ES2286658T3 - Combinaciones de agentes vasoactivos y su uso en el tratamento de disfunciones sexuales. - Google Patents

Abstract

Una composición tópica que contiene: - esculósido; - Extracto purificado de Coleus forskohlii; - Éster etílico de ácido ximenínico; y, opcionalmente, - un compuesto seleccionado de icarina o derivados de la misma o extractos que la contengan amentoflavona y flavonas diméricas de Gingko biloba.

Description

Combinaciones de agentes vasoactivos y su uso en el tratamiento de disfunciones sexuales.

Esta presente invención se refiere a combinaciones de sustancias vasoactivas que son útiles en el tratamiento de las disfunciones sexuales asociadas con un deficiente suministro sanguíneo local y/o insuficiente lubricación.

La pérdida de capacidad eréctil en varones es un acontecimiento que afecta de forma adversa a la esfera física, emocional y social del que la sufre. Cuando esta disfunción sexual se produce, los varones comienzan a esperar otro "fracaso" siempre que tengan relaciones sexuales, lo que genera un particular estado de ánimo que es tanto causa como efecto de un problema que inicialmente era sólo físico.

Dado que la sexualidad es un medio importante de comunicación entre una pareja, el deterioro de la potencia eréctil condice al incremento de la tensión emocional entre ambos miembros de la pareja y al consiguiente deterioro de su relación. La pérdida o ausencia de la capacidad eréctil y la lubricación en varios grados también constituye un grave problema en mujeres, con consecuencias adversas en la relación de la pareja. En la tumescencia de los órganos genitales masculinos y femeninos están implicados varios mediadores y receptores. La acetilcolina (Ach), por ejemplo, es el neurotransmisor parasimpático mejor conocido. In vitro causa la relajación de las estriaciones del músculo liso, previamente contraído por la noradrenalina, y la contracción de los aislamientos celulares de músculo liso. Esto sugiere que la acción principal de la Ach es contraer los músculos lisos y determinar la liberación de una sustancia que causa la relajación cavernosa. Además de la Ach, los nervios parasimpáticos también liberan otros neurotransmisores, incluidos óxido nítrico (NO), VIP y CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina).

El óxido nítrico (NO) se sintetiza a partir de L-arginina mediante la acción de la enzima Nos (óxido nítrico sintetasa). Las dos fuentes de NO en el pene y el clítoris están representadas por las terminales nerviosas parasimpáticas y el endotelio, sintetizado mediante diferentes enzimas Nos (Nos endotelial), encontradas en el endotelio de los vasos sanguíneos y el tejido trabecular, que principalmente parece unirse a las membranas celulares. Numerosos experimentos han demostrado que la estimulación de los nervios parasimpáticos conduce a la liberación de NO como resultado de la acción directa a través de los terminales nerviosos (reacción catalizada por nNOs) y la acción indirecta resultante del efecto de la Ach, liberada por los nervios parasimpáticos, sobre el endotelio vascular, con estimulación de eNOs. Asimismo, existen pruebas que avalan la existencia de una liberación tónica de NO por el endotelio y la implicación de la presión parcial de oxígeno. De hecho, los periodos en los que la presión parcial de oxígeno es baja, como ocurre en las afecciones de flacidez, están asociados con una reducción de la actividad de la Nos. Por último, varios estudios han confirmado la capacidad de otras sustancias, cuyo significado clínico todavía no se ha establecido, para determinar la liberación de NO por parte del endotelio. Las pruebas clínicas de que el NO desempeña un papel en la erección del pene incluyen la observación de que la inyección intracavernosa de sustancias liberadoras de NO puede producir una erección en varones impotentes, así como en varones con una potencia sexual normal.

La Ach liberada por los enlaces de las fibras parasimpáticas a los receptores muscarínicos presentes en las membranas de la células endoteliales t en las membranas de las células de músculo liso. En el endotelio, este enlace estimula la activación de la eNOs, con la consiguiente liberación de NO y la inhibición de noradrenalina (NA). La inhibición de la liberación de NA es esencial para la fisiología de la erección. La NA, liberada por las terminales nerviosas simpáticas, se une a los receptores de membrana \alpha1-adrenérgicos (en el tejido cavernoso, el número de receptores de tipo \alpha excede al número de receptores de tipo \beta en una proporción de 10:1), lo que conduce a un incremento de la actividad de la fosfolipasa C (PLC), que convierte el fosfatidilinositol (PIP) en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El TP3 induce la liberación de iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico, y el DAG estimula la proteína enzimática quinasa C (PKC). Esta enzima, al abrir los canales de calcio de tipo L y cerrar los canales de potasio, incrementa la concentración intracitoplasmática de calcio, lo que lleva a la contracción de los músculos lisos.

El NO liberado por las terminales nerviosas parasimpáticas y el endotelio es una molécula lipofílica y, por tanto, capaz de cruzar las membranas de las células de músculo liso.

A pesar se su corta servida (aproximadamente 5 segundos), tras alcanzar el citoplasma de la célula muscular estimula su receptor, la enzima guanilato ciclasa, para convertir la guanosina trifosfato (GTP) en el segundo mensajero activo, guanosina monofosfato cíclico (GMPc). Los niveles intracitoplasmáticos de GMPc están controlados por la extensión del estímulo nitrérgico y el índice de catabolismo de la enzima fosfodiesterasa V (PDE). Una vez estimulado, el GMPc activa la enzima proteína quinasa G (PKG), que cierra los canales de calcio de tipo L y abre los canales de potasio. El VIP, como los prostanoides (PGE1), actúa principalmente a través de receptores específicos sobre la superficie de la célula de músculo liso, lo que estimula la enzima adenilato ciclasa (una enzima de membrana). Esta enzima convierte el ATP en AMP cíclico (AMPc), que a su vez causa una reducción de la concentración intracelular de calcio y la relajación de los músculos lisos.

Ahora se ha descubierto que asociando esculósido o visnadina, icarina y derivados o extractos que la contengan, amentoflavona, dímeros de Gingko biloba, forscolina o extractos purificados de Coleus forskohlii, extractos purificados de plantas del género Ipomea y ésteres de ácido ximenínico, que modifican parámetros fisiológicamente aliviados o alterados, y explotando las interacciones sinérgicas entre los constituyentes activos, la funcionalidad de los órganos genitales se puede restablecer con gran eficacia.

Esta invención se refiere, en particular, a combinaciones de sustancias vasoactivas útiles en el tratamiento de disfunciones sexuales asociadas con una deficiente irrigación sanguínea local en los órganos sexuales masculinos y femeninos.

Las composiciones tópicas de acuerdo con la invención se definen en la reivindicación 1.

La visnadina es una cumarina que se encuentra principalmente en las semillas de Ammi visnaga, una planta tradicionalmente usada para tratar trastornos angioides. Recientemente, el compuesto se ha usado en el campo farmacéutico como dilatador coronario. Hemos demostrado en varias ocasiones que este compuesto, cuando se aplica tópicamente, posee una fuerte acción vasocinética en las arterias y arteriolas precapilares, lo que incrementa el flujo sanguíneo y la perfusión tisular (EP 0418806). El suministro de sangre arterial a los tejidos eréctiles induce el inicio de la erección y la mantiene durante todo el tiempo que el compuesto está presente en los tejidos. La visnadina también posee una actividad anti-fosfodiesterasa útil para mantener los nucleótidos cíclicos.

El esculósido, un glucósido cumarínico presente en muchas plantas, como Aesculus hippocastanum, Fraxinus communis etc., posee una acción vasocinética y actividad venotrópica a niveles venoso y arterial.

La icarina y sus derivados actúan sobre la GMPc fosfodiesterasa V. Se requieren niveles altos de CMPC para mantener la erección en los órganos genitales masculinos y femeninos y, por tanto, el rendimiento necesario para las relaciones sexuales. Los derivados de icarina incluyen 7-hidroxietil-icarina o 7-aminoetil-icarina, 7-hidroxietil-3-0-ramnosil-icarina, 7-aminoetil-7-desgluco-3-ramnosil-icarina, 8-dihidro-icarina y sus glucósidos en 7 y 3, y 7-hidroxietil-7-desgluco-icarina.

La amentoflavona es una biflavona presente en pequeñas cantidades en numerosas plantas, como Gingko biloba, Brakeringea zanguebarica y Taxus sp. La adición de amentoflavona es particularmente útil en algunas formulaciones y es uno de los sujetos de esta invención, ya que actúa como un inhibidor muy potente de la fosfodiesterasa y sobre la liberación de oxitocina, que es un conocido afrodisíaco a dosis bajas.

La forscolina, y los extractos que la contienen, es un conocido agonista de la adenilato ciclasa. Particularmente se prefiere un extracto purificado de Coleus forskohlii.

Los extractos de las plantas del género Ipomea también poseen una actividad significativa sobre la adenilato ciclasa; particularmente preferidos son los extractos liofilizados estandarizados de Ipomea hederacea, Ipomea parassitica e Ipomea batatas.

Las formulaciones de acuerdo con la invención mejoran el funcionamiento sexual, en especial en mujeres. Por ejemplo, se administró una combinación en forma de gel con 1% de esculósido, 0,2% de forscolina y 1% de ximeninato de etilo a un grupo de 10 voluntarias en edad fértil. La prueba de eficacia, en la que los parámetros del flujo sanguíneo en los órganos genitales externos se midieron instrumentalmente mediante un procedimiento no invasivo (doppler láser y videocapilaroscopia con sonda óptica) demostraron que el flujo sanguíneo aumentaba en hasta un 200% con respecto al valor basal; en relación con las sensaciones subjetivas, los pacientes comunicaron un bienestar general y excitación sexual en media hora. en varones, la aplicación de las formulaciones de acuerdo con la invención conduce a una rápida erección que se prolonga durante todo el tiempo necesario para completar el acto
sexual.

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Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1

100

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Ejemplo 2 de referencia

101

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Ejemplo 3 de referencia

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Ejemplo 4 de referencia

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105

Claims (4)

1. Una composición tópica que contiene:

- esculósido;

- Extracto purificado de Coleus forskohlii;

- Éster etílico de ácido ximenínico;

y, opcionalmente,

- un compuesto seleccionado de icarina o derivados de la misma o extractos que la contengan amentoflavona y flavonas diméricas de Gingko biloba.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que los derivados de icarina comprenden 7-hidroxietil-7-desgluco-icarina, 7-hidroxietil-icarina, 7-aminoetil-icarina, 7-hidroxietil-3-o-ramnosil-icarina, 7-aminoetil-3-ramnosil-icarina, 8-dihidro-icarina o sus glucósidos en 7 y 3.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que las flavonas diméricas de Gingko biloba comprenden amentoflavona.

4. El uso de una combinación de:

- esculósido;

- extracto purificado de Coleus forskholii;

- éster etílico de ácido ximenínico;

y, opcionalmente,

- un compuesto seleccionado de icarina o derivados de la misma o extractos que la contengan amentoflavona y flavonas diméricas de Gingko biloba para la preparación de composiciones para el tratamiento tópico de las disfunciones sexuales.