ES2287273T3 - Nanoparticulas paramagneticas. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICACIONES 1. Nanopartículas paramagnéticas con una estructura reticular de componentes aniónicos y catiónicos, que contiene un compuesto de tierras raras elegido entre gadolinio, praseodimio, erbio, europio, neodimio, terbio, samario y disprosio, y donde el componente aniónico se selecciona entre boratos, aluminatos, galatos, silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos, arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos, molibdatos, halogenuros y nitruros, presentando las nanopartículas un tamaño de 1 a 20 nm con una desviación estándar inferior al 30%, exceptuándose los siguientes compuestos: Entre los compuestos que contienen terbio, los que llevan cerio y terbio como parejas de dotandos, y además Sr3Gd2Si6O18:Pb, Mn; (Y, Gd)BO3:Eu; GdVO4:Eu; NaGDF4:Yb, Er; Gd3Ga5O12:Tb; Gd3Ga5O12:Eu; GdTaO4:Tb; LiI:Eu; BaFCl:Eu; BaF-Cl:Sm; BaFBr:Eu; BaFCl0, 5Br0, 5:Sm; BaY2F8:A (A= Pr, Er); BaMg2Al16O27:Eu; BaMgAl14O23:Eu; BaMgAl10O17:Eu; (Ba, Mg)Al2O4:Eu; MgWO4:Sm; CaF2:Dy; CaWO4:Sm; 2SrO.6(B2O3).SrF2:Eu; 3Sr3(PO4)2.CaCl2:Eu; A3(PO4)2.ACl2:Eu (A=Sr, Ca, Ba); (Sr, Mg)2P2O7:Eu; Sr2P2O7:Eu; Sr4Al14O25:Eu; YF3:Yb, Er; YAl3(BO4)3:Nd, Yb; (Y, Ga) BO3:Eu; (Y, Gd) BO3:Eu; Y2Al3Ga2O12:Tb; Y(P, V)O4:Eu; YTaO4:Nb; YAlO3:A (A = Pr, Er); YOCI:Yb, Er; LuVO4:Eu; GdVO4:Eu; LaOBrTb; LaF3:Nd, Ce; BaYb2Fe:Eu; NaYF4:Yb, Er; NaGdF4:Yb, Er; NaLaF4:Yb, Er; LaF3: Yb, Er, Tm; BaYF5:Yb, Er; GaN:A(A= Pr, Eu, Er, Tm); LiNbO3:Nd, Yb; LINbO3:Er; LiLuF4:A (A= Pr, Tm, Er); YVO4:Eu; YVO4:Sm; YVO4:Dy; LaPO4:Eu; Y2SiO5:Eu; Ca3(PO4)2:Eu2+; Ca3(PO4)2:Eu2+, Mn2+; Sr2SiO4:Eu2+; BaAl2O4:EU2+; Y3Al5O12:Eu; Y3Al5O12:Nd; Y2(WO4)3:Eu; CaMoO4:Eu; LaPO4:Ce, Dy; Ca3(PO4)2:Eu2+; Ca3(PO4)2:Eu2+, Mn2+; BaAl2O4: Eu2+.
Description
Nanopartículas paramagnéticas.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se refiere de forma
general a la preparación mejorada de nanopartículas, y en
particular al empleo de nanopartículas paramagnéticas como
intensificadores de contraste para métodos de investigación basados
en RMN.
Mediante los procedimientos de fabricación del
estado de la técnica, todavía no se pueden producir nanopartículas
de manera eficiente dentro de unas gamas de tamaño estrechamente
definidas de pequeña magnitud, como de pocos nanómetros, p.ej. 4
nm. Esto sin embargo sería deseable para numerosas aplicaciones
técnicas. Este objetivo general se resuelve por la presente
invención.
A pesar de que la presente invención cubre un
amplio volumen de protección, tanto en lo referente a la amplitud
de las sustancias reivindicadas como en cuanto a las numerosas
aplicaciones que cabe imaginar, se derivará a continuación de un
estado especial de la técnica. Este estado de la técnica está
formado por el campo de la resonancia (magnética) del núcleo, la
así denominada RMN (Nuclear Magnetic Resonance), resonancia
magnética nuclear.
Este campo de la técnica encuentra aplicación
como método principalmente en la medicina de diagnóstico, pero
también en la investigación y ensayo de materiales.
Dentro del marco de su aplicación práctica, la
RMN se caracteriza por su propiedad de investigación no invasiva.
El procedimiento se basa en la determinación de la distribución
diferente de un tejido a otro de los átomos de hidrógeno, y se
emplea en medicina como TRM (tomografía de resonancia magnética).
Para una breve introducción temática se remite a: "Schild Prof.
Dr. Hans H.: MRI made easy Schering Aktiengesellschaft, 1990, ISBN
3-921817-41-2".
Lo esencial en esta técnica es el elemento hidrógeno. Éste posee un
protón (índice de carga del núcleo Z = 1), y al igual que todos los
elementos con un índice de carga de núcleo impar, dispone de un
impulso conocido como spin nuclear en forma de un giro propio del
único átomo. Este giro genera un momento magnético que convierte al
átomo en cuestión en un dipolo magnético. En un volumen de átomos de
hidrógeno, sin embargo los momentos magnéticos están orientados
irregularmente.
En cambio si se aplica artificialmente un campo
magnético estático exterior, entonces los núcleos de los átomos se
orientan de acuerdo con las líneas del campo magnético. Entonces
quedan paralelos o antiparalelos respecto al eje del campo
magnético exterior. Con la denominada frecuencia de Larmor, los
átomos orbitan alrededor de las líneas del campo magnético del
campo principal, y la mayoría de los núcleos se orientan paralelos
(estado más pobre de energía) con relación al campo magnético
exterior, y una cantidad menor se orienta antiparalela. De este
modo existe un momento magnético suma en dirección z (dirección de
las líneas del campo magnético del campo exterior), y los
componentes situados en el plano xy se anulan al efectuar la suma
vectorial.
Si se aplica ahora un campo electromagnético
alterno (onda de radio AF), exactamente con la frecuencia de
Larmor, entonces debido a la transmisión de energía (resonancia) se
produce una desviación del momento magnético suma, fuera de la
dirección z, siendo la duración del impulso del campo alterno
aplicado y su amplitud los que determinan el ángulo en el que se
desvía el vector de la suma.
Al desaparecer el impulso del campo alterno, el
"retorno" del vector suma perpendicular al plano xy, es decir
nuevamente paralelo al eje z, da lugar a una corriente alterna que
se puede medir sirviéndose de una bobina.
Aquí son regularmente de interés dos parámetros,
expresados respectivamente como tiempos: así el denominado tiempo
de relajación longitudinal o de retícula de spin T1 describe la
constante de tiempo de retorno del componente z del vector suma a
su posición de partida. El así denominado tiempo de relajación
transversal o spin-spin T2 describe desfases
condicionados a la falta de homogeneidad del campo y condicionados
por la relajación.
El tiempo de relajación depende de la intensidad
de campo aplicada y de la clase de tejido. Mediante el tiempo de
relajación se pueden determinar diferencias en la clase de tejido.
Se consigue una medición de resolución local por el hecho de que no
se aplica un campo magnético homogéneo sino un campo de gradiente.
Mediante esta forma de proceder se consigue que la frecuencia de
Larmor, que es proporcional al campo aplicado, tenga una magnitud
diferente en cada capa (delgada) del tejido que se investiga, y que
por lo tanto se puede asignar unívocamente una señal RMN a una capa
de tejido.
La aplicación de la técnica RMN se ha ampliado
dentro del marco de la medicina, además del uso conocido como TRM,
a las siguientes aplicaciones:
Espectroescopía de resonancia magnética (MRS):
En este caso se trata de un reconocimiento que suministra también
informaciones bioquímicas. En este método son metabolitos definidos
los que emiten las señal. Su concentración se puede expresar
opcionalmente de modo gráfico como espectro o codificada en
intensidad luminosa superpuesta con imágenes TRM morfológicas
(véase Thurn und Bücheler, Introducción al diagnóstico radiológico,
Editorial Thieme, 1998).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Angiografía de resonancia magnética (ARM):
Variaciones de la señal TRM a través del caudal sanguíneo debido a
spines movidos que dan lugar a una información adicional, que en
este caso forma la base para la representación de los vasos.
Tomografía cardíaca de resonancia magnética: El
diagnóstico de las enfermedades cardíacas se basa en este caso no
exclusivamente a una información morfológica de imágenes sino que va
acoplada con análisis funcionales. Este acoplamiento es el
resultado de un reconocimiento TRM del corazón activado por
electrocardiograma, y una futura reconstrucción (por ejemplo en
forma de una vista tridimensional), permite reconocer debilidades
funcionales del corazón.
MR-Functional-imaging:
Las zonas del cerebro activadas permiten medir un tiempo T2 superior
debido a un mayor flujo sanguíneo y mayor consumo de oxígeno, y con
ello llegan a tener una señal ligeramente más intensiva en las
secuencias ponderadas de T2. Una imagen de sustracción de los
estados con y sin actividad permite reconocer las áreas
activadas.
Un reconocimiento TRM consiste por lo general en
por lo menos una serie ponderada T1 y una serie ponderada T2. Sin
embargo en numerosos planteamientos se ha establecido añadir a estos
dos reconocimientos una ponderación TI con inclusión de agente de
contraste. Aproximadamente en un tercio de los reconocimientos RM se
emplean agentes de contraste. Éstos acortan los tiempos de
relajación T1 y T2 en los tejidos, con el objetivo de incrementar
el contraste de tejidos, y con ello poder evaluar mejor tanto la
anatomía y los desarrollos fisiológicos como también poder
representar con mayor claridad estados patológicos.
El mecanismo del incremento de contraste en el
campo de la RMN sirviéndose de un agente de contraste se basa en la
presencia de un electrón no emparejado. Este electrón tiene un
momento magnético que es aproximadamente 1000 veces más intenso que
el de un protón. Este momento da lugar a una modificación más rápida
del campo magnético local. Los dipolos de los electrones no
emparejados tienen una susceptibilidad magnética considerablemente
más intensa, cuando están dispuestos en estructuras cristalinas
densamente empaquetadas. Estas sustancias se designan como
superparamagnéticas, con una susceptibilidad magnética de 100 a 1000
veces superior que las sustancias paramagnéticas. Tienen un efecto
notablemente superior sobre el contraste de imagen (acortamiento de
T2) que las sustancias paramagnéticas.
También para aumentar la intensidad de la señal
se pueden utilizar sustancias paramagnéticas. Incluso en pequeña
concentración están ya en condiciones de incrementar la intensidad
de la señal. En una concentración superior, la intensidad de la
señal alcanza un cierto nivel, y al seguir aumentando la
concentración vuelve a disminuir. Esto es aproximadamente
igualmente válido para tomas ponderadas T1 como T2, donde el nivel
descrito seguido de disminución de la intensidad de la señal en la
imagen T1 se alcanza antes al aumentar la concentración del agente
de contraste.
En la búsqueda de agentes de contraste se ha
investigado en el estado de la técnica con iones libres de los
elementos de transición (Mn2+, Cu2+, Fe3, Cr3+ y otros), pero fue
preciso volver a renunciar rápidamente a unos planes más extensos
en cuanto a la utilización de esos iones, debido a su excesiva
toxicidad en el cuerpo y su mala solubilidad dentro de la gama del
pH de la sangre fisiológica (7,35-7,45).
Dentro del marco de la RMN, se han acreditado
hoy día en el sector médico principalmente agentes de contraste que
contienen gadolinio, debido a su buena capacidad como agente de
contraste.
Pero dado que el gadolinio, en forma de su
cloruro, sulfato o acetato, tiene efecto tóxico, y se enriquece en
el sistema reticuloendotelial (sistema de monocitos - macrófagos)
así como en el hígado, los huesos y el bazo, se aplica siempre en
forma de un quelato, por ejemplo como dietilentetraminpentaacetato
de gadolinio (Gd-DTPA).
En su estructura química, el ión gadolinio 3+ se
encuentra rodeado de forma relativamente densa por otras moléculas
dentro del quelato. El ión gadolinio tiene un total de 9 puntos de
coordinación.
Para que tenga un efecto de aumento de contraste
es preciso que al ión gadolinio se le una una molécula de agua 12,
para que la separación entre los núcleos de hidrógeno y el ión Gd
sea suficientemente pequeño.
Es un inconveniente el fuerte apantallamiento
del ión gadolinio hacia el exterior debido al formador de quelato.
Esto impide el libre acceso de las moléculas de agua al ión
gadolinio, que es necesario para intensificar el contraste. Si se
rompe la formación de quelato entonces existe el peligro inmediato
de liberación del ión gadolinio tóxico, y sería posible un daño del
organismo. Por este motivo, el sistema "gadolinio más formador de
complejo" tiene unos límites naturales en cuanto al efecto
intensificador de contraste relevante para la RMN.
En esta forma combinada en complejo, el
gadolinio circula de modo puramente extracelular (vasos e
intersticio), y tampoco puede atravesar la barrera (intacta) de
sangre-cerebro. Tampoco tiene lugar una penetración
al interior de las células. Este comportamiento se debe a la
marcada hidrofilia del compuesto.
La segregación tiene lugar mediante filtración
glomerular a través del riñón con un período de semidesintegración
de aproximadamente 90 minutos. No se observó segregación o resorción
tubular. Por lo tanto los quelatos de Gd se pueden emplear
teóricamente como agentes de contraste para urogramas NIRT. La
posibilidad de diálisis del Gd-DTPA viene dada en
la misma medida, efectuándose la segregación aproximadamente en el
mismo tiempo en que es el caso en personas con riñones sanos.
La combinación en el quelato se considera
suficientemente estable, indicándose una constante de estabilidad
de 10^{22}. Se garantiza una vida útil de este compuesto durante
cinco años.
Gd-DTPA puede obtenerse en el
mercado comercialmente, por ejemplo bajo la denominación de producto
"Magnevist^{TM}". La descripción de este agente de contraste en cuanto a su efecto como intensificador de contraste se puede ver en "Felix Roland, Heshiki Atsuko et al. (Editores): ``Magnevist'', Blackwell Science, 3^{a} edición, 1988, pág. 1 a 27". Por lo tanto, para comprensión general y para más detalles técnicos se puede hacer referencia a esta publicación.
"Magnevist^{TM}". La descripción de este agente de contraste en cuanto a su efecto como intensificador de contraste se puede ver en "Felix Roland, Heshiki Atsuko et al. (Editores): ``Magnevist'', Blackwell Science, 3^{a} edición, 1988, pág. 1 a 27". Por lo tanto, para comprensión general y para más detalles técnicos se puede hacer referencia a esta publicación.
El Gd-DTPA en forma libre
combina con calcio y magnesio, respectivamente en forma ionizada, lo
cual significa un desplazamiento drástico en el equilibrio de
electrólitos, y puede dar lugar por ejemplo a alteraciones del
ritmo cardíaco, hasta llegar a la parada cardíaca.
En ensayos bioquímicos, el
Gd-DTPA ha resultado hasta ahora perfectamente
inerte, no habiéndose observado todavía desplazamientos de este
compuesto debido a otros iones. Tampoco se conocen todavía
metabolitos de este compuesto ni alteraciones de forma. Sin embargo
no cabe excluir un riesgo residual para el paciente.
Igualmente resulta muy caro el
Gd-DTPA para la aplicación en el diagnóstico médico,
debido al alto coste del formador de complejos y los elevados
requisitos en cuanto a la pureza.
Sin embargo, en determinadas situaciones de la
práctica médica resulta extraordinariamente deseable aumentar el
contraste dentro del marco de la formación de imagen, ya que con
ello se representan con mayor claridad los resultados de la
medición, como base para el diagnóstico médico, y que por lo tanto
resultan más fáciles de interpretar.
Igualmente es deseable disponer, junto a la
aplicación arterial/venosa de un agente de contraste para la
aplicación oral en el diagnóstico médico de RMN. Esto no se puede
conseguir económicamente en la actualidad con
Gd-DTPA, ya que en el caso de aplicación oral el
agente de contraste que hay que ingerir es notablemente mayor que
en la aplicación arterial/venosa. Por lo tanto, la aplicación oral
de Gd-DTPA resulta demasiado cara.
El documento WO 02/20696 A1 (= EP 01 976 022.2)
constituye el estado de la técnica en el sentido de artículo
54(3) EPÜ, y se refiere a la síntesis de nanopartículas de
sales metálicas con un líquido orgánico, tal como un compuesto
fosforoorgánico, una monoalquilamina o una dialquilamina como medio
de coordinación. Las nanopartículas pueden estar dotadas con Cerbio
y Terbio como parejas de dotandos. Igualmente se citan
concretamente diversas nanopartículas dotadas.
S. Morel et al. ("NMR relaxometric
investigations of sollid lipid nanoparticles (SLN) containing
gadolinium (III) complexes", en European Journal of
Pharmaceutics and Bipharmaceutics, Tomo 45, Núm. 2, marzo 1998,
páginas 157-163), se refiere al empleo de complejos
de gadolinio solubles en agua para reconocimientos RMN.
El documento US 5.496.536 se refiere a un
procedimiento de diagnóstico a base de RMN para enfermedades que
perjudiquen los nodos linfáticos, donde se administra una cantidad
eficaz para el diagnóstico de un agente de contraste con unos
tamaños medios de partículas de aproximadamente 5 a unos 900 nm. El
documento relaciona numerosas clases de compuestos que son
adecuados como agentes de contraste, incluyendo óxidos, fosfatos,
sulfuros o silicatos de gadolinio y partículas paramagnéticas de
gadolinio.
El documento US 6.048.515 se refiere a
nanopartículas con núcleo que contenga hierro. Las nanopartículas
que contienen hierro y su empleo como agente de contraste en
procedimientos de resonancia magnética constituyen también el
objeto de J. Bulte et al. ("Magnetic Nanoparticles as
contrast agents for MR imaging", Scientific and Clinical
Applications of Magnetic carriers, 1997, páginas
527-543).
H. Tokumitsu et al. ("Gadolinium
neutron-capture therapy using novel gadopentetic
acid-chitosan complex nanoparticles: in vivo
growth supression of experimental melanoma solid tumor" en Cancer
Letters 150 (2000), 177 a 182), se refiere a la terapia de
captación de neutrones de gadolinio, en la que en los experimentos
se empleó Magnevist^{(R)}. También X. Yu et al. ("High
resolution MRI characterization of human thrombus using a novel
fibrin-targated paramagnetic nanoparticle contrast
agent", Magnetics Resonance en Medicine 44;
867-872 (2000)), se refiere a un complejo de
Gd-DTPA.
I. Coroiu ("Relaxivities of different
supermagnetic particles for application in NMR tomography", en
Journal of Magnetism and Magnetic Materials 201 (1999)
449-452), investiga los tiempos de relación de
diferentes partículas superparamagnéticas en cuanto a su aplicación
en la tomografía RMN. Entre las partículas descritas con mayor
detalle con relación a su tamaño se encuentran también partículas de
5Fe_{2}O_{3} x 3 Gd_{2}O_{3}- que se prepararon
estabilizadas en dextrán después de un procedimiento de
microemulsión con un tamaño de 25-40 \ring{A}
(2,5-4 nm). Para los fosfatos de disprosio y
gadolinio se indica una gama de tamaños de 40-300
\ring{A} (4-30 nm).
\newpage
D. Neogy et al. ("Experimental and
theoretical studies on the magnetic behaviour of Nd 3+ in NdPO4"
en Journal of Magnetism and Magnetic Materials 173 (1997), pág.
167-172), dieron a conocer partículas de fosfato de
neodimio con un diámetro de partículas en la gama milimétrica.
La presente invención se refiere a
nanopartículas paramagnéticas con una estructura reticular a base
de componentes de aniones y cationes, que contiene un compuesto de
tierras raras, elegidas entre gadolinio, praseodimio, erbio,
europio, neodimio, terbio, samario y disprosio, y donde el
componente de aniones está elegido entre boratos, aluminatos,
galiatos, silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos, arsenatos,
vanadatos, niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos, molibdatos,
halogenuros y nitruros, y las nanopartículas presentan un tamaño de
1 a 20 nm con una desviación estándar inferior al 30%, así como a
dos procedimientos para su preparación, donde respectivamente se
exceptúan los compuestos citados concretamente en las
reivindicaciones.
La invención se refiere además al empleo de
nanopartículas paramagnéticas con una estructura reticular a base
de componentes de aniones y cationes, que contiene un metal de
tierras raras, donde el componente de aniones está elegido entre
boratos, aluminatos, galiatos, silicatos, germanatos, fosfatos,
halofosfatos, arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos, sulfatos,
wolframatos, molibdatos, halogenuros y nitruros, y las
nanopartículas presentan un tamaño de 1 a 20 nm con una desviación
estándar inferior al 30%, como agentes de contraste en
reconocimientos basados en resonancia nuclear, por ejemplo en el
ensayo no destructivo de materiales o el diagnóstico médico.
Las nanopartículas según las reivindicaciones 1,
2 ó 3 presentan con respecto a los planteamientos de solución
conocidos, las ventajas de que se pueden preparar con una
distribución de tamaños muy estrecha - desviaciones medias de
aprox. 1 nm con pequeño tamaño, por ejemplo entre una gama entre 2 y
15 nm, que no se aglomeran y que por lo tanto resultan muy
adecuados para numerosas aplicaciones técnicas, no limitadas a
aplicaciones específicas de RMN.
Con relación a la aplicaciones específicas de
RMN, las nanopartículas paramagnéticas, preparadas de acuerdo con
la presente invención o según otros procedimientos de preparación
del estado de la técnica, presentan la ventaja de que pueden
facilitar para el diagnóstico médico TRM unas imágenes de mejor
contraste, que pueden reducir considerablemente los costes y que
reducen el riesgo para la salud de las personas debido a la
toxicidad del agente de contraste. Los riesgos que pueden resultar
debido al DTPA libre, quedan forzosamente excluidos en el empleo
conforme a la invención de nanopartículas sin complejo de DTPA.
Además, el elemento de tierras raras que constituye la fase de las
nanopartículas no está presente en forma libre sino incorporado en
una red cristalina, de manera que no resulta posible la interacción
con el cuerpo del paciente, debido a la escasa solubilidad.
Para las nanopartículas se presentan conforme a
la invención dos procedimientos de síntesis, por una parte con agua
y por otra con disolvente orgánico. Ambos dan lugar a nanopartículas
de una gama de tamaños estrecha, que no se aglomeran y que se
pueden distribuir de modo homogéneo en cualesquiera fluidos
portadores, lo cual es una condición irrenunciable para numerosas
aplicaciones.
Al mismo tiempo, los pasos de preparación no son
específicos para nanopartículas aptas para RMN con efecto
intensificador de contraste. También se pueden conseguir otros
efectos de carácter físico o químico, por ejemplo fluorescencia, en
caso de dotación adecuada.
De acuerdo con otros aspectos secundarios de la
presente invención, se pueden conseguir con las nanopartículas
objeto de la invención diversos otros campos de aplicación y
ventajas, basados todos ellos en propiedades características de las
nanopartículas objeto de la invención:
- a.
- su excelente capacidad de resonancia nuclear con un empleo de material notablemente menor que en el estado de la técnica, y
- b.
- una posibilidad de distribución homogénea de las nanopartículas en cualquier sustancia.
Así se pueden mezclar con nanopartículas
conformes a la invención líquidos cualesquiera, por ejemplo como
producto intermedio en la preparación de cualquier objeto que se
vaya a formar a partir de ahí, investigándolo después mediante
procedimientos de investigación basados en RMN en cuanto a defectos
de material casi todo lo pequeños que se quieran, como por ejemplo
inclusiones de aire, etc. Estos líquidos se designan aquí también
como materiales líquidos.
Un aspecto principal de la presente invención es
el empleo de las nanopartículas paramagnéticas con el fin de
incrementar el contraste o modificar el tiempo de relajación de un
material o tejido que se trata de investigar. Una aplicación
preferida apunta al empleo como agente de contraste para TRM en el
diagnóstico médico.
El empleo de las nanopartículas objeto de la
invención no precisa de forma ventajosa formadores de complejos
para evitar la toxicidad del agente de contraste, ya que la
sustancia que incrementa el contraste, por ejemplo el gadolinio,
está incorporado firmemente en una red cristalina, por ejemplo como
GDP04 en una red de monacita. A pesar de la instalación estable de
la sustancia para aumento de contraste en una estructura reticular,
queda sin embargo garantizado que debido a la elevada proporción de
átomos superficiales hay disponibles más puntos de coordinación
libres para los átomos de hidrógeno, que en el estado de la técnica
(1/9).
Por ejemplo, en las nanopartículas de GDP04 con
un diámetro de 5 nanómetros, aproximadamente el 40% de todos los
átomos están situados en la superficie. Si la totalidad de la
nanopartícula consta de 10.000 átomos, resultan aproximadamente
4.000 átomos superficiales. De éstos, la proporción de átomos de
gadolinio en el caso de GDP04 es exactamente el 20%. Por lo tanto
se ofrecen unos 800 átomos de Gd para los átomos de hidrógeno.
Hacia tamaños menores de las nanopartículas, el resultado incluso
sigue mejorando.
A igualdad de cantidad de sustancia
intensificadora de la resonancia nuclear, por ejemplo gadolinio en
forma de fosfato de gadolinio, se obtienen de acuerdo con la
invención una cantidad considerablemente mayor de centros reactivos
de gadolinio en la superficie de la nanopartícula que en el formador
de complejos del estado de la técnica. Por eso, al emplear el
agente de contraste conforme a la invención basado en las
nanopartículas, se puede reducir la dosis, o a igualdad de dosis de
material se puede acortar el tiempo de medición.
Igualmente existe la posibilidad de recurrir a
otras sustancias, eventualmente más económicas, que el gadolinio,
con un efecto de contraste realmente menor, si gracias a la
instalación en la nanopartícula se recompensa el efecto.
En las sub-reivindicaciones se
encuentran perfeccionamientos ventajosos y mejoras del respectivo
objeto de la invención.
Otro aspecto de la presente invención está
caracterizado porque en el procedimiento de preparación conforme a
la invención se emplean cloruros metálicos para obtener el
componente catiónico de la estructura reticular, o un fosfato para
obtener su componente aniónico, y se añade al sistema un captador de
ácido, preferentemente una amina, muy preferentemente tiocitilamina
(C_{24}H_{51}N). Si se emplean sales de cloruro, el rendimiento
del material, referido a la cantidad de sales metálicas empleadas,
es de aproximadamente un 80%, lo que permite un procedimiento de
producción a escala industrial. De este modo se puede preparar de
forma ventajosa una estructura reticular con un catión de tierra
rara y fosfato aniónico.
Si se emplea como disolvente para la reacción un
éster del ácido fosfórico, se puede controlar el crecimiento de la
nanopartícula. El empleo de un éster del ácido fosfórico suministra
un alto rendimiento de nanopartículas con una distribución de
tamaño muy estrecha. Para ello, el éster del ácido fosfórico se
puede emplear tanto de forma estequiométrica en una proporción de
cloruro metálico: éster del ácido fosfórico de 1:1, hasta una
proporción de 1:infinito.
Pero para la obtención de las nanopartículas
objeto de la invención se pueden emplear también como disolventes
las sustancias dadas a conocer en la solicitud PCT simultáneamente
pendiente, PCT/DE 00/03130, de título "Nanopartículas dotadas"
así como su continuación de solicitud, ambos del mismo
Solicitante.
El material de nanopartículas obtenido por el
procedimiento puede estar presente, después de precipitar y secar,
por ejemplo mediante aire caliente, como concentrado de polvo de
grano muy fino blandamente desmenuzable, que entonces a su vez se
puede incorporar en una multitud de sustancias portadoras, en
particular líquidos portadores o materiales líquidos, según cómo lo
exija el respectivo caso de aplicación. De este modo, las
nanopartículas no solamente pueden tener su empleo como agentes de
contraste sino que también se pueden incorporar en cualesquiera
otros objetos fabricados por colada y otros procesos de
conformación, también en láminas, etc.
Si el punto de fusión del material es demasiado
alto, de manera que debido a la elevada temperatura de fusión se
pierden las características ventajosas de las nanopartículas,
entonces se pueden unir las nanopartículas firmemente con la
superficie mediante una incorporación por laminación.
En el caso de materiales de bajo punto de
fusión, se puede conseguir una mezcla homogénea agitando el líquido
portador con el material, que después se puede utilizar entre otras
cosas para el ensayo no destructivo de materiales.
La síntesis de las nanopartículas conformes a la
invención puede tener lugar sobre base orgánica o sobre base
acuosa. Ambos procedimientos de síntesis se dan a conocer en la
solicitud internacional, igualmente pendiente, PCT/DE 00/03130 con
el título "Nanopartículas dotadas" así como su continuación de
solicitud, ambos del mismo Solicitante, para una gran cantidad de
diferentes nanopartículas, en particular con diferentes
dotaciones.
Igualmente se pueden utilizar los procedimientos
de fabricación que allí se dan a conocer para la preparación de
nanopartículas no dotadas, tal como puede reconocer fácilmente el
especialista, ya que el dotado de las nanopartículas no es esencial
para su síntesis en tamaño controlado, tanto si es una síntesis
orgánica o acuosa.
De forma especialmente ventajosa, las sustancias
aquí dadas a conocer y/o reivindicadas se pueden preparar también
con la síntesis acuosa, tal como se da a conocer en la solicitud de
patente alemana, igualmente pendiente, DE 100 58 544.2, con título
"Transferencia de fases de nanopartículas", del mismo
Solicitante.
\newpage
Debido a las diferentes sustancias de partida
variables se obtiene conforme a la invención una gran selección de
sustancias que contienen nanopartículas con compuestos de tierras
raras, y en particular nanopartículas paramagnéticas, que se pueden
preparar preferentemente pero no de forma exclusiva con el
procedimiento tal como están definidas en las reivindicaciones.
Según las propiedades químicas y físicas, estas
sustancias se pueden aplicar entonces para una utilización
rentable, de forma centrada en el objetivo. Las investigaciones RMN
dentro del marco de una NIRT, y las destinadas al ensayo no
destructivo de materiales, son las aplicaciones esenciales que se
reconocen actualmente para las nanopartículas paramagnéticas. Otras
aplicaciones están indicadas en la solicitud internacional antes
mencionada, que están relacionadas con las propiedades ópticas (UV,
VIS ó NIR) de las nanopartículas, en particular con las propiedades
fluorescentes.
Dado que las nanopartículas están presentes en
una gama de tamaños de 1 a 20 nm, y preferentemente de 4 a 5 nm con
una desviación estándar inferior al 30%, preferentemente inferior al
10%, se puede intensificar la eficacia del efecto buscado en cada
caso con las nanopartículas, tal como ya se ha descrito
anteriormente. Con esto también son posibles unas distribuciones
muy finas y uniformes de las nanopartículas en otras sustancias
portadoras o materiales. De este modo se utiliza de modo eficaz y
económico el efecto técnico buscado en cada caso.
Si la sustancia, en particular cuando se utiliza
como agente de contraste, contiene un compuesto de fosfato, se
obtiene la ventaja de una preparación relativamente sencilla y de
reducida toxicidad.
Debido al buen efecto como intensificador de
contraste, los agentes de contraste que contienen nanopartículas de
fosfato de gadolinio son especialmente adecuadas para la aplicación
de TRM médica. Pero también son adecuadas las nanopartículas de
fosfato de neodimio y de fosfato de europio.
Las nanopartículas objeto de la invención son
igualmente adecuadas como marcas de anticuerpos para procedimientos
de RMN realizados in vitro. También se pueden marcar células
cancerígenas o inflamatorias dentro del marco de la histología
siguiendo los procedimientos del estado de la técnica. Para ello se
tratan unas capas de tejido muy delgadas, extraídas del paciente.
En el estado de la técnica esto solamente se conseguía hasta ahora
con nanopartículas de marcado fluorescente. De acuerdo con la
invención, se podría modificar el procedimiento de demostración de
anticuerpos de forma análoga con nanopartículas sensibles al
RMN.
Otras aplicaciones son: Utilización de las
nanopartículas objeto de la invención como agente de contraste en
TRM para el reconocimiento in vivo y para la determinación de
anticuerpos mediante el acoplamiento de las nanopartículas a éstos.
Las nanopartículas objeto de la invención son también adecuadas como
marcado simultáneo de anticuerpos en RMN y TRM.
Las nanopartículas objeto de la invención son
adecuadas como marcas de anticuerpos NNllt y TRM in vitro y
como marcas de anticuerpos en TRM in vivo. Mediante la
posibilidad adicional de análisis de RMN se obtiene una mejor
propiedad como elemento de diagnóstico, con vistas a un resultado de
medición más exacto que el que puede obtenerse mediante
fluorescencia. La aplicación simultánea in vivo e in
vitro le ahorra al fabricante de los anticuerpos los costes
para el desarrollo de un anticuerpo para el respectivo otro fin de
aplicación.
Si las nanopartículas preparadas conforme a la
invención se incorporan en un líquido portador, se pueden diluir e
una proporción predeterminada y distribuir en otro medio tal como
por ejemplo goma, polímeros, etc.
En esto se basa entonces una de las aplicaciones
conformes a la invención de este líquido para la preparación de
objetos que se puedan conformar y colar, que posteriormente se
puedan investigar mediante procedimientos RMN en cuanto a puntos
defectuosos en el interior del material, por ejemplo neumáticos de
alta capacidad de carga para vehículos o materiales de juntas,
etc.
Unos ejemplos de realización de la invención
están reproducidos parcialmente en el dibujo y se explican con
mayor detalle en la siguiente descripción.
Está representado:
Figura 1 un haz de curvas de medición:
intensidad de la señal a lo largo de diferentes tiempos T1 con
diferentes componentes porcentuales en peso de nanopartículas de
fosfato de neodimio como sustancia intensificadora del contraste en
mediciones TRM.
A continuación se describe con mayor detalle un
aspecto esencial de la invención que contribuye a las ventajas
conformes a la invención, especialmente con relación a un
diagnóstico TRM mejorado o en general a la posibilidad de
investigación RMN.
Las nanopartículas se encuentran en cuanto a su
tamaño en la zona límite entre moléculas individuales y cuerpos
sólidos macroscópicos con un contenido típico de 10 a 1000 átomos.
Las nanopartículas se pueden preparar especialmente en
soluciones.
La Figura 1 muestra para una serie de tiempos T1
que varían en el eje X (TR=tiempos de respuesta en mseg) las
intensidades de señal en el agua que constituyen respectivamente la
base para un diagnóstico por TRM. Los círculos indican la
intensidad de la señal sin añadir agente de contraste, y los
triángulos representan la intensidad de la señal al añadir un
agente de contraste con una proporción porcentual en peso de 0,001
de nanopartículas de fosfato de neodimio que se prepararon conforme
a la invención. Los símbolos de rombo muestran la intensidad para
una proporción porcentual en peso de 0,01%, y los rectángulos
muestran la intensidad de la señal para una proporción porcentual
en peso del 0,1%, y las cruces, la intensidad de señal para una
proporción porcentual en peso del 1%. Tal como se deduce de una
comparación a lo largo de diferentes tiempos T1, la adición del 1%
provoca en toda la gama T1 un incremento que está entre el 100 y el
200%. Tal como también se deduce del dibujo, incluso una reducida
adición de 0,001% en peso ya provoca una intensificación
considerable de la intensidad de la señal, que en cualquier caso es
superior al 20%.
Con las nanopartículas de fosfato de gadolinio
se pueden alcanzar todavía valores más altos de intensificación de
la señal. A continuación se dan a conocer una serie de
procedimientos de preparación que representan ejemplos
seleccionados de compuestos. A este respecto hay que señalar que la
protección de la presente invención no se limita a las sustancias o
aplicaciones de las mismas conforme a la invención cuyo
procedimiento de fabricación se describe a continuación de modo
explícito. Más bien se puede conseguir un éxito conforme a la
invención mediante la variación sistemática de la composición de
las nanopartículas conformes a la invención con iones metálicos que
son paramagnéticos, y en particular con elementos de tierras raras,
así como con la siguiente lista de "contraiones" que juntos
forman una estructura cristalina que proporciona las citadas
ventajas.
Como contraiones se pueden emplear boratos,
aluminatos, galatos, silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos,
arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos,
molibdatos, halogenuros y nitruros.
A continuación se refieren a modo de ejemplo
varios procedimientos de preparación seleccionados para diversos
tipos de nanopartículas.
Antes de proceder a la síntesis propiamente
dicha, se mezclan 1,176 gramos (12 mmol) de H3PO4 con 7,5
mililitros de tetraglyme (Tetraetilenglicoldimetiléter), y se agitan
durante 12 horas en un recipiente cerrado hasta que se haya formado
una solución transparente.
A continuación se disuelven 3,71 g (10 mmol) de
Gd-Cl3. 6H2O en aprox. 6 ml de MeOH. A continuación
se vierte la sal disuelta en un matraz de 250 ml, y se mezcla con
100 ml de trisetilenhexilfosfato. Después se decanta cuidadosamente
el MeOH en vacío a temperatura ambiente. A continuación se separa
por destilación al vacío a 30ºC el agua de cristalización hasta que
la solución deje de formar burbujas. Después se ventila el matraz
con nitrógeno (N2), y se añaden a la solución 15,7 ml (36 mmol) de
trioctilamina. A continuación se añade completamente la mezcla de
ácido fosfórico/tetraglime, se cierra el aparato y se calienta bajo
nitrógeno durante unas 40 horas a 473 Kelvin.
Combinar la solución enfriada con metanol,
centrifugarla y decantarla. Lavar el precipitado cuidadosamente con
metanol puro para análisis, secarlo (sin altas temperaturas) y
pesarlo.
Regla para la preparación de
K_{8}Ta_{6}O_{19} \cdot 16 H_{2}O (Mw = 1990,07
g/mol): Precalentar la estufa a 773 K, cargar 25 g de KOH y 5 g
de Ta_{2}O_{5} en un crisol de plata y calentar durante 30
minutos en estufa, tapado (chapa Ag) (¡hasta que se obtenga una masa
fundida transparente!). Mientras tanto, calentar a ebullición 500
ml de agua destilada. Sacar el crisol de la estufa, dejar que se
enfríe y lixivar la torta de fundición varias veces con pequeña
cantidad de agua caliente (en total unos 50-100 ml,
si es suficiente). Echar la solución en un frasco de PE (¡no usar
cristal!). Filtrar la solución a través de un filtro de pliegues y
embudo de plástico en un frasco de PE. Para precipitar el producto,
combinar la solución con un volumen entre igual y cuatro veces
mayor de etanol (puede ser técnico). Decantar la solución sobrante,
en caso de necesidad después de centrifugar. Volver a disolver otras
dos veces la precipitación en aprox. 0,1 M KOH, y precipitar con
etanol. Secar sobre papel de filtro en el secador (gel de sílice) y
cargar en un frasco. (no se puede alcanzar un rendimiento 100% = 7,5
g debido a la formación de KTaO_{3}).
Disolver 2,116 g (5 mMol) de
Gd(NO_{3})_{3} . 5 H2O en 20 ml de agua y añadir a
14 ml 1 M KOH en una vasija de autoclave de teflón. Disolver 1,66 g
de K_{8}Ta_{6}O_{19} \cdot 16H_{2}O (5 mMol Ta) y 1 ml 1
M KOH en 35 ml de agua y añadir a la solución de lantánido. Calentar
la solución en autoclave (vasija de teflón), agitando durante 1
hora, a 543 K. Separar por filtración el precipitado y agitar
durante 60 minutos en 200 ml de 0,5 NHO_{3} (pH 0,3), mezclado
con 6,87 g de solución Dequest 2010 (al 60%) (20 mMol). A
continuación, ajustar a un valor pH de 12,5 con más de 1 M KOH
(para 1 M aprox. 80-200 ml), agitar durante la noche
y centrifugar durante 10 minutos a 4500 rpm. Verter totalmente el
sobrante y desecharlo.
Agitar el precipitado con 40 ml de agua y
dispersarlo durante 2 minutos en baño de ultrasonido. A continuación
centrifugar durante 15 minutos a 4500 rpm y decantar
(¿peptización?). Guardar el sobrante. Con el precipitado, repetir
otras tres veces la agitación y separación por centrifugado. A
continuación lavar con agua destilada hasta que comience la
peptización (= vuelven a desprenderse pequeñas partículas).
Centrifugar la solución coloidal durante 60 minutos a 12.000 g y
separar el precipitado de las nanopartículas mediante decantación
del sobrante.
Disolver 4,333 g (9,5 mMol) de
Gd(NO_{3})_{3} \cdot 5 H_{2}O en 20 ml de agua
y añadir a 15 ml de 1 M NaOH en una vasija para autoclave de
teflón. Disolver 1,820 g de Na_{3}VO_{4} \cdot 10 H_{2}O (5
mMol) en 35 ml de agua y añadir a la solución de lantánido. Calentar
la solución en autoclave (sin vasija de teflón) agitando durante 1
hora a 543 K. Separar por filtración el precipitado y agitar durante
60 minutos en 100 ml de 0,5 M HNO_{3}, que esté mezclado con 6,87
g de solución Dequest 2010 (al 60%) (Monsanto) (20 mMol). A
continuación, ajustar a pH5 con 1 M NaOH (¡aprox.
40-100 ml!) y separar el precipitado por
centrifugación durante 15 minutos a 4500 rpm. A continuación lavar
con agua destilada hasta que comience la peptización (= se vuelven
a desprender pequeñas partículas). Centrifugar la solución coloidal
durante 60 minutos a 12.000 g y separar mediante decantación el
precipitado de nanopartículas del
sobrante.
sobrante.
Disolver 3,89 g (10,4 mmol) de
Ga(NO_{3})_{3} \cdot 6 H_{2}O, 2,68 g (5,9375
mmol) de Gd(NO_{3})_{3} \cdot 6 H_{2}O
agitando en 20 ml de agua. Verter esta solución de golpe en una
solución de 10 ml de agua amoniacal al 25% en 40 ml de agua (¡no a
la inversa!). El valor pH ha de ser mayor de 10; en caso contrario
deberá añadirse amoníaco concentrado. Separar por centrifugado el
precipitado y decantar a continuación. Agitar, lavar, centrifugar y
decantar el precipitado 5 veces en 50-100 ml de agua
y a continuación 5 veces en 50-100 ml de metanol.
El precipitado decantado, pero todavía húmedo de metanol, se vierte
junto con 100 ml de 1,6-hexanodiol fundido en un
aparato de reciclaje. Calentar en vacío a 373 K hasta que se haya
separado por destilación todo el metanol y el agua. Ventilar con
gas inerte (p.ej. nitrógeno o argón) y hervir bajo un flujo de gas
inerte durante 16 horas con reflujo. Dejar enfriar la preparación y
pasar a un vaso para la autoclave. Colocar el vaso en la autoclave
y taparlo suelto con una cubierta de vidrio. Para el transporte de
calor, verter 50 ml de 1,6 hexanodiol en el espacio entre la pared
de la autoclave y el vaso. A continuación, cerrar la autoclave,
evacuar cuidadosamente dos veces y cargar cada vez con nitrógeno o
argón (u otro gas noble). Finalmente calentar la autoclave a 573 K
y mantenerla durante 4 horas a esta temperatura. Dejar enfriar la
autoclave y disolver entonces el contenido del vaso en
100-250 ml de isopropanol. Separar por centrifugado
el precipitado y lavar varias veces con isopropanol. A continuación
lavar con agua destilada hasta que comience la peptización (=
vuelven a desprenderse pequeñas partículas). Centrifugar la solución
coloidal durante 60 minutos a 12.000 g y separar el precipitado de
nanopartículas de Gd_{3}Ga_{5}O_{12}: Tb del sobrante por
decantación.
La reacción también funciona con 1,4 butanodiol
en lugar de 1,6 hexanodiol, pero el rendimiento de pequeñas
partículas resulta peor.
Verter 4,26 g (20,8 mmol) de isopropóxido de
aluminio, 4,15 g (11,875 mmol) de acetato de itrio \cdot
4H_{2}O y 215 mg (0,625 mmol) de acetato de neodimio (iii). 1,5
H_{2}O con 100 ml de 1,6 hexanodiol en un vaso para la autoclave.
Colocar el vaso en la autoclave y cubrir suelto con una caperuza de
vidrio. Para el transporte de calor, verter 50 mml de 1,5
hexanodiol en el espacio entre la pared de la autoclave y el vaso.
A continuación cerrar la autoclave, evacuar cuidadosamente dos veces
y llenar cada vez con nitrógeno o argón (u otro gas noble). Por
último, calentar la autoclave a 573 K y mantenerla durante 4 horas a
esta temperatura. Dejar enfriar la autoclave, descargar la
sobrepresión y abrir solamente entonces. Disolver el contenido del
vaso en 100-250 ml de isopropanol. Separar por
centrifugación el precipitado y lavarlo varias veces con
isopropanol. A continuación lavar con agua destilada hasta que
comience la peptización (= vuelven a desprenderse pequeñas
partículas). Centrifugar la solución coloidal durante 60 minutos a
12.000 g y separar el precipitado de las nanopartículas de
Y_{3}Al_{5}O_{12}: Nd del sobrante por decanta-
ción.
ción.
La reacción también funciona con 1,4 butanodiol
en lugar de 1,6 hexanodiol, pero el rendimiento de pequeñas
partículas resulta peor.
Fin de los ejemplos de preparación
explícitos.
Después de pasar las nanopartículas objeto de la
invención al líquido portador se pueden destinar a su aplicación,
bien mediante ingestión o aplicación intravenosa.
Las nanopartículas objeto de la invención se
pueden también incorporar homogéneamente distribuidas en productos
que después se tengan que investigar cuidadosamente en cuanto a
falta de homogeneidad en el material, con el fin de garantizar un
funcionamiento absolutamente fiable del producto, p.ej. para empleo
en navegación espacial, construcción de aviones, neumáticos para
alta velocidad para fórmula 1 o aviación.
Un procedimiento de fabricación de esta clase
para objetos que se puedan ensayar mediante ensayos no destructivos
y que se puedan fabricar mediante un proceso de conformado, en
particular un proceso de fundición, comprende entonces
esencialmente los pasos siguientes:
- a.
- Preparación de un líquido de material adecuado para RMN con un componente que presente un electrón desparejado - véase descripción en el estado de la técnica - Capítulo, arriba - en una cantidad prefijada, p.ej. 500 litros de polímero líquido,
- b.
- Preparación de una cantidad predeterminada de líquido portador, p.ej. 1 litro de disolvente adecuado para el polímero con una concentración prefijada de nanopartículas, p.ej. 5% en peso de nanopartículas de GdPO_{4}, predominando en un tamaño reducido de aprox. 5 nanómetros +/- 10%,
- c.
- Mezcla del líquido portador y del líquido de material, preferentemente hasta que haya una distribución homogénea de las nanopartículas en el líquido del material, y
- d.
- Conformar/colar el objeto.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto fabricado se puede entonces investigar
y "ver al trasluz" detalladamente de forma ventajosa mediante
técnica basada en RMN. Destacan entonces las faltas de homogeneidad
en el material macizo. Así se pueden hallar con seguridad
inclusiones de aire, pequeñas grietas capilares, etc., para no
someter el producto preferentemente a la aplicación a la que estaba
destinado. Esto aumenta la seguridad en la futura utilización
porque solamente se utilizaran productos de muy alta calidad.
Si bien la presente invención se ha descrito
anteriormente sirviéndose de un ejemplo de realización preferido,
no se limita a éste sino que puede modificarse de numerosos
modos.
Como resultará evidente para un especialista
medio en el campo correspondiente de la invención, muchos de los
procedimientos de preparación antes citados se pueden modificar de
numerosos modos para sintetizar nanopartículas, en particular
nanopartículas paramagnéticas, con otros componentes. Para ello se
modifican preferentemente los materiales de partida. Así por
ejemplo, los componentes catiónicos se pueden variar mediante el
empleo de praseodimio (Pr), neodimino (Nd), samario (Sm), europio
(Eu), terbio (Tb) o gadolinio (Gd) (donde no se encontraba
antes).
De modo análogo se pueden variar también los
componentes aniónicos de acuerdo con la lista de selección antes
mencionada para obtener diferentes sustancias. Salvo pocas
excepciones, los componentes catiónicos se pueden combinar
libremente con los componentes aniónicos, tal como sabe el técnico
medio del macromundo de la
Química.
Química.
Además de las ventajas de costes que se logran
por el ahorro de material, que pueden conseguirse gracias a la
mayor intensificación de contraste de un agente de contraste
conforme a la invención, se consigue también una ventaja de costes
en la producción del agente de contraste objeto de la invención, que
es de importancia económica, debido a la preparación técnicamente
menos exigente de las nanopartículas.
Igualmente tiene importancia, especialmente para
la aplicación médica, la posibilidad de poder utilizar
simultáneamente diferentes elementos intensificadores del contraste,
de los cuales se conocen o se conocerán en el futuro diferentes
propiedades de contraste y enriquecimiento. Debido a la instalación
estable de los iones en una red cristalina se pueden aplicar ahora
diferentes elementos que hasta la fecha no estaban disponibles para
empleo dentro del marco del diagnóstico médico debido a su
toxicidad.
Según la elección del componente catiónico, se
pueden añadir adicionalmente a las propiedades paramagnéticas, que
constituyen el objeto primario de la presente invención, también
propiedades de fluorescencia-luminiscencia del
compuesto sintetizado. Esto sucede principalmente en los componentes
catiónicos Eu, To, Sm, Nd, erbio (Er) y disprosio (Dy).
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (21)
1. Nanopartículas paramagnéticas con una
estructura reticular de componentes aniónicos y catiónicos, que
contiene un compuesto de tierras raras elegido entre gadolinio,
praseodimio, erbio, europio, neodimio, terbio, samario y disprosio,
y donde el componente aniónico se selecciona entre boratos,
aluminatos, galatos, silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos,
arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos,
molibdatos, halogenuros y nitruros, presentando las nanopartículas
un tamaño de 1 a 20 nm con una desviación estándar inferior al 30%,
exceptuándose los siguientes compuestos: Entre los compuestos que
contienen terbio, los que llevan cerio y terbio como parejas de
dotandos, y además Sr_{3}Gd_{2}Si_{6}O_{18}:Pb,Mn;
(Y,Gd)BO_{3}:Eu; GdVO_{4}:Eu; NaGDF_{4}:Yb,Er;
Gd_{3}Ga_{5}O_{12}:Tb; Gd_{3}Ga_{5}O_{12}:Eu;
GdTaO_{4}:Tb; LiI:Eu; BaFCl:Eu; BaF-Cl:Sm;
BaFBr:Eu; BaFCl_{0,5}Br_{0,5}:Sm; BaY_{2}F_{8}:A (A= Pr,
Er); BaMg_{2}Al_{16}O_{27}:Eu; BaMgAl_{14}O_{23}:Eu;
BaMgAl_{10}O_{17}:Eu; (Ba, Mg)Al_{2}O_{4}:Eu;
MgWO_{4}:Sm; CaF_{2}:Dy; CaWO_{4}:Sm;
2SrO.6(B_{2}O_{3}).SrF_{2}:Eu;
3Sr_{3}(PO_{4})_{2}.CaCl_{2}:Eu;
A_{3}(PO_{4})_{2}.ACl_{2}:Eu (A=Sr, Ca, Ba);
(Sr,Mg)_{2}P_{2}O_{7}:Eu; Sr_{2}P_{2}O_{7}:Eu;
Sr_{4}Al_{14}O_{25}:Eu; YF_{3}:Yb,Er;
YAl_{3}(BO_{4})_{3}:Nd,Yb; (Y, Ga) BO_{3}:Eu;
(Y,Gd) BO_{3}:Eu; Y_{2}Al_{3}Ga_{2}O_{12}:Tb;
Y(P,V)O_{4}:Eu; YTaO_{4}:Nb; YAlO_{3}:A (A = Pr,
Er); YOCI:Yb,Er; LuVO_{4}:Eu; GdVO_{4}:Eu; LaOBrTb;
LaF_{3}:Nd,Ce; BaYb_{2}Fe:Eu; NaYF_{4}:Yb,Er;
NaGdF_{4}:Yb,Er; NaLaF_{4}:Yb,Er; LaF_{3}: Yb,Er,Tm;
BaYF_{5}:Yb,Er; GaN:A(A= Pr, Eu, Er, Tm);
LiNbO_{3}:Nd,Yb; LINbO_{3}:Er; LiLuF_{4}:A (A= Pr, Tm, Er);
YVO_{4}:Eu; YVO_{4}:Sm; YVO_{4}:Dy; LaPO_{4}:Eu;
Y_{2}SiO_{5}:Eu;
Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+};
Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+},Mn^{2+};
Sr_{2}SiO_{4}:Eu^{2+}; BaAl_{2}O_{4}:EU^{2+};
Y_{3}Al_{5}O_{12}:Eu; Y_{3}Al_{5}O_{12}:Nd;
Y_{2}(WO_{4})_{3}:Eu; CaMoO_{4}:Eu;
LaPO_{4}:Ce,Dy; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:
Eu^{2+}; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+},Mn^{2+}; BaAl_{2}O_{4}: Eu^{2+}.
Eu^{2+}; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+},Mn^{2+}; BaAl_{2}O_{4}: Eu^{2+}.
2. Nanopartículas paramagnéticas según la
reivindicación 1, donde la desviación estándar es inferior al
10%.
3. Nanopartículas paramagnéticas según la
reivindicación 1 ó 2, con la fórmula GdPO_{4} o GdVO_{4}.
4. Procedimiento de preparación para
nanopartículas paramagnéticas con una estructura reticular de
componentes aniónicos y catiónicos, que contiene un compuesto de
tierras raras elegido entre gadolinio, praseodimio, erbio, europio,
neodimio, terbio, samario y disprosio, y donde el componente
aniónico está elegido entre boratos, aluminatos, galatos,
silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos, arsenatos, vanadatos,
niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos, molibdatos,
halogenuros y nitruros, presentando las nanopartículas un tamaño de
1 a 20 nm con una desviación estándar inferior al 30%, con
excepción de GdVO_{4}:Eu; GdTaO_{4}:Tb;
Y_{2}(WO_{4})_{3}:Eu; CaMoO_{4}:Eu; y
GdTaO_{4}:Tb;
y que comprende los pasos siguientes
- a.
- Preparar una solución acuosa del componente aniónico,
- b.
- Preparar una solución acuosa del componente catiónico,
- c.
- Mezclar ambas soluciones para formar una solución mixta,
- d.
- Calentar a presión la solución hasta una temperatura elevada en una autoclave,
- e.
- Agitar la solución mixta durante un período de tiempo predeterminado a la alta temperatura,
- f.
- Obtener el precipitado de la pared de la autoclave,
- g.
- Disolver el precipitado y neutralizar la solución de precipitado a un valor pH entre 4 y 6,
- h.
- Separar el precipitado de la solución, lavar el precipitado hasta que comience la peptización,
- i.
- Centrifugar la solución coloidal, y
- k.
- Separar del sobrante las nanopartículas sedimentadas.
5. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, donde la temperatura en el paso d es superior a
380 K.
6. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, donde en el paso g se disuelve el precipitado en
HNO_{3}.
7. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, donde en el paso g el valor pH es 5.
8. Procedimiento de preparación para
nanopartículas paramagnéticas con una estructura reticular de
componentes aniónicos y catiónicos, que contiene un compuesto de
tierras raras elegido entre gadolinio, praseodimio, erbio, europio,
neodimio, terbio, samario y disprosio, y en el que el componente
aniónico se selecciona entre boratos, aluminatos, galatos,
silicatos, germanatos, fosfatos, halofosfatos, arsenatos, vanadatos,
niobatos, tantalatos, sulfatos, wolframatos, molibdatos,
halogenuros y nitruros, presentando las nanopartículas un tamaño de
1 a 20 nm con una desviación estándar inferior al 30%,
exceptuándose los siguientes compuestos:
- Entre los compuestos que contienen terbio, los que llevan cerio y terbio como parejas de dotandos, y además Sr_{3}Gd_{2}Si_{6}O_{18}:Pb,Mn; (Y,Gd)BO_{3}:Eu; GdVO_{4}:Eu; NaGDF_{4}:Yb,Er; Gd_{3}Ga_{5}O_{12}:Tb; Gd_{3}Ga_{5}O_{12}:Eu; GdTaO_{4}:Tb; LiI:Eu; BaFCl:Eu; BaFCl:Sm; BaFBr:Eu; BaFCl_{0,5}Br_{0,5}:Sm; BaY_{2}F_{8}:A (A= Pr, Er); BaMg_{2} Al_{16}O_{27}:Eu; BaMgAl_{14}O_{23}:Eu; BaMgAl_{10}O_{17}:Eu (Ba, Mg)Al_{2}O_{4}:Eu; MgWO_{4}:Sm; CaF_{2}:Dy; CaWO_{4}:Sm; 2SrO.6(B_{2}O_{3}).SrF_{2}:Eu; 3Sr_{3}(PO_{4})_{2}.CaCl_{2}:Eu; A_{3}(PO_{4})_{2}.ACl_{2}:Eu (A=Sr, Ca, Ba); (Sr,Mg)_{2}P_{2}O_{7}:Eu; Sr_{2}P_{2} O_{7}:Eu; Sr_{4}Al_{14}O_{25}:Eu; YF_{3}:Yb,Er; YAl_{3}(BO_{4})_{3}:Nd,Yb; (Y, Ga) BO_{3}:Eu; (Y,Gd) BO_{3}:Eu; Y_{2}Al_{3}Ga_{2}O_{12}:Tb; Y(P,V)O_{4}:Eu; YTaO_{4}:Nb; YAlO_{3}:A (A= Pr, Er); YOCI:Yb,Er; LuVO_{4}:Eu; GdVO_{4}:Eu; LaOBrTb; LaF_{3}: Nd,Ce; BaYb_{2}F_{8}:Eu; NaYF_{4}:Yb,Er; NaGdF_{4}:Yb,Er; NaLaF_{4}:Yb,Er; LaF_{3}: Yb,Er,Tm; BaYF_{5}:Yb,Er; GaN: A(A=Pr, Eu, Er, Tm); LiNbO_{3}:Nd,Yb; LINbO_{3}:Er; LiLuF_{4}:A (A=Pr, Tm, Er); YVO_{4}:Eu; YVO_{4}:Sm; YVO_{4}: Dy; LaPO_{4}:Eu; Y_{2}SiO_{5}:Eu; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+}; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+},Mn^{2+}; Sr_{2}SiO_{4}:Eu^{2+}; BaAl_{2}O_{4}:Eu^{2}; Y_{3}Al_{5}O_{12}: Eu; Y_{3}Al_{5}O_{12}:Nd; LaPO_{4}:Ce,Dy; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+}; Ca_{3}(PO_{4})_{2}:Eu^{2+},Mn^{2+}; BaAl_{2}O_{4}: Eu^{2+};
y que comprende un líquido orgánico
como medio de coordinación para el
catión.
9. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 8, donde el líquido orgánico se elige entre un éster
del ácido fosfórico, amida del ácido fosfórico, óxido de amida
fosfórica, trialquilfoscina y trialquilfosfinóxido.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
incluyendo el paso de emplear el disolvente con un exceso molar de
por lo menos seis veces.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 10 para la preparación de una nanopartícula de
fosfato, donde se emplea para la obtención del componente catiónico
de la retícula un cloruro metálico, para la obtención de su
componente aniónico el ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) o una sal
de fosfato, y se añade a la mezcla de síntesis un captador de
ácido, preferentemente una amina, muy preferentemente trioctilamina
(C_{24}H_{51}N).
12. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde la amida del ácido fosfórico es triamida del ácido
hexametilfosfórico.
13. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde el ester del ácido fosfórico es trisetilhexilfosfato.
14. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde la trialquilfosfina es trioctilfosfina (TOP) o el
trialquilfosfinóxido es trioctilfosfinóxido (TOPO).
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, donde la fosfamida es
tris-(dimetilamino)-fosfina.
16. Utilización de nanopartículas paramagnéticas
con una estructura reticular de componentes aniónicos y catiónicos,
que contiene un metal de tierras raras, donde el componente aniónico
se elige entre boratos, aluminatos, galatos, silicatos, germanatos,
fosfatos, halofosfatos, arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos,
sulfatos, wolframatos, molibdatos, halogenuros y nitruros, y las
nanopartículas presentan un tamaño de 1 a 20 nm con una desviación
estándar inferior al 30%, como agentes de contraste en
investigaciones basadas en resonancia nuclear.
17. Utilización de nanopartículas paramagnéticas
con una estructura reticular de componentes aniónicos y catiónicos,
que contiene un metal de tierras raras, donde el componente aniónico
se elige entre boratos, aluminatos, galatos, silicatos, germanatos,
fosfatos, halofosfatos, arsenatos, vanadatos, niobatos, tantalatos,
sulfatos, wolframatos, molibdatos, halogenuros y nitruros, y las
nanopartículas presentan un tamaño de 1 a 20 nm con una desviación
estándar inferior al 30%, para el ensayo no destructivo de
materiales mediante investigaciones basadas en resonancia
nuclear.
18. Utilización según la reivindicación 16 ó 17,
donde el metal de tierras raras es gadolinio.
19. Utilización según la reivindicación 16 ó 17,
donde el metal de tierras raras se selecciona entre praseodimio,
erbio, europio, neodimio, terbio, samario o disprosio.
20. Utilización según una de las
reivindicaciones 16 a 19, siendo la desviación estándar inferior al
10%.
21. Utilización según una de las
reivindicaciones 16 a 20, presentando las nanopartículas la fórmula
GdPO_{4} o GdVO_{4}.
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