ES2288021T3 - Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. - Google Patents
Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288021T3 ES2288021T3 ES99922160T ES99922160T ES2288021T3 ES 2288021 T3 ES2288021 T3 ES 2288021T3 ES 99922160 T ES99922160 T ES 99922160T ES 99922160 T ES99922160 T ES 99922160T ES 2288021 T3 ES2288021 T3 ES 2288021T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- reaction
- baselineskip
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Un proceso de preparación de los isoxazoles de la fórmula I donde los sustituyentes son como se definen abajo: R1 es un hidrógeno, alquilo C1-C6, R2 es un alquilo C1-C6, R3, R4, R5 son hidrógeno, alquilo C1-C6, o R4 y R5 juntos forman un enlace, R6 es un anillo heterocíclico, n es 0, 1 o 2; que comprende la preparación de un intermediario de la fórmula VI donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron arriba.
Description
Método para la producción de
isoxazolina-3-il-acil
benceno.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de los
isoxazolin-3-il-acilbencenos,
los intermediarios novedosos y los procesos novedosos para preparar
estos intermediarios.
Los
isoxazolin-3-il-acil-bencenos
son compuestos útiles que se pueden utilizar en el campo de la
protección de los cultivos. WO 98/31681, por ejemplo, describe los
2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)
acilbencenos como compuestos activos herbicidamente.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un proceso alternativo de preparación de los derivados
del 3-heterociclil-benzoil
sustituido. La preparación del proceso descrito en WO 98/31681 para
los
2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)acilbencenos
o los precursores de estos (derivados del
2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)bromobenceno)
no es particularmente apropiada para la preparación industrial de
estos compuestos, dado que la síntesis involucra una pluralidad de
etapas y la producción del producto final en cuestión, es
relativamente baja, con base en los materias primas empleadas en la
primera etapa de la síntesis.
La preparación de los compuestos o
intermediarios con una estructura similar a aquella de los
compuestos de la fórmula I se conoce de la literatura:
WO 96/26206 revela un proceso de preparación de
4-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoil]-5-hidroxipirazoles
donde, en la última etapa, un 5-hidroxipirazol se
hace reaccionar con un derivado del ácido
3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoico.
El derivado del ácido
3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)
benzoico requerido para este proceso se puede obtener solamente con
dificultad, vía un gran número de etapas. Por consiguiente, el
proceso es costoso relativamente y económicamente no óptimo.
DE 197 09 118 describe un proceso de preparación
de los ácidos
3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoicos
a partir del
3-bromo-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benceno,
reactivos de Grignard y dióxido de carbono.
Sorprendentemente, hemos encontrado que el
número de etapas del proceso en la preparación de los derivados del
3-heterociclil-benzoil sustituido se
puede reducir comparado con el proceso descrito en WO 98/31681 si
la síntesis se realiza vía intermediarios seleccionados. Además, el
proceso de acuerdo con la invención tiene la ventaja que la
producción completa de los productos finales de la fórmula I y
también que la de los intermediarios X, basados en las materias
primas empleadas, es más alta que la producción de los procesos
descritos en WO 98/31681. Adicionalmente, los intermediarios
respectivos de las etapas individuales del proceso se pueden
obtener en producción buena. Además, algunas de las etapas
individuales del proceso son ventajosas para la preparación
industrial de los intermediarios, dado que permitirían una
preparación rentable y económica del último. Adicionalmente, es
ventajoso que las materias primas utilizadas son químicos básicos
que son fáciles de preparar y que se pueden obtener a partir de
varios proveedores independientes de materias primas, aún en
cantidades relativamente grandes. Total, el proceso de acuerdo con
la invención proporciona un proceso industrial más rentable,
económico y seguro para la preparación de los compuestos activos
herbicidamente de la fórmula I.
Hemos encontrado que el objeto de la invención
se logra por un proceso de preparación de los compuestos de la
fórmula I
donde los sustituyentes son como se
definen
abajo:
- R^{1}
- es un hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- es un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3}, R^{4}, R^{5} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y
R^{5} juntos forman un
enlace,
- R^{6}
- es un anillo heterocíclico,
- n
- es 0, 1 o 2;
que comprende la preparación de un intermediario
de la fórmula VI
en la cual R^{1} y
R^{3}-R^{5} son como se definieron
anteriormente.
En las subsiguientes etapas de reacción, los
compuestos de la fórmula VI se convierten en los correspondientes
compuestos 3-bromo-sustituido
(derivados del bromobenceno), y el grupo amino en el anillo fenil se
transforma en un grupo sulfonil, proporcionando los compuestos de la
fórmula X:
Los compuestos de la fórmula X
(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)
bromobencenos) son útiles intermediarios para la preparación de los
compuestos activos de la fórmula I. En particular, el proceso de
acuerdo con la invención ofrece los compuestos I en la última etapa
de reacción en una producción aceptable. Los compuestos I son
apropiados, por ejemplo, para utilizar como agentes de protección
de cultivos, en particular como herbicidas, según lo descrito en WO
96/26206 y WO 97/35850.
Igualmente, un objeto de la presente invención
son compuestos de la fórmula XII
Donde los restos tienen los siguientes
significados:
Un nitro, amino o el grupo
-S-R2;
donde A no significa nitro, si R4 y R5 forman
juntos una unión y R3 significa hidrógeno;
Y donde R1 significa hidrógeno, si A significa
-S-R2;
R1 hidrógeno,
C1-C6-Alquilo;
R2
C1-C6-alquilo;
R3, R4, R5 hidrógeno,
C1-C6-Alquilo o R4 y R5 forman
juntos un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
Una modalidad de la invención es un
procedimiento para la producción de isoxazolina de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Donde los sustituyentes tienen el siguiente
significado:
R1 hidrógeno,
C1-C6-Alquilo,
R2
C1-C6-Alquilo,
R3, R4, R5 hidrógeno,
C1-C6-Alquilo o R4 y R5 forman
juntos un enlace,
R6 anillo heterocíclico,
n 0, 1 o 2;
comprendiendo la producción de una molécula
intermedia de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R1, R3, R4 y R5 tienen los significados
indicados más arriba y siguen a la halogenación, tioalquilación,
oxidación y acilación de la molécula de la fórmula I.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
la fórmula I y los intermediarios requeridos, en particular los
compuestos de la fórmula VI o X, se pueden preparar favorablemente
combinando una o más de las siguientes etapas del proceso
a)-g):
\newpage
a) reacción de un compuesto
nitro-o-metilfenil de la fórmula
II
en la cual el radical R^{1} es
como se define anteriormente con un nitrito orgánico
R-ONO en la presencia de una base para dar una oxima
de la fórmula
III
en la cual el radical R^{1} es
como se define
anteriormente;
b) ciclización de la oxima de la fórmula III con
un alqueno de la fórmula IV
en la cual R^{3} a R^{5} son
como se definen en la reivindicación 1 en la presencia de una base
para dar el isoxazol de la fórmula
V
en la cual R^{1} y R^{3} a
R^{5} son como se definen en la reivindicación
1;
c) reducción del grupo nitro en la presencia de
un catalizador para dar la anilina de la fórmula VI
en la cual R^{1} y R^{3} a
R^{5} son como se definen en la reivindicación
1;
d) reacción de la anilina de la fórmula VI con
un disulfuro dialquilo de la fórmula VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
En presencia de un nitrito orgánico
R-ONO y si es necesario un catalizador para el
tioéter de la fórmula VIII
teniendo R1 a R5 los significados
especificados en la reivindicación
1;
e) bromación de los tioéteres de la fórmula VIII
con un agente de bromación para dar el bromotioéter de la fórmula
IX
en la que R1 a R5 tienen los
significados especificados en la reivindicación
1;
f) Oxidación de los bromotioéteres de la fórmula
IX con un agente oxidante para dar la isoxazolina de la fórmula
X,
en la cual n significa un entero 1
o
2;
g) si es necesario, conversión de las
isoxazolinas de la fórmula X con una molécula de fórmula
(XI)R6-OH
En presencia de monoxide de carbono y un
catalizador y una base para la obtención de un compuesto de
la
fórmula I.
fórmula I.
Esencialmente, el proceso de acuerdo con la
invención para la preparación de los compuestos X comprende una o
más de las etapas del proceso a)-f) o, en el caso de
los compuestos I, una o más de las etapas del proceso
a)-g). Se da preferencia a aquellas secuencias de
reacción que comprenden tanto una de las etapas del proceso a) o d)
como bien ambas etapas a) y d).
Alquilo C_{1}-C_{6} y
alquilo C1-C4 son grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen 1-6 y 1-4
átomos de carbono, respectivamente, tal como, por ejemplo, metil,
etil, n-propil, isopropil, n-butil,
isobutil, n-pentil o n-hexil en
todos los casos. Esto aplica análogamente para el grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}.
R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo, en
particular metil, etil, isopropil, n-propil o
n-butil grupo [sic].
R^{3}, R^{4} y R^{5} son preferiblemente
hidrógeno. R^{4} y R^{5} juntos también pueden indicar un
enlace, proporcionando un aumento en los derivados de isoxazol
correspondientes. En este caso, R3 es preferiblemente hidrógeno.
En la definición de R^{6}, "anillo
heterocíclico" significa un heterociclo saturado, insaturado o
parcialmente insaturado que tiene uno, dos o tres átomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno. Se da preferencia a los heterociclos
que tienen dos átomos de nitrógeno. En particular, R^{6} es un
radical pirazol, según lo descrito con más detalle en WO 98/31681.
Es preferiblemente un pirazol que se adhiere en la posición 4 y que
puede ser no sustituido o sustituido por otros radicales que son
químicamente inertes bajo las condiciones de reacción seleccionadas.
Los sustituyentes de pirazol apropiados de este tipo son, por
ejemplo, los siguientes grupos: hidroxilo, oxo, sulfoniloxi,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}, en particular alquilo
C_{1}-C_{4} en la posición 1. Se prefiere
particularmente que R^{6} sea el grupo
1-alquilo-5-hidroxipirazol-4-il,
en particular el
1-metil-5-hidroxipirazol-4-il;
1-etil-5-hidroxipirazol-4-il.
El proceso de acuerdo con la invención es
particularmente apropiado para la preparación de los siguientes
compuestos de la fórmula I:
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-etil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-etil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-propil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-butil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermediarios preferidos de la fórmula VI
son los siguientes compuestos:
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)anilina,
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-etilanilina,
2-(isoxazol-3-il)-anilina,
2-(isoxazol-3-il)-3-metilanilina,
2-(isoxazol-3-il)-3-etilanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermediarios preferidos de la fórmula X
son los siguientes compuestos:
3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-cloro-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-etil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-isopropil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-etilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-propilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-butilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-pentilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-hexilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una posible secuencia de reacción hasta la
preparación de los compuestos X se resume en el diagrama abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas individuales de reacción se ilustran
con más detalle abajo.
1. Etapa a)
La reacción se realiza, por ejemplo bajo las
siguientes condiciones: los solventes utilizados son solventes
apróticos dipolares, por ejemplo
N,N-dialquilformamida,
N,N-dialquilacetamida,
N-metilpirrolidona (NMP), preferiblemente:
dimetilformamida (DMF) o NMP. La temperatura esta entre -60ºC y
temperatura ambiente; preferiblemente de -50 a -20ºC Para lograr un
punto de fusión suficientemente bajo del sistema del solvente,
también es posible utilizar mezclas de solventes, por ejemplo con
THF. Los nitritos orgánicos R-ONO utilizados son los
nitritos alquilo (R=alquilo), preferiblemente
n-butil nitrito o (iso) amil nitrito. Las bases
apropiadas son: MOalquil, MOH, RMgX (M=metal alcalino);
preferiblemente metóxido de potasio (KOMe), metóxido de sodio
(NaOMe), o ter-butóxido de potasio (KOtbutilato).
Cuando se utilizan las bases de sodio, es posible adicionar
1-10% molar de alcohol amílico. Las relaciones
estequiométricas son, por ejemplo, como sigue: 1-4
equivalentes de la base, 1-2 equivalentes de
R-ONO; preferiblemente: 1.5-2.5
equivalentes de la base y 1-1.3 equivalentes de
R-ONO. La adición, por ejemplo, se realiza en el
siguiente orden: a) inicialmente se cargan el
nitro-o-xileno y el nitrito y la
base medida. b) Evitar la adición de una base sólida, la base se
puede cargar inicialmente en DMF, y se puede adicionar
simultáneamente nitro-o-xileno/butil
nitrito. La velocidad a la cual la base se mide es relativamente
baja, así que el enfriamiento requerido se reduce a un mínimo. El
tratamiento final se realiza por uno de los siguientes métodos: a)
precipitación del producto por agitación en agua. b) Precipitación
del producto adicionando una cantidad suficiente de agua a la
mezcla de reacción. La purificación del producto se realiza por
trituración con tolueno a 0-110ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Etapa b)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza, por ejemplo, vía los
siguientes intermediarios mecánicos: conversión de la oxima III en
un derivado del ácido hidroxámico activado, por ejemplo cloruro de
ácido hidroxámico, por cloración con un agente de cloración,
conversión del derivado del ácido hidroxámico activado en el óxido
de nitrilo, por ejemplo conversión del cloruro de ácido hidroxámico
en la presencia de una base en el óxido de nitrilo, y subsiguiente
cicloadición del alqueno IV al óxido de nitrilo.
Esta reacción es un novedoso proceso de
preparación de los derivados de isoxazol de la fórmula V.
Sorprendentemente, este proceso ofrece las isoxazolinas en
producciones muy aceptables. Adicionalmente, solo se forman pocos
subproductos, y estos adicionalmente se pueden retirar relativamente
fácilmente. Por consiguiente, sobre una escala industrial, se
aislan y purifican con facilidad los productos finales, así que las
isoxazolinas se pueden preparar con una alta pureza y a bajo costo.
El uso de conocidos procesos de preparación de isoxazolinas ha sido
hasta ahora desventajoso, dado que las isoxazolinas únicamente
podrían ser obtenidas en producciones poco satisfactorias a partir
de la reacción de las benzaldoximas. Adicionalmente, los procesos
conocidos del oficio previo frecuentemente utilizan soluciones que
contienen hipohaluro metal alcalino que conduce a la formación de
subproductos pobremente solubles y ambientalmente hostiles. El
proceso de acuerdo con la invención se caracteriza en que el uso de
las soluciones que contienen hipohaluro de metal alcalino se puede
dispensar con, el proceso así que es esencialmente libre de
hipohaluro metal alcalino.
Las isoxazolinas se preparan, por ejemplo, por
el siguiente método: inicialmente, se forma el cloruro del ácido
hidroxámico que, en una segunda etapa, se cicla con un alqueno con
adición medida de la base y, si es apropiado, bajo presión
superatmosférica. Ventajosamente, estas etapas individuales también
se pueden combinar en una reacción "en un solo tubo". Con este
fin, la reacción se realiza en un solvente apropiado para ambas
etapas parciales, por ejemplo un éster carboxílico, tal como acetato
de etilo, clorobenceno o acetonitrilo.
La preparación de los cloruros del ácido
hidroxámico con N-clorosucinimida en DMF se conoce a
partir de la literatura (Liu et al., J. Org. Chem. 1980; 45:
3916-3918). Sin embargo, también se menciona que la
conversión de los o-nitrobenzaldoximas en los
cloruros del ácido hidroxámico por cloración es posible únicamente
con producciones pobres (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36:
2146-2155). Una reacción secundaria esperada es la
formación del cloruro de benzal. Sorprendentemente, en el proceso
descrito anteriormente, se encontraron condiciones que permiten la
preparación de los deseados cloruros del ácido hidroxámico en
producciones excelentes. Es particularmente ventajoso que se utiliza
cloro barato.
La reacción se realiza, por ejemplo, bajo las
siguientes condiciones: solvente: haloalcanos, tales como
1,2-dicloroetano o cloruro de metileno; compuestos
aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno
o xileno; solventes apróticos polares, por ejemplo
N,N-dialquilformamidas, -acetamidas,
N-metilpirrolidona, dimetilpropileneurea;
tetrametilurea, acetonitrilo, propionitrilo; alcoholes, tales como
metanol, etanol, n-propanol o isopropanol; ácidos
carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propionico; ésteres
carboxílicos, tal como acetato de etilo. Se da preferencia al uso
de los siguientes solventes: ácido acético, metanol, etanol,
1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, clorobenceno
o acetato de etilo. La reacción se realiza entre -40ºC y 100ºC,
preferiblemente de -10 a 40ºC o de 0 a 30ºC. Adecuados para el uso
como agentes de halogenación son: N-clorosucinimida,
cloro elemental, preferiblemente cloro. Las relaciones
estequiométricas son, por ejemplo, 1-3 equivalentes
del agente de halogenación, preferiblemente 1-1.5
equivalentes. En el caso del cloro, la adición medida se realiza
introduciendo cloro gaseoso, y N-clorosucinimida
(NCS) se mide como un sólido o, si es apropiado, en un solvente
apropiado.
El tratamiento final se realiza, por ejemplo, de
acuerdo con el siguiente esquema: a) sin purificación. La solución
además se emplea directamente; b) intercambio del solvente por
extracción destilativa del solvente; c) adición de agua y
extracción del cloruro de ácido hidroxámico con un solvente
apropiado.
Adicionando las bases, los cloruros del ácido
hidroxámico se convierten en los óxidos de nitrilo. Dado que los
últimos compuestos son inestables, el problema que se tuvo que
solucionar fue encontrar las condiciones bajo las cuales los óxidos
de nitrilo se estabilizan y convierten en los productos deseados.
Sorprendentemente, este problema se solucionó seleccionando las
siguientes condiciones de reacción: los solventes utilizados son:
alcanos halogenados, tal como 1,2-dicloroetano o
cloruro de metileno; compuestos aromáticos, tal como benceno,
tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno; solventes apróticos
polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas,
-acetamidas, N-metilpirrolidona,
dimetilpropilenurea; tetrametilurea, acetonitrilo, propionitrilo,
ésteres carboxílicos, tal como acetato de etilo. Se da preferencia
al uso de: 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno,
tolueno, xileno, acetato de etilo o clorobenceno.
Las temperaturas para la reacción son de 0ºC a
100ºC, preferiblemente 0-50ºC o
0-30ºC.
Las bases utilizadas son: aminas terciarias, por
ejemplo trietilamina, aminas cíclicas, tales como
N-metilpiperidina o
N,N'-dimetilpiperazina, piridina, carbonatos de
metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de
potasio, bicarbónatos de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de
sodio o bicarbonato de potasio, carbonatos de metal alcalinotérreo,
por ejemplo carbonato de calcio, hidróxidos de metal alcalino, por
ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Se da
preferencia al uso de: trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato
de sodio o hidróxido de sodio.
Las relaciones estequiométricas son, por
ejemplo, 1-3 equivalentes de la base,
preferiblemente 1-1.5 equivalentes;
1-5 equivalentes de alqueno, preferiblemente
1-2 equivalentes. La adición medida preferiblemente
se realiza bajo una presión de alqueno superatmosférica,
adicionando lentamente la base. La reacción se realiza entre
presión atmosférica y 10 atm, preferiblemente a una presión de
1-6 atm de presión atmosférica.
3. Etapa c)
Esta reacción es una novedosa, hasta ahora
desconocida, hidrogenación quimioselectiva de un grupo nitro en la
presencia de una isoxazolina. Sorprendentemente, se ha encontrado
que, bajo las seleccionadas condiciones de reacción, el enlace
N-O del anillo de la isoxazolina no se divide. La
hidrogenación catalítica de los compuestos nitro aromáticos para
dar las anilinas ha sido conocida desde hace tiempo (ver
Houben-Weyl, Vol. IV/1c, p. 506 ff). Por otra
parte, también es conocido que el enlace N-O de
isoxazolina se puede dividir por hidrogenación catalítica, por
ejemplo utilizando níquel Raney (Curran et al., Synthesis
1986, 312-315) o paladio (Auricchio et al.,
Tetrahedron, 43, 3983-3986, 1987) como
catalizador.
La reacción se realiza, por ejemplo, bajo las
siguientes condiciones: los solventes apropiados son compuestos
aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno; solventes apróticos
polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas,
-acetamidas, N-metilpirrolidona,
dimetilpropileneurea; tetrametilurea, ésteres carboxílicos, tal como
acetato de etilo, éteres, tales como dietil éter o metil
ter-butil éter, éteres cíclicos, tales como
tetrahidrofurano o dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol,
n-propanol o isopropanol, ácidos carboxílicos, tales
como ácido acético o ácido propionico. Se da preferencia al uso de
los siguientes solventes: acetato de etilo, tolueno, xileno,
metanol. La reacción se realiza a temperaturas entre -20ºC y 100ºC;
preferiblemente de 0 a 50ºC, particularmente preferiblemente de 0 a
30ºC. El catalizador utilizado es un catalizador de platino o
paladio suportado sobre carbón activado, con un contenido de 0.1 a
15% en peso, basado en el soporte del carbón activado. Si se
utiliza un catalizador de paladio, se puede dopar con azufre o
selenio para lograr una mejor selectividad. Se da preferencia al
uso de platino/carbón activado o paladio/carbón activado que tiene
un contenido de Pt- o Pd- de 0.5-10% en peso.
Las relaciones estequiométricas para la reacción
son, por ejemplo, como sigue: de 0.001 a 1% en peso de platino o
paladio, basado en los compuestos nitro: preferiblemente de 0.01 a
1% en peso de platino. El hidrógeno se mide discontinuo o
continuamente, preferiblemente discontinuo, a una presión entre la
presión atmosférica a 50 atm, preferiblemente de presión atmosférica
a 10 atm.
La mezcla de reacción se trata finalmente
eliminando el catalizador por filtración. Si es apropiado, el
catalizador también puede ser re-utilizado. El
solvente se destila completamente. Para la subsiguiente reacción en
la próxima etapa del proceso, el producto se puede emplear
directamente sin purificación adicional. Si se requiere, además el
producto también se puede purificar. El producto se purifica, por
ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas: si se requiere, la
anilina se puede purificar recibiéndola en ácido mineral diluido,
por ejemplo ácido clorhídrico acuoso o ácido sulfúrico diluido, y
extracción con un apropiado extractante orgánico, por ejemplo
alcanos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano o
cloruro de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno,
tolueno, clorobenceno o xileno, éteres, tales como dietil éter o
metil ter-butil éter, o ésteres carboxílicos, tales
como acetato de etilo, y ser liberados otra vez utilizando una
base.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Etapa d)
La reacción se realiza bajo las siguientes
condiciones: los solventes utilizados son, por ejemplo: alcanos
halogenados, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro
de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno,
clorobenceno, nitrobenceno, o un exceso del disulfuro dialquilo como
solvente. Se da preferencia al uso de un exceso de disulfuro
dialquilo como solvente. La temperatura para la reacción es de 40ºC
a 150ºC, preferiblemente de 50 a 100ºC, se prefiere particularmente
de 60 a 90ºC. Los reactivos utilizados son nitritos orgánicos
(R-ONO), tales como, por ejemplo, nitritos alquilo,
preferiblemente n-butil nitrito, (iso)amil
nitrito o ter-butil nitrito. Aquí, R es cualquier
radical orgánico, inerte químicamente que no tiene ningún efecto
sobre la actual reacción. R es, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6}.
En la reacción de los compuestos, las relaciones
estequiométricas son, por ejemplo, como sigue: 1-3
equivalentes de nitrito de alquilo, preferiblemente
1-1.5 equivalentes de nitrito de alquilo. Los
siguientes catalizadores se pueden utilizar: polvo de cobre, cobre
elemental en una forma diferente, tal como, por ejemplo, virutas,
hilo, gránulos, comprimidos, barras; sales de cobre(I), por
ejemplo cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I) o
yoduro de cobre(I), sales de cobre(II), o yodo
elemental, se prefiere particularmente polvo de cobre. Cuando se
realiza la reacción en el solvente, 1-3 equivalentes
de disulfuro dialquilo, preferiblemente 1-2
equivalentes, se emplean. En una modalidad preferida, un exceso de
disulfuro dialquilo se emplea como solvente y luego se recupera por
destilación. Para reacciones adicionales, el producto se puede
utilizar sin purificación adicional. Si es apropiado, también es
posible purificar el producto con antelación por destilación o
cristalización utilizando solventes apropiados, por ejemplo a
partir de diisopropil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Etapa e)
La bromación se realiza de modo semejante al
método descrito en WO 98/31676. El ácido acético es un solvente
ventajoso.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Etapa f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación se realiza de modo semejante al
método descrito en WO 98/31676 (cf. p. 8, línea 32 a p. 11, línea
25).
\vskip1.000000\baselineskip
7. Etapa g)
La opcional subsiguiente conversión del
compuesto de la fórmula X en compuestos de la fórmula I se realiza
adicionando R^{6} -OH (XI) en la presencia de monóxido de carbono
y un apropiado catalizador y una base. Si R^{6} es un anillo
pirazol o pirazolona no sustituido o sustituido, la reacción
preferiblemente se realiza utilizando catalizadores que contienen
paladio, tal como, por ejemplo, catalizador Pd(O) o cloruro
bis(trifenilfosfina)paladio(II).
El proceso mencionado en la etapa g) es un
novedoso y ventajoso proceso de preparación de los compuestos de la
fórmula I, los cuales se obtienen a partir de los derivdos halofenil
X, por acilación o carboxilación con heterociclos
hidroxi-sustituidos de la fórmula
R^{6}-OH (XI).
EP-A 344 775 revela un proceso
de preparación de los
4-benzoil-5-hidroxipirazoles
en una etapa donde la síntesis se realiza a partir de bromobencenos
y 5-hidroxipirazoles en la presencia de monóxido de
carbono, base y catalizador. El radical benzoil de las moléculas
blanco pueden llevar los siguientes sustituyentes en la posicicón 3:
alcoxicarbonil, alcoxi, alcoximetil. Estos sustituyentes se
consideran que son relativamente estables o inertes químicamente y
permiten el uso de las condiciones de reacción drásticas de los
ejemplos trabajados. En contraste, la preparación de los
benzoil-5-hidroxipirazoles que
llevan sustituyentes menos estables en la posicicón 3, como es el
caso, por ejemplo, para los radicales isoxazol o isoxazolina, no se
describen en EP 344 775, con respecto a las drásticas condiciones
de reacción. En particular, debido a sus propiedades redox, los
radicales isoxazol o isoxazolina se consideran que son un radical
altamente sensible. Una desventaja adicional del proceso conocido
de EP-A 344 775 es el hecho de que el
5-hidroxipirazol siempre se emplea en un gran
exceso.
Abajo, el proceso se ilustra con más detalle,
utilizando el ejemplo donde el R^{6}=pirazol (XI.a) como
heterociclo. Sin embargo, en principio, también es posible utilizar
otros compuestos heterocíclicos, según lo definido al
principio.
principio.
El proceso preferiblemente se realiza haciendo
reaccionar un hidroxipirazol de la fórmula XI.a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual R^{7} es un alquilo
C_{1}-C_{6} y M es un hidrógeno o un átomo de
metal alcalino, preferiblemente sodio o potasio, y un bromobenceno
de la fórmula
X
en la cual R^{1} a R^{5} son
como se definieron anteriormente, en la presencia de monóxido de
carbono, un catalizador de paladio, si es apropiado al menos un
equivalente molar de una sal de potasio y si es apropiado al menos
un equivalente molar de una amina terciaria de la fórmula
XIII
XIIIN(R_{a})_{3}
en la cual uno de los radicales
R_{a} puede representar un fenil o naftil y los otros radicales
R_{a} son alquilo C_{1}-C_{6}, a temperaturas
entre 100 y 140ºC y una presión entre 1 y 40
kg/cm^{2}.
En una modalidad preferida del proceso, el
5-hidroxipirazol XI.a y el derivado de bromobenceno
X se emplean en una relación molar entre 1 y 2.
Se da preferencia al uso de compuestos, como el
5-hidroxipirazol XI.a, en la cual R^{7} es un
alquilo C_{1}-C_{6}, en particular metil o
etil.
Las 5-hidroxipirazoles (o
pirazolinonas) de la fórmula XI.a utilizadas como materias primas
son conocidos y se pueden preparar por procesos conocidos per se
(cf. EP-A 240 001, WO 96/26206 and J. Prakt. Chem.
315 (1973), 382).
En general, el 5-hidroxipirazol
XI.a se emplea en cantidades equimolares o en exceso, basado en el
derivado de bromobenceno X. Por razones de economía, tiene sentido
evitar un exceso relativamente grande del
5-hidroxipirazol. Bajo las condiciones de reacción
de acuerdo con la invención, la reacción estequiométrica da la misma
producción como aquella que se obtiene si se utiliza, un exceso del
5-hidroxipirazol. Esto fue sorprendente, dado que
un gran exceso del 5-hidroxipirazol se utiliza en
todos los ejemplos del proceso descrito en EP-A 344
775. En el proceso de acuerdo con la invención, la relación molar
del 5-hidroxipirazol con el bromobenceno se ajusta
preferiblemente de 1-2 y se prefiere particularmente
en 1.0-1.2.
Arriba de 140ºC, la descomposición ocurre, y
abajo de 100ºC, la reacción viene a una parada. La reacción por
consiguiente se realiza generalmente en un rango de temperatura
entre 100 y 140ºC, preferiblemente de 110 a 130ºC
Sorprendentemente, se ha encontrado que la alta
presión en el rango de hasta 150 kg/cm^{2} normalmente requerida
para la reacción (cf. los detalles dados en EP 344 775) se puede
reducir a un valor de al menos hasta 40 kg/cm^{2},
preferiblemente hasta 20 kg/cm^{2} o bien hasta 10 kg/cm^{2}, a
menos que esto tenga un efecto adverso sobre las condiciones de
reacción, tal como temperatura de reacción o tiempo de reacción, o
resultando en una pérdida de la producción. La presión de la
reacción es preferiblemente al menos 3 kg/cm^{2}, en particular
al menos 5 kg/cm^{2}. Los rangos de presión apropiados son, por
ejemplo: 1-40 kg/cm^{2}, 5-20
kg/cm^{2} o 10-20 kg/cm^{2}, en particular
3-10 y se prefiere particularmente
5-8 kg/cm^{2}.
Esta reducción de presión es particularmente
ventajosa si el proceso de preparación se va a realizar a una
escala industrial, dado que los requisitos de seguridad que tienen
que encontrarse con respecto a los recipientes de presión
utilizados son menos rigurosos. Así, se puede prescindir, el costoso
uso de recipientes de alta presión. Por consiguiente, el proceso de
preparación descrito en g) es más seguro y económico.
Adicionalmente, se ha encontrado
sorprendentemente que los compuestos de paladio utilizados como
catalizadores son, bajo las condiciones de reacción seleccionadas,
principalmente obtenidos como paladio elemental y puede ser
retirado de la mezcla de reacción de una simple manera por
filtración. Así, la concentración de la solución de reacción que
contiene paladio para la subsiguiente eliminación, que es complicada
y costosa, y cualquier incineración de los residuos sustancialmente
se puede precindir. Esto reduce los costos de reciclaje. El tamaño
de poro del paladio precipitado es 1-10 \mum, en
particular 1-4 \mum. El paladio se filtra
completamente de esta manera puede ser tratado a bajo costo para
dar los correspondientes compuestos de paladio, tal como, por
ejemplo, cloruro de paladio, dado que los costos de reciclaje
dependen de la concentración de paladio.
Apropiados solventes para la reacción en la
etapa del proceso g) son nitrilos, tal como benzonitrilo y
acetonitrilo, amidas, tales como dimetilformamida,
dimetilacetamida, tetra-alquil
C_{1}-C_{4}-ureas o
N-metilpirrolidona, y preferiblemente éteres, tales
como tetrahidrofurano y metil ter-butil éter.
Particularmente los solventes preferidos son éteres tales como
1,4-dioxano y dimetoxietano.
Los catalizadores apropiados son complejos del
ligando-paladio en la cual el paladio está presente
en el estado de oxidación 0, paladio metálico, si es apropiado
sobre un soporte, y preferiblemente sales de paladio (II). La
reacción con sales de paladio (II) y paladio metálico
preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos del
complejo.
Un complejo
ligando-paladio(0) apropiado es, por ejemplo,
tetrakis (trifenilfosfano)paladio.
El paladio metálico preferiblemente se absorbe
sobre un portador inerte, tal como, por ejemplo, carbón activado,
silica, alumina, sulfato de bario o carbonato de calcio. La reacción
preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos complejo, tal
como, por ejemplo, trifenilfosfano.
Las sales de paladio (II) apropiadas son, por
ejemplo, acetato de paladio y cloruro de paladio. La reacción
preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos complejo, tal
como, por ejemplo, trifenilfosfano.
Los ligandos complejo apropiados para los
complejos ligando-paladio, o aquellos en cuya
presencia la reacción con paladio metálico o sales de paladio (II)
preferiblemente se realiza, son fosfanos terciarios cuya estructura
se representa por las fórmulas abajo:
donde n es un número de 1 a 4 y los
radicales R^{8} a R^{14} son alquilo
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o, preferiblemente, aril. El aril
es, por ejemplo, naftil y fenil no sustituido o sustituido, tal
como, por ejemplo, 2-tolil, y en particular fenil no
sustituido.
Las sales de paladio complejo se pueden preparar
de una manera conocida per se a partir de sales de paladio
disponibles comercialmente, tal como cloruro de paladio o acetato de
paladio, y los correspondientes fosfanos, tal como, por ejemplo,
trifenilfosfano o
1,2-bis(difenilfosfano)etano. Muchas
sales de paladio complejo también están disponibles comercialmente.
Las sales de paladio preferidas son
[(R)(+)2,2-bis(difenilfosfano)-1,1'-binaftil]paladio(II)
cloruro, bis(trifenilfosfano)paladio(II)
acetato y, en particular,
bis(trifenilfosfano)paladio(II) cloruro.
En general, el catalizador de paladio se emplea
en una concentración entre 0.05 y 5% mol, preferiblemente de 1 a 3%
mol.
Las aminas N(R_{a})_{3} de la
estructura XIII que son apropiadas para el proceso son aminas
terciarias, tales como, por ejemplo,
N-metilpiperidina, etildiisopropilamina,
1,8-bisdimetilaminonaftaleno o, en particular,
trietilamina.
Las sales de potasio apropiadas son, por
ejemplo, fosfato de potasio, cianuro de potasio y, en particular,
carbonato de potasio. Ventajosamente, el contenido de agua de la sal
de potasio debería ser bajo. Por esta razón, el carbonato de
potasio, previo al uso, generalmente se secó a al menos 150ºC.
La cantidad de la sal de potasio utilizada es
favorablemente al menos 1 equivalente molar. Por otra parte, la
velocidad de reacción será reducida, o la redisposición del
intermediario Fries no procede completamente, y se obtienen los
derivados pirazol O-acilado. Preferiblemente, se
emplean en cada caso de 2 a 4 equivalentes molares y se prefiere
particularmente 2 equivalentes molares de sal de potasio, basado en
el bromobenceno III.
En adición a la sal de potasio, la mezcla de
reacción preferiblemente también se mezcla con una amina
N(R_{a})_{3} de la fórmula XIII en la cual uno de
los radicales R_{a} puede ser fenil o naftil y los otros radicales
R_{a} son alquilo C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, se emplean, 1 a 4 equivalentes molares, se prefiere
particularmente 2 equivalentes molares, de la amina XIII, basado en
el bromobenceno X.
Para el tratamiento final, la solución de
reacción usualmente se introduce en agua. Si la reacción se realiza
en un solvente miscible en agua, tal como
1,4-dioxano, puede ser ventajoso retirar con
antelación alguno o todo el solvente de la mezcla de reacción, si
es apropiado bajo presión reducida. Cualquiera de los componentes
sólidos luego se retiran de la mezcla de reacción alcalina acuosa, y
un pH entre 2.5 y 4.5, preferiblemente 3.5, se establece por
acidificación con un mineral ácido, tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, resultando en virtualmente precipitación completa del
producto de valor. El radical isoxazolina, en particular, es
sensible a la hidrólisis. En los procesos de preparación de los
benzoilpirazoles que contienen este radical, debería preferiblemente
evitarse un pH inferior a 2.
\newpage
La acilación en la etapa del proceso g)
preferiblemente se realiza bajo las siguientes condiciones del
proceso: solvente: dioxano o mezclas de dioxano y acetonitrilo.
Temperatura: 110-130ºC Presión: 5-8,
preferiblemente aproximadamente 6, kg/cm^{2}. Catalizador:
cloruro de paladio (II). Relación molar de los compuestos hidroxi
heterocíclicos (tal como, por ejemplo,
5-hidroxipirazol) con el derivado de bromobencenos:
de 1 a 2 y se prefiere particularmente de 1.0 a 1.2.
Como alternativa a la ruta de síntesis mostrada
en el esquema 1, los compuestos de la fórmula X también se pueden
preparar de acuerdo con los esquemas 2 y 3 abajo.
El esquema 2 muestra una posible ruta de
síntesis para el derivado de bromobencenos del tipo de la fórmula X
utilizando la síntesis del
3-[3-bromo-2-metil-6-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-isoxazol
como un ejemplo. Las etapas individuales del proceso se pueden
realizar siguiendo métodos estándar convencionales.
Esquema
2
El esquema 3 muestra otra posible ruta de
síntesis para los derivados bromo-benceno del tipo
de la fórmula X.
Esquema
3
\newpage
La bromación de los compuestos de la fórmula VI
se realiza de modo semejante a la bromación directa de las
anilinas. Si el reactivo utilizado es el tetrabutilamonio
tribromuro, es en algunos casos posible lograr monobromación
selectiva en la posición -para- a la función amina (Berthelot et
al., Synth. Commun. 1986, 16: 1641). Sin embargo, un problema
general en dichas bromaciones es la formación de productos
polibromados (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61:
597-599). Así, por ejemplo, la reacción de VI con
tetrabutilamonio tribromuro en una mezcla metanol/agua con
carbonato de calcio como base, suministra una mezcla del producto
que contiene aproximadamente 25% de subproducto dibromado. La
separación de la mezcla del producto es crítica en particular cuando
los sustituyentes incluyen los radicales isoxazol o isoxazolina
que, con la vista a sus propiedades redox, se consideran que son
inestables bajo las condiciones de reacción seleccionadas.
Hemos encontrado actualmente las condiciones que
permiten que el deseado producto XIV sea preparado en producciones
aceptables, sin que se formen, más subproductos brominados
altamente. De acuerdo con la condiciones de reacción de la
invención, el reactivo preferido es el tetrabutilamonio tribromuro.
Los solventes utilizados son haloalcanos, tales como
1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, alcoholes,
tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
o nitrilos alifáticos, tal como acetonitrilo, preferiblemente
acetonitrilo. La base preferida [sic] es el carbonato de potasio.
Los intermediarios brominados XIV luego se pueden convertir en los
isoxazol-3-ilbromobencenos X de
acuerdo con la invención por varias rutas. Los intermediarios para
la preparación de los compuestos IX a partir de XIV o los
compuestos X a partir de IX se pueden preparar mediante los procesos
mencionados ya anteriormente.
Sin embargo, como alternativa también es posible
convertir las anilinas inicialmente en los cloruros sulfonil X.c
(ver Houben-Weyl, Vol. IX, pp.
575-580). Los cloruros sulfonil se pueden convertir
mediante reducción, por ejemplo utilizando sulfuro de sodio, vía la
etapa del ácido sulfinico (ver Houben-Weyl, Vol. IX,
pp. 306-307) y la subsiguientes alquilación (ver
Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 231-233),
en las alquil sulfonas. Las dos etapas se pueden combinar
favorablemente en una "reacción de un solo tubo". Esta síntesis
tiene la ventaja que las materias primas favorables se utilizan
para introducir los grupos alquilsulfonil.
La oximación de los toluenos sustituidos,
utilizada en la etapa del proceso a) del proceso de acuerdo con la
invención, es un método novedoso y ventajoso para convertir los
derivados del tolueno en benzaldoximas. En principio, este método
es apropiado para la preparación de las benzaldoximas de la fórmula
XV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los radicales son como
se definen
abajo:
X es NO_{2}, S(O)n Ry,
Rx es cualquier radical inerte;
Ry es cualquier radical inerte;
m es 0, 1, 2, 3 o 4,
n es 0, 1 o 2.
Rx y Ry son cualesquiera radicales orgánicos que
pueden ser idénticos o diferentes y son inertes bajo las
condiciones de reacción seleccionadas. Rx puede, por ejemplo, ser:
halógeno, tales como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; carboxilo;
carboxamida; N-alquilcarboxamidas y
N,N-dialquilcarboxamidas; fenil; alquilo
C_{1}-C_{6}, tal como, por ejemplo, metil,
etil; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquiltio
C_{1}-C_{6} u otros radicales. Si m >1, Rx
puede en cada caso ser idéntico o diferente. Rx preferiblemente
tiene el mismo significado como R^{1} y se localiza -orto- al
grupo oxima -CH=OH. m es, en particular, el número 2, uno de los
sustituyentes Rx que tienen el mismo significado como R^{1} y el
segundo sustituyente Rx que es un átomo de halógeno que
preferiblemente se localiza -meta- al grupo oxima. Ry es
preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6}, por
ejemplo metil, etil, propil.
Los compuestos preferidos XV son aquellos en los
cuales X es el grupo SO_{2} -Ry y m es el número 2. En este caso,
uno de los radicales Rx es preferiblemente un halógeno (por ejemplo
bromo o cloro) y se localiza -meta- al grupo oxima. El segundo
radical Rx es preferiblemente un alquilo
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metil, etil) y se
localiza -orto- al grupo oxima.
\newpage
De acuerdo con la invención, los compuestos de
la fórmula XVI (o-nitrotolueno u
o-alquilsulfoniltolueno)
en la cual los sustituyentes son
como se definieron anteriormente, se hacen reaccionar con un nitrito
orgánico de la fórmula R-O-NO, como
ya se definió, en la presencia de una
base.
La nitrosación de o-nitrotolueno
ha sido descrita en la literatura (Lapworth, J. Chem. Soc. 79
(1901), 1265). Sin embargo, incluso en este primer trabajo, se
menciona un subproducto dimérico. Los últimos trabajos únicamente
describen la preparación de los productos diméricos bajo condiciones
de reacción similares (Das et al., J. Med. Chem. 13 (1970),
979). La repetición del experimento descrito en la literatura
utilizando o-nitrotolueno muestra que, de hecho, la
2-nitrobenzaldoxima se forma en pequeñas
cantidades.
Cuando las condiciones descritas se aplicaron al
3-nitro-o-xileno,
únicamente se formó el dímero XVIII.
Para las adiciones Michael, que proceden bajo
condiciones similares, la literatura de igual modo menciona que no
resultan con el
3-nitro-o-xileno
(Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591). Desde
que se ha descrito, por consiguiente no sería esperado que las
benzaldoximas se puedan preparar en producciones excelentes a
partir del 6-sustituido
2-nitrotolueno. Además, se ha encontrado
sorprendentemente que los alquilsulfonatos (X=SO_{2} Ry) pueden,
bajo condiciones comparables, de igual modo ser oximadas en el grupo
metil en la oposición. Los compuestos preparados por el proceso de
acuerdo con la invención son importantes intermediarios en la
producción de los compuestos activos para los agentes de la
protección de cultivos (WO 98/31681).
La reacción preferiblemente se realiza bajo las
siguientes condiciones:
Los solventes utilizados son: solventes
apróticos dipolares, por ejemplo
N,N-dialquilformamida,
N,N-dialquilacetamida,
N-metilpirrolidona, preferiblemente DMF, NMP. La
temperatura es de -60ºC a temperatura ambiente; preferiblemente de
-50 a -20ºC. El nitrito o alquilnitrito preferido es el
n-butil nitrito y el (iso) amil nitrito. Las bases
apropiadas son: (M=metal alcalino): MOalquil, MOH, RMgX;
preferiblemente KOMe, NaOMe, KOt-butóxido. Si se
emplean bases de sodio, se da preferencia a la adición de
1-10% mol de alcohol amílico. La estequiometría es
como sigue: 1-4 equivalentes de la base,
1-2 equivalentes de RONO; preferiblemente:
1.5-2.5 equivalentes de la base,
1-1.3 equivalentes de RONO (i.e. un nitrito
orgánico). El orden de adición: a) se cargan inicialmente el
nitro-o-xileno y nitrito y se mide
la base. b) Evitar tener que medir la base como un sólido, es
posible inicialmente cargar la base en DMF y adicionar
nitro-o-xileno/butil nitrito
simultáneamente. Es ventajoso medir la base durante un período de
tiempo relativamente largo, reducir el enfriamiento requerido.
El tratamiento final se realiza, por ejemplo,
como sigue: a) precipitación por agitación de la mezcla en
agua/ácido. b) Precipitación adicionando una cantidad suficiente de
agua/ácido. Los ácidos apropiados son ácidos minerales, tal como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, o bien ácidos
carboxílicos, tal como ácido acético. La purificación del producto:
por trituración con tolueno de 0 a 110ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente.
Si la reacción se realiza a temperatura
relativamente alta (de -10 a 0ºC), seguido por la agitación
adicional a temperatura ambiente, el tratamiento final ofrece los
benzonitrilos directamente. Adicionalmente, es posible liberar la
función aldehído de las benzaldoximas de la fórmula XV en la
presencia de un catalizador ácido y un aldehído alifático, por
ejemplo solución de formaldehido acuoso. Los solventes apropiados
son alcanos halogenados, tal como 1,2-dicloroetano
o cloruro de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno,
tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno, solventes apróticos
polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas,
-acetamidas, N-metilpirrolidona,
dimetilpropileneurea; tetrametilurea, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, propionitrilo o acetona, si es apropiado con adición
de agua. Particularmente ventajosas son las mezclas de acetona
acuosa (1 a 20% de agua), dioxano/agua y tetrahidrofurano/agua. La
reacción se realiza a temperaturas entre la temperatura ambiente y
la temeperatura de reflujo del solvente, preferiblemente de 30 a
70ºC. Los ácidos apropiados son ácidos minerales, tal como ácido
clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, e
intercambiadores de inoes ácidos, tal como Amberlyst 15 o Dowex 50W
8 veces.
En el caso de los compuestos de la fórmula XV,
el grupo oxima -CH=NOH luego se puede convertir en los
correspondientes aldehídos (-CHO) o bien en los correspondientes
nitrilos (-CN). Estos compuestos son importantes bloques de
construcción de la síntesis para la preparación de los compuestos
activos de la fórmula I (cf. WO 98/31681).
La etapa de tioalquilación empleada en la etapa
del proceso d) del proceso de acuerdo con la invención es un método
novedoso y ventajoso para convertir los derivados de la anilina en
derivados tioéter (tioalquilación de derivados de la anilina). En
principio, el método generalmente es apropiado para la preparación
de los tioéteres de la fórmula XIX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Rx es cualquier radical
inerte, m es un número de 0 a 5 y R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, que comprende la reacción de una
anilina de la fórmula
XX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un dialquilo disulfuro de la
fórmula
VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
en la presencia de un catalizador.
Los catalizadores preferidos son polvo de cobre, en particular polvo
de cobre que tiene un tamaño de partícula inferior de 70 \mum, o
cobre elemental en otra forma, tal como, por ejemplo, virutas, hilo,
gránulos, comprimidos o
barras.
En los compuestos de la fórmula XIX y XX, Rx es
cualquier radical el cual, es químicamente inerte bajo las
condiciones de reacción seleccionadas durante la reacción con los
compuestos de la fórmula VII. En este sentido, los grupos Rx
apropiados son, por ejemplo: hidrógeno, alquilo, haloalquil,
halógeno, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio o radicales
heterocíclicos según lo mencionado en el inicio de la definición de
R^{6}. Un radical heterocíclico es, en particular, un
heterocíclico alquilo no sustituido o sustituido de
5-miembros saturado, parcialmente saturado o anillo
aromático del grupo de las isoxazolinas, isoxazoles, tiazolinas,
tiazoles, oxazoles y pirazoles. Los compuestos de la fórmula XIX y
XX pueden llevar uno o más, preferiblemente uno, dos o tres,
sustituyentes Rx, los cuales pueden ser idénticos o diferentes.
Rx es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, por ejemplo metil, etil o propil. m
es preferiblemente el número 1 o 2. Si m es el número 1, Rx es
preferiblemente -orto- o -meta- al grupo -S-R^{2}
(en el caso de los compuestos XIX) o al grupo amino (en el caso de
los compuestos XX). Si m es el número 2, el segundo radical Rx es
preferiblemente -orto- y -meta- al grupo -S-R^{2}
o al grupo amino.
Los tioéteres de la fórmula XIX son útiles
intermediarios para la preparación de los compuestos activos en la
industria química, por ejemplo para la preparación de los agentes de
protección de cultivos (por ejemplo WO 96/11906; WO 98/31676) o
para la preparación de medicamentos. Un proceso que frecuentemente
se utiliza para introducir las funciones alquiltio, es el
intercambio de un halógeno (EP 0 711 754). Sin embargo, el proceso
descrito en esta publicación tiene la desventaja de que es limitado
a los compuestos aromáticos que son sustituidos por radicales que
son fuertemente sustractores de electrones. Además, la preparación
frecuentemente requiere de altas temperaturas. Bajo estas
condiciones de reacción, otros grupos funcionales sensibles se
modifican químicamente, resultando en complejas mezclas de reacción
que son difíciles y costosas de purificar, o donde en ciertos casos
la eliminación de las impurezas no es posible del todo. En adición,
los precursores apropiados no están siempre disponibles
comercialmente.
comercialmente.
Los métodos de preparación de sulfuros
arilalquil a partir de las anilinas son conocidos, pero estos
métodos tienen serias desventajas. La reacción de Sandmeyer, por
ejemplo, requiere el uso de cantidades equimolares del cobre
alquilo tiolato (Baleja, Synth. Commun. 14 (1984),
215-218). Las producciones que se obtienen están
típicamente solo en el rango a partir de 20 a 60%.
Otro método que se ha descrito es la reacción de
aminas aromáticas con nitritos de alquilo en exceso de dialquil
sulfuro (Giam et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980,
756-757). Aquí, es un problema que, en algunos casos
a un grado considerable, reacciones secundarias ocurren, dando por
resultado producciones pobres y un alto costo en la purificación
del producto. Por otra parte, se observó que, si la reacción se
realiza en un diluente inerte, una reacción muy vigorosa la cual
era difícil de controlar al inicio después de una fase de inducción,
excluyendo de esta manera, su uso a una escala industrial. Es un
objeto de la presente invención proporcionar un proceso alternativo
para la preparación de los tioéters. Utilizando el proceso de
preparación de acuerdo con la invención, es posible preparar los
alquilo tioéteres aromáticos favorablemente a partir de las
anilinas. Utilizando el proceso, es posible llevar a acabo la
preparación de una manera simple, a bajo costo y eficientemente,
considerando los aspectos económicamente ventajosos y
ecológicos.
De acuerdo con la invención, la reacción de la
anilina con un disulfuro dialquilo y un nitrito orgánico
R-ONO se realiza de acuerdo con la reacción del
esquema mostrado anteriormente, en la presencia de un catalizador,
preferiblemente cobre elemental. Los experimentos comparativos han
mostrado que, bajo las condiciones de acuerdo con la invención,
considerablemente se obtienen mejores producciones y se forman pocos
subproductos que cuando no se utiliza un catalizador. Además, la
reacción es fácil de controlar y apropiada para usar en una
escala
industrial.
industrial.
La reacción se realiza bajo las condiciones de
reacción especificadas con más detalle abajo: los solventes
apropiados son alcanos halogenados, tales como
1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, o
aromaticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno o
nitrobenceno. Como alternativa, también es posible utilizar un
exceso de disulfuro dialquilo por si mismo como solvente. Esta
variante es particularmente ventajosa. Las temperaturas para la
reacción son de 40ºC a 150ºC, preferiblemente de 60 a 100ºC y en
particular de 70 a 90ºC. En la reacción, es ventajoso adicionar un
reactivo nitrito alquilo C_{1}-C_{6}. Apropiados
para este propósito son, por ejemplo, n-butil
nitrito, (iso) amil nitrito y ter-butil nitrito. En
este caso, la estequiometría es, por ejemplo, 1-3
equivalentes de nitrito de alquilo, preferiblemente
1-1.5 equivalentes de nitrito de alquilo. Los
catalizadores apropiados son polvo de cobre o cobre elemental en
otra forma, sales de cobre (I), por ejemplo cloruro de cobre (I),
bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I), sales de cobre (II), o
yodo elemental, preferiblemente polvo de cobre o cobre elemental en
otra forma. La reacción, por ejemplo, se realiza bajo las
siguientes relaciones estequiométricas: si la reacción se realiza en
un solvente: 1-3 equivalentes de disulfuro
dialquilo, preferiblemente 1-2 equivalentes. Si la
reacción se realiza sin solvente adicional, i.e. si el disulfuro
dialquilo se utiliza como solvente: se utiliza, un exceso de
disulfuro dialquilo o de una mezcla de disulfuro dialquilo, siendo
posible la subsiguiente recuperación destilativa. El producto se
purifica, por ejemplo, por destilación o cristalización (por ejemplo
a partir del diisopropil éter).
La presente invención adicionalmente proporciona
un proceso para la preparación de los compuestos X utilizando el
proceso descrito anteriormente para la oximación de los toluenos
sustituidos XVI (cf. etapa del proceso a)) y/o utilizando el
proceso descrito anteriormente para la tioalquilación de los
derivados de la anilina XX (cf. etapa del proceso d)). En la
reacción el esquema 4 abajo, un proceso apropiado de preparación se
describe utilizando el ejemplo de un compuesto X donde
R^{1}=CH_{3}, R^{2}=CH_{3}, R^{3}=R^{4}=R^{5}=H. En
principio, el proceso también es apropiado para la preparación de
los compuestos X donde los radicales R^{1}-R^{5}
son como se definieron anteriormente.
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra con más detalle en los
ejemplos trabajados abajo. Los ejemplos 1-9 se
relacionan con las etapas del proceso a)-g). Los
ejemplos 10-26 se relacionan con la preparación de
materias primas o intermediarios, o son ejemplos comparativos
correspondientes. El ejemplo 27 se realaciona con la secuencia de
reacción para la preparación de los compuestos X, mostrada en el
esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 274 g (2.6 mol) de
n-butil nitrito (97%) y 300 g (2.0 mol) de
3-nitro-o-xileno
(97%) en 750 ml de dimetilformamida se enfría entre -55 y -60ºC, y
una solución de 522 g (4.56 mol) de ter-butóxido de
potasio en 750 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta
temperatura durante un período de 2.5 horas. Durante la adición, el
color de la solución cambia de amarillo a rojo intenso y la solución
se hace viscosa. La reacción se monitorea por HPLC. Para el
tratamiento final, inicialmente 300 ml de agua se adicionan y luego
aproximadamente 300 ml de ácido acético glacial, hasta que el pH ha
alcanzado 5-6. Durante la adición, la temperatura
incrementa a -10ºC, y se forma una suspensión amarilla. La mezcla de
reacción luego se vierte en 6 kg de agua congelada y el residuo que
se ha formado se filtra completamente con succión, se lava con 5 l
de agua y seca en una cámara de secado a 30ºC durante la noche.
Esto proporciona 339 g de un producto crudo de
color beige claro el cual se libera a partir de las impurezas por
suspensión en aproximadamente 3 l de tolueno a
80-90ºC por 2 horas. Después del enfriamiento, el
producto se filtra completamente con succión y seca. Esto
proporciona 276 g de
2-nitro-6-metil-benzaldoxima.
Producción: 77%, m.p.:
190-192ºC, pureza (conforme al HPLC): 98%.
1200 ml de DMF anhidro inicialmente se cargan en
un frasco de reacción de 4 l y se enfría a -40ºC. A esta
temperatura, se adicionan 336.5 g (4.56 mol) de metóxido de potasio
(95%) y se suspenden con agitación. Una mezcla de 300 g (1.92 mol)
de 3-nitro-o-xileno
(97%) y 274 g (2.52 mol) de n-butil nitrito (95%)
luego se adiciona gota a gota a -40ºC durante un período de 7 horas
(si la mezcla se enfría como consecuencia, la duración de esta
adición se puede reducir según lo deseado; un período más largo de
adición no se ha probado todavía; se toleran las variaciones de
temperatura entre -35 y -45ºC). La conversión completa de la materia
prima se comprueba por HPLC. La descarga de la reacción luego se
adiciona con agitación, de -5 a 0ºC, a una mezcla de 300 ml de agua
y 300 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción luego se
vierte en 6 kg de agua congelada y el sólido se separa
completamente por filtración (sin ningún problema, la resistencia
del filtro no se ha determinado aún) y se lava dos veces en cada
caso con 500 ml de agua (cuidado: el producto crudo huele
fuertemente). El producto crudo (HPLC: 96% de área) se purifica
suspendiendo el sólido húmedo en 800 ml de tolueno por 1.5 h. El
sólido se filtra completamente (sin ningún problema, la resistencia
del filtro no sa ha determinado aún) y se seca a 50ºC en una cámara
de secado al vacío.
Producción: 306 g (HPLC: 99.4% de área del
producto; mezcla E/Z), corresponde al 85% teórico.
a) A 60ºC, una pequeña cantidad de una solución
de 3.71 g (28 mmol) de N-clorosucinimida en 30 ml de
acetonitrilo se adiciona a una solución de 5 g (28 mmol) de
2-metil-6-nitrobenzaldoxima
en 50 ml de acetonitrilo. Una vez la reacción ha iniciado, el
remanente de la solución lentamente se adiciona gota a gota a
40-50ºC. La mezcla se agita por un extra de 20
minutos, hasta que la conversión se completa por HPLC. Esto
proporciona una solución de color naranja que se concentra
cuidadosamente. El residuo se suspende en 50 ml de tolueno por
aproximadamente 1.5 horas y la solución se separa a partir de la
succinamida. El filtrado es aún rojo-naranja. La
solución se rellena en una mini autoclave, y se aplica una presión
de etileno de 30 bares. Durante un período de 5 horas, una solución
de 4.7 g de bicarbonato de sodio en 50 ml de agua luego se miden, y
la mezcla se agita a una presión de etileno de 30 bares por otras 5
horas. Para el tratamiento final, las fases se separan y la fase de
tolueno se lava 2 veces con una solución de NaHCO_{3} y 1 vez con
agua, se seca y concentra.
Producción: 4.9 g (86%), cristales de color
pardusco, m.p.: 100-105ºC.
^{1} H-NMR (CDCl_{3}):
\delta=8.00 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 4.60 (t, 2H);
3.32 (t, 2H); 2.41 (s, 3H).
b) 100 g de
2-metil-6-nitrobenzaldoxima
se disuelven en 750 ml de ácido acético glacial, y luego se
introduce cloro por 2 horas. El exceso de cloro se enjuaga con
nitrógeno. El ácido acético glacial luego se destila completamente
y el residuo se suspende en 1000 ml de tolueno. La mezcla de
reacción se llena en el autoclave, y se aplica una presión de
etileno de 6 bares. Durante un período de una hora, 55.6 g de
trietilamina (1 equivalente) en 300 ml de tolueno se miden, y la
mezcla se agita a temperatura ambiente y bajo 6 bares de etileno por
10 h. La mezcla se lava una vez con solución de NaHCO_{3} acuosa
saturada y una vez con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un
rotavapor.
Producción: 96.3 g (87% teórico).
a) Una solución de 117 g (0.57 mol) de
3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidroisoxazol
en 1.2 l de acetato de etilo y 11.7 g de un catalizador que
contiene 5% en peso de platino sobre carbón se adicionan a una
autoclave de hidrogenación. El autoclave luego se enjuaga dos veces
con nitrógeno. A una presión de hidrógeno de 20 bares, la mezcla
luego se hidrogena a 25-30ºC por 48 horas, con
agitación vigorosa. La descarga de la reacción se filtra
completamente con succión a través de silica gel y el solvente se
retira completamente bajo presión reducida. Esto proporciona 94 g
de un sólido de color marrón el cual se recibe en metil
ter-butil éter y agua y se extrae con ácido
clorhídrico IM. La fase acuosa se ajusta a pH 10-11
y se extrae con cloruro de metileno. La fase de cloruro de metileno
se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se retira
completamente.
Producción 87 g (87%) de un sólido de color
naranja, m.p.: 86-88ºC, pureza conforme al HPLC
97%.
El producto se puede purificar adicionalmente
por agitación con metil ter-butil éter con reflujo:
m.p.: 90-91ºC, 100% de pureza conforme al HPLC.
b) Una solución de 1000 g (4.85 mol) de
3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidroisoxazol
en 5.5 l de metanol y 4.6 g de un catalizador que contiene 10% en
peso de paladio sobre carbón se adicionan a un autoclave de
hidrogenación. El autoclave luego se enjuaga dos veces con
nitrógeno. A una presión de hidrógeno de 2.5 bares, la mezcla luego
se hidrogena a 25-30ºC por 17 horas, con agitación
vigorosa. La descarga de la reacción se filtra completamente con
succión a través de silica gel y el solvente se retira completamente
bajo presión reducida.
Esto proporciona 781.7 g de un sólido de color
marrón claro.
Producción 781.7 g (85%) (93% de contenido
conforme al HPLC).
19.5 g (170 mmol) de ter-butil
nitrito y 20 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 30 ml de
dimetil disulfuro, y una solución de 20 g (114 mmol) de
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 100 ml de dimetil disulfuro se adicionan gota a gota entre 50 y
55ºC. La mezcla luego se agita a 60ºC por 1.5 horas. Para el
tratamiento final, el sólido se filtra completamente con succión y
la solución se diluye con cloruro de metileno y se extrae con ácido
clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra completamente y concentra. El exceso del dimetil disulfuro se
retira bajo vacío con bomba de aceite.
Esto proporciona 23.4 g (99%) de un aceite
oscuro que solidifica un poco después. (100% de contenido, conforme
al HPLC). El producto se puede purificar además por agitación en
metil ter-butil éter. M.p.:
66-67ºC.
A 0ºC, 10 g (48 mmol) de
3-(2-metil-6-metilthiofenil)-4,5-dihidroisoxazol
se adiciona un poco a la vez a 120 ml de ácido sulfúrico
concentrado, y la mezcla se agita por aproximadamente 30 minutos.
3.7 g (23 mmol) de bromo luego se adicionan gota a gota, y la
mezcla se agita a 0ºC por 2.5 horas. La mezcla luego se deja
calentar a temperatura ambiente durante un período de
aproximadamente 45 minutos. Se forma una solución homogénea. Para
el tratamiento final, la mezcla de reacción se vierte sobre agua
congelada y se extrae tres veces con cloruro de metileno. La fase
orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio, se seca
con sulfato de magnesio y se concentra. Esto proporciona 11.4 g del
producto crudo que se utiliza para la próxima etapa sin purificación
adicional.
A al menos 45ºC, 11.3 g (100 mmol) de peróxido
de hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota a una solución de 11.4
g (40 mmol) de
3-(3-bromo-2-metil-6-metilthiofenil)-4,5-dihidroisoxazol
y 400 mg de volframato de sodio hidrato en 100 ml de ácido acético
glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante la noche. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte
sobre agua congelada y se extrae con cloruro de metileno, y la fase
orgánica se lava con una solución acuosa de sulfito de sodio, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Producción: 9.6 g.
Para la purificación, el producto se puede recristalizar a partir de
65 ml de isopropanol.
Producción: 7.7 g (50% sobre 2 etapas), m.p.:
137-139ºC.
2.2 l de 1,4-dioxano, 100 g
(0.315 mol) de
3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
30.82 g (0.315 mol) de
1-metil-5-hidroxipirazol,
87 g (0.63 mol) de carbonato de potasio, 63.5 g (0.63 mol) de
trietilamina y 11.2 g (0.016 mol) de
bis(trifenilfosfina)-paladio dicloruro se
adicionaron a un autoclave de 3.5 l. El autoclave se enjuagó dos
veces con nitrógeno, se aplicó una presión de monóxido de carbono de
10 kg/cm^{2} y la mezcla se calentó con agitación a 130ºC. La
presión del monóxido de carbono se incrementó a 20 kg/cm^{2} y la
mezcla se agitó a 130ºC por 24 h. La mezcla luego se concentró bajo
presión reducida y el residuo se recibió en agua. La fase acuosa de
pH 11 se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se descarta. La
fase acuosa se ajusta a pH 4 utilizando ácido clorhídrico al 18%.
El precipitado se filtró completamente, se lavó tres veces con agua
y secó a 40ºC bajo presión reducida. Esto proporciona 85 g de
producto. El filtrado se extrae con diclorometano. La fase orgánica
se seca con sulfato de sodio, y el solvente luego se retira bajo
presión reducida, proporcionando otros 12.7 g de producto.
Producción 97.7 g (85.6%), m.p.:
215-219ºC, ^{1} H-NMR
(CDCl_{3}):\delta=2.38 (s); 3.23 (s); 3.41 (bs); 3.74 (s); 4.61
(t); 7.37 (s); 7.64 (d); 8.16 (d).
2 l de 1,4-dioxano, 250 g (0.77
mol) de
3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
77 g (0.77 mol) de
1-metil-5-hidroxipirazol,
269 g (1.93 mol) de carbonato de potasio, 197 g (1.93 mol) de
trietilamina, 1.39 g (0.0077 mol) de cloruro de paladio(II)
y 4.12 g (0.0154 mol) de trifenilfosfina se adicionaron a un
autoclave de 3.5 l. El autoclave se lavó dos veces con nitrógeno, la
mezcla se calentó con agitación a 130ºC y se aplicó una presión con
monóxido de carbono de 6 kg/cm^{2}. Adicionando continuamente el
monóxido de carbono, la presión con el monóxido de carbono se
conservó constante a 6 kg/cm^{2} y la mezcla se agitó a 130ºC por
36 h. La mezcla luego se mezcló con 1 l de agua desmineralizada y el
paladio precipitado se filtró completamente sobre un filtro de
banda azul (tamaño de poro 2 a 3 \mu) y se lava con agua. El
dioxano, la trietilamina y un poco de agua luego se destilaron
completamente en una etapa (150 mbares o presión atmosférica). La
fase acuosa se ajustó a pH 2.5 utilizando ácido sulfúrico al 20% y
agitó a 5ºC por 12 h, mientras que el pH se reajustó. El
precipitado se filtró completamente, se lavó tres veces con agua y
secó a 70ºC bajo presión reducida. Esto dio 227 g de producto (calc.
100%).
Producción 227 g (81%), m.p.:
215-219ºC, ^{1} H-NMR
(CDCl_{3}):\delta=2.38 (s); 3.23 (s); 3.41 (bs); 3.74 (s); 4.61
(t); 7.37 (s); 7.64 (d); 8.16 (d).
Velocidad de recuperación del paladio sobre
filtro: 85-98%.
Análisis elemental del paladio que se filtró
completamente (seco): Pd, 48%; O, 22%; C, 11%; H, 1.3%; P, 0.2%; S,
0.2%; Br<0.5%, Cl<0.5%, N<0.5%.
30 g (170 mmol) de
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
se disuelven en 400 ml de acetonitrilo, y se adicionan 94 g (0.68
mol) de carbonato de potasio. A temperaturas <30ºC, luego se
adicionan 84 g (174 mmol) de tetrabutilamonio tribromuro, un poco a
la vez, con agitación vigorosa. Para el tratamiento final, el
sólido se filtra completamente con succión y la solución se diluye
con cloruro de metileno y se extrae con agua. El solvente se retira
completamente y el residuo luego se recibe otra vez en metil
ter-butil éter y se lava dos veces con agua. La fase
orgánica se seca y concentra.
Producción 20.4 g (47%) de un sólido de color
marrón, m.p.: 126-130ºC, 97% de pureza conforme al
HPLC.
A 15ºC, una solución de 9 g (35 mmol) de
4-bromo-2-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 50 ml de ácido acético glacial se le adicionan 15 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Luego se adiciona gota a gota, entre
5-10ºC, una solución de 2.44 g (35 mmol) de sodio
nitrito en 10 ml de agua, y la mezcla se agita a 5ºC por 1 hora.
Esta solución luego se adiciona gota a gota a temperatura ambiente a
una mezcla de una solución de 47 g (0.74 mol) de dióxido de azufre
en 100 ml de ácido acético glacial y una solución de 2.23 g (13
mmol) de cloruro de cobre (II) en 5 ml de agua. La mezcla se agita
a temperatura ambiente por 1 hora y luego se vierte sobre 300 ml de
agua congelada y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica
se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y concentra.
Producción 11.8 g (99%), pureza conforme al HPLC
96%.
En los ejemplos de trabajo abajo, la preparación
de las benzaldoximas de la fórmula XV (etapa del proceso a) se
describe con más detalle.
Una solución de 274 g (2.6 mol) de
n-butil nitrito (97%) y 300 g (2.0 mol) de
3-nitro-o-xileno
(97%) en 750 ml de dimetilformamida se enfría entre -55 y -60ºC, y
una solución de 522 g (4.56 mol) de ter-butóxido de
potasio en 750 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta
temperatura durante un período de 2.5 horas. Durante la adición, el
color de la solución cambia de amarillo a rojo intenso y la solución
se hace viscosa. La reacción se monitorea por HPLC. Para el
tratamiento final, inicialmente 300 ml de agua se adicionan y luego
aproximadamente 300 ml de ácido acético glacial, hasta que el pH ha
alcanzado 5-6. Durante la adición, la temperatura
incrementa a -10ºC, y se forma una suspensión amarilla. La mezcla de
reacción luego se vierte sobre 6 kg de agua congelada y el residuo
que se ha formado se filtra completamente con succión, se lava con
5 l de agua y seca en una cámara de secado a 30ºC durante la noche.
Esto proporciona 339 g de un producto crudo de color beige claro
que se libera a las impurezas por suspensión en aproximadamente 3 l
de tolueno a 80-90ºC por 2 horas. Después del
enfriamiento, el producto se filtra completamente con succión y se
seca. Esto proporciona 276 g de
2-nitro-6-metil-benzaldoxima.
Producción: 77%, m.p.:
190-192ºC, pureza (conforme al HPLC): 98%.
1200 ml de DMF anhidro inicialmente se cargan en
un frasco de reacción de 4 l y se enfría a -40ºC. A esta
temperatura, 336.5 g (4.56 mol) de metóxido de potasio (95%) se
adicionan y se suspenden con agitación. Una mezcla de 300 g (1.92
mol) de
3-nitro-o-xileno
(97%) y 274 g (2.52 mol) de n-butil nitrito (95%)
luego se adiciona gota a gota a -40ºC durante un período de 7 horas
(si la mezcla se enfría como consecuencia, la duración de esta
adición se puede reducir según lo deseado). La conversión completa
de la materia prima se comprueba por HPLC. La descarga de la
reacción luego se adiciona con agitación, de -5 a 0ºC, a una mezcla
de 300 ml de agua y 300 ml de ácido acético glacial. La mezcla de
reacción luego se vierte sobre 6 kg de agua congelada y el sólido
se separa completamente por filtración y se lava dos veces en cada
caso con 500 ml de agua.
El producto crudo (HPLC: 96% de área) se
purifica suspendiendo el sólido húmedo en 800 ml de tolueno por 1.5
h. El sólido se filtra completamente y se seca a 50ºC en una cámara
de secado a vacío.
Producción: 306 g (HPLC: 99.4% de área del
producto; mezcla E/Z), corresponde al 85% teórico.
Una solución de 4.1 g (40 mmol) de
n-butil nitrito (97%) y 5 g (29 mmol) de
2-cloro-6-nitrotolueno
en 50 ml de dimetil-formamide se enfría entre -55 y
-60ºC, y una solución de 3.3 g (29.5 mmol) de
ter-butóxido de potasio en 30 ml de
dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura, durante
un período de 20 minutos. La reacción se monitorea por HPLC. Para
el tratamiento final, inicialmente se adiciona agua, y la solución
luego se ajusta a pH 5-6 utilizando ácido acético
glacial. El producto se aisla por extracción con acetato de etilo.
Esto proporciona 5.7 g de
2-cloro-6-nitrobenzaldoxima.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):\delta=8.00 (d, 1H); 7.84
(s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (t, 1H).
Una solución de 12.7 g (119 mmol) de
n-butil nitrito (97%) y 20 g (92 mmol) de
2,3-dimetil-4-metilsulfonilclorobenceno
en 100 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y una
solución de 16.8 g (147 mmol) de ter-butóxido de
potasio en 70 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta
temperatura, durante un período de 30 minutos. La reacción se
monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente se
adicionan 50 ml de agua, y la mezcla luego se ajusta a pH
5-6 utilizando aproximadamente 30 ml de ácido
acético glacial. La mezcla luego se vierte sobre 0.7 kg de agua
congelada y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La
fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra. Esto proporciona 18.4 g
de un producto crudo de color beige claro que se purifica por
recristalización desde aproximadamente 30 ml de tolueno.
Producción: 6.15 g (27%) de cristales de color
blanco, m,p.: 164-168ºC, pureza (conforme al HPLC):
100%.
Una solución de 2.1 g (20 mmol) de
n-butil nitrito (97%) y 4 g (15 mmol) de
2,3-dimetil-4-metilsulfonilbromobenceno
en 50 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y se
adiciona gota a gota una solución de 2.8 g (25 mmol) de
ter-butóxido de potasio en 35 ml de dimetilformamida
a esta temperatura, durante un período de 20 minutos. La reacción
se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente se
adicionan 10 ml de agua, y la mezcla luego se ajusta a pH
5-6 utilizando aproximadamente 9 ml de ácido acético
glacial. La mezcla luego se vierte sobre 100 ml de agua congelada y
la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica
se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra. Esto proporciona 3.6 g de un producto
crudo aceitoso (90% by HPLC) que se puede purificar por
recristalización a partir de tolueno.
Producción: 1.22 g (27%), m.p.:
192-194ºC, pureza (conforme al HPLC): 99%.
5 g (3 mmol) de
2,3-dimetiltioanisol y 7.6 g (33 mmol) de
difenilcarbamoil cloruro se disuelven en 50 ml de
1,2-dicloroetano y, a temperatura ambiente, se
mezclan con 4.8 g (36 mmol) de cloruro de alumino anhidro. La
mezcla de reacción se hierve a reflujo por 3 horas y luego se vierte
sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado, y la
fase acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. La fase
orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca
sobre sulfato de magnesio y concentra. Esto proporciona 10.8 g de
producto crudo el cual se purifica por cromatografía de silica gel
utilizando la fase móvil tolueno/acetato de etilo. Producción: 7.8
g de
N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metiltio-benzamida.
A al menos 45ºC, 5.7 g (50 mmol) de peróxido de
hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota a una solución de 7 g (20
mmol) de
N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metiltiobenzamida
y 200 mg de volframato de sodio hidrato en 50 ml de ácido acético
glacial. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte sobre agua
congelada y se extrae con cloruro de metileno, y la fase orgánica
se lava con solución acuosa de sulfito de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra.
Producción: 7.4 g de
N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzamida,
m.p.: 155-165ºC.
Una solución de 0.7 g (6.9 mmol) de
n-butil nitrito (97%) y 2 g (5.3 mmol) de
N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzamida
en 30 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y una
solución de 1.4 g (12 mmol) de ter-butóxido de
potasio en 10 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta
temperatura, durante un período de 20 minutos. La reacción se
monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente 10 ml de
agua se adicionan, y la mezcla luego se ajusta a pH
5-6 utilizando ácido acético glacial. La mezcla
luego se vierte sobre 100 ml de agua congelada y la fase acuosa se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución
de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y
concentra. Esto proporciona 3.0 g de un producto crudo parcialmente
cristalino, el cual se purifica por cromatografía de silica gel
utilizando la fase móvil tolueno/acetona.
Producción: 1.0 g (46%), m.p.:
208-211ºC.
7.1 g de
3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldoxima
(23 mmol) se agitan a 65ºC en una mezcla de 17 g de ácido
clorhídrico al 5%, 2 g de solución de formaldehído al 37%, 15 ml de
agua y 30 ml de tetrahidrofurano por 32 horas. Durante este tiempo,
se adicionan otros 3.5 g de solución de formaldehído al 37% en
porciones de 0.5 g. La mezcla luego se enfría a temperatura
ambiente y el producto se filtra completamente con succión.
Esto proporciona 5.1 g (79%) de producto, 94% de
pureza (de acuerdo con GC).
A 65ºC, 14 g de
2-metil-6-nitrobenzaldoxima
(80 mmol) se agitan en una mezcla de 55 ml de ácido clorhídrico al
5%, 37 g de solución de formaldehído al 37%, 50 ml de agua y 100 ml
de tetrahidrofurano por 24 horas. Las fases luego se separan y la
fase oscura se extrae con cloruro de metileno/agua. La fase orgánica
se seca con sulfato de sodio y se concentra. Esto proporciona 10.1
g de producto crudo, que se purifica por filtración a través de
silica gel utilizando la fase móvil tolueno.
Producción: 7.2 g (54%).
Una solución de 16 g (150 mmol) de
n-butil nitrito (97%) y 7.7 g (50 mmol) de
3-nitro-o-xileno
(97%) en 50 ml de dimetilformamida se enfría de -5 a -10ºC, y una
solución de 11 g (100 mmol) de ter-butóxido de
potasio en 50 ml de dimetilformamida se adiciona a esta
temperatura, durante un período de 1.5 horas. La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente por otros 6 días. Para el
tratamiento final, la mezcla se vierte sobre agua congelada y se
ajusta a pH 1 utilizando ácido clorhídrico, y la fase acuosa se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y concentra. Esto proporciona 8.2 g
del producto. El
2-metil-6-nitrobenzonitrilo
se puede purificar por cromatografía de silica gel utilizando la
fase móvil tolueno.
M.p.: 101-103ºC.
En los ejemplos de trabajo abajo, se describe
con más detalle, la preparación de los tioéteres de la fórmula VIIIa
(etapa del proceso d).
La reacción del
2,3-dimetilanilina con dimetil disulfuro y
ter-butil nitrito en el solvente cloruro de metileno
proporciona solo una pequeña cantidad del producto deseado C. De
acuerdo con un análisis de GC, los principales productos fueron los
productos de dimerización A y B. El dímero A también se forma si la
reacción se realiza en exceso de dimetil disulfuro.
La reacción de la
2,3-dimetilanilina con dimetil disulfuro y
ter-butil nitrito se realiza de modo semejante al
método descrito en a) utilizando el solvente cloruro de metileno,
pero adicionalmente se adiciona como catalizador Cu en polvo. La
reacción prosigue uniformemente para dar el deseado dimetiltioanisol
C.
Fue posible identificar el producto de
dimerización A y B por análisis de GC.
En la reacción de la
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina
con dimetil disulfuro y ter-butil nitrito sin
catalizador, se forman subproductos. Se obtiene, una mezcla de A y B
en una relación de 2:1 conforme al porcentaje de área de HPLC.
La reacción se realiza de modo semejante al
método descrito en a), pero en la presencia de polvo de Cu. En este
caso, el subproducto A no se puede detectar.
a) 355 g (3.44 mol) de ter-butil
nitrito y 250 g de polvo de cobre (3.9 mol) inicialmente se cargan
en 1250 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 250 g (2.07 mol)
de 2,3-dimetilanilina en 1000 ml de dimetil
disulfuro se adicionan gota a gota a 50-52ºC. La
mezcla posteriormente se agitó a 75-80ºC por 1.5
horas. Para el tratamiento final, la mezcla se enfría, se filtra
completamente con succión a través de diatomita, y el filtrado se
lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para la
purificación del producto, la fase orgánica se separa por
destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira
a presión atmosférica. Se recuperan, 1446 g de dimetil disulfuro
(pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a
destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbares).
Producción: 261.3 g (83%), pureza 97.5% de
acuerdo con GC.
b) 14.2 g (124 mmol) de
ter-butil nitrito y 2.5 g (40 mmol) de polvo de
cobre inicialmente se cargan en 50 ml de dimetil disulfuro, y una
solución de 10 g (81 mmol) de 2,3-dimetilanilina en
50 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a
50-52ºC. La mezcla posteriormente se agita a
75-80ºC por 1.5 horas. De acuerdo con el análisis
GC, 100% de la anilina se ha convertido en el deseado
2,3-dimetiltioanisol.
226 g (1.97 mmol) de ter-butil
nitrito y 100 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 300 ml
de dimetil disulfuro, y una solución de 200 g (1.32 mol) de
2-metil-6-nitroanilina
en 700 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a
50-55ºC. La mezcla luego se agita a 75ºC por 8
horas. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente
con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se
extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un
rotavapor. El exceso del dimetil disulfuro se retira bajo vacío con
bomba de aceite. Esto proporciona 271 g (99%) de un aceite de color
rojo oscuro, 87% de pureza conforme al HPLC.
14.8 g (129 mmol) de ter-butil
nitrito y 20 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 50 ml de
dimetil disulfuro, y una solución de 20 g (86 mol) de
4-bromo-3-metil-2-metiltioanilina
en 100 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a
50-55ºC. La mezcla luego se agita a 50ºC por 4
horas. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente
con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se
extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un
rotavapor. El exceso dimetil disulfuro se retira bajo vacío con
bomba de aceite.
Esto proporciona 19.7 g de un aceite oscuro. El
producto se puede purificar por trituración en metil
ter-butil éter.
Producción 9.32 g (41%), m.p.:
70-73ºC.
603 g (5.85 mol) de ter-butil
nitrito y 375 g de polvo de cobre (5.9 mol) inicialmente se cargan
en 3000 ml de dimetil disulfuro, y 761 g (3.75 mol) de
4-bromo-2,3-dimetilanilina
se adicionan gota a gota a 50-58ºC. La mezcla luego
se agita a 75-80ºC por 9 horas. Para el tratamiento
final, la mezcla se enfría, el residuo se filtra completamente y el
filtrado se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para
la purificación del producto, la fase orgánica se separa por
destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira
bajo presión atmosférica. Se recuperan 1870 g de dimetil disulfuro
(pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a
destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbar).
Producción: 523 g (60%), 99% de pureza de
acuerdo con GC.
355 g (3.44 mol) de ter-butil
nitrito y 250 g de polvo de cobre (3.9 mol) inicialmente se cargan
en 1250 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 250 g (2.07 mol)
de 2,3-dimetilanilina en 1000 ml de dimetil
disulfuro se adiciona gota a gota a 50-52ºC. La
mezcla posteriormente se agita a 75-80ºC por 1.5
horas. Para el tratamiento final, la mezcla se enfría, se filtra
completamente con succión a través de diatomita, y el filtrado se
lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para la
purificación del producto, la fase orgánica se separa por
destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira
a presión atmosférica. Se recuperan, 1446 g de dimetil disulfuro
(pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a
destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbar).
Producción: 261.3 g (83%), 97.5% de pureza (de
acuerdo con GC).
510 g (3.33 mol) de
2,3-dimetiltioanisol inicialmente se cargan en 3 l
de ácido acético glacial, y una solución de 592 g (7.4 mol) de
bromo en 1 l de ácido acético glacial se adiciona gota a gota a
temperatura ambiente durante un período de tres horas. La reacción
es ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente por otras 3.5 horas. El precipitado luego se
filtra completamente con succión y el filtrado se mezcla con 270 g
de acetato de sodio y se concentra. El residuo se recibe en 2 l de
diclorometano y se lava dos veces con 2 l de una solución de
bicarbonato de sodio y dos veces con solución de cloruro de
sodio.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio
y se concentra.
Producción: 615 g (79%), 99.2% de pureza (de
acuerdo con GC).
A al menos 100ºC (reflujo ligero), 266 g (2.35
mol) de peróxido de hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota
durante un período de 45 minutos a una solución de 182 g (0.78 mol)
de
2,3-dimetil-4-metiltiobromobenceno
y 5.24 g de volframato de sodio hidrato en 1 l de ácido acético
glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por
otras dos horas. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte
sobre 7.8 l de agua congelada y se agita por otros 30 minutos. El
residuo blanco luego se filtra completamente con succión y se lava
tres veces con agua. Los cristales se secan a 70ºC bajo presión
reducida durante la noche.
Producción: 195 g (94%), 100% de pureza (de
acuerdo con GC).
272.6 g de sodio etoxido (3.8 mol) se disuelven
en 0.4 l de DMF, y una solución de 400 g de
2,3-dimetil-4-metil-sulfonilbromobenceno
(1.52 mol) y 214.6 g (1.977 mol) de n-butil nitrito
en 0.8 l de DMF se adiciona entre -20ºC y -15ºC. Posteriormente, se
adicionan, otros 100 g de etóxido de sodio. La mezcla de reacción se
agita entre -20ºC y -15ºC por un total de 5.5 horas.
La mezcla se vierte sobre 4 l de agua congelada
y 0.4 l de ácido acético glacial y se extrae con un total de 4 l de
MtBE. La fase de MtBE se lava con 1 l de solución de bicarbonato de
sodio y dos veces con agua. Las fases acuosas se combinan. La fase
MtBE se concentra utilizando un rotavapor y se seca. La solución se
concentra y el residuo se seca utilizando una bomba de aceite.
Producción: 331 g (75%) de cristales
amarillo-marrón, 96.6% de pureza (conforme al
HPLC).
A 60ºC, una pequeña cantidad de
N-clorosucinimida se adiciona a una solución de 50 g
(171 mmol) de
3-bromo-2-metil-6-metil-sulfonilbenzaldoxima
en 200 ml de dimetilformamida. Una vez la reacción ha iniciado, un
total de 23.3 g (171 mmol) de N-clorosucinimida se
miden a 40-50ºC. La mezcla de reacción se agita por
otros 30 minutos, hasta que la conversión se completa conforme al
HPLC. La mezcla de reacción luego se vierte sobre agua congelada y
el sólido se filtra completamente con succión, se lava tres veces
con agua y dos veces con n-pentano. El cloruro de
ácido hidroxámico se utiliza húmedo y sin purificación adicional
para la próxima reacción. El sólido se disuelve en 250 ml de
diclorometano, y el etileno se pasa a través de la solución. Con la
introducción continua del etileno, se adicionan gota a gota, 20.3 g
(200 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente por aproximadamente 72 horas, con introducción
repetida de más etileno gaseoso.
Para el tratamiento final, la mezcla de reacción
se lava tres veces con agua, y el solvente se retira completamente.
Esto proporciona 49 g de cristales parduscos que, conforme al HPLC,
contienen 90.6% del producto. El producto se puede purificar por
recristalización a partir de 200 ml de isopropanol.
Producción: 31 g (57%) de cristales de color
blanco, m.p.: 133-136ºC, pureza de 99.5% (Conforme
al HPLC).
Claims (16)
1. Un proceso de preparación de los isoxazoles
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes son como se
definen
abajo:
R^{1} es un hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman
un enlace,
R^{6} es un anillo heterocíclico,
n es 0, 1 o 2;
que comprende la preparación de un intermediario
de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se definieron
arriba.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende una o más de las siguientes etapas del proceso:
a) reacción de un compuesto
nitro-o-metilfenil de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual el radical R^{1} es
como se define arriba con un nitrito orgánico R-ONO
en la presencia de una base para dar una oxima de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual el radical R^{1} es
como se define
anteriormente;
b) ciclización de la oxima de la fórmula III
conh un alqueno de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{3} a R^{5} son
como se definieron en la reivindicación 1 en la presencia de una
base para dar el 4,5-dihidroisoxazol de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{3} a
R^{5} son como se definieron en la reivindicación
1;
c) reducción del grupo nitro en la presencia de
un catalizador para dar la anilina de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{3} a
R^{5} son como se definieron en la reivindicación
1;
d) reacción de la anilina de la fórmula VI con
un disulfuro dialquilo de la fórmula VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
\newpage
en la presencia de un nitrito orgánico y, si es
apropiado, un catalizador para dar el tioéter de la fórmula VIII
en la cual R^{1} a R^{5} son
como se definieron en la reivindicación
1;
e) bromación del tioéter de la fórmula VIII con
un agente de bromación para dar el bromotioéter de la fórmula IX
en la cual R^{1} a R^{5} son
como se definieron en la reivindicación
1;
f) oxidación del bromotioéter de la fórmula IX
con un agente oxidante para dar los isoxazoles de la fórmula X
donde n es el número 1 o
2,
g) carboxilación del isoxazol de la fórmula X en
la presencia de un compuesto R^{6}-OH (XI) y
monóxido de carbono y un catalizador que da los compuestos de la
fórmula I.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en donde la carboxilación en la etapa g) del proceso se realiza
en la presencia de monóxido de carbono, de un catalizador de
paladio, si es apropiado al menos un equivalente molar de una sal de
potasio y si es apropiado al menos un equivalente molar de una amina
terciaria de la fórmula XIII
XIIIN(R^{a})_{3}
en la cual uno de los radicales
R^{a} puede ser fenil o naftil y los otros radicales R^{a} son
alquilo C_{1}-C_{6}, a 100-140ºC
y a una presión de 1-40
kg/cm^{2}.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en donde la reacción se realiza a una presión de
5-8 kg/cm^{2}.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3
o 4, en donde la reacción se realiza entre 110 y 130ºC.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en donde el catalizador utilizado es una sal
de paladio (II).
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el catalizador utilizado es el bis (trifenilfosfano)
cloruro de paladio (II).
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en donde el catalizador utilizado es el
tetrakistrifenilfosfanopaladio (0).
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en donde la sal de potasio utilizado es el
carbonato de potasio, y una amina de la fórmula XIII (N
(R^{a})_{3}) se utiliza adicionalmente.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, en donde el compuesto XI y el compuesto X se
emplean en una relación molar de 1 a 2.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2-10, en donde, en la etapa g) del
proceso, el compuesto heterocíclico XI utilizado es un derivado de
pirazol de la fórmula XI.a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{7} es un alquilo
C_{1}-C_{4} y M es un hidrógeno o un átomo de
metal
alcalino.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en donde los sustituyentes
son como se definen abajo:
R^{1} es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es el
pirazol-4-il que puede ser
sustituido por los grupos alquilo y/o un grupo hidroxilo.
13. Un compuesto de la fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los radicales son como se
definen
abajo:
A es nitro, amino o el grupo
S-R^{2};
donde A no es nitro si R^{4} y R^{5} juntos
forman un enlace y R^{3} es un hidrógeno; y donde R^{1} es un
hidrógeno si A es -S-R^{2};
R^{1} es un hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{4}, R_{5} son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman
un enlace.
\newpage
14. Un compuesto de la fórmula X
donde los radicales son como se
definen
abajo:
R^{1} es un hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman
un enlace;
n es el número 0, 1 o 2.
15. Un proceso de preparación de los compuestos
de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende una o más de las
etapas del proceso a)-f) publicadas en la
reivindicación 2.
16. El uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 para la preparación de
los compuestos de la fórmula I.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19820722A DE19820722C1 (de) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyrazolen |
| DE19820722 | 1998-05-11 | ||
| DE19852095 | 1998-11-12 | ||
| DE19852095A DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288021T3 true ES2288021T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=26046070
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99922160T Expired - Lifetime ES2288021T3 (es) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. |
| ES07104691T Expired - Lifetime ES2381758T3 (es) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Método para la preparación de isoxazolin-3-il-acilbencenos |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07104691T Expired - Lifetime ES2381758T3 (es) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Método para la preparación de isoxazolin-3-il-acilbencenos |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6525204B1 (es) |
| EP (4) | EP1852424B1 (es) |
| JP (2) | JP4786032B2 (es) |
| KR (1) | KR100604302B1 (es) |
| CN (3) | CN1139578C (es) |
| AT (2) | ATE365724T1 (es) |
| AU (1) | AU772781B2 (es) |
| BR (1) | BR9910326B1 (es) |
| CA (3) | CA2727762C (es) |
| CZ (2) | CZ299064B6 (es) |
| DE (1) | DE59914392D1 (es) |
| DK (2) | DK1852424T3 (es) |
| EA (3) | EA009301B1 (es) |
| ES (2) | ES2288021T3 (es) |
| HU (1) | HUP0102843A3 (es) |
| IL (1) | IL139277A0 (es) |
| NO (1) | NO318079B1 (es) |
| NZ (1) | NZ508648A (es) |
| PL (2) | PL209931B1 (es) |
| PT (2) | PT1852424E (es) |
| SI (2) | SI1852424T1 (es) |
| SK (4) | SK287967B6 (es) |
| TR (1) | TR200003332T2 (es) |
| WO (1) | WO1999058509A1 (es) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT958291E (pt) * | 1997-01-17 | 2009-02-11 | Basf Se | Derivados de benzoílo 3-heterociclil-substituídos |
| NZ508648A (en) * | 1998-05-11 | 2003-09-26 | Basf Ag | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene |
| DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
| US6548677B1 (en) | 1998-11-18 | 2003-04-15 | Basf Aktiengesellschaft | Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes |
| HUP0301741A3 (en) * | 2000-06-30 | 2005-01-28 | Basf Ag | Method for producing 4-bromine-aniline derivatives |
| US6388135B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-bromoaniline derivatives |
| EP1301469B1 (en) * | 2000-07-17 | 2006-06-21 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
| DE10127328A1 (de) | 2001-06-06 | 2002-12-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| TWI272948B (en) * | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
| CN101687862B (zh) | 2007-07-06 | 2012-11-21 | 巴斯夫欧洲公司 | [3-(4,5-二氢-3-异*唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮的晶形 |
| US20090215625A1 (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-27 | Auburn University | Combinations of Herbicides and Safeners |
| KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
| WO2011067184A1 (de) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Basf Se | 3- (4, 5 -dihydroisoxazol- 5 -yl) benzoylpyrazolverbindungen und ihre mischungen mit safenern |
| WO2012110517A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Bayer Cropscience Ag | Synergistic combinations containing a dithiino-tetracarboxamide fungicide and a herbicide, safener or plant growth regulator |
| DE102011080001A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Insektizide als Safener |
| DE102011080020A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Dicarboximid-Fungizide als Safener |
| DE102011080010A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Anilid- und Thiazol-Fungizide als Safener |
| DE102011079991A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Crop Science Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Nicotinoid-Insektizide als Safener |
| DE102011079997A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Corpscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Pyrazol-Insektizide als Safener |
| DE102011080016A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Strobilurin-Fungizide als Safener |
| DE102011080004A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Fungizide als Safener |
| DE102011080007A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Conazole- und Triazol-Fungizide als Safener |
| CN102584735A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-07-18 | 大连理工大学 | 一种异噁唑类化合物的制备方法 |
| CN105357968A (zh) | 2012-10-19 | 2016-02-24 | 拜尔农科股份公司 | 包含羧酰胺衍生物的活性化合物复配物 |
| CN103467300B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-02-24 | 浙江工业大学 | 一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法 |
| CN105481787B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-04-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法 |
| CN106928159A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-07 | 安徽丰乐农化有限责任公司 | 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法 |
| CN107011278B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-03-22 | 湘潭大学 | 3,4,5-,三取代-4,5-二氢异噁唑、衍生物及其合成方法及用途 |
| CN107162944B (zh) * | 2017-04-27 | 2019-02-26 | 湖南化工研究院有限公司 | 2,3-二甲基苯甲硫醚的制备方法 |
| CN107325091B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-09-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 一种苯吡唑草酮的制备方法 |
| CN107652246B (zh) * | 2017-09-25 | 2020-08-25 | 江苏乾元生物科技有限公司 | 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法 |
| CN108863969B (zh) * | 2018-06-30 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法 |
| CN112601457A (zh) | 2018-08-27 | 2021-04-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 苯唑草酮的含水组合物 |
| CN108947923A (zh) * | 2018-08-28 | 2018-12-07 | 常州大学 | 一种3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4,5-二氢异恶唑的制备方法 |
| CN112839513A (zh) | 2018-10-03 | 2021-05-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 苯唑草酮微乳液组合物 |
| CN109438380B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法 |
| WO2020152200A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Basf Se | Process for preparation of heteroarylketones |
| CN110183392B (zh) * | 2019-06-14 | 2023-03-28 | 河北医科大学 | 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 |
| CN112552178B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-07-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种苯甲硫醚类化合物合成中的副产物的回收利用方法 |
| CN112694427B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-11-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法 |
| CN114644622B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-10-18 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途 |
| CN114797738B (zh) * | 2022-04-30 | 2024-04-02 | 兰升生物科技集团股份有限公司 | 改进的管式反应器、使用该管式反应器的生产设备及使用它们制备磺酰基化合物的方法 |
| CN115128202B (zh) * | 2022-07-28 | 2025-07-15 | 山东京博农化科技股份有限公司 | 一种苯唑草酮中间体的含量测定方法 |
| CN115784925B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-07-02 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | 一种2-甲基-6-硝基苯甲醛肟连续化制备方法 |
| CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
| CN118788251B (zh) * | 2024-09-13 | 2025-02-07 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备3-[3-溴-2-甲基-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢化异噁唑的方法 |
| CN119371413A (zh) * | 2024-09-30 | 2025-01-28 | 安徽丰乐农化有限责任公司 | 一种苯唑草酮的制备方法 |
| CN120842163B (zh) * | 2025-09-25 | 2025-11-21 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种苯唑草酮中间体3-[3-溴-2-甲基-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢化异噁唑的合成方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE94177C (es) * | ||||
| DE104095C (es) | ||||
| DE107095C (es) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
| GB777546A (en) | 1954-09-22 | 1957-06-26 | Geigy Ag J R | Improvements relating to substituted iminodibenzyls |
| US4104379A (en) | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| DE3222152A1 (de) | 1982-06-12 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte maleinsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE3414830A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0281697B1 (en) * | 1985-11-08 | 1990-01-24 | Ethyl Corporation | Process for preparing (hydrocarbylthio) amines and the use of such amines |
| JPH0730031B2 (ja) | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| ZA872997B (en) | 1986-05-09 | 1988-12-28 | Warner Lambert Co | Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| JP2699549B2 (ja) | 1988-06-03 | 1998-01-19 | 日産化学工業株式会社 | ４―ベンゾイル―５―ヒドロキシピラゾール類の製法 |
| GB9310203D0 (en) * | 1993-05-18 | 1993-06-30 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
| NO940195L (no) * | 1993-01-25 | 1994-07-26 | Norsk Hydro As | Nye forbindelser |
| GB9302071D0 (en) * | 1993-02-03 | 1993-03-24 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
| TW268947B (es) * | 1993-09-13 | 1996-01-21 | Ciba Geigy | |
| JP2818820B2 (ja) | 1993-11-26 | 1998-10-30 | ファイザー・インク． | 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類 |
| MX9702787A (es) * | 1994-10-17 | 1997-06-28 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de 3-aminobenzonitrilos sustituidos. |
| DE4440595A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfanen und neue 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfane |
| JPH08157460A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
| DE59603223D1 (de) * | 1995-02-24 | 1999-11-04 | Basf Ag | Herbizide benzoylderivate |
| DK0811007T3 (da) | 1995-02-24 | 2006-02-06 | Basf Ag | Pyrazol-4-yl-benzoylderivater og deres anvendelse som herbicider |
| EP0891972A4 (en) | 1996-03-26 | 2000-12-13 | Nippon Soda Co | SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES 3- (ISOXAZOL-5-YL) AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
| WO1997041105A1 (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Novel heterocycle-substituted benzene derivatives and herbicides |
| EP0966452B1 (de) | 1997-01-17 | 2003-05-02 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren |
| US6165944A (en) | 1997-01-17 | 2000-12-26 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(3-heterocyclyl-1-benzoyl) pyrazoles and their use as herbicides |
| PT958291E (pt) * | 1997-01-17 | 2009-02-11 | Basf Se | Derivados de benzoílo 3-heterociclil-substituídos |
| US6147031A (en) * | 1997-10-30 | 2000-11-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Benzoylpyrazole compounds, intermediate preparing therefor and herbicides |
| DE19852095A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
| NZ508648A (en) * | 1998-05-11 | 2003-09-26 | Basf Ag | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene |
| JP4600859B2 (ja) * | 1998-06-05 | 2010-12-22 | 日本曹達株式会社 | ヘテロ環置換チオフェノール化合物、その製造中間体および製造法 |
| AU1651500A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Basf Aktiengesellschaft | Method and novel intermediate products for producing isoxazolin-3-yl-acylbenzenes |
| EP1301469B1 (en) * | 2000-07-17 | 2006-06-21 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
-
1999
- 1999-05-04 NZ NZ508648A patent/NZ508648A/en unknown
- 1999-05-04 EP EP07104691A patent/EP1852424B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL344332A patent/PL209931B1/pl unknown
- 1999-05-04 SK SK50007-2010A patent/SK287967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CA CA2727762A patent/CA2727762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP10177806.6A patent/EP2298749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EA EA200500509A patent/EA009301B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CN CNB998060372A patent/CN1139578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 US US09/674,535 patent/US6525204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 WO PCT/EP1999/003006 patent/WO1999058509A1/de not_active Ceased
- 1999-05-04 BR BRPI9910326-5A patent/BR9910326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 TR TR2000/03332T patent/TR200003332T2/xx unknown
- 1999-05-04 SK SK50002-2012A patent/SK288033B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SI SI9931067T patent/SI1852424T1/sl unknown
- 1999-05-04 PT PT07104691T patent/PT1852424E/pt unknown
- 1999-05-04 EA EA200001135A patent/EA007095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CZ CZ20004167A patent/CZ299064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 DE DE59914392T patent/DE59914392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CN CNB03154598XA patent/CN1255377C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP99922160A patent/EP1077955B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 JP JP2000548313A patent/JP4786032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 HU HU0102843A patent/HUP0102843A3/hu unknown
- 1999-05-04 PL PL388075A patent/PL219088B1/pl unknown
- 1999-05-04 SK SK50028-2009A patent/SK287758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES99922160T patent/ES2288021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 AT AT99922160T patent/ATE365724T1/de active
- 1999-05-04 PT PT99922160T patent/PT1077955E/pt unknown
- 1999-05-04 ES ES07104691T patent/ES2381758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP10177802.5A patent/EP2325176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CA CA2652071A patent/CA2652071C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 IL IL13927799A patent/IL139277A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 DK DK07104691.6T patent/DK1852424T3/da active
- 1999-05-04 SK SK1687-2000A patent/SK287476B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 KR KR1020007012582A patent/KR100604302B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SI SI9930975T patent/SI1077955T1/sl unknown
- 1999-05-04 AU AU39305/99A patent/AU772781B2/en not_active Expired
- 1999-05-04 CA CA2331816A patent/CA2331816C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CZ CZ2007-594A patent/CZ304938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EA EA200500510A patent/EA010633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 AT AT07104691T patent/ATE552249T1/de active
- 1999-05-04 CN CN2006101436297A patent/CN101113137B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK99922160T patent/DK1077955T3/da active
-
2000
- 2000-11-09 NO NO20005652A patent/NO318079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-27 US US10/180,608 patent/US6608209B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-17 US US10/417,083 patent/US7309802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-11 US US11/684,630 patent/US7663001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-04 US US12/651,946 patent/US8124810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-17 JP JP2010112839A patent/JP5642422B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-02 US US13/039,137 patent/US8049017B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2288021T3 (es) | Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. | |
| US6670482B2 (en) | Process and novel intermediates for preparing isoxazolin-3-ylacyl benzenes | |
| MXPA00011047A (es) | Preparacion de isoxazolin-3-ilacilbencenos | |
| JP2002529540A (ja) | イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 | |
| CN108349885A (zh) | 通过化学选择性硫醚氧化制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法 |