquellas personas que padecen o corren el riego de padecer una
o más complicaciones. como por ejemplo daños renales, insuficiencia
cardiaca, daños hepáticos crónicos, proteinuria crónica, daño
vascular periférico o daño pulmonar.
Otro de los objetos de la presente invención es
una composición farmacéutica que contiene dicha combinación.
La combinación según la presente invención ha
mostrado un efecto sinérgico sorprendente. que permite ofrecer
terapia antidiabética eficaz utilizando dosis
sub-farmacológicas de los componentes respectivos,
con ventajas evidentes para los pacientes en cuanto a efectos
secundarios. de los que carece prácticamente la combinación o que
solo presenta de forma reducida. Si se desea, la utilización de la
combinación que contiene dosis farmacológicas de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil
carbomoil)-amino butirato o una de las sales
farmacéuticamente aceptables y dosis
sub-farmacológicas de metaformina o una de las sales
farmacéuticamente aceptables o viceversa, o dosis farmacológicas de
ambas, es algo en lo que se ha pensado y, en cualquier caso,
posible en la presente invención.
El documento WO 99/59957 antes citado describe
el compuesto ST1328 y sus sales farmacéuticamente aceptables, así
como la preparación y la actividad farmacológica. En esta
referencia, la posibilidad de combinar ST1326 con otros fármacos
antidiabéticos, inclusive la metaformina, es algo que se menciona
genéricamente, pero no existe la más minina referencia al problema
técnico con el que se encuentra y que resuelve la presente
invención, y en particular, no se hace ninguna mención a la
reducción o desaparición de los efectos secundarios de la
metaformina, o incluso menos, del efecto sinérgico de la
combinación o incluso de la mejora de la cobertura terapéutica
global en el paciente diabético.
La presente invención se describirá ahora de
forma detallada, utilizando también algunos ejemplos.
A la vista de las consideraciones expuestas
anteriormente, la combinación satisface la necesidad de recurrir a
la utilización de un segundo fármaco, cuando la monoterapia no
tiene éxito.
La utilización de la combinación de ST1326 y
metaformina se basa en el aumento de actividad que se ejerce según
un mecanismo sinérgico, como se demuestra en los ejemplos que se
dan a continuación. Ambos compuestos, de hecho, intervienen en la
gluconeogénesis, pero en relación con procesos y actividades
enzimáticas diferentes; en el caso de la metaformina, los
objetivos/blancos parecen ser las enzimas de la gluconeogénesis,
mientras que en el caso de ST1326 el objetivo es el CPT1 del
sistema de transporte y oxidación de ácidos grasos. Estas acciones
diferentes hicieron imposible predecir el efecto sinérgico de la
combinación según la presente invención, particularmente en
términos de dosificaciones.
No obstante, los inventores de la presente
invención no desean estar obligados a adoptar una teoría
particular; a partir de los análisis de los resultados, se podría
postular a posteriori que el sinergismo es debido
probablemente al aspecto de la acción de la metaformina que tiene
que ver con la sensibilidad a la insulina y que está relacionado
con la mejora en el perfil lipídico. Es posible, de hecho, que la
actividad de ST1326, que tiende a reducir la oxidación de ácidos
grasos y a reducir de este modo la producción de glucosa por el
hígado, esté condicionada y contrarrestada por hormonas
contrarreguladoras (glucagon, GH, corticosterona), que operan a
favor de la lipólisis y la gluconeogénesis (Fery et al., Am. J.
Physiol, 270: E822-E830, 1996). La actividad
contrarreguladora, sin embargo, está condicionada a su vez por la
insulina y, por consiguiente, por la insensibilidad a la insulina;
con todo, la mayor sensibilidad a la insulina, derivada de la
acción de la metaformina "permite" que la actividad de ST1326
se exprese en la combinación, con efectos superiores a los de ST1326
solamente. No obstante, esta hipótesis no se podía formular sobre
la base de los conocimientos de que dispone el experto en la
materia. En otras palabras, los inventores de la presente invención
han observado que, como resultado de la mejora de la insensibilidad
a la insulina, la respuesta contrarreguladora queda en parte
reprimida y la acción inhibidora de ST1326 sobre la oxidación de
ácidos grasos y la gluconeogénesis queda reforzada, debido a que ya
no es contrarrestada competitivamente.
El efecto sinérgico hace por lo tanto posible
utilizar dosis menores y, por consiguiente, se pueden reducir o
eliminar los efectos secundarios de los componentes individuales.
En particular, reduciendo la dosis de metaformina, pueden ir
adquiriendo menor importancia los estados en los que resulta
contraindicado o es preciso adoptar precauciones con su uso, como
por ejemplo en el caso de daños renales, insuficiencia cardiaca,
daños hepáticos crónicos, proteinuria clínica, daños vasculares
periféricos, daños pulmonares, etc.
La incidencia de estos trastornos dista de ser
infrecuente. Según un análisis retrospectivo de un estudio de
pacientes en una clínica universitaria para la diabetes en el Reino
Unido, la incidencia de los estados en los que se considera
contraindicada o factor de riesgo la utilización de metaformina
puede llegar a 54% (Sulkin et al., Diabetes Care, 20:
925-928, 1997).
Además, un estudio retrospectivo de pacientes en
Escocia, en el que se utilizó metaformina en el período comprendido
entre enero de 1993 y junio de 1995, la utilización del fármaco
estaba contraindicada en el 24,5% (Emslie-Smith
et al., Diabet Med. 18: 483-488, 2001).
Finalmente, en un análisis de 306 pacientes
tratados con metaformina, primero en casa y luego en un hospital
general en Alemania, durante el período de enero de 1995 a mayo de
1998, se comprobó que, como resultado de daño agudo o de
optimización de tratamiento, el 73% de los pacientes, en el momento
de la admisión, presentaban contraindicaciones, factores de riesgo
o patologías concomitantes, que requerían la interrupción del uso
de la metaformina (Holstein et al., Diabet. Med., 16:
692-696, 1999).
En conclusión por lo tanto, si bien la acidosis
láctica es algo raro (Howlett and Bailey, Drug, Saf., 20:
489-503, 1999), la reducción de la dosis de
tratamiento combinando metaformina con ST126 puede reducir la
importancia de los estados en los que el uso de la metaformina
resulta contraindicada o requiere precauciones, que son
considerables durante la progresión de la enfermedad.
Se pueden lograr, por las mismas razones,
ventajas similares en términos de reducción de los efectos
secundarios, comparado con la utilización de monoterapia con
ST1326.
Los efectos negativos potenciales de ST1326
solamente, que se pueden postular actualmente sobre la base de los
efectos del compuesto en ratas y ratones, pueden consistir en un
aumento de ácidos grasos en la sangre y depósitos lipídicos en el
hígado.
Los datos obtenidos en monos sugieren sin
embargo que estos efectos pueden estar relacionados con el modelo
de metabolismo del roedor y pueden por lo tanto no ser
reproducibles del mismo modo en otras especies más cercanas al
hombre.
En lo que respecta los aspectos relativos a la
posibilidad de aplicación industrial, la combinación según la
presente invención se puede formular de modo convencional en una
composición farmacéutica. Esta composición puede ser una simple
combinación de formas farmacéuticas conocidas de los ingredientes
activos individuales, cuya dosificación se establecerá según
modalidades derivadas de la aplicación de las enseñanzas de la
presente invención, es decir, dosis reducidas con el fin de
garantizar el sinergismo recíproco y, si se desea, la reducción o
desaparición de efectos secundarios, particularmente los de la
metaformina. En este caso, la composición según la presente
invención también puede presentarse en forma de kit, es decir un
envase que contiene las formas de dosificación individual de los
ingredientes activos y las instrucciones para la administración
simultánea o secuencial. Alternativamente, la presente invención
ofrece una nueva composición farmacéutica, que contiene los dos
ingredientes activos en una sola forma de dosificación. Esta forma
de dosificación contendrá ventajosamente cantidades eficaces de los
ingredientes activos, con el objeto de proporcionar cobertura
terapéutica con un número mínimo de administraciones al día. En una
realización preferida de la invención, la composición farmacéutica
contendrá también una unidad de dosificación con el fin de
garantizar una cobertura terapéutica durante la noche.
Las dosis y las modalidades de administración
serán establecidas por el experto en la materia, por ejemplo por el
médico clínico o de primeros auxilios, sobre la base de sus
conocimientos y experiencia. Un ejemplo preferido de dosificación
prevista es una dosis de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil
carbomoil)-amino butirato de 10 mg a 1 g o una
dosis equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
una dosis de metaformina de 50 mg a 2 g o una dosis equivalente de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención son totalmente convencionales y no requieren
ninguna descripción particular. De todos modos, en el documento
antes citado WO 99/59957 se puede encontrar una descripción de
composiciones farmacéuticas y, con mayor detalle, en Remington
Pharmaceutical Sciences, Latest edition, Mark Publishing and
Co.
A continuación, se dan ejemplos que ilustrarán
la invención,
Las mutaciones en animales de laboratorio han
permitido desarrollar modelos que presentan diabetes no dependiente
de insulina, asociada con obesidad, hiper - liperlipidemia y
resistencia a la insulina y que permite comprobar la eficacia de
nuevos compuestos antidiabéticos (Reed and Scribner, Diabetes,
Obesity and Metabolims, 1: 75-86, 1999).
Los modelos más utilizados de ratones
genéticamente diabéticos son los modelos del ratón ob/ob y del
ratón db/db. La base genética de estos modelos es un defecto en el
gen leptina (ratón ob/ob) o en el gen receptor de leptina (ratón
db/db) que es causa de la resistencia a la leptina y conduce a
hiperfagia, obesidad, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina,
siendo el resultado la hiperglucemia (Hummel et al., Science
153: 1127-1128, 1996; Coleman, Diabetología 14:
141-148, 1978; Kodama et al., Diabetología 37:
739-744, 1994; Zhang et al., Nature 372:
425-432, 1994; Halaas et et., Science 269:
543-546, 1995; Chen et al., Cell 84;
491-495, 1996).
Como la hiperglucemia va acompañada de obesidad
y resistencia a la insulina, los ratones ob/ob y db/db tienen
características similares a las de la diabetes de tipo 2 en los
seres humanos.
Además de los modelos genéticos de diabetes,
otros modelos que se suelen utilizar con frecuencia son los que
incluyen factores ambientales, como el tipo de dieta, debido a su
importancia en la patogénesis de la diabetes.
Se puede citar como ejemplo el ratón C57BL/6
que, como resultado de una exposición a una dieta alta en grasa,
desarrolla no solamente resistencia a la insulina sino también
hiperglucemia suave (Suwit et al., 37: 1163-1167,
1998; Luo et al,, Metabolism 47: 663-668,
1998).
Los ratones B6, V-Lep ob/ob,
C57BL/KsJ db/db y C57BU6 utilizados en los experimentos fueron
suministrados por Jackson Lab. (a través de Charles River).
La dosis de ST1326 que se utilizó en la
combinación de ST1326 - metaformina se obtuvo de experimentos
anteriores que indicaban la dosis de 100 mg/kg/día como eficaz, la
dosis de 40 mg/kg/día como inactiva para reducir la glucosa en suero
en ratones db/db (Cuadro 1).
La dosis de metaformina a utilizar se obtuvo
consultando la literatura (Meglasson et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 266: 1454-1462, 1993) que indicaba la
dosis de 900 mg/kg/día como eficaz para reducir la hiperglucemia en
un 50% en el ratón KKAy, un modelo de diabetes genética, obesa,
hipereinsulinémica e hiperglicémica similar a los modelos de ratón
db/db y ob/ob, mientras que la dosis de 200 mg/kg/día era ineficaz,
asimismo según experimentos previos realizados por nosotros, que
indican una dosis de 600 mg/kg/día (Cuadro 2) como eficaz para
reducir la hiperglucemia en un 22% en el ratón ob/ob en el test de
supresión de insulina (IST), resultando ineficaz con una dosis de
200 mg/kg/día.
Se tomaron muestras de sangre de ratones ob/ob y
db/db en condiciones ambientales standard, con dieta normal (4RF21,
Mucedola) y de ratones C57BL/6J con dieta alta en grasa
(D-12331, Dietas de Investigación) durante 3 meses,
en condiciones de post-absorción (ayunando desde las
8 h 30 hasta las 16 h 30), de la vena caudal con la ayuda de un
catéter Jelco 22G (Johnson and Johnson).
La sangre se sometió a pruebas de nivel de
glucosa, con el fin de proceder a una distribución bien igualada de
los ratones en los grupos de tratamiento.
Al comienzo del tratamiento, se midieron los
pesos corporales de los ratones y se programó el control y
seguimiento del consumo de agua y de pienso de los animales.
Los ratones fueron tratados oralmente dos veces
al día (a las 8 h 30 y 18 h 30) con ST1326, con una dosis de 30
mg/kg y con metaformina con una dosis de 200 mg/kg, solo o en
combinación.
Se tomaron muestras de sangre durante varios
días diferentes después de la administración de los productos y en
condiciones nutricionales diferentes para proceder a
determinaciones de glucosa en suero, OGTT (Test de Tolerancia de
Glucosa Oral) e IST (Test de Supresión de Insulina, Fujita et
al., Diabetes 32: 804-810, 1983; Meglasson et al.,
J. Pharm Exp. Therap. 266; 1454-1462; Luo et al., J,
Pharm Exp. Therap. 288: 529-534, 1999).
En el OGTT, se tomaron muestras de sangre 0, 30,
60 y 120 minutos después de la carga de glucosa (3 g/kg).
Los resultados obtenidos revelaron que los
componentes solos no ejercían ninguna actividad significante de
reducción de la glucosa en suero en las dosis experimentales
utilizadas, mientras que su uso en combinación resultó ser capaz de
reducir de modo significativo la hiperglucemia con una acción
sinérgica (Cuadros 3-8).
En el IST, se tomaron muestras de sangre, 60
minutos después de la carga subcutánea de glucosa (3 g/kg),
insulina (Humulin R., Lilly 2 U/kg) y so-matostatina
(0,5 mg/kg).
Niveles de glucosa en suero (mg/dl) de ratones
machos db/db tratados con ST1326 o vehículo (H_{2}O desionizada)
a dosis orales de 20 y 50 mg/kg dos veces al día (8 h 30 y 17 h 30)
durante 45 días en condiciones de post-absorción
(ayuno de las 8 h 00 a las 17 h 30) y 8 horas después del último
tratamiento (valores medios \pm s.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de ratones
machos ob/ob tratados oralmente con metaformina 300 mg/kg o
vehículo (agua desionizada H_{2}O) dos veces al día (8 h 30 y 18
h 30) durante 8 días, en el IST, en condiciones de
post-absorción (ayuno de las 8 h 30 a las 16 h 30)
y 8 horas después del último tratamiento (valores medios
\pm
s.e.)
s.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de ratones
machos ob/ob tratados con ST1326 (30 mg/kg) y metaformina (200
mg/kg), solo o en combinación, dos veces al día durante 11 días en
condiciones de alimentación y 15 horas después del último
tratamiento (valores medios \pm s.e.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de ratones
machos ob/ob tratados con ST1326 (30 mg/kg) y metaformina (200
mg/kg), solo o en combinación, dos veces al día durante 18 días, en
el 1ST en condiciones de post-absorción (ayuno de
las 8 h 30 a las 16 h 30) y 8 días después del último tratamiento
(valores medios \pm s.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de ratones
machos db/db tratados con ST1326 (30 mg/kg) y metaformina (200
mg/kg), solo o en combinación, dos veces al día durante 16 días en
condiciones de post-absorción (ayuno de 9 h 00 a 15
h 00) y 6 horas después del último tratamiento (valores medios
\pm s.e.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de macho
db/db tratado con ST1326 (30 mg/kg) y metaformina (200 mg/kg) solo
o en combinación, dos veces al día durante 37 días en el OGTT, en
condiciones de ayuno (durante la noche) y 15 horas después del
último tratamiento (valores medios \pm s.e.).
Niveles en glucosa en sangre (mg/dl) de macho
db/db tratado con ST1326 (30 mg/kg) y metaformina (200 mg/kg) solo
o en combinación, dos veces al día, durante 37 días, en el OGTT, en
condiciones de ayuno (durante la noche) y 15 horas después del
último tratamiento (valores medios \pm s.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de glucosa en la sangre (mg/dl) de
ratones machos C57BL/6J en dieta alta de grasas tratados con ST126
(30 mg/kg) y metaformina (200 mg/kg) junto o en combinación dos
veces al día, durante 15 días, en condiciones de
post-absorción (ayuno de 9 h 00 a 15 h 00) y 6
horas después del último tratamiento (valores medios \pm
s.e.).
Niveles de glucosa en sangre (mg/dl) de ratones
machos C57BL/6 en dieta alta de grasas, tratados con ST1326 (30
mg/kg) y metaformina (200 mg/kg), solo o en combinación, dos veces
al día durante 35 días, en el OGTT, y en condiciones de
post-absorción (ayuno de 9 h 00 a 15 h 00) y 6 horas
después del último tratamiento (valores medios \pm s.e.)
Claims (16)
1. Combinación de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
metaformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Uso de la combinación según la reivindicación
1 como medicamento.
3. Uso de la combinación según la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes de tipo 2.
4. Uso según la reivindicación 3 para la
preparación de un medicamento con actividad antidiabética para el
control de la glucemia durante el período de 24 horas.
5. Uso según la reivindicación 4, donde el
medicamento resulta útil para el control de la glucemia lejos de
las horas de comida y en los estados de
post-absorción y ayuno.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
2-5 para la preparación de un medicamento con
actividad antidiabética, medicamento que carece de los efectos
secundarios típicos de los componentes individuales de dicha
combinación o que solo presenta efectos secundarios de este tipo
prácticamente reducidos.
7. Uso según la reivindicación 6, donde el
citado medicamento se utiliza para el tratamiento de pacientes
diabéticos, para los cuales la metaformina resulta contraindicada o
no aconsejable.
8. Uso según la reivindicación 6 o 7, donde
dicho medicamento resulta indicado en pacientes que padecen una o
más complicaciones pertenecientes al grupo formado por daño renal,
insuficiencia cardiaca, daño hepático crónico, proteinuria clínica,
daño vascular periférico o daño pulmonares.
9. Composición farmacéutica que contiene la
combinación según la reivindicación 1.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene dosis
sub-farmacológicas de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de
metaformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
respectivamente.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene dosis farmacológicas de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y dosis
sub-farmacéuticas de metaformina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene dosis
sub-farmacológicas de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y dosis
farmacológicas de metaformina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, respectivamente.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene dosis farmacológicas de
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y dosis
farmacológicas de metaformina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, respectivamente.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9-13, que contiene
R-4-trimetil
amonio-3-(tetradecil-carbamoil)-amino
butirato o una de sus sales farmacéuticamente y metaformina y una de
sus sales farmacéuticamente aceptables en una sola forma de
dosificación.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que una unidad de dosificación resulta
adecuada para la cobertura terapéutica del período de ayuno
nocturno.
16. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 9-15, en la que se encuentra
presente ST1326 en una dosis que oscila en 10 mg y 1 g o una dosis
equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y se
encuentra presente metaformina en una dosis que oscila entre 50 mg
a 2,5 g o una dosis equivalente de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
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