ES2287559T3 - Una preparacion farmaceutica que contiene compuestos de complejo de paladio. - Google Patents
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Abstract
Una preparación farmacéutica caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de fórmula general (I) Pd(S2COR)2 en la que R es un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 30 átomos de carbono, un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 30 átomos de carbono, un resto alquilo monocíclico o policíclico que tiene 3 a 30 átomos de carbono, un resto alquenilo monocíclico o policíclico que tiene 4 a 30 átomos de carbono o un resto aromático monocíclico o policíclico que tiene 6 a 30 átomos de carbono, estando estos restos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: - halógeno, - amino, alquilamino, dialquilamino, estando cada uno de estos restos dialquilamino presentes opcionalmente en forma de óxido, - aminoalquilo, - dialquilaminoalquilo, - dialquilaminoalcoxi, - hidroxilo, - grupo carboxilo esterificado libre, tal como alcoxicarbonilo, o convertido en una sal, - alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, - oxo, ciano, nitro, formilo, - acilo, - aciloxi, o un resto de fórmula -O-CO-(CH2)nCO2H, en la que n = 1 a 5 - alcoxi, - alquiltio, - carbamoílo, - alquenilo, - alquinilo y - arilo.
Description
Una preparación farmacéutica que contiene
compuestos de complejo de paladio.
Esta invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas que contienen complejos de paladio y al uso de las
mismas para tratar enfermedades tumorales y autoinmunes.
Hoy en día, las enfermedades cancerosas se
tratan usualmente mediante terapia con fármacos o radioterapia
antes y/o después de la cirugía. La oncoterapia mediante fármacos,
es decir, la quimioterapia, usa compuestos que influyen sobre el
crecimiento del cáncer de varias formas. No obstante, la
quimioterapia a menudo va acompañada de graves efectos secundarios
desagradables para los pacientes, tales como pérdida del cabello,
náuseas, vómitos, cansancio, daño a la médula ósea y a los glóbulos
blancos. Este es válido en particular para los compuestos de
platino usados hasta ahora, tales como cisplatino o carboplatino.
También aparecen con frecuencia infecciones secundarias más o menos
graves. Además, no todos los tipos de tumores responden a la
quimioterapia, por ejemplo, el carcinoma de células renales o
tumores del tracto gastrointestinal.
El documento
WO-A-00/10543 se refiere a agentes
antitumorales de platino y describe complejos xantogénicos de
platino como alternativas al fármaco bien conocido cisplatino.
El documento
US-A-5679697 describe complejos de
platino-ácido lipoico.
El documento
JP-A-11060493 (resumen Derwent, AN:
199-226104) se refiere a una terapia de combinación
usando coloides de paladio y platino.
Recientemente ha habido algunos resultados
prometedores con complejos xantogénicos de platino, llamados
"tioplatino" (documento DE 199 40 470.0). No obstante, han
aparecido algunas dificultades cuando se administraba la dosis
terapéutica máxima tolerable a paciente en vistas de la mala
solubilidad de los compuestos.
En el pasado, las enfermedades autoinmunes se
han tratado usualmente con citocinas y compuestos de metales
pesados. No obstante, este tratamiento muchas veces no ha sido
satisfactorio y no se ha podido detener la enfermedad autoinmune y
no mejoraron los síntomas.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es proporcionar un fármaco eficaz para tratar enfermedades
cancerosas o autoinmunes.
El fármaco debe ser eficaz en pequeñas dosis,
tener el menor efecto tóxico posible sobre células sanas y pocos
efectos secundarios. Además, el fármaco también debe ser adecuado
para la terapia local y ser administrable mediante tratamiento
ambulatorio. Además, el fármaco debe disminuir también el riesgo de
una recaída. Adicionalmente, debe ser posible almacenar el fármaco
sin pérdida de su acción a lo largo de un periodo de tiempo
prolongado.
Se ha descubierto sorprendentemente que
complejos de paladio-ácido ditiocarboxílico forman compuestos
estables que tienen un excelente efecto antitumoral y
anti-autoinmune.
Por lo tanto, el objeto de la invención se
refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen complejos de
paladio de la fórmula general (I)
(I)Pd(S_{2}COR)_{2}
en la que R es un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 30 átomos de carbono, un
resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 30
átomos de carbono, un resto alquilo monocíclico o policíclico que
tiene 3 a 30 átomos de carbono, un resto alquenilo monocíclico o
policíclico que tiene 4 a 30 átomos de carbono o un resto aromático
monocíclico o policíclico que tiene 6 a 30 átomos de carbono,
estando estos restos opcionalmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes.
Se puede usar cualquier resto alquilo
C_{1-30} de cadena lineal o ramificada. Son
ejemplos de los mismos grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
2-metilhexilo, 3-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,3-dimetilpentilo,
3,3-dimetilpentilo, 3-etilpentilo,
2,2,3-trimetilbutilo, n-octilo,
2-metilheptilo, 3-metilheptilo,
4-metilheptilo, 2,2-dimetilhexil,
2,3-dimetilhexilo,
2,4-dimetilhexilo,
3,3-dimetilhexilo,
3,4-dimetilhexilo,
4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo,
3-etilhexilo, 4-etilhexilo,
2,2,3-trimetilpentilo,
2,3,3-trimetilpentilo,
3-metil-3-etilpentilo,
etc. A causa de su mejor solubilidad, se prefieren cadenas de
alquilo cortas, tales como grupos metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
R es preferiblemente restos alquilo
C_{1-14} de cadena lineal o restos cicloalquilo
C_{3-14}. R preferiblemente denota
-CH_{3}CH_{2} o isopropilo.
\newpage
Se pude usar cualquier resto alquenilo
C_{2-30} de cadena lineal o ramificada. Son
ejemplos de los mismos grupos vinilo, propenilo, isopropenilo,
alilo, 2-metilalilo, butenilo o isobutenilo,
hexenilo o isohexenilo, heptenilo o isoheptenilo, octenilo o
isooctenilo. Se prefieren grupos vinilo, propenilo e
isopropenilo.
El resto cicloalquilo que tiene 3 a 30 átomos de
carbono puede ser cualquier resto cicloalquilo. Son ejemplos de los
mismos grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Se prefieren
grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El resto cicloalquenilo que tiene 4 a 30 átomos
de carbono puede ser cualquier resto cicloalquenilo. Son ejemplos
de los mismos grupos ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo,
cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo. Se
prefieren grupos ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
Son ejemplos de restos alquilo y alquenilo
policíclicos norbornano, adamantano o benzvaleno,
respectivamente.
R también puede ser cualquier resto arilo
C_{6-30} monocíclico o policíclico. Es un ejemplo
de los mismos un resto carbocíclico, monocíclico, por ejemplo, el
grupo fenilo, un resto heterocíclico monocíclico, por ejemplo, los
grupos tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazoilo,
oxazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo,
triazolilo, tetrazolilo y los isómeros posicionales del heteroátomo
o heteroátomos que pueden comprender estos grupos, un resto
constituido por anillos carbocíclicos condensados, por ejemplo, el
grupo naftilo o el grupo fenantrenilo, un resto constituido por
anillos heterocíclicos condensados, por ejemplo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo,
indazolino, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalzinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, 2-carbolinilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenorazinilo, indolinilo,
isoindolinilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo o también los
sistemas policíclicos condensados constituidos por monociclos
heterocíclicos como se han definido anteriormente, tales como
furo[2,3-b]pirrol o
tieno[2,3-b]furano, y particularmente
los grupos fenilo, furilo, tales como 2-furilo,
imidazolilo, tal como 2-imidazolilo, piridilo, tales
como 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirimidinilo, tal como
pirimidin-2-ilo, tiazolilo, tal como
2-tiazol-2-ilo,
tiazolinilo, tal como
tiazolin-2-ilo, triazolilo, tal
como triazolil-2-ilo, tetrazolilo,
tal como tetrazol-2-ilo,
benzimidazolilo, tal como
benzimidazol-2-ilo, benzotiazolilo,
benzotiazol-2-ilo, purinilo, tal
como purin-7-ilo o quinolilo, tal
como 4-quinolilo.
Opcionalmente los sustituyentes presentes de los
diversos restos anteriormente mencionados se pueden seleccionar de
los siguientes grupos:
- -
- halógeno: flúor, cloro, bromo, yodo,
- -
- amino, alquilamino, tal como metilamino o etilamino, dialquilamino, tal como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, estando cada uno de estos restos dialquilamino presentes opcionalmente en forma de óxido,
- -
- aminoalquilo tal como aminometilo o aminoetilo,
- -
- dialquilaminoalquilo, tal como dimetilaminometilo o dimetilaminoetilo,
- -
- dialquilaminoalcoxi, tal como dimetilaminometoxi,
- -
- hidroxilo,
- -
- grupo carboxilo esterificado libre, tal como alcoxicarbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, o convertido en una sal, por ejemplo mediante un átomo de sodio o potasio,
- -
- alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, por ejemplo con flúor, tal como trifluorometilo,
- -
- oxo, ciano, nitro, formilo,
- -
- acilo, tal como acetilo, propionilo, butirilo, benzoílo,
- -
- aciloxi, tal como acetoxi, o un resto de fórmula
-O-CO-(CH_{2})_{n}CO_{2}H,
- en la que n = 1 a 5
- -
- alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi,
- -
- alquiltio, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
- -
- carbamoílo,
- -
- alquenilo, tal como vinilo, propenilo,
- -
- alquinilo, tal como etinilo, propinilo y
- -
- arilo, tal como fenilo, furilo, tienilo.
Como ejemplos de tales restos sustituidos se
puede mencionar un resto alquilo sustituido con uno o varios átomos
de halógeno, tal como un grupo trifluorometilo, trifluorobutilo,
pentafluoropropilo, pentafluorobutilo, pentafluoropentilo,
heptafluorobutilo o nonafluorobutilo o
2-cloroetilo.
Resumiendo, los compuestos de la fórmula (I)
anterior se pueden describir mediante la expresión "compuestos de
tiopaladio".
Los compuestos de fórmula (I) se producen
preferiblemente mediante una reacción de un ditiocarbonato de
O-alquilo alcalino con un tetracloropaladato (II)
dialcalino (II) como se describe en C. G. Sceney, R. J. Magee,
Palladium Xanthate Complexes Chimia Scripta, 1974, 6,
47-48; C. G. Sceney, J. O. Hill, R. J. Magee, Termal
Studies on palladium alkyl xanthates, Termochimica Acta 1973, 6,
111-117 y G. Watt, B. J. McCormick, The synthesis
and characterization of methyl and ethylxanthato complexes of
Pt(II), Pd(II), Ni(II), Cr(III) y
Co(III), J. Inorg. Nucl. Chem. 1965, 27,
898-900.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
tratar varias enfermedades cancerosas, tales como tumores
testiculares, carcinomas ováricos, carcinomas de la vejiga,
carcinomas colónicos, carcinomas prostáticos, carcinomas
bronquiales parvocelulares y no parvocelulares, carcinomas de las
partes cefálica y cervical, carcinomas de la regiones torácica y
abdominal, carcinomas del cuello uterino y endometriales, sarcomas y
melanomas así como leucemias. Se prefiere el tratamiento del
carcinoma bronquial parvocelular o carcinoma colorrectal. El
tratamiento también se puede llevar a cabo como un tratamiento
asociado con una radioterapia o antes y/o después de una
intervención quirúrgica.
Los compuestos de fórmula (I) son bien
tolerables. El valor de L50 es 3 veces menor que para el cisplatino
conocido en el tratamiento tumoral. Cuando se usa una dosificación
que tiene buenos efectos antitumorales apenas se produce ningún
efecto secundario. En particular, la temida nefrotoxicidad conocida
para el cisplatino aún no se ha producido de esta forma en el caso
de los presentes compuestos. Otra ventaja de los compuestos según
la invención es que tienen un amplio espectro de actividad frente a
los tumores más variables y son particularmente también eficaces
contra tumores que han resistido el tratamiento con compuestos de
platino (por ejemplo, cisplatino) hasta el momento. Los compuestos
de paladio son particularmente adecuados para tumores sólidos. Se
ha descubierto que su efecto citotóxico frente a líneas de células
tumorales humanas es 30-50 veces mayor que el del
cisplatino. En comparación con compuestos de tioplatino, el efecto
citotóxico de los compuestos de paladio es 7 veces mayor. En vista
de la baja toxicidad, es posible alcanzar la dosis máxima tolerable
(100 mg/kg cuando se administran por vía oral) sin ningún
problema.
Con frecuencia se usan compuestos de metales
pesados tales como complejos de oro para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes. Estos compuestos tienen graves efectos
secundarios, tales como nefrotoxicidad y depresión de la médula
ósea. Los complejos de paladio de la presente invención, no
obstante, son bien tolerados y por lo tanto son superiores a los
fármacos de metales pesados actualmente disponibles. Los compuestos
de fórmula (I) se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de
artritis, enfermedad de Morbos Crohn, colitis ulcerosa, diabetes,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso.
Otra ventaja consiste en que la eficacia de los
compuestos según la invención es mayor en el intervalo de pH
ligeramente ácido que en el alcalino, dado que muchos tejidos
tumorales tiene un entorno más bien ácido. Los inventores llevaron
a cabo investigaciones (véanse las figs. 4 y 5) con
bis[O-isopropilditio-carbonato]-paladio
(II),
bis[O-ciclohexal-ditiocarbonato]-paladio
(II) y
bis[O-etilditiocarbonato]-paladio
(II), todos complejos de coordinación de paladio según la fórmula
(I) en los que el paladio está acomplejado con átomos de azufre.
Después de la protonación, dos iones de ligamiento de azufre se
abren reversiblemente (de forma que se forma un complejo de agua)
que puede iniciar una reticulación del ADN. Tras aumentar el valor
de pH, los protones se disocian de los átomos de azufre y se
recupera la molécula inerte. El cambio del valor de pH al intervalo
(ligeramente) ácido a partir del profármaco según la fórmula (I)
provoca la formación del compuesto realmente reactivo. Este concepto
se confirma mediante los
ejemplos.
ejemplos.
La preparación farmacéutica según la invención
se puede administrar de varias formas, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, cutánea, subcutánea, intravenosa, intramuscular, rectal
o intratumoral. Se prefiere la administración intravenosa o
intratumoral, es decir, la administración en determinados órganos o
partes del cuerpo enfermos. La preparación farmacéutica se
administra a un paciente a lo largo de un periodo de tiempo que debe
ser determinado por un facultativo. La preparación farmacéutica se
puede administrar tanto a seres humanos como a animales.
La dosificación del compuesto según la invención
se determina por parte de un facultativo por medio de los
parámetros específicos del paciente, tales como edad, peso, sexo,
gravedad de la enfermedad, etc. La dosificación es preferiblemente
de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal.
Según el tipo de administración, la preparación
farmacéutica se formula de una forma adecuada, por ejemplo en forma
de comprimidos simples o recubiertos, cápsulas de gelatina blandas o
duras, polvos para reconstituir antes de su uso, polvos granulares,
supositorios, óvulos, inyectables, soluciones para infusión,
pomadas, cremas, geles, microesferas, implantes, que se producen
según los procedimientos galénicos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar opcionalmente junto con otras sustancias activas y con
excipientes comunes en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en
función de la preparación que se va a producir, talco, goma
arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao,
vehículos acuosos y no acuosos, adipoides de origen animal o
vegetal, derivados de parafina, glicoles (particularmente
polietilenglicol), varios plastificantes, dispersantes o
emulsionantes, conservantes.
Se pueden usar aditivos tales como solución de
cloruro sódico, etanol, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, aceite
de almendra, propilenglicol o etilenglicol para la producción de
preparaciones líquidas.
Preferiblemente se producen infusiones o
soluciones inyectables. Son preferiblemente soluciones o
suspensiones acuosas, siendo posible producirlas antes del uso, por
ejemplo, a partir de preparaciones liofilizadas que contienen la
sustancia activa como tal o junto con un vehículo tal como manitol,
lactosa, glucosa y similares. Las soluciones listas para su uso se
esterilizan y opcionalmente se mezclan con adyuvantes, por ejemplo,
conservantes, estabilizantes, emulsionantes, ayudantes de
solubilización, tampones y/o sales para controlar la presión
osmótica. La esterilización se puede llevar a cabo mediante
filtración estéril a través de filtros que tienen un tamaño de poro
pequeño, en los que la composición puede liofilizarse de forma
óptima. Se pueden añadir pequeñas cantidades de antibióticos para
mantener la esterilidad.
Es ventajoso proporcionar la preparación
farmacéutica según la invención en una forma de dosificación
unitaria para su administración a un mamífero que requiera
tratamiento anticanceroso o tratamiento frente a una enfermedad
autoinmune.
La invención también se refiere a preparaciones
farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas, respectivamente, que
contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente
activo (compuesto de fórmula (I) según la invención junto con
vehículos y diluyentes orgánicos o inorgánicos inertes sólidos o
líquidos farmacéuticamente compatibles, respectivamente, que son
adecuados para la administración que se pretende y que no muestran
interacciones desfavorables con los ingredientes activos.
La invención también se refiere a un
procedimiento para la producción de una composición farmacéutica que
se caracteriza por mezclar el compuesto según la fórmula (I) con un
vehículo farmacéuticamente compatible.
Los fármacos según la invención pueden incluir
en particular los compuestos descritos en la parte experimental y
más particularmente los compuestos en los que en la fórmula (I)
anterior, R es un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, o un
grupo CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{2}OH.
Las preparaciones farmacéuticas y/o
composiciones farmacéuticas según la invención comprenden como
sustancia activa al menos una sustancia activa como se ha definido
anteriormente. Opcionalmente se pueden añadir sustancias
farmacéuticas activas adicionales a la composición, tales como
agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, rapamicina,
15-deoxiespergualina, OKT3, azatioprina, citocinas
(por ejemplo, TNF), interferón, etc. Además, la composición según
la invención puede contener adicionalmente un esteroide o agentes
citostáticos adicionales (por ejemplo cisplatino, metotrexato,
aminopterina, dicarbacina, compuestos de nitrosourea, fluorouracilo,
bleomicina, daunomicina, daunorrubicina, doxorrubicina,
mitramicina, mitomicina C, etc.).
La invención se explica adicionalmente mediante
la figura:
fig. 1 actividad antitumoral del
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II) in vivo;
fig. 2 toxicidad después de la aplicación por
vía intravenosa de 20 mg/kg de
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II)
fig. 3 toxicidad después de la aplicación por
vía oral de 100 mg/kg y 200 mg/kg de
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II);
fig. 4 efecto citotóxico sobre la línea celular
de melanoma humano SK-MEL25
fig. 5 efecto citotóxico sobre la línea celular
de carcinoma pulmonar humano Calu-6.
La invención se explica con mayor detalle
mediante los ejemplos a continuación.
Todos los
O-alquil-ditiocarbonatos se
prepararon según procedimientos como los descritos en C. G. Sceney,
R. J. Magee, Palladium Xanthate Complexes, Chimia Scripta, 1974, 6,
47-48; C. G. Sceney, J. O. Hill, R. J. Magee,
Thermal Studies on palladium alkyl xanthates, Termochimica Acta
1973, 6, 111-117 y G. W. Watt, B. J. McCormick, The
synthesis and characterization of methyl and ethylxanthato complexes
of Pt(II), Pd(II), Ni(II), Cr(III) y
Co(III), J. Inorg. Nucl. Chem. 1965, 27,
898-900.
Se hicieron reaccionar
O-alquil-ditiocarbonatos de potasio
(KS_{2}COR) con tetracloropaladato (II) de dipotasio
(K_{2}PdCl_{4}) mediante el siguiente procedimiento general:
Se mezclaron 1,53 moles de K_{2}PdCl_{4} en
5 ml de H_{2}O destilada con 4,60 mmoles de los
O-alquil-ditiocarbonatos de potasio
(KS_{2}COR) en 5 ml de H_{2}O destilada con fuerte agitación,
seguido de otros 5ml de H_{2}O destilada. Se cerró el recipiente
de reacción y la mezcla se agitó durante 80-120
minutos a temperatura ambiente. Se separó el precipitado mediante
filtración con succión, se lavó tres veces con H_{2}O destilada
seguido de un lavado con dietiléter o pentano. La recristalización
a partir de acetona o acetona/CHCl_{3} dio los complejos de Pd
como cristales amarillos o marrones. El producto se secó a vacío
(10^{-3} Torr) durante 1-2 días.
Las estructuras de los complejos de
bis(O-alquil-ditiocarbonato)-paladio
(II) (1-7) se verificaron mediante RMN ^{1}H y
^{13}C, espectroscopia de IR y UV, mediante espectrometría de
masas y análisis elemental.
Los complejos de paladio son insolubles en agua,
difícilmente solubles en acetona y solubles en CHCl_{3}.
| Bis(O-ciclohexil-ditiocarbonato)paladio (II) | (1) |
| Rendimiento: 82%, cristales marrones | |
| Bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio (II) | (2) |
| Rendimiento: 79%, cristales naranjas | |
| Bis(O-etil-ditiocarbonato)paladio (II) | (3) |
| Rendimiento: 79%, cristales marrones-dorados | |
| Bis(O-(2-metil)-butil-ditiocarbonato)paladio (II) | (4) |
| Rendimiento: 18%, cristales marrones-anaranjados | |
| Bis(O-butil-ditiocarbonato)paladio (II) | (5) |
| Rendimiento: 57%, cristales marrones | |
| Bis(O-hexil-ditiocarbonato)paladio (II) | (6) |
| Rendimiento: 64%, cristales naranjas-dorados | |
| Bis(O-metil-ditiocarbonato)paladio (II) | (7) |
| Rendimiento: 85%, cristales rojos. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los complejos de Pd se disolvieron en acetona
(solución madre de 1 mg/ml). Se usaron las líneas celulares
cancerosas humanas SK-MEL 25 (melanoma) y
CALU-6 (cáncer de pulmón) para la determinación de
la actividad citotóxica de los complejos de Pd. Para la comparación
se incluyeron los fármacos bien conocidos cisplatino y complejos de
platino correspondientes. Se sembraron las células a una densidad de
2x10^{6} células/placa de 96 pocillos. Después de 24 horas, se
retiró el medio de cultivo de tejidos y se añadió medio fresco
suplementado con suero de ternera fetal al 10% y 100 unidades/ml de
penicilina/estreptomicina que contenía 2,2 g/l (pH 7,4) o 0,85 g/l
(pH 6,8) de NaHCO_{3}. Después de 1 hora de equilibrado en una
atmósfera que contenía 5% de CO_{2} se añadieron los fármacos a
varias concentraciones (50, 25, 12,5, 6,25, 3,1, 1,6, 0,8 \mug/ml)
por cuadruplicado. Los cultivos no tratados sirvieron como
controles. Dos horas más tarde se reemplazó el medio de cultivo con
0,1 ml de medio de cultivo de tejidos fresco (pH 7,4, suero de
ternera fetal al 10%). Entonces se incubaron las placas de cultivo
durante 48 horas (SK-MEL 25) o 72 horas
(Calu-6) a 37ºC. Después, las células se fijaron
con formaldehído al 3% y se tiñeron con violeta cristal al 1%. El
número de células viables es proporcional a la cantidad de cristal
violeta unido. Por lo tanto, se pudo determinar el número relativo
de células en un lector ELISA Antos 2001 (550 nm). Se establecieron
curvas de dosis-respuesta a partir de los datos de
DO y se determinó la concentración a la que se redujo el número de
células al 50% del control (CI50). Los resultados se muestran en la
tabla 1 y en las figs. 4 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se transplantaron células de cáncer de pulmón
humanas (H10) en ratones desnudos atímicos (cepa Balb c). Tres
semanas después, cuando los tumores habían crecido hasta un tamaño
de 6-10 mm se inició el tratamiento. Cinco animales
recibieron una única inyección intravenosa de
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II) (0,2 mg/ml en ciclodextrina al 30%, 0,2 ml/20 g de peso
corporal) a día 0 y a día 4. Se determinó el tamaño del tumor en
dos dimensiones, usando calibres. Diez animales recibieron
ciclodextrina al 30% como control. Se determinó el crecimiento
relativo del tumor diariamente. En la figura 1 se indican los
valores medios \pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectó (vía intravenosa en la vena lateral
caudal) a ratones Balb c hembra (6-8 semanas de
edad, 5 animales/grupo) 0,2 ml/20 g de peso corporal de una
solución de 2mg/ml de
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II) en ciclodextrina al 30%/agua al 70%. Los animales de control
recibieron ciclodextrina al 30%/agua al 70%. Se determinó el peso
corporal medio de cada grupo diariamente. Se encontró que las
desviaciones estándar eran menores del 5%. Los resultados se
muestran en la figura 2.
Ratones Balb c hembra (6-8
semanas de edad, 5 animales/grupo) recibieron (por intubación
intragástrica) 0,2 ml de aceite de cacahuete/20 g de peso corporal
que contenía 0, 10 ó 20 mg/ml de
bis(O-isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II). Se determinó el peso corporal medio de cada grupo
diariamente. Se encontró que las desviaciones estándar eran menores
del 8%. Los resultados se muestran en la figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron líneas celulares cancerosas humanas
(obtenidas de ATCC) en placas de 96 pocillos a una densidad de 2 x
10^{6} células/placa. Un día después, las células se trataron con
cisplatino o con
ciclohexil-paladio-xantato a
concentraciones de 25, 12,5, 6,3, 3,2, 1,6, 0,8, 0,4 o 0,0 \mug/ml
por cuadruplicado. Las células se incubaron durante 48 horas a
37ºC. Después de desechar el medio, las células se fijaron con
formaldehído al 3% y se tiñeron con violeta cristal al 0,5%. La DO
a 595 nm se determinó con un lector ELISA. Los valores de CI_{50}
se leyeron a partir de las curvas de
dosis-respuesta.
Resultado: se encontró que el
ciclohexil-paladio-xantato era
superior al cisplatino en las seis líneas celulares.
Claims (12)
1. Una preparación farmacéutica
caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de
fórmula general (I)
Pd(S_{2}COR)_{2}
en la que R es un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 30 átomos de carbono, un
resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 30
átomos de carbono, un resto alquilo monocíclico o policíclico que
tiene 3 a 30 átomos de carbono, un resto alquenilo monocíclico o
policíclico que tiene 4 a 30 átomos de carbono o un resto aromático
monocíclico o policíclico que tiene 6 a 30 átomos de carbono,
estando estos restos opcionalmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes seleccionados de los siguientes
grupos:
- -
- halógeno,
- -
- amino, alquilamino, dialquilamino, estando cada uno de estos restos dialquilamino presentes opcionalmente en forma de óxido,
- -
- aminoalquilo,
- -
- dialquilaminoalquilo,
- -
- dialquilaminoalcoxi,
- -
- hidroxilo,
- -
- grupo carboxilo esterificado libre, tal como alcoxicarbonilo, o convertido en una sal,
- -
- alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
- -
- oxo, ciano, nitro, formilo,
- -
- acilo,
- -
- aciloxi, o un resto de fórmula
-O-CO-(CH_{2})_{n}CO_{2}H,
- en la que n = 1 a 5
- -
- alcoxi,
- -
- alquiltio,
- -
- carbamoílo,
- -
- alquenilo,
- -
- alquinilo y
- -
- arilo.
2. La preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que en el compuesto de fórmula (I), R es un
resto alquilo C_{1-14} de cadena lineal o un resto
cicloalquilo C_{3-14} cada uno.
3. La preparación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que en el compuesto de fórmula (I), R es
CH_{3}CH_{2}, isopropilo, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{2}OH.
4. La preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto de
fórmula (I) es
Bis(O-ciclohexil-ditiocarbonato)paladio
(II),
Bis(isopropil-ditiocarbonato)paladio
(II),
Bis(O-etil-ditiocarbonato)paladio
(II),
Bis(O-(2-metil)-butil-ditiocarbonato)paladio
(II),
Bis(O-butil-ditiocarbonato)paladio
(II),
Bis(O-hexil-ditiocarbonato)paladio
(II) o
Bis(O-metil-ditiocarbonato)paladio
(II).
5. La preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
adicionalmente un compuesto inmunodepresor seleccionado entre el
grupo constituido por ciclosporina, rapamicina,
15-deoxiespargualina, OKT3 y azatioprina.
6. La preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
adicionalmente citocinas, interferón o agentes citostáticos
adicionales.
7. La preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, proporcionada en una forma
de dosificación unitaria para la administración a un mamífero que
requiere tratamiento con un agente anticanceroso o
antiautoinmune.
8. La preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende
adicionalmente un vehículo inerte o un diluyente farmacéuticamente
compatibles.
9. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de una
enfermedad cancerosa.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
enfermedad cancerosa es el carcinoma bronquial parvocelular o
carcinoma colorrectal.
11. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de una
enfermedad autoinmune.
12. Un procedimiento para la producción de una
preparación farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto
según la fórmula (I) se mezcla con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente compatibles.
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