ES2287263T3 - Inhibidores de cinasas dependientes de ciclina como agentes anticancerigenos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general I: en la que: uno entre X1 y X2 es NR10 y el otro entre X1 y X2 es CR9, y en la que el radical pirrol está mono-, di- o tri-sustituido; Z es NH, NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2 o CH=CH; R1, R2, R3, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, NO2, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R'''''')nNH2, (R'''''')nNH-R'', (R'''''')nN-(R'')(R''''), NH-arilo, N-(aril)2, COOH, COO-R'', COO-arilo, CONH2, CONH-R'', CON-(R'')(R''''), CONH-arilo, CON-(aril)2, SO3H, SO2NH2, CF3, CO-R'' o CO-arilo, en las que los grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, NO2, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí H, alquilo C1-4 sustituido o insustituido, halógeno, NO2, CN, OH, alcoxi sustituido o insustituido, NH2, NH-R'', N-(R'')(R''''), COOH, COO-R'', CONH2, CONH-R'', CON-(R'')(R''''), SO3H, SO2NH2 o CF3; en las que R'' y R'''' son cada uno independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes, cada R'''''' es independientemente un grupo alquileno, y n es 0 ó 1; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con la condición de que cuando X, es NMe, X2 es CH, Z es NH, R3 es H o alquilo C1-3, R4 a R8 son independientemente uno del otro H, alquilo C1-4 insustituido, halógeno, OH, alcoxi C1-3 insustituido, NH2, NH-(alquilo C1-3), N-(alquilo C1-3)(alquilo C1-3), COOH, COO(alquilo C1-3), CF3, entonces R1 y R2 no son ambos H.
Description
Inhibidores de cinasas dependientes de ciclina
como agentes anticancerígenos.
La presente invención se refiere a
4-heteroaril-pirimidinas
2-sustituidas, a su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que las contienen y a su utilización en el
tratamiento de trastornos proliferativos tales como el cáncer, la
leucemia, la psoriasis y similares.
En el documento
EP-A-233.461 se dan a conocer
determinadas N-(fenil
sustituido)-2-pirimidinaminas
4,5,6-sustituidas que presentan propiedades
antiasmáticas. Determinadas
4-heteroaril-N-(fenil-3-sustituido)-2-piridinaminas
que poseen propiedades antiproliferativos y que inhiben las
proteína cinasas C, la tirosina proteína cinasa asociada al
receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGF-R-TPK), así como CDK1/ciclina B
se han dado a conocer en el documento WO 95/09847 en el que a
título de ejemplo el heteroarilo es piridilo e indolilo.
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, páginas
2716-2725, Paul, R. et al. da a conocer una
clase adicional de fenilamino-pirimidinas que
poseen actividad antiinflamatoria. Estos compuestos incluyen grupos
pirrólicos no sustituidos, grupos de 2-tienilo
monosustituidos y grupos de
dimetil-3-furilo en la posición 4
del anillo de pirimidina.
El documento WO 95/09852 (Ciba Geigy AG) se
refiere a los derivados de
N-(fluoroalcoxifenil)-2-pirimidinamina
que sirven para el tratamiento de trastornos proliferativos. Estos
compuestos pueden llevar sustituyentes de
4-piridilo,
N-óxido-4-piridilo,
3-indolilo, isoquinolinilo, tienilo o
1H-pirrolilo en la posición 4 del anillo de
pirimidina.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una clase adicional de compuestos antiproliferativos
de
N-fenil-2-pirimidina.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la
presente invención no son inhibidores de la proteína cinasa C. Como
se expone a continuación en la presente memoria, su actividad puede
demostrarse por inhibición de la proliferación celular en estirpes
celulares y/o inhibición de las enzimas cinasa dependientes de
ciclina.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general I:
en la
que:
uno entre X^{1} y X^{2} es NR^{10} y el
otro entre X^{1} y X^{2} es CR^{9}, y en la que el radical
pirrol está mono-, di- o tri-sustituido;
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9} y R^{10}
son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R''')nNH_{2},
(R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''),
NH-arilo, N-(aril)_{2}, COOH,
COO-R', COO-arilo, CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-arilo,
CON-(aril)_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3},
CO-R' o CO-arilo, en las que los
grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno,
NO_{2}, CN, OH, O-metilo, NH_{2}, COOH,
CONH_{2} y CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente entre sí H, alquilo inferior sustituido o
insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi sustituido o
insustituido, NH_{2}, NH-R', N-(R')(R''), COOH,
COO-R', CONH_{2}, CONH-R',
CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2} o CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes, cada K''' es independientemente un grupo alquileno, y n
es 0 ó 1; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
con la condición de que cuando X, es NMe,
X_{2} es CH, Z es NH, R^{3} es H o alquilo
C_{1-3}, R^{4} a R^{8} son independientemente
uno del otro H, alquilo C_{1-4} insustituido,
halógeno, OH, alcoxi C_{1-3} insustituido,
NH_{2}, NH-(alquilo C_{1-3}), N-(alquilo
C_{1-3})(alquilo C_{1-3}), COOH,
COO(alquilo C_{1-3}), CF_{3}, entonces
R^{1} y R^{2} no son ambos H.
Tal como se utiliza en la presente memoria el
término "alquilo" incluye los grupos alquilo tanto de cadena
lineal como ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc. y la expresión
"alquilo inferior" se utiliza asimismo para los grupos que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se utiliza para incluir
los grupos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo
fenilo, naftilo, etc.
El término "aralquilo" se utiliza como una
conjunción de los términos alquilo y arilo proporcionados
anteriormente.
Los compuestos de fórmula I son aquellos que
llevan un radical pirrólico mono-, di- o trisustituido, unido al
anillo de pirimidina por uno de los átomos de carbono del anillo.
Preferentemente, el radical pirrol es un grupo
pirrol-3-ilo (es decir X^{1} es
CR^{9} y X^{2} es NR^{10}, preferentemente NH) y está di- o
tri-sustituido.
El grupo pirrol puede estar sustituido por
R^{1}, R^{2}, R^{9} y R^{10}. Preferentemente, R^{1},
R^{2} y cuando proceda R^{9} y R^{10} son independientemente
H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, NO_{2}, CN,
OH, alcoxi, ariloxi, (R''')nNH_{2}, (R''')nNH-R',
(R''')nN-(R')(R''), NH-arilo,
N-(aril)_{2}, COOH, COO-R',
COO-arilo, CONH_{2}, CONH-R',
CON-(R')
(R''), CONH-arilo, CON-(aril)_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-R' o CO-arilo, en las que los grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, CN, OH, O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3}. Más preferentemente R^{10} es H.
(R''), CONH-arilo, CON-(aril)_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-R' o CO-arilo, en las que los grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, CN, OH, O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3}. Más preferentemente R^{10} es H.
Más preferentemente, R^{1}, R^{2} y R^{9}
se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno,
NO_{2}, CN, (R''')nN-(R')(R''), CONH_{2}, un grupo alquilo
C_{1-4} y un grupo heterocíclico.
Preferentemente, por lo menos uno, más preferentemente por lo menos
dos o tres de entre R^{1}, R^{2} y R^{9} no son hidrógeno.
Preferentemente, R^{1} es H, CN, halógeno,
nitro, alquilamino o un grupo heterocíclico. Cuando R^{1} es
hidrógeno, se selecciona preferentemente de entre cloro o bromo.
Cuando R^{1} es alquilamino, es preferentemente dietilaminometilo
o dimetilaminometilo. Cuando R^{1} es un grupo heterocíclico es
preferentemente morfolin-4-ilmetilo
o
4-metil-piperazin-1-ilmetilo.
Lo más preferentemente, R^{1} es H o CN.
Aun más preferentemente, cuando R^{1} es como
se describió preferentemente, R^{2} y R^{9} son ambos alquilo
inferior, preferentemente metilo.
El grupo Z es preferentemente NH, NHSO_{2} o
NHCH_{2}, lo más preferentemente NH.
Los sustituyentes de fenilo R^{4} a R^{8} se
seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno,
nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoilo, sulfamilo,
CN, N(R')(R''), alquilo C_{1-4} y alquilo
C_{1-4} sustituido.
Más preferentemente, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son independientemente entre sí H, alquilo
inferior insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, N-(R')(R'') o
CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes y n es 0 ó 1;
Aún más preferentemente, R^{4} a R^{8} se
seleccionan independientemente de entre H, F, NH_{2}, NO_{2},
OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} y dimetilamino. Dentro de
las preferencias para R^{4} a R^{8}, R^{4} y R^{8} son más
preferentemente hidrógeno.
Por lo tanto, las formas de realización
particularmente preferidas incluyen
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetilpirrol-3-il)pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está 2-, 3- ó
4-sustituido por lo menos por uno entre H, F,
NH_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} u
OMe.
Dentro de esta forma de realización específica,
el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F,
NH_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} u OMe en
cualquiera de las posiciones 2, 3 ó 4 o disustituido por
2,4-difluoro, 3,5-difluoro,
3,4-difluoro, 2,4-dicloro,
3,5-dicloro, 3,4-dicloro o
4-cloro-3-trifluorometilo.
Las formas de realización más particularmente
preferidas incluyen
2-[N-(fenil)]-4-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo)pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está 2-, 3- ó
4-sustituido por lo menos por uno entre F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I o
CF_{3}.
Dentro de esta forma de realización específica,
el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2},
NO_{2}, OH, I o CF_{3} en cualquiera de las posiciones 3 ó 4 o disustituido por 4-metil-3-nitro, 3-yodo-4-metilo, 4-cloro-3-metilo, 3-hidroxi-4-metilo, 4-fluoro-3-metilo o 4-metil-3-fluoro.
NO_{2}, OH, I o CF_{3} en cualquiera de las posiciones 3 ó 4 o disustituido por 4-metil-3-nitro, 3-yodo-4-metilo, 4-cloro-3-metilo, 3-hidroxi-4-metilo, 4-fluoro-3-metilo o 4-metil-3-fluoro.
\newpage
Además las formas de realización más
particularmente preferidas incluyen;
- -
- 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas en la que el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en la posición 4, preferentemente por un grupo fluoro o N(CH_{3})_{2}.
- -
- 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-halógeno-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas en la que el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en las posiciones 3 ó 4, preferentemente por un grupo 4-fluoro o 3-nitro, siendo el halógeno preferentemente cloro o bromo.
- -
- 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-dialquilaminoalquil-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas en la que el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en la posición 4, preferentemente por fluoro, siendo el grupo dialquilaminoalquilo preferentemente dietilaminometilo o dimetilaminometilo.
- -
- 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-(heterociclo)-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas en la que el grupo fenilo está preferentemente monosustituido por F, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en la posición 4, preferentemente por fluoro o 3-nitro, siendo el grupo heterociclo preferentemente 5-morfolin-4-ilmetilo o 4-metil-piperazin-1-ilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, los compuestos de la
presente invención se seleccionan de entre:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
(3,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(3,5-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
4-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
3-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
(2,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(2,4-dicloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina
(3-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
N-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
(3-cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(4-fluoro-fenil)-[4-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-amino-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
{4-[2,4-dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras de los compuestos mencionados
anteriormente se ilustran en la Figura 1.
Particularmente los compuestos preferidos
observados son aquellos que son inhibidores de CDK que presentan
una IC_{50} para cdk2/ciclina E o menos de 5 \muM (\pm0,05),
incluyendo:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
(3,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(3,5-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
4-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
3-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
(3-cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitril
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(4-fluoro-fenil)-[4-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
{4-[2,4-dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
De estos compuestos, son más preferidos aquellos
que son inhibidores de CDK con IC_{50} para cdk2/ciclina E
inferior a 1 \muM (\pm 0,05), incluyendo:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
De éstos, aún más preferidos son aquellos
compuestos con IC_{50} para cdk2/ciclina E inferior a 0,5 \muM
(\pm 0,05), que son:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina,
y
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que los compuestos siguientes son
agentes antiproliferativos particularmente eficaces, como se
demuestra mediante ensayos en células:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
(3-cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(4-fluoro-fenil)-[4-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
{4-[2,4-dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
I poseen actividad antiproliferativa y se cree por lo tanto que son
de utilización en el tratamiento de trastornos proliferativos tales
como cánceres, leucemias y otros trastornos asociados a la
proliferación celular incontrolada tales como la psoriasis y
restenosis. Tal como se define en la presente memoria, un efecto
antiproliferativo comprendido dentro del alcance de la presente
invención puede demostrarse por la capacidad para inhibir la
proliferación celular en un ensayo celular completo in
vitro, utilizando por ejemplo cualquiera de las estirpes
celulares A549, HT29, Saos-2, HeLa o
MCF-7, o presentando la inhibición de una enzima
CDK (tal como CDK2 o CDK4) en un ensayo apropiado. Estos ensayos,
incluyendo los métodos para su rendimiento, se describen con más
detalle en el Ejemplo 3. Utilizando dicha estirpe celular y ensayos
enzimáticos puede determinarse si un compuesto es antiproliferativo
en el contexto de la presente invención.
Sin desear estar ligado por la teoría, se cree
que los compuestos de la presente invención ejercen su efecto
antiproliferativo de manera dependiente de una no proteína cinasa C
(PKC). Muchos de los compuestos inhiben las enzimas cinasa
dependientes de ciclina (CDK) que se ha demostrado que están
implicadas en el control del ciclo celular. Estas CDK incluyen CDK2
y CDK4 y particularmente sus interacciones respectivas con la
ciclina E y la ciclina D1. Se cree además que estos compuestos de
la presente invención presentan ventajas al ser selectivos para las
enzimas CDK implicadas en enfermedades proliferativas. El término
"selectivo" significa que aunque es posible que presente algún
efecto inhibidor sobre otra enzima (tal como PKC), el compuesto es
preferentemente eficaz contra una enzima implicada en enfermedades
proliferativas.
Los compuestos de la invención pueden inhibir
alguno de los pasos o etapas en ciclo celular, por ejemplo, la
formación de la envoltura nuclear, la salida de la fase latente del
ciclo celular (G0), la evolución de G1, la descondensación
cromosómica, la descomposición de la envoltura nuclear, START, la
iniciación de la replicación del ADN, la evolución de la
replicación del ADN, la terminación de la replicación del ADN, la
duplicación del centrosoma, la evolución de G2, la activación de las
funciones mitótica o meiótica, la condensación cromosómica, la
separación del centrosoma, la nucleación microtubular, la formación
y función del husillo, las interacciones con las proteínas
microtubulares motrices, la separación y segregación de cromátidas,
la inactivación de las funciones mitóticas, la formación del anillo
contráctil y las funciones citocinéticas. En particular, los
compuestos de la invención pueden influir en determinadas funciones
génicas tales como la unión de la cromatina, la formación de los
complejos de replicación, la autorización para la replicación, la
fosforilación u otra actividad con modificación secundaria, la
degradación proteolítica, la unión microtubular, la unión a la
actina, la unión a la septina, la actividad de la nucleación del
centro de organización microtubular y la unión a componentes de la
serie de reacciones de señalización del ciclo celular.
Una forma de realización adicional de la
presente invención se refiere por consiguiente a la utilización de
uno o más compuestos de fórmula I para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de trastornos proliferativos.
Preferentemente, el trastorno proliferativo es un cáncer o leucemia.
La expresión trastorno proliferativo se utiliza en la presente
memoria en sentido amplio para incluir cualquier trastorno que
requiera control del ciclo celular, por ejemplo los trastornos
cardiovasculares tales como la restenosis y la cardiomiopatía, los
trastornos autoinmunitarios tales como la glomerulonefritis y la
artritis reumatoide, los trastornos dermatológicos tal como la
psoriasis, los trastornos antiinflamatorios, antimicóticos y
antiparasitarios tales como la malaria, el enfisema y la alopecia.
En estos trastornos, los compuestos de la presente invención pueden
provocar apoptosis o mantener la estasis en las células deseadas
como se requiere.
En una forma de realización particularmente
preferida, la invención se refiere a la utilización de uno o más
compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de un trastorno dependiente de CDK o
sensible a la misma. Los trastornos dependientes de CDK están
asociados a un nivel de actividad por encima de lo normal de una o
más enzimas CDK. Dichos trastornos están preferentemente asociados a
un nivel de actividad anormal de CDK2 y/o CDK4. Un trastorno
sensible a CDK es un trastorno en el que la causa principal no es
la concentración de CDK, sino que está corriente abajo de la
aberración metabólica principal. En tales escenarios, CDK2 y/o CDK4
puede decirse que forman parte de la serie de reacciones metabólicas
sensibles y los inhibidores de CDK pueden ser activos por
consiguiente para tratar dichos trastornos. Tales trastornos son
preferentemente el cáncer o los trastornos leucémicos.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
uno entre X^{1} y X^{2} es NH y el otro
entre X^{1} y X^{2} es CR^{9}, y en la que el radical pirrol
está mono-, di- o tri-sustituido;
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} son
independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi, NH_{2},
NH-R', N-(R')(R''), NH-arilo,
N-(aril)_{2}, COOH, COO-R',
COO-arilo, CONH_{2}, CONH-R',
CON-(R')(R''), CONH-arilo, CON-(aril)_{2},
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-R' o
CO-arilo, en las que los grupos alquilo, arilo,
aralquilo y heterociclo pueden estar más sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente entre sí H, alquilo inferior sustituido o
insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi sustituido o
insustituido, NH_{2}, NH-R', N-(R')(R''), COOH,
COO-R', CONH_{2}, CONH-R',
CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2} o CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
para la preparación de un medicamento destinado
al tratamiento de una enfermedad proliferativa.
La expresión "trastorno proliferativo" se
ha expuesto anteriormente y la misma definición se aplica en el
segundo aspecto de la invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a la utilización de los compuestos de fórmula II para la
preparación de un medicamento destinado a su utilización en el
tratamiento de infecciones antivíricas. Dichas infecciones víricas
incluyen VZV, VSH de tipo 1 y 2 y VIH. Preferentemente, los
compuestos se utilizan en el tratamiento de VIH y de los trastornos
relacionados con VIH.
Las formas de realización preferidas de estos
aspectos adicionales de la invención son idénticas a las descritas
anteriormente con respecto al primer aspecto.
En una forma de realización particularmente
preferida, se administran uno o más compuestos de la invención en
combinación con uno o más agentes anticancerígenos. En tales casos,
los compuestos de la invención pueden administrarse consecutiva,
simultánea o sucesivamente con uno o más agentes
anticancerígenos.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
expresión "preparación de un medicamento" incluye la
utilización de un compuesto de fórmula I directamente como
medicamento además de su utilización en un programa de
identificación de más agentes antiproliferativos o en cualquier
etapa de la preparación de dicho medicamento.
Los compuestos de la presente invención (primer
y segundo aspecto) pueden estar presentes como sales o ésteres, en
particular sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención (primer y segundo aspectos) incluyen las
sales de adición del ácido o de bases adecuadas. Un estudio de las
sales farmacéuticas adecuadas puede encontrarse en Berge et al.,
J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las
sales se forman, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes tales
como los ácidos minerales, p. ej. ácido sulfúrico, ácido fosfórico o
ácidos hidrohálicos; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes,
tales como los ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono
que están insustituidos o sustituidos (p. ej., por halógeno), tal
como el ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados, por ejemplo el oxálico, malónico, succínico, maleico,
fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos,
por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico
o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo los ácidos aspártico o
glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos,
tales como los ácidos alquil (C_{1}-C_{4})- o
aril-sulfónicos que están insustituidos o
sustituidos (por ejemplo, por un halógeno) tal como el ácido
metansulfónico o p-toluensulfónico.
Los ésteres se forman utilizando ácidos
orgánicos o alcoholes/hidróxidos, dependiendo del grupo funcional
que esté esterificado. Las ácidos orgánicos incluyen los ácidos
carboxílicos, tales como los ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 12
átomos de carbono que están insustituidos o sustituidos (p. ej., por
halógeno), tal como el ácido acético; con ácidos dicarboxílicos
saturados o insaturados, por ejemplo el oxálico, malónico,
succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico,
láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo
los ácidos aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos
sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos alquil
(C_{1}-C_{4})- o aril-sulfónicos
que están insustituidos o sustituidos (por ejemplo, por un
halógeno) tal como el ácido metansulfónico o
p-toluensulfónico. Los hidróxidos adecuados
incluyen los hidróxidos inorgánicos, tales como el hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio. Los
alcoholes comprenden los alcanoalcoholes de 1 a 12 átomos de
carbono que pueden estar insustituidos o sustituidos, por ejemplo,
por un halógeno).
En todos los aspectos de la presente invención
expuestos anteriormente, la invención comprende, cuando proceda
todos los enantiómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I.
El experto en la materia reconocerá los compuestos que poseen
propiedades ópticas (uno o más átomos de carbono quirales) o
características tautoméricas. Los enantiómeros y/o tautómeros
correspondientes pueden aislarse o prepararse por los procedimientos
conocidos en la materia.
La invención se refiere además a los compuestos
de utilización en la presente invención (primer y segundo aspectos)
en sus varias formas cristalinas, formas polimórficas y formas
anhidras. Está muy demostrado en la industria farmacéutica que los
compuestos químicos pueden aislarse en cualquiera de dichas formas
variando ligeramente el procedimiento de purificación y/o la forma
de aislamiento de los solventes utilizados en la preparación de la
síntesis de dichos compuestos.
La invención comprende además los compuestos
(primer y segundo aspecto) de utilización en la presente invención
en forma de profármaco. Dichos profármacos son generalmente
compuestos de fórmula I en los que uno o más de los grupos
apropiados ha sido modificado de modo que la modificación puede
revertir en la administración a un ser humano o mamífero. Dicha
reversión es realizada normalmente por una enzima natural presente
en dicho sujeto, aunque es posible que se administre un segundo
agente junto con dicho profármaco a fin de llevar a cabo la
reversión in vivo. Ejemplos de dichas modificaciones
comprenden el éster (por ejemplo, cualquiera de los descritos
anteriormente), en el que la reversión puede realizarse por una
esterasa, etc. Otros de dichos sistemas son bien conocidos por los
expertos en la materia.
La presente invención también comprende
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
invención (primer y segundo aspectos). A este respecto, y en
particular para la terapia humana, aun cuando los compuestos de la
presente invención (incluyendo sus sales, ésteres farmacéuticamente
aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden
administrarse solos, generalmente se administrarán mezclados con un
portador, excipiente o diluyente farmacéutico seleccionado con
relación a la vía de administración deseada y a la práctica
farmacéutica habitual.
Por lo tanto, la presente invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos de fórmula I o II o a las sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con por lo menos
un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
A título de ejemplo, en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la
invención pueden mezclarse con algún o algunos
aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de
suspensión, agente(s) de recubrimiento y/o agente(s)
de solubilización adecuados. Ejemplos de dichos excipientes
adecuados para las diversas formas diferentes de composiciones
farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden encontrarse
en el ``Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, (1994),
editado por A. Wade y P. J. Weller.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden adaptarse a las vías de administración oral,
rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal,
intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica,
intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administración oral, se hace utilización
específica de comprimidos prensados, píldoras, comprimidos,
píldoras, gotas y cápsulas. Preferentemente, estas composiciones
contienen entre 1 y 250 mg y más preferentemente entre 10 y 100 mg
de ingrediente activo por dosis.
Otras formas de administración comprenden
soluciones o emulsiones que pueden ser inyectadas por vía
intravenosa, intraarterial, intratecal, subcutánea, intradérmica,
intraperitoneal o intramuscular, y que se preparan a partir de
soluciones esterilizadas o esterilizables. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden también estar en
forma de supositorios, óvulos vaginales, suspensiones, emulsiones,
lociones, pomadas, cremas, geles, atomizaciones, soluciones o en
polvo.
Un método alternativo de administración
transdérmica consiste en la utilización de un parche cutáneo. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede incorporarse en una crema
constituida por una emulsión acuosa de polietilenglicoles o
parafina líquida. El ingrediente activo puede incorporarse también,
a una concentración comprendida entre 1 y 10% en peso, en una
pomada constituida por una cera blanca o una base de parafina blanda
blanca junto con dichos estabilizantes y conservantes tal como pueda
necesitarse.
Las formas inyectables pueden contener entre 10
y 1.000 mg, preferentemente entre 10 y 250 mg, de ingrediente activo
por dosis.
Las composiciones pueden formularse en forma de
dosificación unitaria, es decir, en forma de fracciones discretas
que contienen una dosis unitaria o de una unidad múltiple o
subunidad de una dosis unitaria.
Cualquier experto en la materia puede determinar
fácilmente una dosis apropiada de una de las presentes composiciones
a administrar a un paciente sin excesiva experimentación.
Típicamente, un médico determinará la dosis existente que sea la
más adecuada para cada paciente y variará con la edad, el peso y la
respuesta de cada paciente. Las dosis expuestas en la presente
memoria son a título de ejemplo del caso medio. Desde luego pueden
existir casos individuales en los que los intervalos de
dosificación superior o inferior se consideren, y tales casos están
comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
En una forma de realización a título de ejemplo,
una o más dosis de 10 a 150 mg/día se administrarán al paciente para
el tratamiento del cáncer.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden comprender además uno o más agentes anticancerígenos
adicionales, por ejemplo, los fármacos anticancerígenos existentes
disponibles en el mercado.
Los agentes anticancerígenos en general son más
eficaces cuando se utilizan combinados. En particular, es deseable
la terapia de combinación a fin de impedir un solapamiento de
mayores toxicidades, mecanismo de acción y mecanismo(s) de
resistencia. Además, también es deseable administrar la mayoría de
los fármacos a sus dosis máximas toleradas en intervalos de tiempo
mínimos entre dichas dosis. Las principales ventajas de combinar
los fármacos quimioterapéuticos consisten en que pueden favorecer
efectos sinérgicos aditivos o posibles mediante interacciones
bioquímicas y también pueden disminuir el afloramiento de la
resistencia en células tumorales precoces que de otro modo hubieran
sido responsables de iniciar la quimioterapia con un solo agente. Un
ejemplo de utilización de interacciones bioquímicas al seleccionar
combinaciones de fármacos se demuestra mediante la administración
de leucovorina para aumentar la fijación de un metabolito
intracelular activo de 5-fluorouracilo a su diana,
timidilato sintetasa, aumentando de este modo sus efectos
citotóxicos.
En los tratamientos actuales del cáncer y
leucemia se utilizan numerosas combinaciones. Un estudio más extenso
de las prácticas médicas puede encontrarse en "Oncologic
Therapies" editado por E. E. Vokes y H. M. Golomb, publicado por
Springer.
Pueden sugerirse combinaciones útiles estudiando
la actividad inhibidora de crecimiento de los compuestos de ensayo
con los agentes conocidos o susceptibles de ser valiosos en el
tratamiento de un cáncer determinado inicialmente o de las estirpes
celulares procedentes de este cáncer. Este procedimiento puede
utilizarse también para determinar el orden de administración de
los agentes, es decir antes, simultáneamente, o después de la
administración. Dicho programa puede ser una característica de todos
los agentes que actúan en el ciclo identificados en la presente
memoria.
Los compuestos de la presente invención (I)
pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante una adaptación de la
síntesis de Traube (A. R. Katritzky, I. Taher, Can. J. Chem.
1986, 64, 2087 y las referencias citadas en ésta), es decir,
mediante la condensación entre los compuestos 1 de
1,3-dicarbonilo o acrilatos 2 ó 3 y amidina 4, como
se muestra en el Esquema 1.
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Esquema
1
Los compuestos I de dicarbonilo a su vez pueden
prepararse por muchos procedimientos conocidos en la técnica (J.
March, en: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, and
Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1992,
pág. 1283). Los acrilatos 2 y 3, que son particularmente adecuados
para los fines de la presente invención, se obtienen a partir de
las metilcetonas heterocíclicas 5 por condensación con
terc-butoxibis(dimetilamino)metano 6
(Esquema 2).
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Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de diamino 4 serán las amidinas
4a o las guanidinas 4b, dependiendo de la definición de Z en la
estructura general I. Las amidinas (HN=CRNH_{2}) pueden obtenerse
a partir de precursores amínicos fácilmente disponibles por
condensación con p. ej. ceteniminas, o por adición de amoniaco a
nitrilos o imidatos adecuados. Las guanidinas 4b (Esquema 3) pueden
elaborarse por numerosos procedimientos conocidos en la materia.
Para los fines de la presente invención, la vía más útil es la
aminación de cianamida 8 con anilinas 9.
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Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso en que 5 sea un pirrol, pueden
aplicarse dos sistemas (véase el Esquema 4), es decir el grupo
acetilo que se utiliza para generar los precursores 2 y 3 de
pirimidina esté en la posición 3 del pirrol (5: X^{1} = CR^{9},
X^{2} = NH; es decir, la estructura 5b) o en la posición 2 del
pirrol (X^{1} = NH, X^{2} = CR^{9}; es decir, la estructura
5c).
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Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
En ambos casos los anillos pirrólicos pueden
montarse utilizando los procedimientos conocidos en la materia. Es
particularmente relevante una modificación de la síntesis de Knorr
(véase, p. ej. J. A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry, 2ª
ed., Van Nostrand Reinhold (UK) Co. Ltd., 1978, págs.
213-215). Para el sistema
pirrol-3-ilo, activado (es decir,
R^{1} = COOEt, CN, etc.) se nitrosilan en primer lugar los
compuestos de carbonilo 10. Las oximas 11 resultantes se condensan
con compuestos de dicarbonilo 12 en presencia de p. ej., cinc-ácido
acético o tionato acuoso, con formación del producto intermedio 13
\alpha-aminocarbonilo reactivo. El sustituyente
R^{1} (p. ej., COOEt, CN) en los 3-acetilpirroles
5b resultantes pueden manipularse además bien directamente, o en
contexto de los productos intermedios 2 o 3, o en los productos I de
pirrolopirimidina. De este modo la descarboxilación (R^{1} =
COOEt) proporcionará productos con R^{1} = H, la oxidación
(R^{1} = CN) proporcionará productos con R^{1} = CONH_{2},
etc. Además, los productos con R^{1} = H pueden transformarse en
varios derivados, particularmente por sustitución electrófila. De
este modo pueden obtenerse fácilmente derivados en los que R^{1}
es, por ejemplo, un grupo halógeno, nitro, amino, alquilo,
alquilamino, etc. En el caso del sistema
pirrol-2-ilo se produce una
situación análoga, aquí un grupo activador necesita estar presente
en el componente carbonilo 15 (p. ej. R^{9} = COOEt, CN, etc.).
Éste se condensa con oximas 16 (procedentes de los compuestos
dicarbonilo 14), de nuevo con formación del producto intermedio 17.
El sustituyente R^{9} en los productos 5c o los derivados pueden
manipularse de la misma manera que el grupo R^{1} en el sistema
pirrol-3-ilo expuesto
anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de estructura
general I pueden obtenerse a partir de precursores de pirimidina
adecuados directamente, p. ej. a partir de pirimidinas
2,4-disustituidas (halógeno, amina, etc.) mediante
sucesivas reacciones de sustitución.
La presente invención se describirá a
continuación a título de ejemplo y con referencia a la figura
siguiente:
La Figura 1 presenta la estructura química de
los compuestos según la invención.
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LC-MS, cromatografía
líquida-espectrometría de masas; RMN, espectroscopia
de resonancia magnética nuclear; t.a. temperatura ambiente; PE,
éter de petróleo (intervalo de ebullición 40-60ºC);
DMSO, sulfóxido de dimetilo.
Se registraron espectros por RMN utilizando un
instrumento Bruker DPX-300. Los desplazamientos
químicos se expresan en ppm (\delta) de tetrametilsilano. Se
utilizó EM Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) para la
cromatografía en columna flash. Se determinaron los puntos de
fusión con un electrotermómetro testo-720 de LEICA y
no se corrigen. Los números de compuesto se presentan entre
corchetes, cuando proceda.
Se calentó a 100ºC durante 22 h una mezcla de
1-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-etanona
(2 g, 15 mmol) en 5 ml de
1,1-bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona.
Los precipitados de la mezcla de reacción se pusieron en suspensión
en EtOAc/PE con enfriamiento. Se filtro el producto en bruto, se
lavó con EtOAc/PE y se secó al vacío para dar el compuesto del
título como sólido púrpura (2,6 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,25 (s, 6H, CH_{3}), 2,45 (s, 6H, CH_{3}),
5,46 (d, 1H, J = 12,6 Hz, CH), 6,35 (s, 1H,
pirrolil-H), 7,63 (d, 1H, J = 12,6 Hz,
CH).
A una mezcla de
3-dimetilamino-1-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-propenona
(1 mmol, 0,19 g) y nitrato de 4-fluorofenil
guanidina (2 mmoles, 0,44 g) en 2-metoxietanol (5
ml) se añadió NaOH (40 mg). Se calentó la mezcla de reacción entre
100 y 120ºC bajo N_{2} durante 6 h. Se evaporó a sequedad el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía flash
(EtOAc/PE 1:2). La recristalización en EtOAc/PE proporcionó el
compuesto del título (174 mg, 62%) como cristales marrones. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,21 (s, 3H, CH_{3}), 2,43
(s, 3H, CH_{3}), 6,33 (s, 1H, pirrolil-H), 6,73
(d, 1H, J =5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,00 (m,
2H, Ph-H), 7,79 (m, 2H, Ph-H), 8,28
(d, 1H, J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 9,16 (s,
1H, NH), 10,59 (s, 1H, NH).
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera análoga a la descrita anteriormente:
Sólido amarillo-anaranjado. P.F.
197-199ºC. LC-MS: m/z = 310
(M+1). C_{16}H_{15}N_{5}O_{2} necesita C, 62,12; H, 4,89;
N, 22,64; se obtiene C, 62,61; H, 4,99; N, 22,20. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 2,71 (d, 6H, CH_{3}), 7,05 (d, 1H,
J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,47 (m, 2H,
Ph-H), 7,78 (m, 1H, Ph-H), 7,81 (s,
1H, Ar-H), 8,07 (m, 1H, Ph-H), 8,51
(d, 1H, J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 8,99 (br.
s, 1H, NH), 9,91 (br. s, 1H, NH).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
2,26 (s, 3H, CH_{3}), 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 6,80 (d, 1H,
J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,47 (m, 2H,
Ph-H), 7,57 (m, 2H, Ph-H), 7,23 (s,
1H, pirrolil-H), 8,32 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
2,23 (s, 3H, CH_{3}), 2,46 (s, 3H, CH_{3}), 6,42 (m, 1H,
pirrolil-H), 6,77 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 7,11 (m, 1H, Ph-H),
7,41 (m, 1H, Ph-H), 8,05 (m, 1H,
Ph-H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 9,21 (s, 1H, Ph-H),
10,46 (br. s, 1H, NH).
P.F. 219-223ºC. MS:
[M+H]^{+} = 299,4 (C_{16}H_{15}ClN_{4} necesita
298,8). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,19 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}),
6,48 (s, 1H, pirrolil-H), 6,82 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,31 (d, 2H, J =8,7
Hz, Ph-H), 7,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 9,45 (s, 1H, Ph-H),
10,72 (br. s, 1H, NH).
P.F. 153,3-156,8ºC. MS:
[M+H]^{+} = 303,6 (C_{16}H_{14}F_{2}N_{4} necesita
300,3). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,25 (s, 3H,
CH_{3}), 2,47 (s, 3H, CH_{3}), 6,42-6,48 (m, 2H,
pirrolil-H y Ph-H), 6,80 (d, 1H,
J = 5,5 Hz, pirimidinil-H),
7,44-7,48 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d,
1H, J = 5,5 Hz, pirimidinil-H).
P.F 189,5-193,4ºC. MS:
[M+H]^{+} = 281,9 (C_{16}H_{16}N_{4}O necesita
280,3). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,23 (s, 3H,
CH_{3}), 2,43 (s, 3H, CH_{3}), 6,44 (s, 1H,
pirrolil-H), 6,75-6,78 (m, 3H,
pirimidinil-H y Ph-H), 7,39 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,17 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H).
P.F 169,0-174,6ºC. MS:
[M+H]^{+} = 281,3 (C_{16}H_{16}N_{4}O necesita
280,3). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,26 (s, 3H,
CH_{3}), 2,47 (s, 3H, CH_{3}), 6,44-6,48 (m, 2H,
pirrolil-H, Ph-H), 6,84 (d, 1H,
J = 5,4 Hz, pirimidinil-H),
7,05-7,10 (m, 2H, Ph-H), 7,32 (m,
1H, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H).
P.F 219-220ºC. MS:
[M+H]^{+} = 302,6 (C_{16}H_{14}F_{2}N_{2} necesita
300,3). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,10 (s, 3H, CH_{3}), 2,36 (s, 3H, CH_{3}),
6,43 (s, 1H, pirrolil-H), 6,77 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,06 (m, 1H,
Ph-H), 7,27 (m, 1H, Ph-H), 7,66 (m,
1H, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 8,71 (s, 1H, Ph-H),
10,70 (br. s, 1H, NH).
P.F
158,5-159-7ºC. MS:
[M+H]^{+} = 335,4 (C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{2} necesita
333,2). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,18 (s, 3H, CH_{3}), 2,38 (s, 3H, CH_{3}),
6,51 (s, 1H, pirrolil-H), 6,90 (d, 1H, J =
5,5 Hz, pirimidinil-H), 7,46 (m, 1H,
Ph-H), 7,71 (m, 1H, Ph-H), 8,05 (m,
1H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 8,49 (s, 1H, Ph-H),
10,80 (br. s, 1H, NH).
P.F
187,7-190-7ºC. MS:
[M+H]^{+} = 368,6 (C_{17}H_{14}ClF_{3}N_{4}
necesita 366,8). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,19 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}),
6,50 (s, 1H, pirrolil-H), 6,89 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,61 (m, 1H,
Ph-H), 8,08 (m, 1H, Ph-H),
8,39-8,42 (m, 2H, Ph-H y
pirimidinil-H), 9,79 (s, 1H), 10,80 (br. s, 1H,
NH).
P.F 165,6-167,9ºC. MS:
[M+H]^{+} = 332,9 (C_{17}H_{15}F_{3}N_{4} necesita
332,3). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,26 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H, CH_{3}),
6,56 (s, 1H, pirrolil-H), 6,94 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,67 (d, 2H, J = 8,5
Hz, Ph-H), 8,09 (d, 2H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz,
pirimidinil-H), 9,82 (s, 1H, NH).
P.F 152,7-154,3ºC. MS:
[M+H]^{+} = 332,6 (C_{17}H_{15}F_{3}N_{4} necesita
332,3). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,26 (s, 3H, CH_{3}), 2,48 (s, 3H, CH_{3}),
6,56 (s, 1H, pirrolil-H), 6,92 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 7,29 (m, 1H,
Ph-H), 7,55 (m, 1H, Ph-H), 8,03 (m,
1H, Ph-H), 8,42-7,45 (m, 2H,
pirimidinil-H y Ph-H), 9,73 (s, 1H,
NH), 10,83 (br. s, 1H, NH).
P.F 140,4-144,2ºC. MS:
[M+H]^{+} = 299,5 (C_{16}H_{15}ClN_{4} necesita
298,8). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,21 (s, 3H, CH_{3}), 2,44 (s, 3H, CH_{3}),
6,51 (s, 1H, pirrolil-H), 6,85 (d, 1H, J =
5,3 Hz, pirimidinil-H), 6,94 (d, 1H, J = 7,6
Hz, Ph-H), 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz,
Ph-H), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz,
Ph-H), 8,19 (s, 1H, Ph-H), 8,37 (d,
1H, J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 9,55 (s, 1H,
NH), 10,78 (br. s, 1H, NH).
P.F 179,9-182,1ºC. MS:
[M+H]^{+} = 307,3 (C_{18}H_{21}N_{5} necesita 307,4).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (s, 3H,
CH_{3}), 2,46 (s, 3H, CH_{3}), 2,91 (s, 6H, CH_{3}), 6,46 (s,
1H, pirrolil-H), 6,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,78 (dd, 2H, J = 6,8, 2,2
Hz, Ph-H), 6,79 (br. s, 1H, NH), 7,45 (dd, 2H,
J = 6,8, 2,2 Hz, Ph-H), 7,80 (br. s, 1H, NH),
8,28 (d, 1H, J = 5,1 Hz, pirimidinil-H).
P.F 185,0-187,4ºC. MS:
[M+H]^{+} = 423,9 (C_{16}H_{14}ClIN_{4} necesita
424,7). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,18 (s, 3H, CH_{3}), 2,41 (s, 3H, CH_{3}),
6,48 (s, 1H, pirrolil-H), 6,84 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H), 7,40 (dd, 1H, J =
8,8, 2,4 Hz, Ph-H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 8,34 (m, 1H, Ph-H), 8,36 (d,
1H, J = 5,4 Hz, pirimidinil-H), 9,61 (s, 1H,
NH), 10,75 (s, 1H, NH).
P.F 200-202ºC. MS:
[M+H]^{+} = 407,4 (C_{16}H_{14}FIN_{4} necesita
408,2). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,18 (s, 3H, CH_{3}), 2,40 (s, 3H, CH_{3}),
6,48 (s, 1H, pirrolil-H), 6,84 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H), 7,35 (m, 1H,
Ph-H), 7,64 (t, 1H, J = 8,0 Hz,
Ph-H), 8,02 (dd, 1H, J = 12,0, 2,2 Hz,
Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,65 (s, 1H, NH), 10,75 (s, 1H,
NH).
Se diluyó cianoacetato de etilo (10 ml, 94
mmoles) con AcOH (20 ml) y se enfrió la solución a -10ºC (baño de
MeOH con hielo). Se disolvió en H_{2}O (10 ml) NaNO_{2} (6,5 g,
94 mmoles) y la solución se añadió gota a gota durante un periodo
de 40 min, manteniendo la temperatura interna <0ºC. Una vez
terminada la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 h
con enfriamiento. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 3 h más. Se diluyó la mezcla con ácido acético (50 ml) y
H_{2}O (50 ml). Se añadió
pentano-2,4-diona (10,6 ml, 103
mmoles) y se calentó la mezcla a \sim75ºC). A esta mezcla de
reacción se añadió Zn en polvo (6,9 g, 105 mmoles) en porciones
durante un periodo de 30 min a una velocidad tal como para mantener
la temperatura interna <90ºC. Se calentó a continuación la
mezcla de reacción durante 30 min más antes de verter en H_{2}O
(1 ml). A partir de la mezcla de reacción se filtró
3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(3,67 g) como sólido blanco desvaído. Se extrajo el filtrado con
EtOAc (3 \times 500 ml). Se lavaron (salmuera) los extractos
orgánicos combinados y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el
disolvente hasta un aceite marrón, que se purificó por
cromatografía (100 g de SiO_{2} eluido con heptano/EtOAc 4:1) para
dar una recogida adicional (4,41 g) de este producto como sólido
amarillo pálido (rendimiento total 72%).
Se disolvió el
3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,2 g, 10 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (15
ml) y AlCl_{3} (2,93 g, 22 mmoles) se añadió en porciones. Se
purgó el vaso de reacción con N_{2} y se enfrió en un baño de
agua con hielo. Se añadió gota a gota AcCl (0,71 ml, 10 mmoles) y la
mezcla se agitó durante 1 h con enfriamiento y durante 3 h más a
temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción mediante
adición cuidadosa de HCl 2 M acuoso. La acidez de la mezcla se
ajustó a aproximadamente pH 6 mediante adición de NaHCO_{3}. Tras
la separación de la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con
EtOAc (3 \times 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas (H_{2}O, a continuación salmuera), se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. Se evaporó el disolvente para dar
4-acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,42 g, 88%) como un sólido tostado pálido. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 2,44 (s, 3H, CH_{3}), 2,45 (s, 3H,
CH_{3}), 2,54 (s, 3H, CH_{3}), 8,75 (br. s, 1H, NH).
Se puso en suspensión el
4-acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,38 g, 8,51 mmoles) en
1,1-bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona
(1,3 ml) y se calentó a 75ºC durante 42 h. Se evaporó la mezcla de
reacción a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en
SiO_{2} (heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título
(1,2 g, 65%) como sólido tostado pálido. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,21 (s, 3H,
CH_{3}), 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 3,32 (s, 6H, CH_{3}), 5,22 (d,
1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,47 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH),
11,96 (br. s, 1H, NH).
A una mezcla de
4-(3-dimetilamino-acriloil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(1,0 mmoles, 0,22 g) y nitrato de 3-nitrofenil
guanidina (1,5 mmoles, 0,36 g) en 2-metoxietanol (5
ml) se añadió K_{2}CO_{3} (138 mg, 1,0 mmoles). Se calentó la
mezcla de reacción a 120ºC en N_{2} durante 18 h. Se evaporó a
sequedad el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía
flash (EtOAc/heptano 1:2) para proporcionar el compuesto del título
como sólido amarillo claro. P.F. 258-259ºC. MS:
[M+H]^{+} = 336,1 (C_{17}H_{14}N_{6}O_{2} necesita
334,3). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,39 (s, 3H,
CH_{3}), 2,49 (s, 3H, CH_{3}), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz,
Ph-H), 7,81 (m, 1H, Ph-H), 7,94 (m,
1H, Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 8,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz,
Ph-H).
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera análoga a la descrita anteriormente:
MS: [M+H]^{+} = 307,7
(C_{17}H_{14}FN_{5} necesita 307,3). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,30 (s, 3H,
CH_{3}), 2,40 (s, 3H, CH_{3}), 6,84 (d, 1H, J = 5,0 Hz,
pirimidinil-H), 7,00 (m, 2H, Ph-H),
7,73 (m, 2H, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 9,46 (s, 1H, NH), 12,19 (br. s, 1H,
NH).
P.F. 272-276ºC. MS:
[M+H]^{+} = 305,8 (C_{17}H_{15}N_{5}O necesita
305,3). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,33 (s, 3H,
CH_{3}), 2,41 (s, 3H, CH_{3}), 6,74-6,56 (m, 3H,
pirimidinil-H/Ph-H), 7,36 (d, 2H,
J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H).
P.F. 195,6-198,9ºC. MS:
[M+H]^{+} = 357,7 (C_{18}H_{14}F_{3}N_{5} necesita
357,3). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,33 (s, 3H,
CH_{3}), 2,44 (s, 3H, CH_{3}), 6,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,20 (br. s, 1H, NH), 7,50 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,71 (d, 2H, J =
8,8 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil), 8,40 (br. s, 1H, NH).
P.F. 178,3-181,2ºC. MS:
[M+H]^{+} = 416,6 (C_{18}H_{14}IN_{5} necesita
415,2). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,39 (s, 3H,
CH_{3}), 2,49 (s, 3H, CH_{3}), 6,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,10 (br. s, 1H, NH), 7,44 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,61 (d, 2H, J =
8,8 Hz, Ph-H), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 8,45 (br. s, 1H, NH).
P.F. 247-250ºC. MS:
[M+H]^{+} = 305,8 (C_{17}H_{15}N_{5}O necesita
305,3). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 2,41 (s, 3H, CH_{3}),
6,33 (m, 1H, Ph-H), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,01 (t, 1H, J = 8,1 Hz,
Ph-H), 7,11 (m, 1H, Ph-H), 7,33 (t,
1H, J = 2,1 Hz, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J
= 5,4 Hz, pirimidinil-H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s,
1H), 12,20 (br. s, 1H, NH).
P.F. 233-237ºC. MS:
[M+H]^{+} = 350,0 (C_{18}H_{16}N_{6}O_{2} necesita
348,6). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}),
2,44 (s, 3H, CH_{3}), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 7,87 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz,
Ph-H), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 8,63 (d, 1H, J = 1,7 Hz,
Ph-H), 9,87 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).
P.F. 189,5-191,7ºC. MS:
[M+H]^{+} = 431,5 (C_{18}H_{16}IN_{5} necesita
429,6). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,29 (s, 3H, CH_{3}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}),
2,43 (s, 3H, CH_{3}), 6,85 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz,
Ph-H), 7,57 (m, 1H, Ph-H),
8,41-8,43 (m, 2H, Ph-H,
pirimidinil-H), 9,48 (s, 1H, NH), 12,20 (br. s, 1H,
NH).
P.F. 194,2-197,9ºC. MS:
[M+H]^{+} = 338,0 (C_{18}H_{16}ClN_{5} necesita
337,8). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 2,31 (s, 3H, CH_{3}),
2,41 (s, 3H, CH_{3}), 6,86 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 7,28 (d, 1H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz,
Ph-H), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz,
Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 9,51 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H,
NH).
P.F. 221-225ºC. MS:
[M+H]^{+} = 320,9 (C_{18}H_{17}N_{5}O necesita
319,4). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,03 (s, 3H, CH_{3}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}),
2,40 (s, 3H, CH_{3}), 6,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz,
Ph-H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz,
Ph-H), 7,29 (d, 1H, J = 0,7 Hz,
Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 4,9 Hz,
pirimidinil-H), 9,08 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 12,17
(br. s, 1H, NH).
P.F.
161,3-164-1ºC. MS:
[M+H]^{+} = 321,6 (C_{18}H_{16}FN_{5} necesita
321,4). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,19 (s, 3H, CH_{3}), 2,30 (s, 3H, CH_{3}),
2,42 (s, 3H, CH_{3}), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz,
Ph-H), 7,53 (m, 1H, Ph-H), 7,61 (dd,
1H, J = 7,1, 2,4 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H,
J = 5,1 Hz, pirimidinil-H), 9,36 (s, 1H, NH),
12,20 (br. s, 1H, NH).
P.F. 177,7-179,9ºC. MS:
[M+H]^{+} = 322,5 (C_{18}H_{16}FN_{5} necesita
321,3). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,15 (s, 3H, CH_{3}), 2,30 (s, 3H, CH_{3}),
2,43 (s, 3H, CH_{3}), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz,
Ph-H), 7,75 (dd, 1H, J = 12,9, 1,5 Hz,
Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,56 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H,
NH).
P.F. 190,6-193,7ºC. MS:
[M+H]^{+} = 334,7 (C_{19}H_{20}N_{6} necesita 332,4).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,36 (s, 3H,
CH_{3}), 2,46 (s, 3H, CH_{3}), 2,94 (br. s, 6H, CH_{3}), 6,66
(d, 1H, J = 5,6 Hz, pirimidinil-H),
6,79-6,80 (m, 2H, Ph-H), 7,05 (br.
s, 1H, NH), 7,40-7,43 (m, 2H, Ph-H),
8,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz, pirimidinil-H), 8,52
(br. s, 1H, NH).
Se disolvió parcialmente
1-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-etanona
(1,1 g, 10 mmoles) en una solución 2 M de amoniaco en MeOH y
H_{2}O_{2} (10 ml de una solución al 27% p/p en H_{2}O) se
añadió gota a gota durante un periodo de 40 min a una velocidad tal
como para mantener la temperatura interna \leq30ºC. Se agitó la
mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. El sólido en suspensión
blanco resultante se filtró y se recristalizó en EtOAc para
proporcionar la amida del ácido
4-acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(1,06 g). Se puso en suspensión una alícuota (720 mg, 4 mmoles) en
1,1-bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butano-2-ona
(2 ml, 9,6 mmoles) en un matraz arrastrado con N_{2} y se calentó
a 75ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla en bruto y se purificó por
cromatografía en SiO_{2} (gradiente de elución EtOAc/MeOH). Se
obtuvo el compuesto del título (449 mg) como un sólido amarillo
pálido. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,30 (s, 3H, CH_{3}), 2,46 (s, 3H, CH_{3}),
2,90 (br. s, 2H, NH), 3,09 (s, 3H, CH_{3}), 3,13 (s, 3H,
CH_{3}), 5,23 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,38 (d, 1H,
J = 12,7 Hz, CH), 10,97 (br. S, 1H, NH).
Se disolvieron parcialmente en
2-metoxietanol (5 ml) la amida del ácido
4-(3-dimetilamino-acriloil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(100 mg, 0,43 mmoles), nitrato de
4-fluorofenilguanidina (139 mg, 0,65 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (94 mg, 0,68 mmoles) y se calentó a 120ºC durante
18 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía en SiO_{2} (elución con gradiente EtOAc/MeOH). Se
disgregó el producto en bruto en iPr_{2}O para proporcionar el
compuesto del título (31 mg) como sólido amarillo pálido. P.F.
93,5-96,8ºC. MS: [M+H]^{+} = 326,9
(C_{17}H_{16}FN_{5}O necesita 325,3). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,36 (s, 3H,
CH_{3}), 2,39 (s, 3H, CH_{3}), 6,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,92 (br. s, 2H, NH), 7,07 (t, 2H,
J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,76-7,78
(m, 2H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,41 (s, 1H, NH), 11,24 (br. s, 1H,
NH).
Se diluyó
pentano-2,4-diona (10,3 ml, 0,1
moles) con AcOH y se enfrió a 0ºC. Se disolvió NaNO_{2} (6,9 g,
0,1 moles) en H_{2}O (10 ml) y se añadió gota a gota, manteniendo
la temperatura interna \leq10ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h
con enfriamiento, a continuación 3 h a temperatura ambiente. Se
disolvió acetoacetato de etilo (14 ml, 0,11 moles) en AcOH/H_{2}O
1:1 (100 ml) y se añadió Zn en polvo (7,19 g, 0,11 moles). A esto
se añadió la solución de oxima y se calentó la mezcla a 100ºC
durante 30 min, a continuación se vertió en H_{2}O (0,8 l). Se
extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 \times 500 ml). Se lavaron
(salmuera) los extractos orgánicos combinados, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía en SiO_{2} (elución en gradiente de
heptano/EtOAc) para proporcionar el éster etílico del ácido
5-acetil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
(4,32 g). Se añadió una alícuota (3,5 g, 16,7 mmoles) a KOH (4,22
g, 75,3 mmoles) disuelto en H_{2}O (5 ml) y se calentó la mezcla a
130ºC durante 18 h. Se enfrió después, se diluyó con H_{2}O (50
ml) y se acidificó con HCl 2 M acuoso. Esta mezcla se extrajo con
EtOAc (3 \times 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en
SiO_{2} (EtOAc) para proporcionar
1-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-etanona
(1,05 g). Una alícuota (536 mg, 3,9 mmoles) se puso en suspensión
en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,2 ml, 8,8 mmoles)
en un matraz con arrastre de N_{2} y se calentó a 90ºC durante 48
h. Se enfrió la mezcla y se disgregó en EtOAc frío. El precipitado
resultante se filtró y se lavó con EtOAc para proporcionar el
compuesto del título (444 mg) como amarillo pálido. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,41 (s, 3H,
CH_{3}), 2,23 (s, 3H, CH_{3}), 2,23 (br. s, 6H, CH_{3}), 4,77
(d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 4,95 (s, 1H,
pirrolil-H), 6,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz,
CH).
3-dimetilamino-1-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-propenona
(125 mg, 0,65 mmoles), nitrato de 4-fluorofenil
guanidina (211 mg, 0,98 mmoles) y K_{2}CO_{3} (149 mg, 1,08
mmoles) se disolvieron parcialmente en
2-metoxietanol y se calentó a 120ºC durante 18 h.
Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía en
SiO_{2} (cartucho 5-g Isolute SI^{TM} eluido
con un gradiente de heptano/EtOAc). Se disgregó el producto en bruto
en iPr_{2}O para proporcionar el compuesto del título (158 mg)
como sólido amarillo pálido. P.F. 168,4-171,5ºC.
MS: [M+H]^{+} = 283,9 (C_{16}H_{15}FN_{4} necesita
282,3). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (s, 3H,
CH_{3}), 2,35 (s, 3H, CH_{3}), 5,85 (s, 1H,
pirrolil-H), 6,83 (d, 1H, J = 5,6 Hz,
pirimidinil-H), 6,87 (br. s, 1H, NH), 7,05 (t, 2H,
J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,51-7,54
(m, 2H, Ph-H), 8,26 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,08 (br. s, 1H, NH).
Se disolvió parcialmente KOH (818 mg, 14,6
mmoles) en DMSO (15 ml) y se agitó durante 5 min. Se añadió
1-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-etanona
(1 g, 7,3 mmoles) en pequeñas porciones y se agitó la mezcla
durante 45 min. Se añadió gota a gota yodometano (0,54 ml, 8,75
mmoles) a un ritmo tal como para mantener la temperatura interna
\leq30ºC. Se agitó la mezcla durante 45 min más, a continuación
se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3 \times
60 ml). Se lavaron (salmuera) los extractos orgánicos combinados,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío para
proporcionar
1-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-etanona
(1,06 g) como sólido rosado. Esto se puso en suspensión en
1,1-bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona
(3,6 ml, 17,5 mmoles) en un matraz con arrastre de N_{2} y se
calentó a 70ºC durante 36 h. Se evaporó la mezcla al vacío y se
disgregó el residuo en EtOAc. Se obtuvo el compuesto del título
(973 mg) como sólido rojizo. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (s, 3H,
CH_{3}), 1,51 (s, 3H, CH_{3}), 2,20 (br. s, 6H, CH_{3}), 2,66
(s, 3H, CH_{3}), 4,57 (d, 1H, J = 12,5 Hz, CH), 5,53 (s,
1H, pirrolil-H), 6,72 (d, 1H, J = 12,7 Hz,
CH).
3-dimetilamino-1-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-propenona
(150 mg, 0,73 mmoles), nitrato de 4-fluorofenil
guanidina (189 mg, 0,87 mmoles) y K_{2}CO_{3} (144 mg, 1,04
mmoles) se disolvieron parcialmente en
2-metoxietanol (3 ml) y se calentó a 110ºC durante
36 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía en SiO_{2} (elución con un gradiente de
heptano/EtOAc). Se obtuvo el compuesto del título (20 mg) como
sólido parduzco después de la recristalización en
iPr_{2}O/heptano. P.F. 124,2-128,3ºC. MS:
[M+H]^{+} = 298,4 (C_{17}H_{17}FN_{4} necesita
296,3). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,21 (s, 3H,
CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}), 3,51 (s, 3H, CH_{3}), 6,40 (s,
1H, pirrolil-H), 6,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 7,01 (t, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 7,58-7,61 (m, 2H,
Ph-H), 7,70 (br. s, 1H, NH), 8,28 (d, 1H, J =
5,6 Hz, pirimidinil-H).
Se añadió gota a gota HNO_{3} (0,28 ml de una
solución acuosa al 69% p/v, 4,37 mmoles) a Ac_{2}O (5 ml) a
temperatura ambiente, manteniendo la temperatura interna \leq25ºC.
Se agitó la mezcla de nitración a temperatura ambiente durante 15
min antes de enfriar a -40ºC. Se disolvió
1-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-etanona
(500 mg, 3,64 mmoles) en Ac_{2}O (6 ml) y se añadió gota a gota,
manteniendo la temperatura interna \leq-30ºC. Se
agitó la mezcla a -40ºC durante 30 min, después a -10ºC durante 30
min más. Se vertió la mezcla en agua con hielo (50 ml) y se extrajo
con Et_{2}O (3 \times 60 ml). Se lavaron (salmuera) los
extractos orgánicos combinados, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporaron al vacío para dar un sólido marrón
oscuro. Éste se recristalizó en MeOH para proporcionar
1-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-etanona
(158 mg). Se puso en suspensión una alícuota (150 mg, 0,82 mmoles)
en
1,1-bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona
(0,42 ml, 2,02 mmoles) en un matraz con arrastre de N_{2} y se
calentó a 70ºC durante 18 h. Se disgregó la mezcla en EtOAc para
proporcionar el compuesto del título (119 mg) como sólido marrón.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,30
(s, 3H, CH_{3}), 2,40 (s, 3H, CH_{3}), 2,80 (br. s, 3H,
CH_{3}), 3,07 (br. s, 3H, CH_{3}), 5,19 (d, 1H, J = 12,7
Hz, CH), 7,45 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 12,76 (br, 1H,
NH).
Se disolvieron parcialmente
3-dimetilamino-1-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-propenona
(110 mg, 1,46 mmoles), nitrato de 4-fluorofenil
guanidina (150 mg, 0,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (193 mg, 1,4
mmoles) en 2-metoxietanol y se calentó a 120ºC
durante 18 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía en SiO_{2} (elución con gradiente de
heptano/EtOAc). Se disgregó el producto en bruto en iPr_{2}O para
proporcionar el compuesto del título (22 mg) como sólido anaranjado
pálido. P.F. 166,3-170,1ºC. MS: [M+H]^{+}
= 329,3 (C_{16}H_{14}FN_{5}O_{2} necesita 327,3). RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (s,
3H, CH_{3}), 2,59 (s, 3H, CH_{3}), 6,73 (d, 1H, J = 5,1
Hz, pirimidinil-H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 7,07 (br. s, 1H, NH),
7,55-7,58 (m, 2H, Ph-H), 8,44 (d,
1H, J = 5,1 Hz, pirimidinil-H), 9,40 (br. s,
1H, NH).
Se preparó el compuesto siguiente de manera
análoga:
P.F. 265-268ºC. MS:
[M+H]^{+} = 353,0 (C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} necesita
352,4). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,39 (s, 3H, CH_{3}), 2,48 (br. s, 6H, CH_{3}),
2,82 (s, 3H, CH_{3}), 6,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 6,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 9,18 (s, 1H, NH), 13,00 (br. s, 1H,
NH).
Se disolvió
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(45 mg, 0,14 mmoles) en EtOH (3 ml) y se añadió catalizador
Pd(C) al 10% (10 mg), seguido de hidrato de hidrazina (48
\mul de una solución acuosa al 55% p/p, 0,84 mmoles). Se calentó
a reflujo la mezcla durante 18 h. Se filtró la mezcla enfriada a
través de una almohadilla de filtro auxiliar Celite y el filtrado se
evaporó al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en
SiO_{2} (EtOAc/amoniaco 2 M 20:1 en MeOH) para proporcionar el
compuesto del título (14 mg) como sólido amarillo. P.F.
227-231ºC. MS: [M+H]^{+} = 397,8
(C_{16}H_{16}FN_{5} necesita 297,3). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 1,98 (s, 3H, CH_{3}), 2,37 (s, 3H,
CH_{3}), 4,86 (br. s, 2H, NH_{2}), 6,65 (d, 1H, J = 4,9
Hz, pirimidinil-H), 7,03 (t, 2H, J = 8,3 Hz,
Ph-H), 7,49 (br. s, 2H, NH),
7,58-7,61 (m, 2H, Ph-H), 8,53 (d,
1H, J = 4,9 Hz, pirimidinil-H).
Se disolvió
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(80 mg, 0,28 mmoles) en THF (4 ml) y se enfrió a -50ºC. Se disolvió
N-bromosuccinimida (55 mg, 0,31 mmoles) en THF (2 ml) y se
añadió gota a gota, manteniendo la temperatura interna
\leq-40ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h con
enfriamiento, a continuación se evaporó al vacío. Se trató el
residuo con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 \times 10
ml). Se lavaron (salmuera) los extractos orgánicos combinados, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía en SiO_{2}
(elución con gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (19 mg) como sólido anaranjado después de la
recristalización en iPr_{2}O. P.F. 181,4-183,3ºC.
MS: [M+H]^{+} = 362,9 (C_{16}H_{14}BrFN_{4} necesita
361,2). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,10 (s, 3H,
CH_{3}), 2,36 (s, 3H, CH_{3}), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz,
Ph-H), 7,00 (br. s, 1H, NH),
7,79-7,52 (m, 2H, Ph-H), 8,85 (br.
s, 1H, NH), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H).
Se preparó el compuesto siguiente de manera
análoga:
P.F. 198,1-203ºC. MS:
[M+H]^{+} = 389,3 (C_{16}H_{14}BrN_{5}O_{4}
necesita 361,2). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,49
(s, 3H, CH_{3}), 2,59 (s, 3H, CH_{3}), 6,73 (d, 1H, J =
5,1 Hz, pirimidinil-H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8
Hz, Ph-H), 7,57 (m, 2H, Ph-H), 7,90
(br. s, 1H, NH), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 9,40 (br. s, 1H, NH).
Se disolvió
[4-(2,4-dimetil-5-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(80 mg, 0,28 mmoles) en THF (4 ml) y se enfrió a -60ºC. Se disolvió
N-clorosuccinimida (41 mg, 0,31 mmoles) en THF (2 ml) y se
añadió gota a gota, manteniendo la temperatura interna
\leq-50ºC. Se agitó la mezcla durante 30 min con
enfriamiento, a continuación se evaporó al vacío. Se trató el
residuo con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 \times 10
ml). Se lavaron (salmuera) los extractos orgánicos combinados, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía en SiO_{2}
(elución con gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (37 mg) como sólido anaranjado después de la
recristalización en iPr_{2}O. P.F. 200-203ºC. MS:
[M+H]^{+} = 317,7 (C_{16}H_{14}ClFN_{4} necesita
316,8). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,17 (s, 3H,
CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}), 6,77 (d, 1H, J = 5,9 Hz,
pirimidinil-H), 7,02-7,06 (m, 3H,
Ph-H, NH), 7,54-7,56 (m, 2H,
Ph-H), 7,95 (br. s, 1H, NH), 8,25 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H).
Se diluyó dietilamina (40 \mul, 0,31 mmoles)
con metanol (0,5 ml) y se añadió formaldehído (30 \mul de una
solución acuosa al 37% p/p, 0,37 mmoles). Se añadió
[4-(2,4-dimetil-5-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(87 mg, 0,31 mmoles) en pequeñas porciones y la mezcla se calentó a
reflujo. Después de 1,5 h se diluyó la mezcla con H_{2}O (10 ml).
Se filtró el precipitado resultante y se disgregó en HCl acuoso 2 M.
Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con NaOH acuoso 2 M. Se
extrajo el filtrado con EtOAc (3 \times 15 ml). Se lavaron
(salmuera) los extractos orgánicos combinados, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron al vacío. Se purificó el
producto en bruto por cromatografía en SiO_{2} (elución con
gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título (36 mg) como sólido anaranjado tras la recristalización en
iPr_{2}O. P.F. 71,9-74,2ºC. MS:
[M+H]^{+} = 367,7 (C_{21}H_{26}FN_{5} necesita
367,5). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,10 (t, 6H,
J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,19 (s, 3H, CH_{3}), 2,41 (s, 3H,
CH_{3}), 2,58 (t, 4H, J = 7,8 Hz, CH_{2}), 3,56 (s, 2H,
CH_{2}), 6,78 (d, 1H, J = 5,6 Hz,
pirimidinil-H), 7,00 (t, 2H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 7,61-7,63 (m, 2H,
Ph-H), 8,22 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H).
Los compuestos siguientes se prepararon de
manera análoga:
P.F. 88,4-91,6ºC. MS:
[M+H]^{+} = 340,6 (C_{19}H_{22}FN_{5} necesita
339,4). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,18 (s, 3H,
CH_{3}), 2,56 (s, 6H, CH_{3}), 2,42 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (s,
2H, CH_{2}), 6,75 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 7,00 (t, 2H, J = 8,6 Hz,
Ph-H), 7,13 (br. s, 1H, NH),
7,56-7,59 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d,
1H, J = 5,1 Hz, pirimidinil-H), 8,55 (br. s,
1H, NH).
P.F. 94,7-97,6ºC. MS:
[M+H]^{+} = 382,1 (C_{21}H_{24}FN_{5}O necesita
381,5). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,12 (s, 3H, CH_{3}), 2,33-2,35
(m, 7H, CH_{3}, CH_{2}), 3,55 (m, 4H, CH_{2}), 4,03 (s, 2H,
CH_{2}), 6,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 7,08 (t, 2H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 7,74-7,78 (m, 2H,
Ph-H), 8,28 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,27 (s, 1H, NH), 10,76 (s, 1H,
NH).
P.F. 120,4-123,1ºC. MS:
[M+H]^{+} = 396,4 (C_{22}H_{27}FN_{5} necesita
394,5). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62 (br. s,
4H, CH_{2}), 2,10 (s, 3H, CH_{3}), 2,34 (s, 3H, CH_{3}), 2,37
(s, 3H, CH_{3}), 2,43 (br. s, 4H, CH_{2}), 3,42 (s, 2H,
CH_{2}), 6,67 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,91-6,96 (m, 3H,
Ph-H, NH), 7,50-7,52 (m, 2H,
Ph-H), 8,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 8,30 (br. s, 1H, NH).
Se investigó la selectividad para cinasa en los
compuestos seleccionados de los ejemplos anteriores. Se utilizó un
panel de proteína cinasas, incluyendo las CDK aplicables a la
presente invención, así como un número representativo de cinasas
funcionalmente no relacionadas.
Los ensayos para CDK4/ciclina D1, CDK2/ciclina
E, CDIK1/ciclina B cinasa pueden realizarse controlando la
fosforilación de GST-Rb en un sistema apropiado. De
este modo, la fosforilación de GST-Rb, producida por
CDK4/ciclina D1, CDK2/ciclina E, CDK1/ciclina B se determina
mediante la incorporación de fosfato radiomarcado en
GST-Rb(772-928) utilizando
ATP radiomarcado en un ensayo de cinasa formato in vitro de
96 pocillos. La mezcla de reacción de fosforilación (volumen total
de 40 \mul) estaba constituida por HEPES 50 mM pH 7,4, MgCl_{2}
20 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM, \beta-glicerofosfato
20 mM, NaF 2 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, mezcla de inhibidores de
proteasa (Sigma, véase anteriormente), 0,5 mg/ml de BSA, 1 \mug de
complejo enzimático purificado, 10 \mul de perlas de
GST-Rb-Sepharose, ATP 100 \muM,
0,2 \muCi de ^{32}P-ATP. La reacción se llevó a
cabo durante 30 min a 30ºC con agitación constante. Al final de este
periodo se añade a cada pocillo 100 \mul de HEPES 50 mM, pH 7,4 y
ATP 1 mM y se transfiere el volumen total a una placa filtrada de
GFC. Se lava la placa 5 veces con 200 \mul de HEPES 50 mM, pH 7,4
y ATP 1 mM. A cada pocillo se añadieron 50 \mul de líquido de
centelleo y se mide la radioactividad de las muestras en un contador
de centelleo (Topcount, HP). Se calcularon los índices IC_{50} de
diferentes péptidos utilizando el programa informático GraFit.
Alternativamente, pueden realizarse ensayos de
CDK2/ciclina A cinasa en placas de 96 pocillos utilizando
CDK2/
ciclina A recombinante. El tampón de análisis estaba constituido por \beta-glicerofosfato 25 mM, MOPS 20 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 1 mM, pH 7,4, en el que se añaden 2 a 4 \mug de CDK2/ciclina A con sustrato pRb(773-928). La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla Mg/ATP (MgCl_{2} 15 mM, ATP 100 \muM con 30 a 50 kBq por pocillo de [\gamma-^{32}P]-ATP) y las mezclas se incuban durante 10 a 30 min, como se requiera, a 30ºC. Se interrumpieron las reacciones en hielo, seguido de filtración a través de placas de filtración p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Después de lavar 3 veces con ácido ortofosfórico 75 mM, se secaron las placas, se añadió líquido de centelleo y se incorporó radioactividad medida en un contador de centelleo (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK).
ciclina A recombinante. El tampón de análisis estaba constituido por \beta-glicerofosfato 25 mM, MOPS 20 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 1 mM, pH 7,4, en el que se añaden 2 a 4 \mug de CDK2/ciclina A con sustrato pRb(773-928). La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla Mg/ATP (MgCl_{2} 15 mM, ATP 100 \muM con 30 a 50 kBq por pocillo de [\gamma-^{32}P]-ATP) y las mezclas se incuban durante 10 a 30 min, como se requiera, a 30ºC. Se interrumpieron las reacciones en hielo, seguido de filtración a través de placas de filtración p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Después de lavar 3 veces con ácido ortofosfórico 75 mM, se secaron las placas, se añadió líquido de centelleo y se incorporó radioactividad medida en un contador de centelleo (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK).
La actividad de PKC\alpha puede medirse
mediante la incorporación de fosfato radiomarcado en Histona 3,
según se describe. La mezcla de reacción (volumen total de 65
\mul) está constituida por Tris-HCl 50 mM,
acetato cálcico 1 mM, DTT 3 mM, 0,03 mg/ml de fosfatidilserina, 2,4
\mug/ml de PMA, NP40 al 0,04%, Mg/Cl 12 mM, 100 ng de PKC\alpha
purificada, 0,2 mg/ml de Histona 3, ATP 100 \muM, 0,2 \muCi de
[\gamma-^{32}P]-ATP. La
reacción se lleva a cabo durante 15 min a 37ºC en un agitador de
microplacas y se interrumpe añadiendo 10 \mul de ácido
ortofosfórico 75 mM y colocando la placa sobre hielo. 50 \mul de
la mezcla de reacción se transfiere a la placa filtrante P81 y tras
el lavado del fosfato radioactivo libre (3 veces con 200 \mul de
ácido ortofosfórico 75 mM por pocillo) se añadieron a cada pocillo
50 \mul de líquido de centelleo (Microscint 40) y se mide la
radioactividad en el contador de centelleo (Topcount, HP).
Para su utilización en dichos ensayos CDK2 y/o
PKC pueden obtenerse a partir de fuentes disponibles o producirse
por procedimientos recombinantes como se describe. CDK2/ciclina E
marcada con His y CDK1/ciclina B pueden coexpresarse y PKC\alpha
expresarse singularmente en células de insecto Sf 9 infectadas con
los montajes de baculovirus apropiados. Se recogen las células dos
días después de la infección mediante centrifugación a baja
velocidad y las proteínas se purifican a partir de los sedimentos de
células de insecto por cromatografía de
metal-quelato. En resumen, el sedimento de células
de insectos se lisa en tampón A (Tris-HCl 10 mM, pH
8,0, NaCl 150 mM, NP40 al 0,02% y
\beta-mercaptoetanol 5 mM, NaF 1 mM,
Na_{3}VO_{4} 1 mM y mezcla de inhibidores de proteasa (Sigma)
que contienen AEBSF, pepstatina A, E64, bestatina, leupeptina) por
tratamiento con ultrasonidos. La fracción soluble se clarifica por
centrifugación y se carga en
Ni-NTA-agarosa (Qiagen). Las
proteínas no ligadas se lavaron con NaCl 300 mM, imidazol
5-15 mM en tampón A y las proteínas ligadas se
eluyen con imidazol 250 mM en tampón A. Las proteínas purificadas se
dializan exhaustivamente frente al tampón de almacenamiento (HEPES
20 mM pH 7,4, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NP40 al
0,02%, glicerol al 10% v/v) se toman alícuotas y se almacenaron a
-70ºC. PKC-\alpha (6 \times His puede
purificarse de la misma manera pero utilizando diferentes tampones)
NaH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 8,0 y Triton X-100 al
0,05% en lugar de Tris y NP40 respectivamente.
Los resultados en la Tabla 1 a continuación
demuestran que los compuestos en cuestión presentan un alto grado de
selectividad para la inhibición de las CDK.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos seleccionados de los ejemplos
anteriores se sometieron a un ensayo de proliferación celular
normal utilizando un intervalo de diferentes estirpes celulares de
tumor humano. Se realizaron análisis MTT a las 72 h normalizados
(azul de tiazol; bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio)
(Haselberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L.
Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.;
Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P.
J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10). Se
consiguieron estirpes celulares de tumor humano procedentes del ATCC
(American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard,
Manessas, VA 20110-2209, USA).
Los resultados en la Tabla 2 a continuación
ilustran el efecto antiproliferativo de los compuestos descritos en
esta solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (35)
1. Compuesto de fórmula general I:
en la
que:
uno entre X^{1} y X^{2} es NR^{10} y el
otro entre X^{1} y X^{2} es CR^{9}, y en la que el radical
pirrol está mono-, di- o tri-sustituido;
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9} y R^{10}
son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R''')nNH_{2},
(R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''),
NH-arilo, N-(aril)_{2}, COOH,
COO-R', COO-arilo, CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-arilo,
CON-(aril)_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3},
CO-R' o CO-arilo, en las que los
grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno,
NO_{2}, CN, OH, O-metilo, NH_{2}, COOH,
CONH_{2} y CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente entre sí H, alquilo C_{1-4}
sustituido o insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi
sustituido o insustituido, NH_{2}, NH-R',
N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}
o CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes, cada R''' es independientemente un grupo alquileno, y n
es 0 ó 1; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
con la condición de que cuando X, es NMe,
X_{2} es CH, Z es NH, R^{3} es H o alquilo
C_{1-3}, R^{4} a R^{8} son independientemente
uno del otro H, alquilo C_{1-4} insustituido,
halógeno, OH, alcoxi C_{1-3} insustituido,
NH_{2}, NH-(alquilo C_{1-3}), N-(alquilo
C_{1-3})(alquilo C_{1-3}), COOH,
COO(alquilo C_{1-3}), CF_{3}, entonces
R^{1} y R^{2} no son ambos H.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- X^{1} y X^{2} son CR^{9} y NH
respectivamente;
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} son cada
uno independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R''')nNH_{2},
(R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), COOH,
COO-R', CONH_{2}, CONH-R',
CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3} y
CO-R', en las que los grupos alquilo, arilo y
aralquilo pueden estar más sustituidos con uno o más grupos
seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3};
- Z se selecciona de entre NH, NHSO_{2} y
NHCH_{2};
- R^{4} a R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de entre H, halógeno, nitro, amino, aminoalquilo,
hidroxi, alcoxi, carbamoilo, sulfamilo, N(R')(R'') y alquilo
C_{1-4} sustituido.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es NH y R^{3} es H.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{9} son cada uno independientemente H,
halógeno, CN, NO_{2}, CO(NH_{2}),
(R''')N(R')(R''), un grupo alquilo C_{1-4}
o un grupo heterocíclico.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que cuando R^{1} es halógeno se selecciona de entre cloro y bromo;
cuando R^{1} es alquilamino, es dietilaminometilo o
dimetilaminometilo; cuando R^{1} es un grupo heterocíclico es
morfolin-4-ilmetilo o
4-metil-piperazin-1-ilmetilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es H o CN, y R^{2} y
R^{9} son ambos metilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es H.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R1 es CN.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que:
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente entre sí H, alquilo C_{1-4}
insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, N-(R')(R'') o
CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes y n es 0 ó 1.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{4} a R^{8} se seleccionan independientemente de entre H,
F, NH_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} y
dimetilamino.
11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, en
el que R^{4} y R^{8} son ambos hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetilpirrol-3-il)pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está 2-, 3- 4- ó
5-sustituido por lo menos por uno de entre F,
NH_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} u
OMe.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que el grupo fenilo está monosustituido por F, NH_{2}, NO_{2},
OH, Cl, Br, I, CN, CH_{2}OH, CF_{3} u OMe en cualquiera de las
posiciones 2, 3, 4 ó 5 o disustituido por
2,4-difluoro, 3,5-difluoro,
3,4-difluoro, 2,4-dicloro,
3,5-dicloro, 3,4-dicloro o
4-cloro-3-trifluorometilo.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo)pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está 2-, 3- ó
4-sustituido por lo menos por uno de entre F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, Cl, Br, I o
CF_{3}.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que el grupo fenilo está monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en
cualquiera de las posiciones 3 ó 4 o disustituido por
4-metil-3-nitro,
3-yodo-4-metilo,
4-cloro-3-metilo,
3-hidroxi-4-metilo,
4-fluoro-3-metilo o
4-metil-3-fluoro.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en la
posición 4.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el grupo fenilo está sustituido por un grupo fluoro o
N(CH_{3})_{2}.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-halógeno-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en las
posiciones 3 ó 4.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que el grupo fenilo está sustituido por un grupo
4-fluoro o 3-nitro, siendo el grupo
halógeno cloro o bromo.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-dialquilaminoalquil-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2}, NO2, OH, I o CF_{3} en la
posición 4.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que el grupo fenilo está sustituido por fluoro, siendo
preferentemente el grupo dialquilaminoalquilo dietilaminometilo o
dimetilaminometilo.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, seleccionado de entre
2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-(heterociclo)-1H-pirrol-3-il)-pirimidinaminas
en las que el grupo fenilo está monosustituido por F,
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, OH, I o CF_{3} en la
posición 4.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que el grupo fenilo está sustituido por fluoro, siendo el grupo
heterociclo
5-morfolin-4-ilmetilo
o
4-metil-piperazin-1-il-metilo.
24. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
(3,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(3,5-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
4-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
3-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
(2,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(2,4-dicloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina
(3-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
N-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
(3-cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
(4-fluoro-fenil)-[4-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-amino-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
{4-[2,4-dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto según la reivindicación 24,
seleccionado de entre:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
(3,4-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(4-cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
(3,5-difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
4-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
3-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
(3-cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(4-fluoro-fenil)-[4-(1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina,
y
{4-[2,4-dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuesto según la reivindicación 25,
seleccionado de entre:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
N-[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(5-cloro-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dietilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
y
[4-(2,4-dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la reivindicación 25,
seleccionado de entre:
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina
[4-(2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina
3,5-dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
3,5-dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
amida del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
[4-(2,4-dimetil-5-nitro-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina
[4-(5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina,
[4-(5-dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- X^{1} y X^{2} son NH y CR^{9}
respectivamente;
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} se
seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo, arilo,
aralquilo, heterociclo, halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi,
(R''')_{n}NH_{2}, (R''')_{n}NH-R',
(R''')_{n}N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2},
CF_{3} y CO-R', en las que los grupos alquilo,
arilo y aralquilo pueden estar más sustituidos con uno o más grupos
seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3};
- Z se selecciona de entre NH, NHSO_{2} y
NHCH_{2};
- R^{4}, R^{5} y R^{8} se seleccionan cada
uno independientemente de entre H, halógeno, nitro, amino,
aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoilo, sulfamilo,
N(R')(R''), alquilo C_{1-4} y alquilo
C_{1-4} sustituido;
- R^{6} se selecciona de entre H, halógeno,
nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoilo, sulfamilo,
N(R')(R''), metilo, propilo, butilo y alquilo
C_{1-4} sustituido;
- R^{7} se selecciona de entre H, halógeno,
nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, carbamoilo, sulfamilo,
N(R')(R''), alquilo C_{2-4} y alquilo
C_{1-4} sustituido.
29. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto como se define según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Utilización de un compuesto como se define
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de un trastorno
proliferativo.
31. Utilización según la reivindicación 30, en
la que el trastorno proliferativo es el cáncer o la leucemia.
32. Utilización según la reivindicación 30 ó 31,
en la que el trastorno es un trastorno dependiente de CDK o sensible
al mismo.
33. Utilización según la reivindicación 32, en
la que la enzima CDK es CDK2 y/o CDK4.
34. Utilización de un compuesto de fórmula
en la
que:
uno entre X^{1} y X^{2} es NR^{10} y el
otro entre X^{1} y X^{2} es CR^{9}, y en la que el radical
pirrol está mono-, di- o tri-sustituido;
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9} y R^{10}
son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo,
halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R''')nNH_{2},
(R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''),
NH-arilo, N-(aril)_{2}, COOH,
COO-R', COO-arilo, CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-arilo,
CON-(aril)_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, CF_{3},
CO-R' o CO-arilo, en las que los
grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterociclo pueden estar más
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno,
NO_{2}, CN, OH, O-metilo, NH_{2}, COOH,
CONH_{2} y CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente entre sí H, alquilo C_{1-4}
sustituido o insustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OH, alcoxi
sustituido o insustituido, NH_{2}, NH-R',
N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH_{2},
CONH-R', CON-(R')(R''), SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}
o CF_{3};
en las que R' y R'' son cada uno
independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes, cada R''' es independientemente un grupo alquileno y n
es 0 ó 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
en la preparación de un medicamento para su
utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
35. Utilización según la reivindicación 34, en
el que el compuesto es como se define según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 13.
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