ES2286715T3 - Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion comprimida muy adecuado para su utilizacion con farmacos de baja solubilidad en agua y formas de dosificacion solidas asi producidas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion comprimida muy adecuado para su utilizacion con farmacos de baja solubilidad en agua y formas de dosificacion solidas asi producidas. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica comprimida que comprende: (a) hidrocloruro de raloxifeno, y (b) almidón en una cantidad superior a aproximadamente 25 por ciento en peso, en la que el hidrocloruro de raloxifeno presenta una distribución del tamaño de partícula de manera que d(50) es superior o igual a aproximadamente 35 µm medida por dispersión de luz láser.
Description
Procedimiento para la preparación de una forma
de dosificación comprimida muy adecuado para su utilización con
fármacos de baja solubilidad en agua y formas de dosificación
sólidas así producidas.
La presente invención se refiere en general a
procedimientos para la preparación de una forma de dosificación
sólida comprimida y a formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos y comprimidos oblongos producidos a partir de éstos. La
invención se refiere más particularmente a procedimientos para la
preparación de comprimidos y a los comprimidos producidos a partir
de éstos para fármacos de baja solubilidad en agua.
Cuando las formas de dosificación sólidas se
toman por vía oral, en muchos casos, el fármaco debe disolverse en
los fluidos gastrointestinales acuosos, p. ej., en el estómago del
paciente antes de que el fármaco pueda ejercer un efecto
terapéutico. Un problema recurrente con las formas de dosificación
orales sólidas comprimidas tales como comprimidos y comprimidos
oblongos (es decir, comprimidos en forma de cápsulas) consiste en
que la velocidad de disolución de algunos fármacos de la forma de
dosificación limita su disponibilidad biológica. Este problema se
debe a que muchos fármacos son pequeñas moléculas orgánicas de baja
solubilidad en fluidos acuosos. Existen varias maneras de estudiar
el problema de solubilidad de los fármacos poco solubles.
Por ejemplo, puede modificarse el propio
fármaco. La forma física del fármaco puede manipularse mediante
varias técnicas para optimizar la velocidad a la que se disuelve el
fármaco. De entre estas técnicas, la más relevante para la presente
invención es la reducción del tamaño de partícula. La velocidad de
disolución de un sólido puede depender con frecuencia del área
superficial que está expuesta al medio de disolución y dado que el
área superficial de una masa dada de una sustancia dada generalmente
es inversamente proporcional al tamaño de partícula de la
sustancia, reducir el tamaño de partícula de una sustancia en polvo
o granular puede aumentar su velocidad de disolución.
Cuando es eficaz, la reducción del tamaño de
partícula aumenta la velocidad de disolución de un sólido en
partículas aumentando la superficie que está expuesta al medio de
disolución. Sin embargo, la reducción del tamaño de partícula no
siempre es eficaz al aumentar la velocidad de disolución de un
fármaco de una forma de dosificación sólida comprimida. Muchos
fármacos hidrófobos tienen una fuerte tendencia a aglomerarse
durante el proceso de preparación de la forma de dosificación en
partículas mayores con una disminución total de superficie eficaz.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.
656,657 (A. R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins:
Philadelphia 2000), incorporada como referencia a la presente
memoria, contiene una exposición más completa del concepto de
"superficie eficaz" y del efecto del tamaño de partícula en la
disolución. Un fármaco que se ha molido de forma ostensible hasta
un tamaño de partícula fino presentará a veces características de
disolución de una partícula mayor debido a la aglomeración o a un
efecto similar.
Existen tres procedimientos bien conocidos para
la preparación de formas de dosificación sólidas comprimidas: el
procedimiento de granulación en húmedo, el procedimiento de doble
compresión (conocido tal como granulación en seco) y el
procedimiento de compresión directa. En cada uno de estos
procedimientos, existen etapas de mezclado que pueden favorecer la
aglomeración de partículas finas del fármaco en partículas mayores,
que se disuelven con menos rapidez.
En el procedimiento de granulación en húmedo, se
mezclan el fármaco previamente pesado y uno u otros más
ingredientes, como un diluyente. La mezcla se combina a
continuación con un líquido tal como agua o etanol que origina que
las partículas se aglomeren en una masa húmeda. A veces el líquido
contiene un aglutinante. La masa húmeda se tamiza para producir
gránulos que se secan a continuación. Los gránulos secos se tamizan
para producir gránulos de un tamaño predeterminado. A continuación,
los gránulos se mezclan de forma típica con un lubricante sólido y
posiblemente otros ingredientes. Por último, los gránulos lubricados
y cualquier otro ingrediente extragranular se comprimen en un
comprimido, que puede ser recubierto ulteriormente.
El procedimiento de doble compresión o de
granulación en seco tiene menos etapas que la granulación en húmedo
y no requiere contacto con un líquido o secante, lo que le convierte
en muy adecuado para formular fármacos sensibles al agua y
sensibles al calor. En el procedimiento de doble compresión, el
fármaco y otros ingredientes, tales como un lubricante, se mezclan
y a continuación se comprimen en una primera etapa de compresión.
Existen dos técnicas de primera compresión convencionales. Una es
la compactación con rodillo en la que la mezcla se alimenta entre
rodillos que la prensan en láminas y la otra consiste en la
trituración en la que la mezcla se comprime en trozos, que son
formas similares a comprimidos que típicamente son mayores que los
comprimidos deseados para consumo humano. Las láminas o trozos
resultantes se desmenuzan a continuación en gránulos, se mezclan
con un lubricante sólido y se comprimen en una segunda etapa de
compresión para producir el comprimido final.
El procedimiento de compresión directa es el más
sencillo de los tres procedimientos bien conocidos para la
preparación de formas de dosificación sólidas comprimidas. En el
procedimiento de compresión directa el fármaco y cualquier otro
ingrediente se mezclan y se comprimen directamente en el comprimido
final. Los ingredientes del comprimido deben tener buenas
propiedades de fluido y cohesión que sean adecuadas para la
preparación de comprimidos por compresión directa. La celulosa
microcristalina y la lactosa son dos diluyentes utilizados
frecuentemente en la preparación de comprimidos por compresión
directa.
La patente US nº 6.458.811, incorporada como
referencia a la presente memoria en su totalidad, describe una
forma de dosificación farmacéutica que comprenden raloxifeno en
forma de partículas, presentando dichas partículas un tamaño medio
de partícula comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente
20 micras, teniendo por lo menos aproximadamente el 90% de dichas
partículas un tamaño inferior a aproximadamente 35 micras.
Además de modificar las características físicas
del fármaco, la composición de la forma de dosificación puede
ajustarse para favorecer la disolución del fármaco. Por ejemplo, la
patente US nº 5.972.383, incorporada como referencia a la presente
memoria en su totalidad, describe una forma de dosificación
farmacéutica administrable por vía oral que comprende raloxifeno y
una composición de vehículo hidrófilo. La composición del vehículo
hidrófilo contiene un tensioactivo, un diluyente soluble en agua y
un aglutinante hidrófilo.
El trabajo experimental de los autores ha sido
guiado por una investigación para las formas de modificar la
composición y el procedimiento de preparación de formas de
dosificación orales que favorezcan la disolución de fármacos poco
solubles. El trabajo experimental de los autores está enfocado
también a la investigación de nuevos procedimientos de preparación
y a las composiciones que les permitan utilizar partículas de
fármaco mayores que las recomendadas en la bibliografía,
manteniendo a la vez una velocidad de disolución rápido y gran
biodisponibilidad simultánea. El fármaco raloxifeno se ha utilizado
como modelo en mucha parte de este trabajo. Sin embargo, en su
aplicación más general, la invención dada a conocer en la presente
memoria no debe considerarse limitada a las formas de dosificación
sólidas de raloxifeno.
En un estudio muy conocido publicado en 1963,
Levy et al. elaboraron un informe sobre el efecto del almidón
sobre la velocidad de disolución del ácido salicílico de
comprimidos preparados por compresión doble. Levy, G., et
al., J. Pharm. Sci. 1963, 52, 1047. Se descubrió que
aumentando el contenido en almidón del 5 al 20% aumentaba la
velocidad de disolución del ácido salicílico al triple. Esta
observación se atribuyó a la disgregación más rápida de los
comprimidos con un contenido en almidón mayor. En 1967, Finholt
et al. observaron que las partículas finas de almidón
añadidas a comprimidos de fenobarbital aumentaban la velocidad de
disolución del fenobarbital en los comprimidos. Al llegarse a una
conclusión diferente de Levy et al., se propuso que el
almidón operado recubriendo los cristales de fenobarbital y
comunicando una propiedad hidrófila a éstos, lo que mejoraba el
contacto entre las partículas de fenobarbital y un medio de
disolución acuoso. Finhholt, P. Medd. Norsk. Farm. Selsk.
1966, 28,
238.
238.
El almidón es un ingrediente habitual de los
comprimidos, en el que se utiliza con varias finalidades. Se
utiliza de forma rutinaria, p. ej., como diluyente, aglutinante,
disgregador y fluidificante. Los diluyentes aumentan el volumen de
una composición farmacéutica sólida y pueden facilitar una forma de
dosificación farmacéutica que contiene la composición al paciente y
proporcionar tratamiento médico al manejarlo. Los aglutinantes
ayudan a unir el ingrediente activo y otros ingredientes, por
ejemplo, durante las etapas de granulación o compresión. Los
disgregadores aceleran la descomposición del comprimido en el
estómago del paciente, típicamente atrayendo agua dentro del
comprimido y dando lugar a que se hinche, descomponiendo de este
modo el comprimido en piezas más pequeñas (dando como resultado una
superficie mayor). Los fluidificantes mejoran la fluidez de las
composiciones en polvo al recubrir las superficies de las
partículas. Según el Handbook of Pharmaceutical Excipients
4ª ed. 603-604. (Pharmaceutical Press: Londres
2003), incorporada como referencia a la presente memoria en su
totalidad, el almidón se utiliza habitualmente en una cantidad
comprendida entre 5 y el 15% cuando funciona como aglutinante.
(Todos los porcentajes, a menos que se especifique de otro modo,
están expresados como porcentajes en peso referidos al peso total
de la forma de dosificación sólida comprimida). Cuando funciona como
disgregador, se añade normalmente en una cantidad comprendida entre
el 3 y el 15%. Id. La cantidad de diluyente que se requiere
para una aplicación específica depende de muchos parámetros y es muy
variable. Sin embargo, como indica el Manual (Handbook), el almidón
no se comprime bien y tiende a aumentar la friabilidad del
comprimido y a recubrirlo si se utiliza en grandes concentraciones.
Id. Por lo tanto, la utilización de grandes concentraciones
de almidón como diluyente está limitada por el deterioro de la
dureza y friabilidad (resistencia a la fragmentación) que se
produce a medida que aumenta la proporción de almidón en la forma de
dosificación.
Resultaría muy deseable, por lo tanto, producir
una forma de dosificación sólida comprimida para administración
oral que tenga una gran velocidad de disolución de un fármaco poco
soluble sin tener que reducir el tamaño de partícula del fármaco
más allá del tamaño que se prevé por cálculo de la superficie debido
a los efectos de aglomeración.
En una forma de realización, la invención se
refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida comprimida
que comprende (a) un compuesto farmacológicamente activo que tiene
poca solubilidad en agua (p. ej., raloxifeno) con una distribución
del tamaño de partícula tal que d_{(0,05)} superior a
aproximadamente 35 \mum y d_{(0,9)} inferior a aproximadamente
100 \mum; y (b) almidón en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 90 por ciento en peso,
preferentemente, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 80 por
ciento en peso y, todavía más preferentemente, entre aproximadamente
45 y aproximadamente 75 por ciento en peso. El almidón puede
aumentar la superficie eficaz de la forma de dosificación y, por
consiguiente, su velocidad de disolución y biodisponibilidad.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a un procedimiento para preparar una forma de dosificación
farmacéutica sólida para un fármaco que tiene poca solubilidad en
agua que presenta una velocidad de disolución aceptable y más
preferentemente presenta una velocidad de disolución elevada. Se
entiende que para los comprimidos de raloxifeno, una "velocidad
de disolución aceptable" está ejemplificada por la liberación de
por lo menos aproximadamente el 60 por ciento de la dosis marcada
en aproximadamente 45 minutos cuando se ensaya en 900 ml de una
solución en agua al 0,1% de polisorbato 80, utilizando un aparato de
paletas (USP, aparato II) a 50 rpm, 37ºC. Cuando se analiza en 2 l
de solución, la liberación de por lo menos aproximadamente el 60% de
la dosis marcada se realiza en aproximadamente 40 minutos. Se
entiende asimismo que para los comprimidos de raloxifeno, una
"velocidad de disolución elevada" está ejemplificada por la
liberación de por lo menos aproximadamente el 50 por ciento de la
dosis marcada en aproximadamente 20 minutos cuando se ensaya en 900
ml de una solución en agua al 0,1% de polisorbato 80, utilizando un
aparato de paletas (USP, aparato II) a 50 rpm, 37ºC. Cuando se
analiza en 2 l de solución, la liberación de por lo menos
aproximadamente el 70% de la dosis marcada se realiza en
aproximadamente 50 minutos. El procedimiento comprende (a) mezclar
un compuesto farmacológicamente activo en partículas y almidón; (b)
comprimir la mezcla en un sólido consistente; (c) desmenuzar el
sólido consistente en gránulos; (d) humedecer los gránulos con un
líquido; (e) secar los gránulos humedecidos para formar gránulos
secos; y (f) comprimir los gránulos
secos.
secos.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a una composición y a los procedimientos para la preparación
de una forma de dosificación farmacéutica sólida de raloxifeno que
presenta una velocidad de disolución mejorada y que tiene una
distribución del tamaño de partículas significativamente mayor que
la dada a conocer en la técnica anterior.
Todavía en otra forma de realización de la
invención se refiere a los procedimientos de tratamiento de
enfermedades, p. ej., osteoporosis, que comprende administrar por
vía oral a un paciente una forma de dosificación farmacéutica
comprimida de la presente invención.
Éstas y otras formas de realización de la
presente invención se describen a continuación con mayor
detalle.
La Fig. 1 es un diagrama que compara el
porcentaje de disolución de raloxifeno a lo largo del tiempo
para:
(1) un comprimido de raloxifeno que contiene
cargas convencionales y sin almidón, preparado por granulación en
húmedo;
(2) un comprimido de raloxifeno con un contenido
relativamente bajo (24%) en almidón, preparado por el procedimiento
de compresión doble en húmedo;
(3) un comprimido de raloxifeno con un contenido
alto (64,4%) en almidón, preparado por granulación en seco; y
(4) un comprimido de raloxifeno con un contenido
alto (60,8%) de almidón, preparado por el procedimiento de
compresión doble en húmedo.
El perfil de disolución se generó ensayando en
900 ml de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, utilizando
un aparato de paletas (USP, aparato II), 50 rpm, 37ºC a 10, 20, 30 y
45 min. de los puntos de tiempo.
La Fig. 2 es un diagrama que compara el
porcentaje de disolución de raloxifeno a lo largo del tiempo
para:
(1) un comprimido de raloxifeno que contiene
cargas convencionales y sin almidón, preparado por granulación en
húmedo;
(2) un comprimido de raloxifeno con un contenido
relativamente bajo (24%) en almidón, preparado por el procedimiento
de compresión doble en húmedo;
(3) un comprimido de raloxifeno con un contenido
alto (64,4%) en almidón, preparado por granulación en seco; y
(4) un comprimido de raloxifeno con un contenido
alto (60,8%) de almidón, preparado por el procedimiento de
compresión doble en húmedo.
El perfil de disolución se generó ensayando en 2
l de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, utilizando un
aparato de paletas (USP, aparato II), 50 rpm, 37ºC a, 20, 30, 40, 50
y 60 min. de los puntos de tiempo.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un nuevo procedimiento para preparar una forma de dosificación
sólida comprimida, tal como un comprimido. En adelante, el
procedimiento de preparación se denomina "procedimiento de doble
compresión en húmedo". El procedimiento de doble compresión en
húmedo se utiliza ventajosamente para preparar formas de
dosificación sólidas comprimidas con un alto contenido en material
hidrófilo finamente dividido, preferentemente almidón, para
administrar un fármaco que presenta baja solubilidad en agua.
Un fármaco presenta "baja solubilidad en
agua" o es "poco soluble" (utilizado indistintamente) si su
solubilidad intrínseca en agua (es decir, la solubilidad en agua de
una forma no ionizada) es inferior a aproximadamente el 1% en peso,
y típicamente inferior a aproximadamente el 0,1% o 0,01% en peso.
Dichos fármacos incluyen, pero no se limitan a, raloxifeno,
oxcarbazepina y atorvastatina, a las sales, isómeros y derivados de
los mismos farmacéuticamente aceptables, y a las mezclas de los
mismos.
La expresión "fluido gástrico" significa el
medio fluido endógeno del estómago, incluyendo el agua y las
secreciones. "Fluido gástrico simulado" significa cualquier
fluido que se reconoce generalmente que proporciona un sustituto
útil del fluido gástrico auténtico en los experimentos diseñados
para evaluar la velocidad de disolución de las sustancias en el
estómago. Dicho fluido gástrico simulado es USP Gastric Fluid TS,
sin enzimas. United States Pharmacopeia and National Formulary
24/19 pág. 2235 (1999).
Pueden utilizarse varios materiales hidrófilos
en el procedimiento de fabricación. Los autores han descubierto que
una concentración relativamente alta de almidón en la composición
tiene un efecto marcado para mejorar la velocidad de disolución de
la forma de dosificación final. De este modo, el excipiente
hidrófilo preferido es el almidón. El almidón es un polisacárido
natural que procede de varias fuentes vegetales diferentes,
incluyendo el maíz, las patatas, la tapioca, el arroz y el trigo.
Está compuesto de unidades de amilasa y amilopectina. El almidón
está comercialmente disponible en numerosos proveedores tales como
Anheuser Busch, Starchem, AE Staley Mfg. Co., Matheson, Coleman
& Bell y Henkel Corp. Un almidón preferido para su utilización
en la presente invención es el almidón pregelatinizado que cumple
los requisitos del Oficial Monograph of the National Formulary.
United States Pharmacopeia & National Formulary 26/21
2843 (U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD 2003).
La mejora conseguida en la velocidad de
disolución puede producirse por varios mecanismos. Aunque no se
pretenda resultar limitado por ninguna teoría específica en cuanto
a cómo las concentraciones relativamente altas de excipientes,
ejemplificados por el almidón, aumentan la velocidad de disolución
de un fármaco poco soluble, no se cree que el tamaño de partícula
del almidón sea crítico.
El procedimiento de compresión doble en húmedo
preferido comprende seis etapas. En la primera etapa, un compuesto
farmacológicamente activo en forma de partículas se mezcla con
material hidrófilo en polvo, preferentemente almidón, para producir
una mezcla homogénea. La cantidad de compuesto farmacológicamente
activo y material hidrófilo que debe mezclarse se determinará
teniendo en cuenta la proporción de ingredientes, la potencia y el
tamaño de la forma de dosificación comprimida final. Sin embargo,
cuando el ingrediente farmacéutico activo es poco soluble tanto en
el fluido natural y en el gástrico simulado como en el intestinal,
la cantidad de material hidrófilo se proporciona preferentemente en
una cantidad que produzca el material hidrófilo que comprende entre
aproximadamente el 25 y aproximadamente el 90 por ciento en peso (%
en peso), preferentemente, entre aproximadamente el 35 y
aproximadamente el 80% en peso, y más preferentemente, entre
aproximadamente el 45 y aproximadamente el 75% en peso de la forma
de dosificación final.
Además del compuesto activo y del material
hidrófilo, pueden mezclarse también otros ingredientes en esta
etapa. La mezcla puede realizarse por cualquier procedimiento
conocido y utilizando cualquier equipo capaz de producir una mezcla
en polvo homogénea, tal como un mezclador cónico en V, un mezclador
de polvos, un mezclador de gran cizallamiento o un granulador en
lecho fluidizado.
En la segunda etapa, la mezcla se comprime en un
sólido consistente. Esto puede realizarse utilizando técnicas
convencionales de granulación en seco como la trituración y
compactación con rodillos, que produce trozos, tiras o láminas.
En la tercera etapa, el sólido consistente se
desmenuza en gránulos. El desmenuzamiento puede realizarse con un
molino tal como el molino Fitzpatrick o mediante tamizado.
En la cuarta etapa, los gránulos se humedecen
con un líquido. Los líquidos preferidos son el agua y los alcoholes
C_{1}-C_{4}, siendo el etanol específicamente
preferido. Todavía más preferentemente, el líquido es una solución
de un aglutinante en agua o de un alcohol
C_{1}-C_{4}. Los aglutinantes adecuados
incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona (povidona),
polietilenglicol, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros
(PLURONIC® F68, PLURONIC® F127), colágeno, albúmina, celulosas en
disolventes no acuosos, poli(propilenglicol), copolímero de
polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno,
éster de polietilen-sorbitán, poli(óxido de
etileno), celulosa microcristalin. Un aglutinante particularmente
preferido es el PVP K-30. Pueden obtenerse
orientaciones en cuanto a la cantidad de líquido que se debe
utilizar y el tipo de cantidad de ingredientes adicionales que
pueden añadirse durante esta etapa de humectación con respecto a las
condiciones conocidas utilizadas en los procedimientos
convencionales de granulación en húmedo. Por lo tanto, se utiliza
suficiente líquido de modo que los gránulos y cualquier otro
ingrediente sólido incluido en esta etapa se humedezcan
completamente, aunque no tanto que exista una cantidad
significativa de líquido suelto restante una vez que se han añadido
todos los ingredientes insolubles. Las cargas adecuadas que pueden
añadirse incluyen, p. ej., fosfato cálcico dibásico, caolín,
sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo,
carbonato cálcico precipitado, sorbitol, almidón, lactosa y las
combinaciones de los mismos. Además, los ingredientes sólidos que
pueden añadirse incluyen un agente acidulante, un agente
alcalinizante, adsorbente, antioxidante, agente tamponante,
colorante, electrolito, agente emulsionante (de suspensión),
saborizante, esencia, agente edulcorante, antiadherente,
aglutinante, diluyente, excipiente, disgregador, fluidificante,
lubricante, opacificante y/o agente
abrillantador.
abrillantador.
En la quinta etapa del proceso de preparación,
se secan los gránulos humedecidos. El secado puede realizarse
utilizando cualquier equipo de secado convencional tal como un
secador de platos o un secador en lecho fluido. La temperatura de
secado dependerá en parte de la inestabilidad térmica del
ingrediente activo.
Opcionalmente, pueden mezclarse excipientes
adicionales con los gránulos secados. Por ejemplo, puede ser
necesario o deseable añadir un fluidificante y/o un lubricante
antes de cargar los gránulos en la tolva de alimentación de una
máquina de preparación de comprimidos.
En la sexta etapa del procedimiento, los
gránulos secos opcionalmente lubricados y cualquier otro ingrediente
extragranular opcional se comprimen en una forma de dosificación
sólida. Puede utilizarse cualquier maquinaria de preparación de
comprimidos convencional, tal como una prensa de funcionamiento
manual, una prensa de preparación de comprimidos de una sola
estación o una prensa de preparación de comprimidos rotativa. La
operación de dicha maquinaria está comprendida dentro de la
experiencia ordinaria en la materia.
Después de la compresión, los comprimidos pueden
recubrirse opcionalmente. Los comprimidos recubiertos o sin
recubrir se envasan de manera convencional con etiquetado apropiado
que instruyen a los doctores y pacientes acerca de la utilización
apropiada de los comprimidos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona formas de dosificación sólidas comprimidas que contienen
un compuesto farmacológicamente activo que tiene baja solubilidad
en agua y desde aproximadamente el 25 hasta aproximadamente el 80%
en peso de almidón. Las formas de dosificación sólidas comprimidas
de esta invención son elásticas al impacto.
La elasticidad de los comprimidos al impacto se
cuantifica en la industria farmacéutica mediante la dureza y
friabilidad del comprimido. La dureza del comprimido es una medida
de la propensión del comprimido a fracturarse bajo la presión
aplicada. Los dispositivos para medir la dureza están disponibles en
el mercado en varios proveedores tales como KRAEMER (UTS) Ltd. Las
formas de dosificación sólidas comprimidas de la presente invención
tienen una dureza de por lo menos aproximadamente 5 unidades
Strong-Cobb cuando se miden utilizando KRAEMER
(UTS). La friabilidad se mide utilizando el método de ensayo USP.
Las formas de dosificación sólidas comprimidas de la presente
invención tienen una friabilidad inferior a aproximadamente el 1%,
preferentemente inferior a aproximadamente el 1%.
Según la presente invención, los fármacos con
baja solubilidad en agua pueden utilizarse en el tratamiento de
enfermedades administrando por vía oral dichos fármacos en las
formas de dosificación de la invención. Por ejemplo, pueden
utilizarse formas de dosificación en un procedimiento de tratamiento
de la osteoporosis, en particular. Los ejemplos de forma de
dosificación siguientes se proporcionan únicamente a título
ilustrativo y no limitativo del alcance de la invención en modo
alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
El almidón utilizado en estos ejemplos era
almidón pregelatinizado, disponible en Colorcon. La celulosa
microcristalina utilizada era Avicel® PH 102, disponible en FMC
Biopolymer. La lactosa monohidratada utilizada está disponible en
DMV. El estearato de magnesio utilizado está disponible en Peter
Greven. La crospovidona utilizada está disponible en ISP
Technologies Inc. El dióxido de silicio coloidal utilizado era
Aerosil® 200, disponible en Degussa.
El análisis del hidrocloruro de raloxifeno
utilizado demostró que la distribución del tamaño de partícula
cumplía las siguientes especificaciones: d_{(0,5)} superior a
aproximadamente 35 \mum, d_{(0,9)} inferior a aproximadamente
100 \mum. Por ejemplo, en las Formas de dosificación 1 a 4 a
continuación, d_{(0,5)} = 38,8 \mum y d_{(0,9)} = 90,4
\mum. Todos los tamaños de partícula en la presente memoria se
refieren al diámetro esférico equivalente medio medido mediante
técnicas de dispersión de luz láser. Por lo tanto, la notación
"d_{(0,5)} superior a aproximadamente 35 \mum" significa
que el 50% de las partículas en volumen presentan un diámetro
esférico equivalente medio superior a aproximadamente 35 \mum,
medido mediante dispersión de luz láser. El instrumento para la
medición por dispersión de luz láser utilizado para medir las
distribuciones del tamaño de partícula en los Ejemplos fue un
Malvern Mastersizer® S. El perfil de disolución se generó mediante
ensayo en 900 ml o 2 l de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato
80, utilizando un aparato de paletas (USP aparato II) a 50 rpm a
37ºC.
\newpage
Ejemplo
1
Se preparó por granulación en húmedo un
comprimido de hidrocloruro de raloxifeno con cargas convencionales.
Los ingredientes de la Tabla 1 se granularon en húmedo y a
continuación se comprimieron en comprimidos de 250 mg de peso. No
se utilizó almidón en la Forma de dosificación 1. Se utilizaron
celulosa microcristalina y lactosa, dos cargas utilizadas
habitualmente, en lugar de almidón. El perfil de disolución de la
Forma de dosificación 1 en 900 ml y 2 l de solución acuosa al 0,1%
de polisorbato 80, aparato de paletas (aparato II) a 50 rpm se
ensayó (véase el estudio de velocidad de disolución, a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Los ingredientes de la parte I se mezclaron intensamente.
- 2.
- La mezcla de la parte I se granuló añadiendo solución de granulación (lactosa de la parte II disuelta en agua), se secaron los gránulos y se molieron (tamiz de 0,6 mm).
- 3.
- El ingrediente de la parte III se mezcló a continuación con los gránulos durante aproximadamente 15 minutos.
- 4.
- El ingrediente de la parte IV se mezcló a continuación con los gránulos durante aproximadamente 5 minutos.
- 5.
- Los gránulos lubricados se comprimieron en comprimidos de 12,0 \times 5,5 mm.
La dureza del comprimido se observó que era de 9
unidades Strong-Cobb.
\newpage
Ejemplo
2
Se prepararon los comprimidos de raloxifeno que
pesaban 250 mg de peso a partir de los ingredientes representados
en la Tabla 2 por el procedimiento de granulación doble en húmedo.
La Forma de dosificación 2 es un ejemplo de utilización de un
contenido en almidón relativamente bajo desde aproximadamente 0
hasta aproximadamente 24% en peso. El perfil de disolución de la
Forma de dosificación 2 en 900 ml y 2 l de solución acuosa al 0,1%
de polisorbato 80, aparato de paletas (aparato II) a 50 rpm se
ensayó (véase el estudio de velocidad de disolución, a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Los ingredientes de la parte I se mezclaron intensamente.
- 2.
- El ingrediente de la parte II se añadió a la parte I y se mezcló y se comprimió en trozos.
- 3.
- Los trozos se molieron a continuación en gránulos.
- 4.
- Los gránulos obtenidos después de la etapa 3 con adición de celulosa microcristalina (parte III) se granularon en una solución de granulación (PVP disuelta en EtOH al 95%). Los gránulos se secaron y se molieron (tamiz de 0,6 mm).
- 5.
- Los ingredientes de la parte IV se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 15 minutos.
- 6.
- El ingrediente de la parte V se mezcló a continuación con los gránulos durante aproximadamente 5 minutos.
- 7.
- La mezcla resultante se comprimió en comprimidos de 12,0 \times 5,5 mm.
La dureza del comprimido se observó que era de 9
a 10 unidades Strong-Cobb.
\newpage
Ejemplo
3
De
preparación
Se prepararon comprimidos de raloxifeno que
pesaban 250 mg de peso a partir de los ingredientes representados
en la Tabla 3 por el procedimiento de granulación doble en seco. La
Forma de dosificación 2 es un ejemplo de utilización de un
contenido en almidón alto desde aproximadamente 35 hasta
aproximadamente 75% en peso. Se determinó el perfil de disolución
de la Forma de dosificación 3 en 900 ml y 2 l de solución acuosa al
0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas (aparato II) a 50 rpm
(véase el estudio de velocidad de disolución, a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Los ingredientes de la parte I se mezclaron intensamente.
- 2.
- El ingrediente de la parte II se añadió a la parte I y se mezcló y se comprimió en trozos.
- 3.
- Los trozos se molieron a continuación en gránulos.
- 4.
- Los ingredientes de la parte IV se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 15 minutos.
- 5.
- Los ingredientes de la parte IV se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 5 minutos.
- 6.
- La mezcla resultante se comprimió en comprimidos de 12,0 \times 5,5 mm.
La dureza del comprimido se observó que era de
11 unidades Strong-Cobb.
\newpage
Se prepararon comprimidos de raloxifeno que
pesaban 250 mg de peso a partir de los ingredientes listados en la
Tabla 4 por el procedimiento de compresión doble en húmedo. Se
determinó el perfil de disolución de la Forma de dosificación 4 en
900 ml y 2 l de solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato
de paletas (aparato II) a 50 rpm (véase el estudio de velocidad de
disolución, a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Los ingredientes de la parte I se mezclaron intensamente.
- 2.
- El ingrediente de la parte II se añadió a la parte I y se mezcló y se comprimió en trozos.
- 3.
- Los trozos se molieron a continuación en gránulos.
- 4.
- Los gránulos obtenidos después de la etapa 3 se granularon más en una disolución de granulación (PVP disuelta en 95% de EtOH). Los gránulos se secaron y se molieron (tamiz de 0,6 mm).
- 5.
- Los ingredientes de la parte IV se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 15 minutos.
- 6.
- Los ingredientes de la parte V se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 5 minutos.
- 7.
- La mezcla resultante se comprimió en comprimidos de 12,0 \times 5,5 mm.
La dureza del comprimido se observó que era de 7
unidades Strong-Cobb.
\newpage
Se preparan comprimidos de raloxifeno que pesan
350 mg de peso a partir de los ingredientes listados en la Tabla 5
por el procedimiento de compresión doble en húmedo. La Forma de
dosificación 5 es un ejemplo de utilización de un contenido en
almidón muy alto superior a aproximadamente 75% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Los ingredientes de la parte I se mezclaron intensamente.
- 2.
- El ingrediente de la parte II se añadió a la parte I y se mezcló y se comprimió en trozos.
- 3.
- Los trozos se molieron a continuación en gránulos.
- 4.
- Los gránulos obtenidos después de la etapa 3 se granularon en una disolución de granulación (PVP disuelta en 95% de EtOH). Los gránulos se secaron y se molieron (tamiz de 0,6 mm).
- 5.
- Los ingredientes de la parte IV se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 15 minutos.
- 6.
- Los ingredientes de la parte V se mezclaron a continuación con los gránulos durante aproximadamente 5 minutos.
- 7.
- La mezcla resultante se comprimió en comprimidos de 12,0 \times 5,5 mm.
La dureza del comprimido se prevé que sea
superior a 5 unidades Strong-Cobb.
\vskip1.000000\baselineskip
Las velocidades de disolución de las formas de
dosificación 1 a 4 se determinaron en 900 ml de una solución acuosa
al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas (USP aparato II, 50
rpm, 37ºC) a intervalos de 10, 20, 30 y 45 minutos. En la Tabla 6
se presentan los datos de la disolución y en la Fig. 1 se presenta
el perfil de la disolución. Las velocidades de disolución de las
formas de dosificación 1 a 4 se determinaron en 2 l de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas (USP aparato
II, 50 rpm, 37ºC) a intervalos de 20, 30 y 40, 50 y 60 min. En la
Tabla 7 se presentan los datos de la disolución y en la Fig. 2 se
presenta el perfil de la disolución.
\newpage
(900 ml de una solución acuosa al
0,1% de polisorbato
80)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2 l de una solución acuosa al 0,1%
de polisorbato
80)
Como puede apreciarse en la Fig. 1 y en la Fig.
2, la utilización de grandes concentraciones de almidón como carga
en las Formas de dosificación 3 y 4 aumenta en gran medida la
velocidad de disolución del raloxifeno en comparación con la Forma
de dosificación 1, que utilizó cargas convencionales de compresión
directa, y en comparación con la Forma de dosificación 2, que
utilizó una concentración relativamente baja de almidón.
Aunque en la presente memoria se han descrito
determinadas formas de realización preferidas actualmente de la
invención, resultará evidente para los expertos en la materia, que
las variaciones y modificaciones de las formas de realización
descritas pueden realizarse sin apartarse del espíritu ni del
alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención
se limite únicamente en la medida requerida a las reivindicaciones
adjuntas y a las normativas legales aplicables.
Claims (28)
1. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
que comprende:
- (a)
- hidrocloruro de raloxifeno, y
- (b)
- almidón en una cantidad superior a aproximadamente 25 por ciento en peso,
en la que el hidrocloruro de
raloxifeno presenta una distribución del tamaño de partícula de
manera que d_{(50)} es superior o igual a aproximadamente 35
\mum medida por dispersión de luz
láser.
2. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que el almidón está presente en
una cantidad desde aproximadamente el 35 a aproximadamente el 80 por
ciento en peso.
3. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, que presenta una dureza de por lo menos
aproximadamente 5 unidades Strong-Cobb.
4. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que la cantidad de almidón es de
aproximadamente el 45 por ciento en peso a aproximadamente el 75 por
ciento en peso.
5. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 60%
del hidrocloruro de raloxifeno en la forma de dosificación se
disuelve en aproximadamente 45 minutos en 900 ml de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm,
37ºC.
6. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 60%
del hidrocloruro de raloxifeno en la forma de dosificación se
disuelve en aproximadamente 40 minutos en 2 l de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm,
37ºC.
7. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 50%
del hidrocloruro de raloxifeno en la forma de dosificación se
disuelve en aproximadamente 20 minutos en 900 ml de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm,
37ºC.
8. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 50%
del hidrocloruro de raloxifeno en la forma de dosificación se
disuelve en aproximadamente 30 minutos en 2 l de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm,
37ºC.
9. Forma de dosificación farmacéutica comprimida
según la reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 50%
del hidrocloruro de raloxifeno en la forma de dosificación se
disuelve en aproximadamente 20 minutos en 900 ml de una solución
acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm,
37ºC.
10. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 1, en la que más de
aproximadamente el 70% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 50 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
11. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida que comprende hidrocloruro de raloxifeno en la que el
hidrocloruro de raloxifeno presenta una distribución del tamaño de
partícula de manera que d_{(50)} es superior o igual a
aproximadamente 35 \mum medida por dispersión de luz láser.
12. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que más de
aproximadamente el 60% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 45 minutos en 900 ml
de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
13. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que más de
aproximadamente el 60% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 40 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
14. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que más de
aproximadamente el 50% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 20 minutos en 900 ml
de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
15. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que más de
aproximadamente el 50% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 30 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
16. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 1, en la que más de
aproximadamente el 50% del compuesto activo se disuelve en
aproximadamente 20 minutos en 900 ml de una solución acuosa al 0,1%
de polisorbato 80, aparato de paletas USP a 50 rpm, 37ºC.
17. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que más de
aproximadamente el 70% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 50 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
18. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 11, en la que el hidrocloruro de
raloxifeno presenta una distribución del tamaño de partícula de
manera que d_{(90)} es inferior o igual a aproximadamente 100
\mum medida por dispersión de luz láser.
19. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 18, en la que más de
aproximadamente el 60% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 45 minutos en 900 ml
de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
20. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 19, en la que más de
aproximadamente el 60% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 40 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
21. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 18, en la que más de
aproximadamente el 50% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 20 minutos en 900 ml
de una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
22. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 18, en la que más de
aproximadamente el 50% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 30 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
23. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 18, en la que más de
aproximadamente el 70% del hidrocloruro de raloxifeno en la forma
de dosificación se disuelve en aproximadamente 50 minutos en 2 l de
una solución acuosa al 0,1% de polisorbato 80, aparato de paletas
USP a 50 rpm, 37ºC.
24. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 1, en la que el hidrocloruro de
raloxifeno presenta una distribución del tamaño de partícula de
manera que d_{(50)} es superior o igual a aproximadamente 35
\mum y d_{(90)} es inferior o igual a aproximadamente 100 \mum
medida por dispersión de luz láser.
25. Utilización de raloxifeno en la preparación
de una forma de dosificación comprimida tal como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para su utilización en el
tratamiento de la osteoporosis.
26. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida que comprende:
- (a)
- hidrocloruro de raloxifeno en una cantidad de aproximadamente 25 por ciento en peso, y
- (b)
- almidón en una cantidad desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90 por ciento en peso.
27. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 26, en la que la cantidad de
almidón es desde aproximadamente 70 a aproximadamente el 80 por
ciento en peso.
28. Forma de dosificación farmacéutica
comprimida según la reivindicación 26, en la que el hidrocloruro de
raloxifeno presenta una distribución del tamaño de partícula de
manera que aproximadamente el 50% de las partículas se retiene en
un tamiz con aberturas de aproximadamente 35 \mu y aproximadamente
el 90% de las partículas atraviesan el tamiz con aberturas de
aproximadamente 100 \mu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04810659A EP1729735B1 (en) | 2004-11-10 | 2004-11-10 | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2286715T3 true ES2286715T3 (es) | 2007-12-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04810659T Expired - Lifetime ES2286715T3 (es) | 2004-11-10 | 2004-11-10 | Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion comprimida muy adecuado para su utilizacion con farmacos de baja solubilidad en agua y formas de dosificacion solidas asi producidas. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2286715T3 (es) |
-
2004
- 2004-11-10 ES ES04810659T patent/ES2286715T3/es not_active Expired - Lifetime
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