ES2287021T3 - Metodo para el tratamiento de sintomas de variacines hormonales que incluyen el fogaje. - Google Patents
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Abstract
El uso de un análogo al ácido gamma-aminobutírico en la producción de un medicamento para el tratamiento de los fogajes en un paciente.
Description
Método para el tratamiento de síntomas de
variaciones hormonales que incluyen el fogaje.
La presente invención se refiere en su
generalidad a los métodos para el tratamiento de síntomas de las
variaciones hormonales, incluyendo el fogaje, tratamiento de la
fiebre y tratamiento de náuseas y vómitos.
El fogaje o sonrojo ocurre comúnmente en mujeres
con menopausia. Ésto se caracteriza por el surgimiento súbito de
calor en la cara y cuello que a menudo progresa al pecho. Tal
episodio dura generalmente varios minutos y se evidencia por un
sonrojo visible de la piel. Tales episodios a menudo están
acompañados de sudoración, mareos, náuseas, palpitaciones y
diaforesis. Tales síntomas pueden interrumpir el sueño e interferir
con la calidad de vida. Aunque las causas del fogaje no se han
comprendido plenamente, se piensa que se trata de un desorden de la
termorregulación a consecuencia de una disminución transitoria del
punto regulador del hipotálamo responsable de la regulación de la
temperatura (Kronenberg et al., "Thermoregulatory
Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review", Can. J.
Physiol. Pharmacol., 65: 1312-1324 (1987)). En
mujeres postmenopáusicas, la causa de tales fogajes se cree es una
consecuencia de la disminución de los niveles de estrógenos. Por lo
tanto, no es sorpresa que los fogajes le ocurran también a un alto
porcentaje de las mujeres que toman el medicamento antiestrógeno
tamoxifeno.
Los hombres también pueden sufrir de fogaje
luego de una terapia de privación de andrógenos (orquiectomía
bilateral o tratamiento con un agonista liberador de la hormona
gonadotropina) para el tratamiento de cáncer metastático de
próstata.
Aunque se considera que la terapia de reemplazo
de estrógenos es el tratamiento más directo y efectivo para el
tratamiento del fogaje en la mujer, hay mujeres en quienes tal
terapia está contraindicada, esto es, mujeres con cáncer de mamas o
un fuerte antecedente genético de cáncer de mamas, antecedente
genético de trombosis, migraña severa o de rechazo al
medicamento.
Para estas mujeres existen medicaciones
alternativas para evitar o tratar las serias consecuencias de la
menopausia, tales como la osteoporosis y el incremento de los
niveles de lípidos. En esta categoría se incluye los moduladores
selectivos estrógeno-receptores (SERMs), tales como
el raloxifeno (ver Patente de los EE.UU. No. 5.5.34.524 otorgada a
Cullinan), que se enlazan selectivamente y activan los receptores de
estrógenos de algunos tejidos tales como el hueso y bloquean los
receptores de otros, por ejemplo, mamas y útero. Al hacerlo, ellos
carecen del impacto negativo que puede imponer en estos órganos, la
terapia prolongada con estrógenos. Sin embargo, en contraste con el
estrógeno, los SERMs no son tan efectivos en la prevención de
fogajes.
Fuera de la terapia de reemplazo de estrógenos,
no existen medios efectivos para aliviar el fogaje. En un estudio a
corto plazo (Loprinzi et al., "Megestrol Acetate for the
Prevention of Hot Flashes", N. Engl. J. Med.
331:347-351 (1994)), se mostró que el acetato de
megestrol oral en dosis bajas, un agente progestático, reducía la
frecuencia de fogajes tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo,
la insuficiencia adrenal crónica puede constituir un efecto
colateral de las dosis bajas del acetato de megestrol cuando se
administraban a largo plazo. La clonidina transdérmica, un
\alpha-agonista centralmente activo, tenía
solamente un efecto moderado sobre la frecuencia y severidad de los
fogajes en las mujeres tratadas con tamoxifeno (Goldberg et
al., "Transdermal Clonidine for Ameliorating
Tamoxifen-induced Hot Flashes", J. Clin.
Onc. 12:155-158 (1994)).
En correspondencia, existe la necesidad de un
método alternativo para el tratamiento de los síntomas de las
variaciones hormonales, incluyendo los fogajes, que supere las
deficiencias de la técnica relevante.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
los medicamentos para el tratamiento de los fogajes en un paciente,
cuyo tratamiento se lleva a cabo al incorporar un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico a la producción de un
medicamento y a la administración del compuesto a un paciente que
experimenta los fogajes bajo condiciones efectivas para el
tratamiento de los fogajes.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a medicamentos para el tratamiento de un síntoma de variación
hormonal en un paciente que se lleva a cabo al incorporar un análogo
al ácido \gamma-aminobutírico a la producción de
un medicamento y a la administración del compuesto a un paciente que
experimenta síntomas de variación hormonal bajo condiciones
efectivas para el tratamiento de la variación hormonal.
Otro aspecto aún de la presente invención se
refiere a los medicamentos para el tratamiento de la fiebre en un
paciente que se lleva a cabo al incorporar un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico a la producción de un
medicamento y a la administración del compuesto a un paciente que
experimenta una fiebre bajo las condiciones efectivas para el
tratamiento de la fiebre.
La presente invención brinda un tratamiento
mejorado para los síntomas de la variación hormonal, incluyendo los
fogajes, que pueden ser significativamente molestos afectando
seriamente la calidad de vida de la persona. Los compuestos que son
activos en la subunidad \alpha_{2},\delta de un canal de calcio
bloqueado mediante voltaje pueden ser administrados en una forma
que sea efectiva para reducir o eliminar sustancialmente la
ocurrencia o la severidad de los fogajes. Adicionalmente, también se
contempla el uso terapéutico de tales compuestos como agentes
antipiréticos y antieméticos. De acuerdo con los aspectos preferidos
de la presente invención, se pueden administrar dos compuestos
conocidos -gabepentina y pregabalina- para efectuar tales
tratamientos. Es más, debido a que la gabepentina es bien tolerada,
se cree que su uso, de acuerdo a la presente invención que se
reclama, no crea una nueva preocupación a los efectos de la
salud.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
medicamentos para el tratamiento de los fogajes en un paciente que
se lleva a cabo al incorporar un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico a la producción de un
medicamento y a la administración del compuesto a un paciente que
experimenta fogajes, bajo condiciones efectivas para el tratamiento
de los fogajes.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a medicamentos para el tratamiento de un síntoma de variación
hormonal en un paciente que se lleva a cabo al incorporar un análogo
al ácido \gamma-aminobutírico a la producción de
un medicamento y a la administración del compuesto a un paciente
bajo condiciones efectivas para el tratamiento del síntoma de
variaciones hormonales. Un síntoma de variación hormonal que es
tratado de acuerdo a la presente invención incluye, pero no se
limita, a los fogajes.
Los compuestos apropiados que son activos en la
subunidad \alpha_{2}\delta de (VGCC) incluyen, sin limitación
análogos de ácido \gamma-aminobutírico
("GABA") así como sales de éstos aceptables en términos
farmacéuticos. Las sales aceptables pueden prepararse de acuerdo a
las técnicas conocidas.
Los análogos GABA son compuestos derivados de o
basados en GABA. Los análogos GABA están disponibles rápidamente o
se sintetizan rápidamente utilizando metodologías conocidas de los
expertos en la técnica. Ejemplos de análogos GABA y sus sales se
han descrito en la Patente de los EE.UU. No. 4 024 175 otorgada a
Satzinger et al., y en la Patente de los EE.UU. No. 5 563
175 otorgada a Silverman et al., Briñas et al.,
"Identification of Novel Ligands for the Gabapentin Binding Site
on the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel and
Their Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem.
41:1838-1845 (1998), y Bryans et al.,
"3Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity:
A Review", Med. Res. Rev. 19:149-177
(1999), que se incorporan aquí como referencia. Los análogos GABA
preferidos para su uso de acuerdo a los métodos de la presente
invención incluyen, sin limitación, a la gabepentina y a la
pregabalina.
La Gabatentina, ácido
(1-aminometil)ciclohexaneacético, es un
análogo GABA que se ha utilizado previamente en el tratamiento de
la epilepsia, el dolor neurogénico, el síndrome de piernas
inquietas, el temblor esencial, el desorden bipolar y la migraña,
(Magnus, "Nonepileptic Uses of Gabapentin", Epilepsia,
40:S66-S72 (1999), que se incorpora aquí como
referencia. La Gabepentina ha mostrado que se enlaza a un sitio
único en el cerebro con gran afinidad, la subnidad
\alpha_{2}\delta de VGCC (Bryans et al.,
"3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous
System Activity: A Review", Med. Res. Rev.
19:149-177 (1999)).
La Pregabalina, ácido
(S)-(3-aminometil)-5-metilhexanoico
o (S)-isobutilo Gaba, es otro análogo GABA cuyo uso
como un anticonvulsivo se ha explorado (Bryans et al.,
"Identification of Novel Ligands for the Gabapentin Binding Site
on the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel and Their
Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem. 41:
1838-1845 (1998), reference). Se ha demostrado que
la Pregabalina posee una afinidad de enlace aún superior a la de la
subnidad \alpha_{2}\delta de VGCC que la Gabepentina (Bryans
et al., "3-Substituted GABA Analogs with
Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res.
Rev. 19:149-177 (1999)).
Otros análogos GABA que despliegan una afinidad
de enlace a la de la subunidad \alpha_{2}\delta VGCC
incluyen, sin limitación, ácido acético
cis-(1S,3R)-(1-(aminometill)-3-metilciclohexano),
ácido acético
cis-(1R,3S)-(1-(aminometil)-3-metillciclohexano),
ácido acético
1\alpha,3\alpha,5\alpha-(1-aminometil)-(3,5-dimetilciclohexano),
ácido
acético(9-(aminometil)biciclo[3.3.1]no-9-il),
y ácido
acético(7-(aminometill)biciclo[2.2.1]hept-7-il),
(Bryans et al., "Identification of Novel Ligands for the
Gabapentin Binding Site on the \alpha_{2}\delta Subunit of a
Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents",
J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998); Bryans
et al., "3-Substituted GABA Analogs with
Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev.
19:149-177 (1999)).
La identificación aún de compuestos ulteriores,
incluyendo otros análogos GABA, que tienen una afinidad de enlace a
la de la subunidad \alpha_{2}\delta de VGC puede determinarse
mediante realización de estudios de afinidad de enlace
\alpha_{2}\delta tal como se describe por Gee et al.
("The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurotonin), Binds
to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel."
J. Biol. Chem. 271(10):5768-5776
(1996), y que muestra ensayos de enlace
radio-ligantes utilizando la subunidad
\alpha_{2}\delta recombinante expresados en HEK 293 o en
células WS-7.
La presente invención describe la administración
del compuesto que enlaza la \alpha_{2}\delta, subunidad de
VGCC a un paciente bajo condiciones efectivas para tratar o un
síntoma de variación hormonal o más específicamente, los fogajes
(sean inducidos de manera hormonal, quirúrgicamente, mediante
medicamentos o de otras formas). Las condiciones efectivas
típicamente involucran la administración de una cantidad de tales
compuestos que sea efectiva para el tratamiento deseado. Al tratar
el síntoma de variación hormonal incluyendo los fogajes, la
presente invención abarca o la reducción del número de eventos
sintomáticos, la reducción de la severidad de los eventos
sintomáticos, o ambos.
Las cantidades efectivas del compuesto que
enlace la subunidad \alpha_{2}\delta de VGCC dependerá del
modo de administración, frecuencia de administración y el tipo de
composición farmacéutica utilizada para administrar el compuesto a
un paciente. Generalmente, las cantidades efectivas de tales
compuestos serán de alrededor de 0,01 a 300 mg/kg. de peso corporal
por día, preferiblemente alrededor de 0,1 a 200 mg/kg. de peso
corporal por día, y de mayor preferencia alrededor de 1 a alrededor
de 100 mg/kg. de peso corporal por día. Las dosis diarias típicas
serán de alrededor de 10 a 5000 mg diarios para un paciente adulto
promedio de peso normal. Aunque las necesidades individuales
varían, la determinación de los rangos óptimos de las cantidades
efectivas de cada compuesto radica en la experiencia de la
técnica.
Los compuestos utilizados de conformidad con la
presente invención pueden ser administrados por sí solos o como una
composición farmacéutica, que incluya al compuesto (s) y a un
portador aceptable en términos farmacéuticos. La composición
farmacéutica puede incluir también excipientes apropiados, o
estabilizadores, y pueden estar en forma sólida o líquida, tales
como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o
emulsiones. Típicamente, la composición contendrá alrededor de 0,01
a 99%, preferiblemente alrededor de 5 a 95% del compuesto (s)
activos, conjuntamente con el portador.
El compuesto utilizado según la presente
invención, cuando se combina con portadores aceptables en términos
farmacéuticos o fisiológicos, excipientes o estabilizadores, sean en
forma sólida o líquida, tales como tabletas, cápsulas, polvos,
soluciones, suspensiones o emulsiones, pueden administrarse de
manera oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, mediante instilación intranasal, mediante
implantación, mediante instilación intra-cavital o
intra-vesical, intra-ocularmente,
intra-arterialmente, mediante
intra-lesión o a través de la aplicación a
membranas mucosas, tales como las de la nariz, garganta y tubos
bronquiales (esto es, mediante inhalación).
Para la mayoría de los propósitos terapéuticos,
el compuesto utilizado de acuerdo con la presente invención, puede
ser administrado oralmente como un sólido o como una solución o
suspensión en forma líquida, vía inyección como una solución o
suspensión en forma líquida, o vía inhalación de una solución
nebulizada o suspensión.
Las formas de dosificación en unidades sólidas
pueden ser del tipo convencional. La forma sólida puede ser una
cápsula, tal como las comunes de tipo gelatina que contienen los
compuestos de la presente invención y un portador, por ejemplo,
lubricantes y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa o
maicena. En otra realización estos compuestos están en forma de
tableta, con bases convencionales para tabletas como la lactosa, la
sacarosa o la maicena en combinación con agentes de enlace tales
como la acacia, la maicena, o gelatina, agentes de desintegración,
tales como la maicena, el almidón de papa, o el ácido de algínico y
un lubricante como el ácido esteárico o el estearato de
magnesio.
En caso de dosis inyectables, las soluciones o
suspensiones de estos materiales pueden prepararse en un diluente
aceptable en términos fisiológicos con un portador farmacéutico.
Tales portadores incluyen líquidos estériles, tales como el agua y
aceites, con o sin la adición de un agente superficial y otros
portadores farmacéutica y fisiológicamente aceptables, incluyendo
adyuvantes, excipientes o estabilizadores. Los aceites ilustrativos
son de origen animal, vegetal, sintético o provenientes del
petróleo, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soya o aceite
mineral. En general las soluciones acuosas, salinas, de dextrosa
acuosa y otras relacionadas con azúcares y glicoles tales como el
glicol de propileno o el glicol de polietileno constituyen
portadores preferidos, particularmente en los casos de soluciones
inyectables.
Para su uso en forma de aerosoles, el compuesto
en solución o suspensión puede ser empacado en un contenedor
presurizado para aerosoles conjuntamente con los propulsores
apropiados, por ejemplo, propulsores de hidrocarburo como el
propano, butano o isobutano, con adyuvantes convencionales. Los
materiales de la presente invención pueden también ser
administrados en una forma no presurizada tal como un nebulizador o
atomizador.
También se considera que la administración del
compuesto utilizado según la presente invención puede ser llevada a
cabo en combinación con otros tratamientos terapéuticos apropiados,
útiles en el tratamiento de síntomas de variación hormonal,
incluyendo los fogajes.
El paciente a tratar es cualquier paciente
mamífero, preferiblemente un paciente humano. El paciente puede ser
femenino o masculino, aunque la causa final de los fogajes puede por
supuesto, ser marcadamente diferente para ambos grupos de
pacientes. Por ejemplo, en pacientes femeninos el fogaje es un
síntoma primario resultante de una variación hormonal derivada de
la menopausia o de la postmenopausia. Sin embargo, el fogaje puede
también inducirse de forma medicamentosa mediante compuestos
antiestrógenos (por ejemplo el tamoxifeno, el acetato de
leuprolide, etc.), o de forma quirúrgica mediante remoción de los
tejidos productores de estrógenos (por ejemplo, una histerectomía
abdominal total, una salpingo-ooforectomía, etc.).
En pacientes masculinos, los fogajes ocurren típicamente como
efecto colateral de terapias dependientes de andrógenos para el
tratamiento del cáncer metastático de próstata. Pueden ser
inducidos quirúrgicamente (por ejemplo mediante orquiotomía
bilateral) o mediante medicamentos (por ejemplo el tratamiento con
un agonista de hormona liberadora de gonadotropina, el acetato de
leuprolide, etc).
Se cree también que los compuestos utilizados
según la presente invención pueden actuar como agentes
antipiréticos, moderando por tanto la termorregulación del
paciente. Por tanto un aspecto ulterior de la presente invención
describe un método de tratamiento de la fiebre en un paciente que se
lleva a cabo proveyendo un compuesto que enlaza una subunidad
\alpha_{2},\delta de un canal de calcio bloqueado mediante
voltaje, administrando el compuesto a un paciente que experimenta
una fiebre, bajo condiciones efectivas para el tratamiento de la
fiebre. Al tratar la fiebre, la presente invención abarca la
reducción o eliminación de la fiebre, completamente o durante un
período de tiempo limitado (por ejemplo hasta 24 horas). Los
compuestos preferidos incluyen los análogos GABA del tipo antes
descrito, con mayor preferencia la gabepentina y la pregabalina, que
pueden administrarse por si solas o como parte de una composición
farmacéutica del tipo antes descrito. El tratamiento puede
realizarse también en combinación con otros tratamientos
terapéuticos apropiados que son útiles en el control o moderación
de la fiebre.
Los siguientes ejemplos se brindan para ilustrar
las realizaciones de la presente invención, pero de ninguna forma
intentan limitar su alcance.
Ejemplo
1
Seis pacientes recibieron tratamiento con
gabepentina, sea con el propósito de aliviar la ocurrencia de
fogajes u otros síntomas de variación hormonal. Los datos
relevantes de los pacientes 1-6 se resumen en la
Tabla 1 a continuación. En estos seis pacientes, el tratamiento con
gabepentina se asocia a una reducción, como promedio, del 87% en la
frecuencia de fogajes.
Paciente
1
La paciente 1 es una mujer de 52 años de edad,
cuyo status es postpractica de histerectomía abdominal total y
salpingo-ooforectomía bilateral en 1993 por fibromas
uterinos, con tratamiento de estrógenos orales. En 1995, la
paciente comenzó a desarrollar dolores de cabeza comunes tipo
migraña que respondieron bien al tratamiento con sumatriptan. En
septiembre de 1998, se descontinuó el estrógeno en un intento por
disminuir la frecuencia de sus dolores de cabeza del tipo migraña.
Un mes después, ella comenzó a desarrollar fogajes típicos que
persistieron hasta que ella buscó una consulta neurológica en el
siguiente mes de diciembre. En ese momento, la paciente tenía de 10
a 15 fogajes diarios y dos dolores de cabeza del tipo migraña en la
semana. Se comenzó con 300 mg. de gabepentina tres veces al día
para la profilaxis de la migraña; la paciente no mencionó los
fogajes en su primera visita. Subsiguientemente, la paciente reportó
que sus dolores de cabeza se mantenían, pero curiosamente, sus
fogajes se habían resuelto totalmente dos días después de comenzar
el tratamiento con gabepentina. Se duplicó la dosis para maximizar
la profilaxis de la migraña.
\newpage
Para evaluar una relación causal entre el
tratamiento con gabepentina y la resolución de los fogajes, el
tratamiento con gabepentina se disminuyó progresivamente durante un
período de cinco días. En el primer día totalmente fuera del
tratamiento la paciente tuvo 11 fogajes durante el día así como 6
más durante la noche, que no le permitieron dormir. Se reanudó el
tratamiento con 300 mg. de gabepentina tres veces al día a la mañana
siguiente y la paciente no ha experimentado ningún fogaje
ulterior.
Paciente
2
La paciente es una mujer de 49 años de edad,
cuyo status es postpráctica de histerectomía abdominal total y
salpingo-ooforectomía bilateral en 1994 secundaria a
una ruptura en tubo de Falopio. Ella comenzó a tener de
15-20 fogajes por día poco después. La terapia de
reemplazo hormonal estaba contraindicada debido a una historia de
hepatitis A. Los fogajes despertaban a menudo a la paciente 2. La
paciente 2 también describió una sensación "viscosa" constante
sobre todo su cuerpo a lo largo del día, tanto durante como entre
fogajes. En dos días a partir del comienzo del tratamiento con
gabepentina a razón de 300 mg. diarios, la paciente 2 reportó la
solución de la sensación "viscosa" disfórica, así como la
reducción a un solo fogaje al día. Se resolvieron todos los fogajes
nocturnos. Debido a una somnolencia persistente, se disminuyó el
tratamiento con gabepentina a 300 mg. dos veces al día, sin ningún
compromiso de su eficacia.
Paciente
3
La paciente 3 es una mujer de 62 años de edad
tratada con tamoxifeno por cáncer de mamas. Casi inmediatamente
después de comenzar el tratamiento con tamoxifeno, comenzó a
experimentar de tres a cuatro fogajes al día, con la ocurrencia del
fogaje más intenso luego de la dosis nocturna de tamoxifeno. Se
conoce que el fogaje constituye un efecto secundario de la terapia
con tamoxifeno; el tamoxifeno actúa como un antiestrógeno, creando
una menopausia química. La paciente 3 se trató con gabepentina, 300
mg. al día. Dos días después, todos los fogajes se habían resuelto
excepto por uno diario, que ocurría poco después de tomar el
tamoxifeno. La paciente 3 reportó que el evento de fogaje
persistente se redujo grandemente respecto a su severidad.
Paciente
4
Es un paciente masculino 4, de 58 años de edad
con diagnosis previa de cáncer de próstata en fase I. Diez días
después de recibir el tratamiento estándar de alteración hormonal a
base de 7,5 mg. de acetato de leuprolide en inyección de efecto
acumulativo, el paciente 4 comenzó a experimentar el efecto
colateral común de fogajes asociados al acetato de leuprolide.
Experimentó alrededor de 15 fogajes al día, diez de los cuales
ocurrieron de noche y no le dejaron dormir. El tratamiento con
gabepentina en una sola dosis de 300 mg. a la hora de dormir
resolvió totalmente todos los fogajes nocturnos y el consiguiente
adormecimiento diurno. Debido a que el paciente trabajaba con
equipos pesados, y prefirió no tomar medicamentos potencialmente
sedantes durante el día, los fogajes diurnos persistieron. En
diversas ocasiones el paciente olvidó tomar la gabepentina por la
noche y en cada ocasión reportó después que experimentaba alrededor
de diez fogajes. El paciente nunca ha experimentado fogajes
nocturnos al tomar la gabepentina antes de acostarse.
Paciente
5
El paciente 5 es una mujer de 55 años de edad
cuyo status es postpráctica de histerectomía abdominal total y
salpingo-ooforectomía bilateral en 1992 debido a
fibromas uterinos. Fue tratada con PREMARIN® durante cuatro anos y
no experimentó fogajes. En 1996 la paciente 5 interrumpió el
tratamiento con PREMARIN® debido a efectos colaterales de aumento
de peso y manchas mensuales persistentes. Después de cesar el
tratamiento con PREMARIN® la paciente 5 experimentó alrededor de
ocho fogajes nocturnos asociados con interrupción del sueño y el
consecuente adormecimiento diurno. Se inició el tratamiento con
gabepentina a base una sola dosis de 200 mg. al acostarse, lo que
resolvió completamente los fogajes nocturnos y mejoró grandemente el
adormecimiento diurno.
Paciente
6
La paciente 6 es una mujer de 60 años de edad
cuyo status es postpráctica de histerectomía abdominal total y
salpingo-ooforectomía bilateral en 1990 debido a
fibromas uterinos. A pesar del tratamiento con 0,625 mg. de
PREMARIN® diarios durante siete años, la paciente 6 continuó con
alrededor de 40 fogajes durante el día y seis durante la noche. Se
interrumpió el tratamiento con PREMARIN® en 1997. La paciente 6 no
recibió los beneficios de la gabepentina a base de 300 mg. cuatro
veces al día; sin embargo, respondió a 440 mg. de gabepentina cinco
veces al día. La paciente 6 tiene ahora alrededor de cuatro fogajes
diurnos y un fogaje nocturno.
Ejemplo
2
El paciente 7 es un hombre de 38 años de edad
con una historia de meningitis tuberculosa en la niñez, que resultó
en un retraso mental severo, convulsiones y disfunción del
hipotálamo manifestada a través de episodios de hipotermia que
ocurrían una vez cada dos años. Se añadió la gabepentina a su
régimen anti convulsivo de fenobarbital y carbamazepina para el
control de las convulsiones. Durante los seis meses siguientes el
paciente tuvo 23 episodios de hipotermia, a menudo con falta de
respuesta concomitante. La temperatura más baja reportada fue de 95
0ºF, con una temperatura hipotérmica promedio de 96,7ºF. Todas las
temperaturas se registraron por vía rectal. Las pruebas de azúcar
en sangre y función tiroidea se mantuvieron normales a lo largo de
estos eventos. Después de seis meses de tratamiento con gabepentina,
no se administró con posterioridad. El próximo episodio hipotérmico
del paciente ocurrió un año y medio después. El paciente 7 ha
experimentado dos episodios hipotérmicos posteriores, pero la
frecuencia de éstos fue sustancialmente menor que la experimentada
durante los seis meses del tratamiento. No se ha reportado que
ninguna otra medicación en la historia del paciente aumente la
frecuencia de los episodios de hipotermia.
El paciente 7 ha experimentado un incremento de
alrededor de 100 veces en la frecuencia de sus episodios de
hipotermia durante los seis meses de tratamiento con gabepentina.
Una vez que se interrumpía el tratamiento con gabepentina los
episodios de hipotermia regresaban sustancialmente a su frecuencia
base inicial.
Aunque se desconoce el mecanismo real de acción
de la gabepentina, se ha mostrado que los sitios singulares de
enlace de la gabepentina[_{3}H]- se concentran en la
corteza, el hipocampo, los ganglios basales y el cerebelo del
cerebro de ratas macho (Thurlow et al., "Comparison of the
Autoradiographic Binding Distribution of
[_{3}H]-Gabapentin with Excitatory Amino Acid
Receptor and Amino Acid Uptake Site Distributions in Rat Brain",
Br. J. Pharmacol., 118:457-465 (1996)).
Estos sitios de enlace se conocen están ubicados en la subunidad
\alpha_{2}\delta de VGCC (Gee et al., "The Novel
Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurontin), Binds to the Alpha 2
Delta Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem.,
271:5768-5776 (1996)). La actividad hipotalámica del
canal de calcio está implicada como un mediador de la regulación de
la temperatura (Pillai et al., "Activation of
Dihydropyridine Receptors Differentially Regulates Temperature
Responses in Rat", Pharmacol. Biochem. Behav.,
25:549-554 (1986)). VGCC del tipo N se concentran
en la corteza cerebral de conejos hembra y macho, en los ganglios
basales, hipocampo y el hipotálamo ventro medio (VMH) (Whorlow et
al., "Distribution of N-Type Ca2+ Channel
Binding Sites in Rabbit Brain Following Central Administration of
Omega-Conotoxin GVIA", Eur. J. Pharmacol.,
315:11-18 (1996)). La inhibición del VMH de una
rata in vivo causa hipotermia (Shiraishi et al.,
"Hypothermia Following Injection of
2-deoxy-D-glucose
Into Selected Hypothalamic Sites", Am. J. Physiol.,
239:R265-R269 (1980)). El VMH también alberga la
mayor proyección de sustancia P a un centro principal de
enfriamiento del hipotálamo, el área media pre óptica (Yamano et
al., "A Substance P-Containing Pathway from
the Hypothalamic Ventromedial Nucleus to the Medial Preoptic Area
of the Rat: An Immunohistochemical Analysis",
Neuroscience,18:395-402 (1986)). Sin quedar
atados por la teoría, se cree que el VMH puede representar el punto
de acción de la gabepentina en el tratamiento de fogajes y en la
exacerbación de los episodios de hipotermia del paciente 7.
Claims (17)
1. El uso de un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico en la producción de un
medicamento para el tratamiento de los fogajes en un paciente.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es gabepentina y se administra en una cantidad de 300
a 900 mg. diarios.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
el paciente es un paciente femenino.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
el paciente femenino sufre de postmenopausia.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
la menopausia se ha inducido mediante medicamentos.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
el medicamento es un compuesto antiestrógeno.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
el compuesto antiestrógeno es tamoxifeno.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que
el paciente es un paciente masculino.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
el paciente masculino experimenta fogajes inducidos por
medicamentos.
10. El uso de un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico en la producción de un
medicamento para el tratamiento de un síntoma de variación hormonal
en un paciente femenino.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
el paciente es una paciente femenina en postmenopausia.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
la menopausia ha sido inducida mediante medicamento, de forma
quirúrgica o es natural.
13. El uso de un análogo al ácido
\gamma-aminobutírico en la producción de un
medicamento para el tratamiento de la fiebre en un paciente.
14. El uso según las reivindicaciones 10 o 13,
en el que el análogo al ácido \gamma-aminobutírico
es gabepentina o pregabalina.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el análogo al ácido \gamma-aminobutírico es
gabepentina o pregabalina
16. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 10 o 13, en el que el medicamento es para
administración oral, parenteral, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por
implantación, por instilación dentro de cavidades o intravesical,
intraocular, dentro de arterias, dentro de lesiones o mediante
aplicación a membranas mucosas.
17. El uso según las reivindicaciones 1, 10 o
13, en el que el medicamento está presente en una composición
farmacéutica que comprende el compuesto y un portador aceptable en
términos farmacéuticos.
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