ES2288029T3 - Analogos de somatostatina con esqueleto ciclado de conformacion restringida. - Google Patents
Analogos de somatostatina con esqueleto ciclado de conformacion restringida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288029T3 ES2288029T3 ES99957020T ES99957020T ES2288029T3 ES 2288029 T3 ES2288029 T3 ES 2288029T3 ES 99957020 T ES99957020 T ES 99957020T ES 99957020 T ES99957020 T ES 99957020T ES 2288029 T3 ES2288029 T3 ES 2288029T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- xaa
- phe
- variante
- trp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R31/00—Arrangements for testing electric properties; Arrangements for locating electric faults; Arrangements for electrical testing characterised by what is being tested not provided for elsewhere
- G01R31/28—Testing of electronic circuits, e.g. by signal tracer
- G01R31/317—Testing of digital circuits
- G01R31/3181—Functional testing
- G01R31/31816—Soft error testing; Soft error rate evaluation; Single event testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R31/00—Arrangements for testing electric properties; Arrangements for locating electric faults; Arrangements for electrical testing characterised by what is being tested not provided for elsewhere
- G01R31/28—Testing of electronic circuits, e.g. by signal tracer
- G01R31/317—Testing of digital circuits
- G01R31/3181—Functional testing
- G01R31/3185—Reconfiguring for testing, e.g. LSSD, partitioning
- G01R31/318533—Reconfiguring for testing, e.g. LSSD, partitioning using scanning techniques, e.g. LSSD, Boundary Scan, JTAG
- G01R31/318541—Scan latches or cell details
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Un análogo de somatostatina con esqueleto ciclado que incorpora al menos una unidad estructural, conteniendo dicha unidad estructural un átomo de nitrógeno del esqueleto peptídico conectado a un grupo puente que comprende amida, tióter, tioéster o disulfuro, en el que al menos una unidad estructural se conecta mediante dicho grupo puente para formar una estructura cíclica con una mitad seleccionada del grupo consistente en una segunda unidad estructural, la cadena lateral de un residuo aminoácido de la secuencia o el residuo N-terminal del aminoácido, que tiene la siguiente fórmula general 7: Fórmula nº 7 en la que n es 1 a 5; X representa un ácido carboxílico terminal, un grupo amida o alcohol; Q es hidrógeno o un mono- o disacárido R5 es ácido gama-aminobutírico, ácido diaminobutírico, Gly, beta-Ala, ácido 5-aminopentanoico o ácido aminohexanoico; R6 es (D) - o (L)-Phe o Tyr; R7 es (D)- o (L)-Trp, (D)- o (L)-Phe, (D)- o (L)- 1Nal o (D)- o (L)- 2Nal, o Tyr; R8 es (D) - o (L)-Trp; R9 es (D)- o(L)-Lys; R10 es Thr, Gly, Abu, Ser, Cys, Val, (D) - o (L)-Ala, o (D) - o (L)-Phe; R11 es (D) - o (L)-Phe, (D)- o (L)-Ala, Nle, o Cys; R12 es Gly, Val, Leu, (D)- o (L)-Phe o 1Nal o 2Nal;
Description
Análogos de somatostatina con esqueleto ciclado
de conformación restringida.
La presente invención se refiere a análogos de
somatostatina con esqueleto N^{\alpha} ciclado restringido
conformacionalmente, ciclados vía nuevos enlaces, y a composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La somatostatina es un tetradecapéptido cíclico
que se encuentra tanto en el sistema nervioso central como en los
tejidos periféricos. Originalmente se aisló del hipotálamo de los
mamíferos y se identificó como un importante inhibidor de la
secreción de la hormona de crecimiento en la pituitaria anterior.
Sus múltiples actividades biológicas incluyen la inhibición de la
secreción de glucagón e insulina en el páncreas, la regulación de
la mayoría de hormonas intestinales y la regulación de la liberación
de otros neurotransmisores relacionados con la actividad motora y
los procesos cognitivos a lo largo del sistema nervioso central
(para revisión, véase Lamberts, Endocrine Rev., 9:427,
1988). Adicionalmente, la somatostatina y sus análogos son agentes
anti-proliferativos útiles para el tratamiento de
varios tipos de tumores.
La somatostatina natural (también conocida como
Factor Inhibidor de la Liberación de Somatotropina, SRIF por las
siglas en inglés Somatotropin Release Inhibiting Factor), que tiene
la estructura siguiente:
H-Ala^{1}-Gly^{2}-Cys^{3}-Lys^{4}-Asn^{5}-Phe^{6}-Phe^{7}-Trp^{8}-Lys^{9}-Thr^{10}-Phe^{11}-Thr^{12}-Ser^{13}-Cys^{14}-OH
fue aislada por primera vez por
Guillemin y sus colaboradores (Bruzeau et al. Science,
179:78, 1973). Ejerce su efecto al interaccionar con una familia de
receptores. Recientemente se han identificado y clonado cinco
subtipos de receptores, nombrados SST-R1 a 5.
Todavía no se ha aclarado completamente la distinción funcional
precisa entre estos subtipos de
receptores.
En su forma natural, la somatostatina tiene un
uso limitado como agente terapéutico porque muestra dos propiedades
no deseables: poca bio-disponibilidad y acción de
corta duración. Por esta razón se han hecho grandes esfuerzos
durante las últimas dos décadas para encontrar análogos de
somatostatina superiores en potencia,
bio-estabilidad, duración de la acción o
selectividad respecto a la inhibición de la liberación de la hormona
del crecimiento, la insulina o el glucagón.
Los estudios de la relación
estructura-actividad, las técnicas espectroscópicas
como el dicroísmo circular o la resonancia magnética y los enfoques
de modelización molecular revelan lo siguiente: la conformación de
la parte cíclica de la somatostatina natural es muy probable que sea
una hoja \beta anti-paralela; Phe^{6} y
Phe^{11} juegan un papel importante en la estabilización de la
conformación del farmacóforo a través de interacciones hidrofóbicas
entre los dos anillos aromáticos; los cuatro aminoácidos
Phe^{7}-Trp^{9}-Lys^{9}-Thr^{10}
que se extienden alrededor del giro \beta en la hoja \beta
anti-paralela son esenciales para el farmacóforo; y
(D)Trp^{8} es preferible a (L)Trp^{8} por las
interacciones con los subtipos 2 a través de 5 de los receptores de
somatostatina.
Sin embargo, un análogo de somatostatina
hexapeptídico que contiene estos cuatro aminoácidos anclados por un
puente disulfuro:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es casi inactivo tanto
in-vitro como in-vivo,
aunque tiene la ventaja del puente disulfuro covalente que
sustituye las interacciones hidrofóbicas
Phe^{6}-Phe^{11} en la somatostatina
natural.
Se han intentado cuatro enfoques principales
para aumentar la actividad de este análogo de somatostatina
hexapeptídico.
(1) Sustituir el puente disulfuro por una
ciclación que estimula un enlace cis-amida, o
realizando una segunda ciclación en la molécula dando como
resultado un análogo bicíclico. En ambos casos el análogo resultante
tiene un número reducido de grados de libertad conformacionales.
(2) Sustituir los residuos originales en la secuencia
Phe^{7}-(D)Trp^{8}-Lys^{9}-Thr^{10}
por otros aminoácidos naturales o no naturales, tales como Phe^{7}
por Tyr^{7} y Thr^{10} por Val^{10}. (3) Incorporar grupos
funcionales adicionales de la somatostatina natural con la
intención de que estos nuevos elementos contribuyan a la interacción
con el receptor. (4) Eliminar uno de los cuatro aminoácidos
Phe^{7}-(D)Trp^{8}-Lys^{9}-Thr^{10}
suponiendo que tales análogos serán más selectivos. El análogo de
somatostatina MK-678:
ciclo(N-Me-Ala^{6}-Tyr^{7}-(D)Trp^{8}-Lys^{9}-Val^{10}-Phe)
es un ejemplo de análogo de
somatostatina de elevada potencia, diseñado usando el primero de los
tres enfoques mencionados arriba (Veber, et al., Life
Science, 34:371, 1984). En este análogo hexapeptídico se
encuentra un enlace cis-amida entre
N-Me-Ala y Phe^{11}, Tyr^{7} y
Val^{10} sustituyen a Phe^{7} y Thr^{10} respectivamente, y
se incorpora Phe^{11} de la somatostatina
natural.
Otro grupo de análogos de somatostatina
(patentes US 4,310,518 y 4,235,886) incluyen octreotide:
el primer análogo de somatostatina
aprobado y disponible
clínicamente.
Se desarrolló usando el tercer enfoque descrito
arriba. Aquí, se supone que (D)Phe^{5} y el C terminal
reducido Thr^{12}-CH_{2}OH ocupan parte del
espacio conformacional disponible para los Phe^{6} y Thr^{12}
naturales, respectivamente.
El compuesto TT-232:
está muy relacionado con octreotide
y es un ejemplo de ejecución del cuarto enfoque indicado arriba. La
falta de Thr^{10} probablemente es responsable de su elevada
selectividad funcional en términos de actividad
antitumoral.
Estos ejemplos de análogos de somatostatina de
elevada potencia sugieren que las fenilalaninas en las posiciones 6
y 11 no sólo juegan un papel importante en la estabilización de la
conformación del farmacóforo sino que también tienen un papel
funcional en la interacción con el receptor. Todavía es una cuestión
pendiente de resolver si es suficiente una fenilalanina (Phe^{6}
o Phe^{11}) para la interacción con el receptor o si son
necesarias ambas.
Actualmente se sabe que los receptores de
somatostatina constituyen una familia de cinco subtipos de
receptores diferentes (Bell and Reisine, Trends Neurosci.,
16, 34-38, 1993), que se pueden distinguir
basándose en su especificidad tisular y/o su actividad
biológica.
En virtud de sus propiedades farmacológicas
inhibidoras, los análogos de somatostatina se pueden usar para el
tratamiento de pacientes con tumores secretores de hormonas y
dependientes de hormonas. Actualmente los síntomas asociados con
tumores carcinoides metastáticos (sofocación, diarrea, enfermedad
cardíaca valvular y dolor abdominal) y con adenomas (diarrea
acuosa) que secretan péptidos intestinales vasoactivos (VIP) son
tratados con octreotide. Éste fue probado también para el
tratamiento de hemorragias gastrointestinales severas y
acromegalia. Además, la abundancia de receptores de somatostatina de
alta afinidad en varios tumores permite el uso
in-vivo de análogos de somatostatina
radio-marcados para la visualización de estos
tumores (Lamberts et al. N. Engl. J. Med., 334:246
1996). En los tumores neuroendocrinos, particularmente carcinoides y
VIPomas, octreotide inhibe tanto la secreción como el efecto del
agente activo. De este modo, en VIPomas caracterizados por diarrea
secretoria profusa, los análogos de somatostatina reducen la diarrea
mediante la inhibición de la secreción de VIP y mediante el efecto
directo en la secreción intestinal. Sin embargo, a menudo la
respuesta al fármaco disminuye con el tiempo, posiblemente debido a
la regulación a la baja de los receptores de somatostatina en las
células tumorales o a la generación de un clon negativo del
receptor. La ausencia de un efecto
anti-proliferativo consistente puede estar
relacionada con la poca afinidad de octreotide con varios de los
subtipos de receptores de somatostatina encontrados en esos tumores
(Lamberts et al. ibid.).
Ha sido reportado que la somatostatina nativa y
el octreotide mejoran los síntomas de la diarrea secretora,
distintos de los asociados con los tumores neuroendocrinos. Se ha
informado sobre el control de la diarrea secretora asociado con el
síndrome del intestino corto, diarrea por ileostomía, diarrea
secretora idiopática, diarrea asociada con amiloidosis y diarrea
diabética. Ambos compuestos también han demostrado ser prometedores
en la gestión de la diarrea refractaria asociada al SIDA,
especialmente en pacientes sin patógenos identificables. Los
análogos de somatostatina conocidos por los expertos no pueden
proporcionar selectividad suficiente o selectividad por subtipo de
receptor, particularmente como agentes antineoplásicos (Reubi y
Laissue, TIPS, 16, 110-115,
1995).
Los análogos de somatostatina selectivos para
los receptores del tipo 2 y 5 que inhiben la hormona del
crecimiento pero no inhiben la liberación de insulina pueden ser
usados potencialmente para el tratamiento de la diabetes mellitus
no insulino-dependiente (NIDDM). Se prefiere menor
potencia en la inhibición de la liberación de glucagón para la
reducción de la resistencia periférica a la insulina y para la
mejora del control glucémico. La hormona del crecimiento es un
antagonista directo del receptor de insulina en la periferia y la
sobreproducción de hormona de crecimiento se asocia con la
resistencia periférica a la insulina. Un IGF (factor de crecimiento
insulínico) elevado, que es el signo biológico principal de la
hormona de crecimiento, se asocia con complicaciones diabéticas
como la angiopatía, la retinopatía y la nefropatía. Ésta última es
una de las mayores complicaciones de la angiopatía diabética y una
de las causas que conducen al estado final de fallo renal y muerte
en los pacientes diabéticos. Varios estudios aportan evidencias de
la implicación del eje GH-IGF en la nefropatía
diabética y en otras (Flyvbjerg A. Kidney Int.
S12-S19, 1997). Recientemente se descubrió que los
niveles altos en suero de hormona del crecimiento en ratones
diabéticos no obesos (NOD) son similares a los cambios descritos en
humanos (Landau et al. J. Am. Soc. Nephrol. 8:A2990, 1997).
Estos descubrimientos permiten la elucidación del papel del eje
hormona de crecimiento-IGF en la retinopatía
diabética y el ensayo de análogos de somatostatina para buscar el
potencial efecto terapéutico en estas complicaciones secundarias
asociadas a la diabetes.
Sería deseable conseguir análogos peptídicos con
una mayor especificidad a los subtipos de receptor, consiguiendo de
este modo una selectividad clínica mejorada.
Como resultado de los avances realizados en
química orgánica y en biología molecular, ahora muchos péptidos
bioactivos se pueden preparar en cantidad suficiente para usos
clínicos y farmacológicos. Así, en los últimos años se han
establecido nuevos métodos para el tratamiento y la terapia de
enfermedades en las que han estado implicados los péptidos. Sin
embargo, el uso de péptidos como fármacos está limitado por los
factores siguientes: a) su baja estabilidad metabólica cercana a la
proteolisis en el tracto gastrointestinal y en el suero; b) su baja
absorción tras la ingestión oral, en particular debido a su masa
molecular relativamente elevada o a la falta de sistemas de
transporte específicos o a ambas cosas; c) su rápida excreción a
través del hígado y los riñones; y d) sus efectos secundarios
indeseados en sistemas orgánicos que no son el objetivo, ya que los
receptores peptídicos pueden estar ampliamente distribuidos en un
organismo.
Sería más beneficioso producir análogos
peptídicos restringidos conformacionalmente, superando los
inconvenientes de las moléculas peptídicas nativas, proporcionando
de este modo propiedades terapéuticas mejoradas.
Un nuevo enfoque conceptual para la restricción
conformacional de los péptidos fue presentado por Gilon, et
al., (Biopolymers 31:745, 1991), que propuso la ciclación
de péptidos esqueleto a esqueleto. Las ventajas teóricas de esta
estrategia incluyen la capacidad de efectuar la ciclación mediante
los carbonos o nitrógenos del esqueleto peptídico sin interferir
con las cadenas laterales que pueden ser cruciales para la
interacción con el receptor específico de un péptido dado. Si bien
el concepto se consideró aplicable a cualquier péptido lineal de
interés, de hecho el factor limitante en el esquema propuesto fue la
disponibilidad de las unidades estructurales apropiadas que se
debían usar para sustituir los aminoácidos que se tenían que unir
mediante grupos puente. La actual reducción a la práctica de este
concepto de ciclación de esqueleto ha sido impedida por la
incapacidad de idear cualquier método práctico para la preparación
de unidades estructurales de aminoácidos distintos de glicina
(Gilon, et al., J. Org. Chem, 587:5687,
1992).
1992).
Otros descubrimientos de Gilon y colaboradores
(WO 95/33765 y WO 97/09344) proporcionaron métodos para preparar
las unidades estructurales requeridas en la síntesis de análogos
peptídicos con esqueleto ciclado. Recientemente fue revelado (WO
98/04583) el uso con éxito de estos métodos para preparar análogos
peptídicos con esqueleto ciclado con actividad somatostatina.
Ninguna de las técnicas anteriores muestra o
sugiere que los análogos de somatostatina publicados allí tengan
una selectividad terapéutica mejorada.
Según la presente invención, análogos peptídicos
novedosos caracterizados por incorporar nuevas unidades
estructurales con grupos puente se unieron a los nitrógenos alfa de
alfa-aminoácidos. Específicamente, estos compuestos
son análogos de somatostatina con esqueleto ciclado que comprenden
una secuencia peptídica de cuatro a veinte aminoácidos,
incorporando cada análogo al menos una unidad estructural,
conteniendo dicha unidad estructural un átomo de nitrógeno del
esqueleto peptídico conectado a un grupo puente que comprende amida,
tioéter, tioéster o disulfuro, mientras al menos una de las
unidades estructurales está conectada por medio de dicho grupo
puente para formar una estructura cíclica con una mitad seleccionada
del grupo consistente en una segunda unidad estructural, la cadena
lateral de un residuo aminoácido de la secuencia o el residuo
aminoácido N-terminal.
\newpage
Hasta ahora, los análogos de somatostatina con
esqueleto ciclado restringidos conformacionalmente tenían
selectividad predominantemente hacia el subtipo 5 del receptor.
Estos análogos tenían una utilidad terapéutica o diagnóstica
limitada.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula nº 7:
como se define
abajo.
Un análogo más preferido actualmente de la
presente invención es PTR 3173, con selectividad mejorada de enlace
al subtipo SST-R2 y SST-R5 del
receptor SST.
En análogos adicionales publicado más
preferidos, el puente está conectado entre derivados
N^{\alpha}-\omega-funcionalizados
de un aminoácido y el extremo N de la secuencia peptídica. En otros
análogos preferidos de la presente invención el puente está
conectado entre una unidad estructural que comprende un derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
con un grupo tio terminal y otro derivado de un aminoácido, o a la
cadena lateral de un residuo Cys, a un ácido que contiene mercapto
o a cualquier otro SH que contenga una mitad para formar un puente
disulfuro. Los análogos de somatostatina con esqueleto ciclado más
preferidos según la invención se describen en la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es -NH_{2}- o -OH y el
grupo puente se extiende entre las dos unidades estructurales o como
se indica
abajo:
Para PTR 3173, el asterisco indica que el grupo
puente está conectado entre el derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
de un aminoácido y el extremo N del péptido.
SST-R indica los subtipos de
receptor de somatostatina a los que es selectivo cada análogo.
Estos análogos peptídicos de somatostatina con
esqueleto ciclado se preparan incorporando al menos un derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
de un aminoácido en una secuencia peptídica y a continuación se
cicla selectivamente el grupo funcional con una de las cadenas
laterales de los aminoácidos en la secuencia peptídica o con otro
derivado aminoácido \omega-funcionalizado. Los
derivados
N^{\alpha}-\omega-funcionalizados
de aminoácidos tienen preferiblemente la fórmula siguiente:
en la que X es un grupo espaciador
seleccionado del grupo consistente en alquileno, alquileno
sustituido, arileno, cicloalquileno y cicloalquileno sustituido; R'
es una cadena lateral de aminoácido, enlazada opcionalmente con un
grupo protector específico; B es un grupo protector seleccionado del
grupo consistente en alquiloxi, alquiloxi sustituido, o
arilcarbonilos; y G es un grupo funcional seleccionado del grupo
consistente en aminas, tioles, alcoholes, ácidos carboxílicos y
ésteres, aldehídos, alcoholes y alquilhaluros; y A es un grupo
protector específico de
G.
Las unidades estructurales preferidas son los
derivados de aminoácido \omega-funcionalizados en
los que X es alquileno; G es un grupo tiol, un grupo amino o un
grupo carboxilo; y R' es la cadena lateral de un aminoácido. Más
preferidos son los derivados de aminoácido
\omega-funcionalizados en los que R' está
protegido con un grupo protector específico.
Más preferidos son los derivados de aminoácido
\omega-funcionalizados en los que G es un grupo
amino, un grupo carboxilo o un grupo tiol de las fórmulas
siguientes:
en las que X, R' y B son como se
describe
arriba.
Las ventajas más sorprendentes de estos métodos
son:
- 1)
- Se consigue la ciclación de la secuencia peptídica sin comprometer ninguna de las cadenas laterales del péptido, reduciéndose de este modo las posibilidades de sacrificar grupos funcionales esenciales para el reconocimiento y funcionamiento biológico.
- 2)
- Se consigue la optimización de la conformación del péptido permitiendo la permutación de la longitud, dirección y tipo de enlace del puente (por ejemplo, amida, disulfuro, tioéter, tioéster, etc.) y de la posición del enlace en el anillo.
- 3)
- Cuando se aplica a la ciclación de péptidos lineales de actividad conocida, el puente puede ser diseñado de tal forma que minimice la interacción con la región activa del péptido y su receptor afín. Esto reduce las posibilidades de que el brazo de ciclación interfiera con el reconocimiento y el funcionamiento y también crea un lugar apropiado para la unión de dianas como trazadores radioactivos, fármacos citotóxicos, sustancias capturadoras de luz o cualquier otro marcador deseado.
Los análogos con esqueleto ciclado de la
presente invención se pueden usar como composiciones farmacéuticas
y en métodos para el tratamiento de desórdenes que incluyen:
cánceres (incluyendo síndrome carcinoide), desórdenes endocrinos
(incluyendo acromegalia y NIDDM), complicaciones asociadas con la
diabetes (incluyendo nefropatía diabética, angiopatía diabética y
retinopatía diabética), desórdenes gastrointestinales, pancreatitis,
enfermedades auto-inmunes (incluyendo artritis
reumatoide y soriasis), aterosclerosis, restenosis, dolor
post-quirúrgico y enfermedades inflamatorias.
Además, los análogos de somatostatina según la presente invención
serán útiles en la prevención de la aterosclerosis y restenosis por
inhibición de los factores de crecimiento relacionados con estos
desórdenes.
Los análogos preferidos revelados en la presente
invención poseen características únicas de estabilidad metabólica,
selectividad en sus actividades in-vivo y
seguridad. El análogo más preferido revelado (PTR 3173) ofrece un
candidato a fármaco con un claro potencial terapéutico para el
tratamiento de tumores carcinoides, acromegalia y complicaciones
asociadas a la diabetes. Este análogo preferido tiene ventajas
significativas sobre cualquier otro análogo de somatostatina
disponible actualmente, al ser equipotente a los análogos de
somatostatina disponibles en la inhibición de la hormona del
crecimiento sin efectos apreciables en la insulina o el
glucagón.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
agonistas o antagonistas de somatostatina con esqueleto ciclado
farmacológicamente activos y un vehículo o diluyente
farmacológicamente aceptable representan otra realización de la
invención, como métodos para el tratamiento de cánceres, desórdenes
endocrinos, desórdenes gastrointestinales, complicaciones asociadas
con la diabetes, pancreatitis, enfermedades
auto-inmunes y enfermedades inflamatorias,
aterosclerosis y restenosis usando tales composiciones. Las
composiciones farmacéuticas según la presente invención comprenden
ventajosamente al menos un análogo peptídico con esqueleto ciclado
que es selectivo para uno o dos subtipos de receptor de
somatostatina. Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por cualquier vía de administración apropiada,
incluyendo la administración oral, tópica o sistémica. Los modos de
administración preferidos incluyen, sin ser limitantes, las vía
parenterales como las inyecciones intravenosas e intramusculares,
así como la vía nasal o la ingestión oral.
Los análogos con esqueleto ciclado de la
presente invención también pueden usarse como composiciones
farmacéuticas en métodos para el diagnóstico del cáncer y el
procesamiento de imágenes de la existencia de tumores o sus
metástasis. Los métodos para el diagnóstico del cáncer comprenden la
administración a un mamífero, incluyendo un paciente humano, de un
análogo con esqueleto cíclico o análogos marcados con una sonda
detectable seleccionada del grupo consistente en isótopos
radioactivos y marcadores no radioactivos. Los métodos para el
diagnóstico o el procesamiento de imágenes del cáncer usando dichas
composiciones representan otra realización de la invención.
La Figura 1 es un gráfico que muestra el
porcentaje de inhibición de SRIF enlazado con los 5 receptores
humanos clonados de somatostatina por PTR-3173.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la unión
no específica de los análogos de somatostatina (ensayados a una
concentración de 100 nM) con varios receptores acoplados a proteína
G.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el efecto
de los análogos de somatostatina según la presente invención en la
liberación de la hormona del crecimiento comparado con
octreotide.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el efecto
de respuesta a la dosis de los análogos de somatostatina según la
presente invención en la liberación del glucagón.
Las Figuras 5a y 5b son gráficos que muestran el
efecto de los análogos de somatostatina según la presente invención
en la liberación de insulina comparados con octreotide en tres
experimentos diferentes.
Los compuestos aquí descritos pueden tener
centros asimétricos. Todas las formas quirales, diastereoisoméricas
y racémicas se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros
geométricos de dobles enlaces y similares también pueden estar
presentes en los compuestos descritos aquí, y todos estos isómeros
estables se contemplan en la presente invención.
Aquí se entiende como "compuesto estable" o
"estructura estable" un compuesto que es lo suficientemente
robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil
a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente
terapéutico eficaz.
Como se usa aquí y en las reivindicaciones, se
pretende que "alquilo" o "alquenilo" incluya grupos de
hidrocarburo alifáticos saturados, tanto ramificados como lineales,
con uno a diez átomos de carbono; se pretende que "alquenilo"
incluya cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como
ramificada, con dos a diez átomos de carbono y uno o varios enlaces
carbono-carbono insaturados que se pueden encontrar
en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como etenilo,
propenilo y similares; y se pretende que "alquinilo" incluya
cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como
ramificada, con dos a diez átomos de carbono y uno o varios enlaces
triples carbono-carbono que se pueden encontrar en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como etinilo,
propinilo y
similares.
similares.
Como se usa aquí y en las reivindicaciones,
"arilo" significa cualquier anillo de carbono monocíclico o
bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 14
miembros, pudiendo ser cualquiera de ellos saturado, parcialmente
insaturado o aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo o
tetrahidronaftilo, etc.
Como se usa aquí y en las reivindicaciones, se
pretende que "haluro de alquilo" incluya grupos de hidrocarburo
alifáticos saturados, tanto ramificados como lineales, con uno a
diez átomos de carbono, en los que 1 a 3 átomos de hidrógeno han
sido reemplazados por un átomo de halógeno como Cl, F, Br y I.
Como se usa aquí y en las reivindicaciones, la
frase "cantidad terapéuticamente efectiva" indica la cantidad
del nuevo análogo peptídico con esqueleto ciclado o de la
composición que comprende el mismo que se tiene que administrar a
un huésped para alcanzar los resultados deseados para las
indicaciones descritas aquí, como enfermedades inflamatorias,
cáncer, desórdenes endocrinos y desórdenes gastrointestinales,
aunque sin limitarse a estas.
El término "sustituido", como se usa aquí y
en las reivindicaciones, indica que uno o varios átomos de
hidrógeno en el átomo designado son reemplazados con una selección
del grupo indicado, mientras no se exceda la valencia normal del
átomo designado y que la sustitución tenga como resultado un
compuesto estable.
Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo,
R, X, Z, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o
en cualquier fórmula, su definición en cada aparición es
independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además,
las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son
permisibles si dichas combinaciones tienen como resultado
compuestos estables.
Como se usa aquí, "péptidos" indica una
secuencia de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. Los
análogos peptídicos de somatostatina de esta invención comprenden
una secuencia de aminoácidos, caracterizándose cada residuo por
tener un extremo amino y uno carboxi.
Una "unidad estructural" indica un
\alpha-aminoácido N^{\alpha} derivatizado de la
fórmula general nº 5:
en la que X es un grupo espaciador
seleccionado del grupo consistente en alquileno, alquileno
sustituido, arileno, cicloalquileno y cicloalquileno sustituido; R'
es una cadena lateral de aminoácido, enlazada opcionalmente con un
grupo protector específico; y G es un grupo funcional seleccionado
del grupo consistente en aminas, tioles, alcoholes, ácidos
carboxílicos y ésteres, y alquilhaluros; el cuál se incorpora en la
secuencia peptídica y a continuación se cicla selectivamente vía el
grupo funcional G con una de las cadenas laterales de los
aminoácidos en dicha secuencia peptídica o con otro derivado de
aminoácido
\omega-funcionalizado.
La metodología para preparar las unidades
estructurales se describe en solicitudes de patente internacionales
publicadas, como WO 95/33765 y WO 98/04583 y las patentes US
5,770,687 y 5,883,293.
Las unidades estructurales se abrevian con el
código de tres letras del correspondiente aminoácido modificado
seguido por el tipo de grupo reactivo (N para amina, C para
carboxilo), y una indicación del número de grupos metileno
espaciadores. Por ejemplo, Gly-C2 describe un
residuo Gly modificado con un grupo carboxilo reactivo y un
espaciador metileno de dos carbonos, y Phe-N3
designa un grupo fenilalanina modificado con un grupo amino
reactivo y un espaciador metileno de tres carbonos.
En las fórmulas genéricas las unidades
estructurales se abrevian como R con un superíndice correspondiente
a la posición en la secuencia precedido por la letra N, como
indicación de que el esqueleto nitrógeno en esa posición es el
punto de unión del grupo puente especificado en dicha fórmula.
Como se usa aquí, "péptido con esqueleto
cíclico" indica un análogo de un péptido lineal que contiene al
menos una unidad estructural que se ha unido para formar un puente
vía el nitrógeno alfa del esqueleto peptídico hasta otra unidad
estructural, o hasta otro aminoácido en la secuencia.
Aquí se usan ciertas abreviaturas para describir
esta invención y la forma de realizarla y usarla. Por ejemplo, AcOH
se refiere a ácido acético, Alloc se refiere a aliloxicarbonilo, Boc
se refiere al radical t-butiloxicarbonilo, BOP se
refiere a hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio,
DCC se refiere a diciclohexilcarbodiimida, DCM se refiere a
diclorometano, DIEA se refiere a
diisopropil-etilamina, DMF se refiere a
dimetilformamida, EDT se refiere a etanoditiol, Fmoc se refiere al
radical fluorenilmetoxicarbonilo, GH se refiere a la hormona del
crecimiento, HBTU se refiere a hexafluorofosfato de
1-hidroxibenzotriazoliltetrametil-uronio,
HF se refiere a ácido fluorhídrico, HOBT se refiere a
1-hidroxibenzotriazol, HPLC se refiere a
cromatografía líquida de alta presión, IGF se refiere al factor de
crecimiento de la insulina, MS se refiere a espectrometría de
masas, NIDDM se refiere a Diabetes Mellitus No
Insulino-dependiente, NMM se refiere a
N-metil-morfolina, NMP se refiere a
1-metil-pirolidonona, PyBOP se
refiere a hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio,
PyBrOP se refiere a hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidin-fosfonio,
rt se refiere a temperatura ambiente, SRIF se refiere al factor
inhibidor de liberación de somatotropina, TBTU se refiere a
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
t-Bu se refiere al radical butilo terciario, TFA se
refiere al ácido trifluoroacético, VIP se refiere a péptidos
intestinales vasoactivos.
Los aminoácidos usados en esta invención son
aquellos que están disponibles comercialmente o por métodos
sintéticos rutinarios. Ciertos residuos pueden requerir métodos
especiales para su incorporación en el péptido, y en esta invención
son útiles los enfoques sintéticos secuenciales, divergentes y
convergentes a la secuencia de péptidos. Los aminoácidos
codificados naturalmente y sus derivados se representan mediante
códigos de tres letras según las convenciones de la IUPAC. Cuando
no hay ninguna indicación, se usa el isómero L. Los isómeros D se
indican con una "D" antes de la abreviatura del residuo. Lista
de aminoácidos no codificados: Abu se refiere a ácido
2-aminobutírico, \beta-Ala se
refiere a \beta-alanina, Dab se refiere a ácido
di-aminobutírico, GABA se refiere a ácido
gamma-aminobutírico, 1Nal se refiere a
1-naftilalanina, 2Nal se refiere a
2-naftilalanina. La composición y conjugación de
mitades mono y disacárido en el extremo amino para incrementar la
bio-disponibilidad oral
(Nelson-Percy et al. J. Clin. Endocrinol.
And Metab. 78:329, 1994) u otras sustituciones tales pueden
intensificar la bio-disponibilidad oral, la
penetración en el sistema nervioso central, la focalización en
poblaciones de células específicas y similares.
Los análogos peptídicos se ciclan vía grupos
puente unidos a los nitrógenos alfa de los aminoácidos que permiten
nuevos enlaces no peptídicos. En general, los procedimientos
utilizados para construir tales análogos peptídicos a partir de sus
unidades estructurales se basan en los principios conocidos de la
síntesis de péptidos; más convenientemente, los procedimientos se
pueden llevar a cabo según los principios conocidos de la síntesis
de péptidos en fase sólida. La innovación requiere la sustitución de
uno o varios de los aminoácidos de una secuencia peptídica por
nuevas unidades estructurales de fórmula general:
en la que R es la cadena lateral de
un aminoácido, X es un grupo espaciador y G es el grupo terminal
funcional mediante el cuál se efectúa la ciclación. La cadena
lateral R es la cadena lateral de cualquier aminoácido natural o
sintético seleccionado para incorporarse en la secuencia peptídica
de elección. X es un grupo espaciador seleccionado para
proporcionar un mayor o menor grado de flexibilidad para conseguir
la restricción conformacional apropiada del análogo peptídico.
Dichos grupos espaciadores incluyen cadenas alquileno alquilenos
sustituidos, ramificados e insaturados, arilenos, cicloalquilenos,
y cicloalquilenos insaturados y sustituidos. Además, X y R se
pueden combinar para formar una estructura
heterocíclica.
Los grupos terminales (\omega) funcionales que
se usan para la ciclación del análogo peptídico incluyen, sin
limitarse a ellos:
a. Aminas, para la reacción con electrófilos
tales como grupos carboxilo activados, aldehídos y cetonas (con o
sin posterior reducción), y haluros alquílicos o haluros alquílicos
sustituidos.
b. Alcoholes, para la reacción con electrófilos
tales como grupos carboxilo activados.
c. Tioles, para la formación de puentes
disulfuro y la reacción con electrófilos como grupos carboxilo
activados y haluros alquílicos o haluros alquílicos
sustituidos.
d. 1,2- y 1,3-dioles, para la
formación de acetales y cetales.
e. Alquinos o alquinos sustituidos, para la
reacción con nucleófilos como aminas, tioles o carbaniones;
radicales libres; electrófilos como aldehídos y cetonas, y haluros
alquílicos o haluros alquílicos sustituidos; o complejos
organometálicos.
f. Ácidos y ésteres carboxílicos, para la
reacción con nucleófilos (con o sin activación previa), como aminas,
alcoholes y tioles.
g. Haluros y ésteres de alquilo o de alquilo
sustituido, para la reacción con nucleófilos como aminas, alcoholes,
tioles y carbaniones (de grupos metileno activos tales como
acetoacetatos o malonatos); y formación de radicales libres para la
reacción siguiente con alquenos o alquenos sustituidos y alquinos o
alquinos sustituidos.
h. Aldehídos o cetonas alquílicos o arílicos
para la reacción con nucleófilos como aminas (con o sin la posterior
reducción), carbaniones (de grupos metileno activos tales como
acetoacetatos o malonatos), dioles (para la formación de acetales y
cetales).
i. Alquenos o alquenos sustituidos, para la
reacción con nucleófilos tales como aminas, tioles, carbaniones,
radicales libres o complejos organometálicos.
j. Grupos metileno activos, tales como ésteres
de malonato, ésteres de acetoacetato, y otros para la reacción con
electrófilos tales como aldehídos y cetonas, haluros de alquilo y
haluros de alquilo sustituidos.
Se apreciará que durante la síntesis del péptido
estos grupos terminales reactivos, así como cualquier otra cadena
lateral reactiva, se deben proteger mediante grupos protectores
apropiados. Los grupos protectores apropiados para aminas son
alquiloxicarbonilos, alquiloxicarbonilos sustituidos y
ariloxicarbonilos, que incluyen de forma no limitante,
ter-butiloxicarbonilo (Boc),
fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc) y
benciloxicarbonilo
(Z).
(Z).
Los grupos carboxílicos terminales para las
ciclaciones se tienen que proteger como sus ésteres o tioésteres
alquílicos o alquílicos sustituidos o ésteres o tioésteres arílicos
o arílicos sustituidos. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a
ellos, éster butílico terciario, éster arílico, éster bencílico,
éster 2-(trimetilsilil)etílico y
9-metilfluorenilo.
Los grupos tiol para las ciclaciones se tienen
que proteger como sus tioéteres o disulfuros alquílicos o alquílicos
sustituidos o tioéteres o disulfuros arílicos o arílicos
sustituidos. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, butilo
terciario, tritilo (trifenilmetilo), bencilo,
2-(trimetilsilil)etilo,
pixil(9-fenilxanten-9-ilo),
acetamidometilo, carboximetilo,
2-tio-4-nitropiridilo.
Además, el especialista también apreciará que
las diversas mitades reactivas se protegerán mediante diferentes
grupos protectores para permitir su eliminación selectiva. Así, un
aminoácido particular se acoplará a su vecino en la secuencia
peptídica cuando el N^{\alpha} se protege, por ejemplo, mediante
el grupo protector A. Si se usa una amina como grupo terminal para
la ciclación, en el esquema de reacción el N^{\omega} se
protegerá mediante el grupo protector B, o un grupo
\varepsilon-amino de cualquier lisina en la
secuencia se protegerá mediante un grupo protector C, y así
sucesivamente.
El acoplamiento de un aminoácido a otro se
realiza como una serie de reacciones conocidas en la técnica de la
síntesis de péptidos. Las nuevas unidades estructurales de la
invención, los llamados derivados de aminoácidos
N^{\alpha}-\omega-funcionalizados,
se incorporan en la secuencia peptídica para sustituir uno o varios
de los aminoácidos. Si sólo se selecciona uno de tales derivados de
aminoácidos
N^{\alpha}-\omega-funcionalizados,
se ciclará en una cadena lateral de otro aminoácido en la secuencia
o en cualquiera de los dos aminoácidos terminales de la secuencia
peptídica. Por ejemplo: (a) un aminoácido
N^{\alpha}-(\omega-amino alquileno) se puede
unir al grupo carboxilo de un residuo ácido aspártico o glutámico;
(b) un aminoácido N^{\alpha}-(\omega-carboxílico
alquileno) se puede unir al grupo
\varepsilon-amino de un residuo lisina; (c) un
aminoácido N^{\alpha}-(\omega-tio alquileno) se
puede unir al grupo tiol de un residuo cisteína; y así
sucesivamente. Una realización más preferida de la invención
incorpora dos de dichos derivados de aminoácidos
N^{\alpha}-\omega-funcionalizados,
que se puede unir a otro para formar análogos peptídicos cíclicos
de esqueleto N a esqueleto N. Tres o más de tales unidades
estructurales se pueden incorporar en una secuencia peptídica para
crear análogos peptídicos bicíclicos como los que se prepararán más
abajo.
De este modo, los análogos peptídicos se pueden
construir con dos o más ciclaciones, incluyendo esqueleto N a
esqueleto N, así como esqueleto a cadena lateral o cualquier otra
ciclación peptídica.
Como se ha indicado arriba, los procedimientos
utilizados para construir análogos de somatostatina de la presente
invención a partir de nuevas unidades estructurales se basan
generalmente en los principios conocidos de la síntesis de
péptidos. Sin embargo, se apreciará que puede ser necesaria la
adaptación de los procedimientos a las unidades estructurales más
voluminosas de la presente invención. El acoplamiento de los
aminoácidos en la química peptídica en fase sólida se consigue
mediante un agente de acoplamiento como, sin limitarse a estos,
diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl), hexafluoruro fosfato de
benzotriazolil-N-oxitrisdimetil-aminofosfonio
(30P),
1-oxo-1-clorofosfolano
(Cpt-Cl), hidroxibenzotriazol (HOBT), o mezclas de
ellos.
Ahora se ha encontrado que el acoplamiento del
siguiente aminoácido a las unidades estructurales voluminosas de la
presente invención puede requerir el uso de reactivos de
acoplamiento adicionales, que incluyen, sin limitar: agentes de
acoplamiento como PyBOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio),
PyBrOP (hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidin-fosfonio),
HBTU (hexafluoro-fosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio),
TB-TU (tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio).
Se pueden usar nuevas químicas de acoplamiento,
como N-carboxianhídridos protegidos con uretano
(UNCA'S) pre-formados, haluros de acilo
pre-formados, más preferiblemente cloruros de
acilo.
Ventajosamente, también es posible usar cloruros
de aminoácido generados in situ. Los cloruros de aminoácido
se pueden generar usando reactivos como
bis-(triclorometil)carbonato, conocido comúnmente como
trifosgeno, por ejemplo.
Dicho acoplamiento puede llevarse a cabo a
temperatura ambiente y también a temperaturas elevadas, en
solventes como tolueno, DCM (diclorometano), DMF (dimetilformamida),
DMA (dimetilacetamida), NMP
(N-metil-pirrolidinona), dioxano,
tetrahidrofurano, diglime y 1,3-dicloropropano, o
mezclas de los anteriores.
Los análogos de somatostatina con esqueleto
ciclado de la presente invención se describen ahora.
Los análogos de somatostatina con esqueleto
ciclado de la presente invención tienen la fórmula general:
en la
que
n es 1 a 5;
X representa un ácido carboxílico terminal, un
grupo amida o alcohol;
Q es hidrógeno o un mono- o disacárido
R^{5} es ácido
gamma-aminobutírico, ácido diaminobutírico,
Gly, \beta-Ala, ácido
5-aminopentanoico o ácido aminohexanoico;
R^{6} es (D) - o (L)-Phe o
Tyr;
R^{7} es (D)- o (L)-Trp, (D)-
o (L)-Phe, (D)- o (L)- 1Nal o (D)- o (L)- 2Nal, o
Tyr;
R^{8} es (D) - o (L)-Trp;
R^{9} es (D)- o (L)-Lys;
R^{10} es Thr, Gly, Abu, Ser, Cys, Val, (D) -
o (L)-Ala, o (D) - o (L)-Phe;
R^{11} es (D) - o (L)-Phe,
(D)- o (L)-Ala, Nle, o Cys;
R^{12} es Gly, Val, Leu, (D)- o
(L)-Phe o 1Nal o 2Nal;
Un compuesto más preferido según esta
realización se denomina PTR 3173, en el que los residuos son los
siguientes:
Q es hidrógeno;
R^{5} es GABA;
R^{6} es Phe;
R^{7} es Trp;
R^{8} es (D)Trp;
R^{9} es Lys;
R^{10} es Thr;
R^{11} es Phe;
R^{12} es Gly; n es 3; y
X es una amida.
Otro compuesto preferido según esta realización
se denomina PTR 3229, en el que los residuos son los
siguientes:
Q es galactosa;
R^{5} es Dab;
R^{6} es Phe;
R^{7} es (L)-Trp;
R^{8} es (D) Trp;
R^{9} es Lys;
R^{10} es Thr;
R^{11} es Phe;
R^{12} es Gly;
n es 3; y
X es una amida.
Los análogos de somatostatina con esqueleto
ciclado más preferidos según la presente invención se describen en
la tabla 3:
donde X es -NH_{2} o -OH y el
grupo puente se extiende entre las dos unidades estructurales o como
se indica abajo: para PTR 3173, el asterisco indica que el grupo
puente está conectado entre el derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
de un aminoácido y el extremo N del
péptido.
La somatostatina es una hormona
tetradecapeptídica cuyas numerosas funciones reguladoras son
mediadas por una familia de cinco receptores, cuya expresión
depende del tejido. Se cree que los análogos de somatostatina
específicos del receptor son agentes terapéuticos valiosos en el
tratamiento de varias enfermedades. Los intentos de diseñar
pequeños análogos peptídicos con esta selectividad no han sido muy
satisfactorios. Ahora se ha encontrado de forma inesperada que los
análogos de somatostatina con esqueleto ciclado restringidos
conformacionalmente de la presente invención son altamente
selectivos a los subtipos del receptor SST.
Los péptidos con esqueleto cíclico de esta
invención son nuevos análogos selectivos y se unen preferiblemente
con mayor afinidad a un único receptor de la familia de receptores
de la somatostatina.
La secuencia de aminoácidos de los
correspondientes análogos con esqueleto hexacíclico (PTRs 3113,
3123 y 3171 no incluidos en la presente invención) se basa en los
que se cree que son los aminoácidos más importantes derivados de la
SRIF-14 nativa. A partir de los datos de
bibliografía (Bauer, et al. Life Sciences, 31:1133,
1982) se ha concluido que los aminoácidos de la
SRIF-14 nativa al menos en las posiciones 7 a 10,
es decir Phe^{7}, Trp^{8}, Lys^{9}, y Thr^{10}, y
preferiblemente las posiciones 6 a 10, es decir Phe^{6},
Phe^{7}, Trp^{8}, Lys^{9}, y Thr^{10} son esenciales para el
farmacóforo de la hormona.
Los presentes análogos con esqueleto innovador
incluyen preferiblemente 8 aminoácidos con modificaciones
especiales de los aminoácidos. Para ciertos análogos preferidos el
aminoácido Asn fue sustituido por la unidad estructural con
esqueleto Phe en la posición 5. La sustitución de configuración del
L-Trp nativo en la posición 8 a
D-Trp se hizo para mejorar la estabilidad del
análogo. El residuo Thr en la posición 10 fue eliminado y la
secuencia se completó con la correspondiente unidad estructural con
esqueleto Phe. La única sustitución de configuración en la posición
9 de L-Lys a D-Lys, como se muestra
en PTRs 3123 y 3171 en comparación con PTR 3113, comunica una
selectividad de enlace mejorada al subtipo SST-R3
del receptor SST frente al SST-R5. (no incluido en
la presente
invención)
invención)
En otros análogos adicionales se realizaron más
modificaciones de aminoácidos. Por ejemplo, la sustitución de
residuos Phe por Tyr para facilitar la yodación. La sustitución de
residuos Phe por residuos
N-metil-Phe (por ejemplo, la
sustitución de Phe^{6} en PTR 3173 para rendir PTR 3223 y la
sustitución de Phe^{6} y Phe^{11} en PTR 3173 para rendir PTR
3225) para aumentar la bio-disponibilidad del
compuesto (no incluido en la presente invención). La adición de
mitades mono- y disacáridos al extremo amino de ciertos compuestos
se realiza para aumentar la bio-disponibilidad oral
(Nelson-Piercy et al. ibid.). Por
ejemplo, la galactosa se conjuga con el N terminal del compuesto
similar a PTR 3173 para rendir un análogo con la secuencia:
Galactosa-Dab-Phe-Trp-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gly(C3)-NH_{2}
llamada aquí PTR 3229.
En un análogo más preferido (PTR 3173, por
ejemplo) el puente se conecta entre el derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
de un aminoácido y el extremo N de la secuencia peptídica. Para
otros análogos preferidos de la presente invención el puente se
conecta entre una unidad estructural que comprende un derivado
N^{\alpha}-\omega-funcionalizado
con un grupo tio terminal y otro derivado tal de un aminoácido, o
con la cadena lateral de un residuo Cys, o con un ácido que
contiene mercapto o a cualquier otra mitad que contiene SH para
formar un puente disulfuro.
Los nuevos análogos presentes proporcionan una
dimensión adicional a la novedad de la tecnología de ciclación con
esqueletos, en la utilización de un puente con esqueleto acortado
(es decir, sólo uno a tres metilenos junto al enlace peptídico).
Este enfoque permite por un lado obtener una mayor rigidez del
péptido y restringir más la conformación deseada del farmacóforo
nativo.
Una ventaja adicional de los análogos
hexapeptídicos de la presente invención está relacionada con su
peso molecular relativamente bajo (su secuencia consiste sólo en
seis aminoácidos), de sólo 1000 daltons, en comparación con los
análogos sintéticos de somatostatina más comunes, que normalmente
son hepta- u octapéptidos.
Se ha observado que los análogos de
somatostatina con esqueleto cíclico de la presente invención (por
ejemplo PTR, 3173) poseen una considerable
bio-estabilidad metabólica frente a la degradación
por enzimas. Este atributo podría sugerir una duración
potencialmente larga de su actividad en el cuerpo.
La estabilidad de los análogos con esqueleto
cíclico fue comparable a la del fármaco metabólicamente estable
octreotide, usando medidas de estabilidad experimental basadas en la
degradación por varias mezclas de enzimas (por ejemplo,
homogeneizados renales, homogeneizado de hígado de rata y suero
humano). Todos los compuestos ensayados mostraron una
bio-estabilidad significativamente mayor que la
hormona nativa SRIF-14. En algunos de los
correspondientes péptidos no ciclados se observó degradación dos
horas después de la incubación, lo que indicaba que la ciclación
contribuyó de forma remarcable a la estabilidad del péptido. Se
esperaba que la incorporación de los aminoácido
N-alquilados usados para la ciclación con esqueletos
confiriera bio-estabilidad metabólica a estos
péptidos.
Los análogos con esqueleto cíclico de la
presente invención se unen in-vitro con gran
afinidad a un subconjunto definido de los receptores de
somatostatina humanos. Esta selectividad al receptor indica su
potencial selectividad fisiológica
in-vivo.
Consistente con la unión
in-vitro con el receptor, los análogos con
esqueleto cíclico de la presente invención afectan selectivamente a
un sistema definido en el cuerpo sin afectar otras actividades
fisiológicas conocidas de la hormona somatostatina nativa. Por
ejemplo, PTR 3173 ejerce una inhibición significativa con duración
de acción prolongada en el eje de la hormona del crecimiento
IGF-1 de una magnitud similar al fármaco
octreotide, pero este carece de las desventajas del octreotide, como
la inhibición de la secreción de insulina. PTR 3173 tiene también
un efecto considerablemente menor en la liberación de glucagón que
el octreotide, teniendo la ventaja de no causar hiperglucemia, lo
que lo convierte en un compuesto muy atractivo para el tratamiento
de la diabetes tipo 2 (NIDDM).
Como se resume en la tabla 4, PTR 3173 posee una
selectividad fisiológica significativa frente al fármaco
octreotide. PTR 3173 es un potente inhibidor de la hormona del
crecimiento pero tiene mucha menos actividad en el glucagón y no
tiene efecto considerable en la insulina.
PTR 3173 muestra una inhibición significativa
del crecimiento de las células CHO que expresan
SST-R5 clonada humana, indicando un papel potencial
en el tratamiento de los tumores que expresan SST-R5
(por ejemplo, carcinoides, tumores de la pituitaria). Este análogo
también inhibe la liberación de cromogranina A de la línea celular
carcinoide humana, indicando un efecto antitumoral (ejemplo 5).
El único perfil farmacocinético de PTR 3173
evaluado en animales es consistente con su
bio-estabilidad metabólica evaluada
in-vitro. Este análogo de somatostatina con
esqueleto cíclico presenta farmacocinética
Flip-Flop (una cinética de liberación lenta).
Después de la administración subcutánea, la vida media circulatoria
aparente resulta de su velocidad de absorción pero no de su
velocidad de eliminación. Después de la administración subcutánea
en ratas, PTR 3173 tuvo una vida media circulatoria de unas 3 horas.
Esta actividad excede significativamente a la del fármaco
octreotide de actuación prolongada, que tiene una vida media
circulatoria de sólo 40 minutos. Los parámetros farmacocinéticos
principales de PTR 3173 frente a octreotide se resumen en la tabla
5.
El análogo de somatostatina con esqueleto
cíclico PTR 3173 es selectivo a los receptores de somatostatina y
se une significativamente menos que octreotide a otros receptores
acoplados a proteína G, como se observa al estudiar la unión a
varios receptores en ambos análogos y SRIF (ejemplo 6). Esta
característica es una gran ventaja porque la unión a receptores
no-somatostatina puede causar potenciales efectos
adversos en el cuerpo.
Además, se encontró que PTR 3173 no era
mitogénico para los linfocitos humanos en ensayos de proliferación
de linfocitos de sangre periférica humana (PBL).
Se estudiaron las propiedades iniciales de
seguridad de PTR 3173 en varias especies. Según los requerimientos
de la Farmacopea Europea para los ensayos de seguridad fue declarado
un candidato a fármaco seguro en esta etapa del desarrollo. No se
observaron signos de toxicidad en roedores o perros al inyectar una
dosis 10.000 veces mayor a la dosis eficaz para inhibir la
liberación de la hormona del crecimiento.
Resina: 1 g de resina Rink amida o
Tenta-gel, con carga de 0,2-0,7
mmol/g.
Desprotección-Fmoc: Con 7
ml de piperidina 20% en NMP. Dos veces durante 15 minutos, a
continuación 5 lavados con 10 ml de NMP durante 2 minutos con
agitación.
1. Acoplamientos regulares (acoplamiento con
aminoácidos simples): con una solución que contiene 3 equivalentes
de aminoácido, 3 equivalentes de PyBroP y 6 equivalentes de DIEA en
7 ml de NMP. Agitación durante 0,5 - 2 horas. El acoplamiento se
sigue mediante la prueba de la ninhidrina y se repite hasta que la
solución de ninhidrina se vuelve amarilla.
2. Acoplamiento de His y Asn con una solución
que contiene 5 equivalentes de DIC y 5 equivalentes de HOBT en 10
ml de DMF.
3. Acoplamiento con unidades estructurales Gly:
con una solución que contiene 3 equivalentes de aminoácido, 3
equivalentes de PyBroP y 6 equivalentes de DIEA en 7 ml de NMP. Dos
veces durante 1 - 4 horas con agitación.
4. Acoplamiento con unidades estructurales que
no son Gly: con una solución que contiene 5 equivalentes de
aminoácido, 1,5 equivalentes de trifosgeno y 13 equivalentes de
colidina en 15 ml de dioxano o THF. Dos veces durante 0,5 - 2 horas
a 50ºC con agitación.
\newpage
Eliminación de los grupos protectores Allil y
Alloc de las unidades estructurales: con 1,5 equivalentes por
péptido de Pd(PPh3)4 en 30 ml de DCM que contiene
ácido acético 5% y NMM 2,5%. Se agita durante 1 - 4 horas.
Ciclación: con una solución que contiene
3 equivalentes de PyBOP y 6 equivalentes de DIEA en 7 ml de NMP.
Agitación durante 0,5 - 2 horas. La ciclación se sigue mediante la
prueba de la ninhidrina y se repite si es necesario.
Separación: con TFA 82%-95% complementado
con inactivadores: H_{2}O 1-15%, TIS
1-5% y EDT 1-5%.
En HPLC analítico se desarrolla un método de
purificación individual para cada péptido con esqueleto cíclico
para conseguir el aislamiento máximo del péptido cíclico de otros
componentes del crudo. El método analítico se lleva a cabo
normalmente usando una columna Vydac C-18 250x4,6 mm
como fase estacionaria y una mezcla agua/ACN con TFA 0,1% para el
gradiente.
El método preparativo se diseña implementando el
método de separación analítica en el método preparativo 2''
C-18 Vydac. Durante el proceso de purificación el
pico que contiene el péptido cíclico se recoge usando un colector
de fracciones semi-automatizado. Las fracciones
recogidas se inyectan en el HPLC analítico para comprobar la
pureza. Las fracciones puras se combinan y se liofilizan.
El material combinado puro liofilizado se
analiza para determinar su pureza por HPLC, MS y electroforesis
capilar y por análisis de aminoácidos para la determinación del
contenido peptídico y la relación de aminoácidos.
Los análogos de somatostatina con esqueleto
cíclico se clasifican analizando in-vitro su
inhibición de la unión del péptido natural
(SRIF-14) a sus receptores acoplados a la proteína G
(ejemplo 3). Los análogos que se unen con gran afinidad son
analizados después para determinar su influencia en los niveles de
mensajeros secundarios como adenosina monofosfato cíclico (cAMP),
en la actividad tirosina fosfatasa, en la secreción de hormona de
crecimiento y cromogranina A, y en el crecimiento celular.
Además, los análogos activos se analizan
in-vivo para establecer la inhibición de
hormonas y la secreción de enzimas. Los sistemas modelo
particularmente relevantes basados en datos de bibliografía que
indican que SST-R2 y SST-R5 median
la mayoría de efectos endocrinos de la somatostatina son la
inhibición de la liberación de la hormona del crecimiento, y la
secreción de amilasa, ácido gástrico, insulina y glucagón, los
cuáles se basan en las actividades endocrinas conocidas de la
hormona nativa SRIF y el análogo de somatostatina octreotide.
El análogo de somatostatina con esqueleto
cíclico más preferido: PTR-3173, que posee
especificidad de receptor a SST-R2 +
SST-R5, se usó para elucidar el papel fisiológico de
cada receptor de somatostatina en los perfiles endocrinos, además
de encontrar su potencial como candidatos a fármaco.
Los análogos de somatostatina restringidos
conformacionalmente construidos basándose en parte en las
secuencias de un número de péptidos conocidos biológicamente activos
o basándose en secuencias nuevas previamente desconocidas, se
presentan en los ejemplos de abajo. Los ejemplos siguientes
pretenden ilustrar cómo preparar y usar los compuestos y los
métodos de esta invención y de ningún modo representan una
limitación.
Ejemplo
1
Cinco gramos de resina Rink amida (NOVA) (0,56
mmol/g) se agitaron en N-metilpirrolidona (NMP) en
un recipiente de reacción equipado con fondo sinterizado y
agitador. El grupo protector Fmoc se eliminó de la resina por
reacción con piperidina 20% en NMP (2 veces, 10 minutos, 25 ml cada
vez). La eliminación de Fmoc se siguió por medición de la absorción
ultravioleta a 290 nm. Se realizó un ciclo de acoplamiento con
Fmoc-Gly-C3(Allil) (3
equivalentes), PyBrop (3 equivalentes), DIEA (6 equivalentes) en NMP
(20 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. El fin de la
reacción se siguió mediante la prueba cualitativa de la ninhidrina
(prueba de Kaiser). Después del acoplamiento, la resina peptídica
se lavó con CMP (7 veces con 25 ml de NMP, 2 minutos cada vez). Se
realizó el capping por reacción de la resina peptídica con anhídrido
acético (mezcla de capping: 400 mg HOBt, 20 ml NMP, 10 ml anhídrido
acético, 4,4 ml DIEA) durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Tras
el capping, se realizaron lavados con NMP como se indica arriba (7
veces, 2 minutos cada vez). La eliminación de Fmoc se realizó como
arriba. Fmoc-Phe-OH se acopló de la
misma forma y el grupo Fmoc se eliminó como arriba. La resina
peptídica reaccionó con
Fmoc-Thr(OtBu)-OH: las
condiciones de acoplamiento son las de arriba. La eliminación de
Fmoc se realizó como arriba.
Fmoc-Lys(Boc)-OH se acopló a
la resina peptídica con las mismas condiciones de acoplamiento. El
fin del acoplamiento se siguió mediante la prueba Fmoc (se tomó una
muestra de la resina peptídica y se pesó, la Fmoc se eliminó como
arriba y se midió la absorción UV).
Fmoc-D-Trp-OH se
acopló a la resina peptídica con PyBrop, como se describe arriba.
Después de la eliminación de Fmoc,
Fmoc-Trp-OH se acopló de la misma
forma. Después de la eliminación de Fmoc,
Fmoc-Phe-OH se acopló de la misma
forma. Después de la eliminación de Fmoc,
Fmoc-GABA-OH se acopló de la misma
forma. El grupo protector Allil se eliminó por reacción con
Pd(PPh_{3})_{4} y ácido acético 5%, morfolina 2,5%
en cloroformo, bajo argón, durante 2 horas a temperatura ambiente.
La resina peptídica se lavó con NMP como arriba. El grupo protector
Fmoc se eliminó del péptido por reacción con piperidina 20% en NMP
(2 veces, 10 minutos, 25 ml cada vez). La ciclación se realizó con
3 equivalentes de PyBOP, 6 equivalentes de DIEA, en NMP, a
temperatura ambiente durante 2 horas. La resina peptídica se lavó y
se secó. El péptido se separó de la resina por reacción con TFA 94%,
agua 2,5%, EDTA 2,5%, TIS
(tri-isopropil-silano) 1%, a 0ºC
durante 15 minutos y 2 horas a temperatura ambiente bajo argón. La
mezcla se filtró en éter frío (30 ml, 0ºC) y la resina se lavó con
un pequeño volumen de TFA. El filtrado se introdujo en un rotavapor
y se eliminaron todos los componentes volátiles. Se obtuvo un
producto aceitoso. Se trituró con éter y el éter se decantó tres
veces. Se obtuvo un polvo blanco. Este producto crudo se secó. El
peso del producto crudo fue 4 g.
Después de la purificación por HPLC se obtuvo un
único pico con 100% de pureza, detectado por HPLC analítico y
electroforesis capilar. La masa esperada de 1123 daltons fue
detectada por espectroscopia de masa.
Ejemplo
3
La bioestabilidad
in-vitro de análogos peptídicos cíclicos SST
PTRs 3113, *3123, *3171 y 3173 se midió en homogeneizado renal y se
comparó con octreotide (Sandostatin^{TM}) y con somatostatina
nativa (SRIF-14). Los resultados se muestran en la
tabla 6 de abajo. En este ensayo, los análogos peptídicos con
esqueleto cíclico de la presente invención fueron tan estables como
el octreotide y fueron mucho más estables que SRIF. El ensayo se
basó en la determinación por HPLC de la degradación del péptido en
función del tiempo en el homogeneizado renal a 37ºC.
Ejemplo
4
Se analizó la potencia de inhibición de la unión
de ^{125}I-Tyr^{11}-SRIF de los
análogos de somatostatina (basado en el método descrito por Raynor
et al., Molecular Pharmacology 43:838, .1993) a las
preparaciones de membrana que expresan los receptores de
somatostatina transmembránicos (SST-R1, 2, 3, 4 ó
5). Las preparaciones de receptor usadas para estos ensayos
procedían de receptores humanos clonados expresados de forma
selectiva y estable en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) o
bien de líneas celulares que expresan naturalmente
SST-Rs. Típicamente, las membranas celulares se
homogeneizaron en tampón Tris en presencia de inhibidores de
proteasa y se incubaron durante 30-40 minutos con
^{125}I-Tyr^{11}-SRIF con
diferentes concentraciones de muestra analizada. Las reacciones de
unión se filtraron, los filtros se lavaron y se contabilizó la
radioactividad fijada en un contador gamma. Se definió un enlace no
específico como la radioactividad residual fijada en presencia de 1
\muM de SRIF-14 no marcada.
Para validar señales positivas en los ensayos de
unión y para eliminar señales no específicas, muestras de péptidos
irrelevantes como GnRH, sintetizados y tratados usando los mismos
procedimientos, se analizaron en los mismos ensayos como muestras
control negativas. Estas muestran no tuvieron actividad de unión en
ninguno de los ensayos. Los resultados se muestran en las tablas 8
y 9 de abajo y en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La activación de SST-R5 conduce
a la reducción de la actividad adenilato ciclasa. Los receptores de
somatostatina incluyendo los receptores tipo 5 se expresan en la
línea celular BON-1 derivada del carcinoide humano.
Este cultivo celular humano sirvió como un ensayo de investigación
in-vitro para nuevas terapéuticas
anticarcinoide. La interacción de los análogos de somatostatina con
los receptores de somatostatina expresados en este sistema afecta
posteriormente a la funcionalidad celular de BON-1.
Se descubrió que los análogos con esqueleto cíclico preferidos de
la presente invención inhiben la producción de cAMP después de la
estimulación Forskolin. En esta vía de transudación de señal, PTR
3173 es equipotente al fármaco octreotide usado clínicamente.
La evaluación farmacológica de la inhibición del
crecimiento se realizó utilizando células CHO que expresan
SST-R5 humana clonada. El reconocimiento de
SST-R5 por parte de PTR 3173 a nivel celular se
asoció con una potencia de inhibición del crecimiento
considerablemente superior, comparada con la hormona nativa y el
fármaco
octreotide.
octreotide.
La evaluación de la liberación de cromogranina A
de BON-1 es un ensayo importante dirigido a la
identificación de potenciales fármacos anticarcinoides. La
cromogranina A es uno de los principales mediadores en la
degranulación de los gránulos del tumor, que secretan cantidades
excesivas de sustancias vasoactivas desde los tumores carcinoides.
PTR 3173 posee un significativo efecto
anti-liberación en esta vía. Uno de los hallazgos
más intrigantes del análogo con esqueleto cíclico en el ensayo con
BON-1 humana es su potencia equivalente a la de la
hormona somatostatina nativa, indicando un potencial efecto
beneficioso en el síndrome carcinoide.
Ejemplo
6
Los receptores de somatostatina pertenecen a
la superfamilia de los siete receptores
acoplados con la proteína G transmembrana. Los receptores acoplados
con la proteína G están ampliamente distribuidos en el cuerpo y
median actividades fisiológicas de varias hormonas como adrenalina,
acetilcolina, opiáceos, neuroquininas, gastrina y otras muchas
hormonas. Un candidato a fármaco podría ser reconocido por un
subtipo definido de receptores intra-familia. Sin
embargo, podría causar potenciales efectos adversos en el cuerpo
debido al reconocimiento de otros receptores distintos de su
familia. Esta consideración aumentó la importancia de la
sensibilidad inter-receptor frente a
intra-receptor, en el contexto del desarrollo de
fármacos fisiológicos activos.
NovaScreen (Hanover, MD) realizó una evaluación
de la unión no específica a varias familias de receptores acoplados
a la proteína G. Los estudios de unión a receptores de neuroquinina,
opiáceos y muscarínicos se basaron en una comparación entre la
hormona somatostatina nativa, octreotide y PTR 3173.
En un ensayo de screening realizado por
NovaScreen, se encontró una afinidad significativamente elevada de
octreotide a los receptores opiáceos, mientras que bajo las mismas
condiciones experimentales PTR 3173 y la hormona somatostatina
nativa no se unieron a estos receptores (figura 2). También se
encontró una afinidad significativamente elevada de octreotide al
receptor 2-muscarínico, por encima de la de PTR 3173
y la hormona nativa.
La importancia de la unión reactiva cruzada de
octreotide a los receptores opiáceos se siguió investigando en íleo
de cerdo de Guinea. Los resultados preliminares confirmaron el
efecto de octreotide como antagonista opiáceo, mientras que bajo
las mismas condiciones experimentales PTR 3173 no afecta a la
contracción nerviosa evocada por metencefalina.
Ejemplo
7
Se midió la inhibición de la liberación de
hormona del crecimiento (GH) como resultado de la administración de
péptido en ratas Wistar macho. La actividad del análogo se comparó
en este estudio con la de SRIF o la de octreotide usando 4 ratas en
cada grupo.
Las ratas Wistar macho adultas de
200-250 g de peso se mantuvieron en un ciclo
constante luz-oscuridad (luz de 8:00 a 20:00 h),
temperatura (21\pm3ºC) y humedad relativa (55\pm10%). El pienso
y el agua del grifo estuvieron disponibles ad libitum. El
día del experimento las ratas fueron anestesiadas con Nembutal (IP,
60 mg/kg). Diez minutos tras la anestesia se administraron los
fármacos S.C. a una dosis de 0,01 - 100 microgramos/kg. La
estimulación de GH se realizó por administración I.V de 0,5 g/kg de
L-arginina a través de la vena femoral. El muestreo
se realizó 5 minutos después de la estimulación, 15 ó 30 minutos
después de la administración del péptido. Las muestras de sangre se
recogieron de la vena cava abdominal dentro de tubos conteniendo
heparina (15 unidades por ml de sangre) y se centrifugaron
inmediatamente. Se separó el plasma y se congeló a -20ºC hasta su
análisis. Los niveles de hormona del crecimiento de las ratas
(rGH)[^{125}I] se determinaron mediante un kit de
radio-inmunoensayo (Amersham). El patrón en este kit
se calibró frente a una preparación de patrón de referencia
(NIH-RP2) obtenido del Instituto Nacional de
Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. Todas las muestras se
midieron por duplicado. Los resultados de estos experimentos se
muestran en la Figura 3.
La liberación de hormona del crecimiento fue
estimulada en ratas usando administración en bolo intravenoso (IV)
de L-arginina bajo anestesia de Nembutal. El ED50
indicado para octreotide (Bauer, et al. ibid.) en este
modelo es aproximadamente 0,1 microgramos por kilogramo. Por
consiguiente, octreotide y los análogos analizados con esqueleto
cíclico específicos del receptor fueron administrados a una dosis
relativamente elevada de 100 microgramos por kilogramo. Bajo estas
condiciones experimentales, PTR-3205 no incluido en
la presente invención y PTR 3173 fueron inhibidores equipotentes de
la liberación de hormona del crecimiento en comparación con
octreotide (Figura 3). Se hallaron resultados intrigantes con
PTR-3205 no incluido en la presente invención, que
es un análogo específico del receptor 5. Este análogo selectivo no
afecta a la liberación de hormona del crecimiento, demostrando así
que la inhibición de la hormona del crecimiento no está mediada por
el subtipo 5 del receptor de somatostatina. Por otro lado, la
importante inhibición encontrada con PTR-3205 no
incluido en la presente invención, que es selectivo al subtipo 2
del receptor, indica que este es el receptor principal que media la
inhibición de la hormona del crecimiento. Por consiguiente, podemos
deducir que el efecto en la hormona del crecimiento encontrado con
el fármaco octreotide o PTR 3173 es debido a su reconocimiento del
subtipo 2 del receptor.
Ejemplo
8
La determinación in-vivo
de la liberación de glucagón como resultado de la administración de
péptido se midió en ratas Wistar macho. La actividad del análogo se
comparó en este estudio con la de SRIF o la de octreotide usando 4
ratas en cada grupo. Se midieron los perfiles de evolución en el
tiempo de la liberación de glucagón bajo condiciones experimentales
constantes.
Las ratas Wistar macho ayunaron por la noche.
Los animales fueron anestesiados con Nembutal (IP, 60 mg/kg). Diez
minutos tras la anestesia se administraron los fármacos S.C. a una
dosis de 0,01 - 100 microgramos/kg. La estimulación de secreción de
glucagón se realizó por administración I.V de 0,5 g/kg de
L-arginina, 5 minutos después se recogió sangre de
la vena porta. La concentración de la hormona se midió por RIA.
La única diferencia estadísticamente
significativa en los niveles de glucagón comparados con el control
fue obtenida con la dosis elevada de 100 microgramos por kilogramo
de PTR 3173 (Figura 4), una dosis 1000 veces mayor en comparación
con la ED50 de PTR 3173 en la liberación de hormona del crecimiento.
Estos resultados enfatizan la importante selectividad fisiológica
de este análogo con esqueleto cíclico comparado con octreotide,
como se resume en la Tabla 4 de arriba.
Ejemplo
9
La inhibición de la liberación de insulina
mediante análogos de somatostatina está bien documentada en la
bibliografía (Bauer, et al., ibid., Lamberts et
al., 1996, ibid.). Sin embargo, se ha informado de que
los análogos de somatostatina sintéticos con larga duración de la
actividad fisiológica son menos activos en la insulina en
comparación con su potente inhibición de la hormona de crecimiento o
la liberación de glucagón (Bauer, et al., ibid.,
Lamberts et al., 1996, ibid.). Sandoz reivindica que
hay selectividad fisiológica de octreotide en la hormona de
crecimiento frente a la insulina. Sin embargo, en la diabetes tipo 2
el análogo de actuación prolongada octreotide suprime la liberación
de insulina y glucagón, dejando los niveles de glucosa inalterados
o un poco elevados.
Otros ensayos clínicos han mostrado que el fallo
de octreotide en la disminución de los valores glucémicos en la
diabetes tipo 2, a pesar de su capacidad de reducir el glucagón y la
hormona de crecimiento, dependía probablemente del bloqueo temporal
de la secreción residual de insulina endógena inducida por su
administración. En sujetos sanos, la administración de octreotide
tuvo como resultado el desarrollo de una leve hiperglucemia en
ayunas y una marcada hipoinsulinemia en ayunas. Además, octreotide
se prescribe para el tratamiento de nesidioblastosis, un síndrome
asociado con la liberación excesiva de insulina por parte del
páncreas, lo que enfatiza el efecto fisiológico no específico del
octreotide sobre la insulina (Kane et al. J. Clin. Inves.
100:1888, 1997).
Para evaluar los efectos fisiológicos de los
análogos de somatostatina con esqueleto cíclico específicos del
receptor en la liberación de insulina, se realizó el mismo protocolo
experimental usado por Sandoz para la evaluación de octreotide. La
estimulación de la insulina fue inducida por la administración de
bolo IV de D-glucosa a ratas que ayunaron durante
la noche.
La determinación in-vivo
de la liberación de insulina como resultado de la administración del
péptido se midió en ratas Wistar macho. La actividad del análogo se
comparó en este estudio con la de SRIF o la de octreotide usando 4
ratas en cada grupo. Se midieron los perfiles de evolución en el
tiempo de la liberación de GH bajo condiciones experimentales
constantes.
Las ratas Wistar macho ayunaron por la noche.
Los animales fueron anestesiados con Nembutal (IP, 60 mg/kg). Diez
minutos tras la anestesia se administraron los fármacos S.C. a una
dosis de 0,01 - 100 microgramos/kg, 30 minutos antes de la
estimulación de la secreción de insulina realizada por
administración I.V de 0,5 g/kg de D-glucosa, 5
minutos antes de la recogida de sangre de la vena cava abdominal.
Los niveles de hormonas se midieron por RIA.
PTR-3205 no incluido en la
presente invención y octreotide fueron ambos inhibidores de la
liberación de insulina (Figura 5a). El ED50 de octreotide después
de la inyección subcutánea estuvo entre 10 y 100 microgramos por
kilogramo, de acuerdo con el ED50 indicado por Sandoz- 26
microgramos por kilogramo. El efecto significativo encontrado con
PTR-3205 no incluido en la presente invención indica
que el subtipo 2 de receptor de somatostatina media en el efecto de
la hormona del crecimiento y también en la insulina. Esta relación
receptor-efector se correlacionó con los datos
previos publicados que indican que la somatostatina inhibe la
secreción de \beta-células vía el subtipo 2 del
receptor en el páncreas humano prefusionado aislado.
En contraste con el importante efecto encontrado
con PTR-3205 no incluido en la presente invención y
octreotide, dosis elevadas (100 microgramos por kilogramo) de
PTR-3205 no incluido en la presente invención y PTR
3173 fueron inactivas en la insulina. Se debe tener en cuenta que
PTR 3173 en una dosis similar tuvo un efecto significativo en la
liberación de hormona del crecimiento. Esta intrigante selectividad
fisiológica de PTR 3173 nos condujo a repetir este experimento con
una dosis mucho más elevada, de 1 miligramo por kilogramo. Bajo
estas condiciones experimentales, PTR 3173 se definió como un
análogo de somatostatina fisiológicamente selectivo sin efecto
apreciable sobre la insulina, en comparación con el fármaco
octreotide (Figura 5b).
<110> Peptor Ltd.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Análogos de somatostatina con
esqueleto ciclado restringidos conformacionalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<130> SCB/CDM/56756/000
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 99957020.3
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2000-12-20
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/IL99/0032
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-06-15
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 09/100,360
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-06-19
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 09/203,389
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-12-02
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 102
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr Ser Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Trp Lys Thr Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..._(6)_
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 = NmeAla
(N-metil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 = CH2OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Cys Phe Xaa Lys Thr Cys Thr
Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Cys Phe Xaa Lys Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Phe Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Phe Xaa Lys Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..._(8)_
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 = (D)2Nal
(2Nal = 2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Ser Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Thr Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Phe(N3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Cys Phe Xaa Lys Thr Cys Phe Xaa
Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa
Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 = Dab (ácido
diaminobutírico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-NH2)Phe
(para-aminofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-Cl)Phe
(para-clorofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-F)Phe
(para-fluorofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-NO2)Phe
(para-nitrofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-Cl)Phe
(para-clorofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Gly Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Gly(N3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 = ChxGly
(ciclohexil-glicina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
(D)ChxGly
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Ile Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-NH2)Phe
(para-aminofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Val Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-Cl)Phe
(para-clorofenil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Ala Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-N02)Phe (para nitro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Val Val Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Ala Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 = Abu (ácido
2-aminobutírico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Xaa Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 = Nle
(Norleucina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Xaa Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Val Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
(p-NH2)Phe (para amino fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
(p-Cl)Phe (para cloro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
(p-F)Phe (para fluoro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
(p-NO2) Phe (para nitro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Tyr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-Cl)Phe (para cloro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = ChxGly
(ciclohexil glicina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(p-F)Phe (para fluoro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = ChxGly
(ciclohexil glicina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Xaa en posición 8 = Gly
(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = ChxGly
(ciclohexil glicina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Val Trp Xaa Lys Thr Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Tyr Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(p-NO2)Phe (para nitro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(p-Cl)Phe (para cloro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = GlyC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(p-F)Phe (para fluoro fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = GlyC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(p-NH2)Phe (para amino fenilalanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = GlyC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 =
\beta-Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 = ChxGly
(ciclohexil-glicina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = GlyC3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
(D)Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición6 =
Phe(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Phe Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Phe Xaa Lys Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)2Nal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Val Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Ser Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 = 2Nal (2Nal =
2naftilalamina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Thr Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Phe(N3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Cys Phe Xaa Lys Thr Cys Phe Xaa
Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 = -NH2 o -OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa
Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 = NmeAla
(N-metil-alanina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
Phe(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe_(N2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
Phe(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
Ala(N3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Ala(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Xaa Phe Xaa Lys Phe Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Nal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Val Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Thr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Phe His Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Phe His Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Ala
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe His Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe His Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 = Aib (ácido
2-amino-isobutírico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe His Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 = Orn
(ornitina)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Phe(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Phe(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 = DAP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Phe(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)... (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Lys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Ph3
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Gly(S1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(C1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Leu Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Ala(C3)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Ala(C3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Phe Xaa Lys Phe Xaa Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición3 = (D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Phe(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Phe Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Phe(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Phe(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Xaa Xaa Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
Ala(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Xaa Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(C1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Phe(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(C1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Ala(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(Cl)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Ala(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(C1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición3 = (D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Phe(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Lys
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Ala(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Phe Xaa Xaa Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Ala(C1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 =
Ala(N2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Xaa Lys Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
Ala(C2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Xaa Lys Thr Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Thr Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 90
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Ala(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Gly(S1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 92
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Gly(S1)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
(D)Trp
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 93
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(S4)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Phe(S4)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 95
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Tyr Xaa Lys Val Cys Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 96
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 96
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 97
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Cys Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 98
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 98
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 99
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 100
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 3 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 100
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 101
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición1 = (D)Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 101
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 102
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 =
(D)Nal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 =
Gly(S2)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 =
(D)Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 9 =
Gly(S2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 102
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Phe Trp Xaa Lys Thr Phe Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Un análogo de somatostatina con esqueleto
ciclado que incorpora al menos una unidad estructural, conteniendo
dicha unidad estructural un átomo de nitrógeno del esqueleto
peptídico conectado a un grupo puente que comprende amida, tióter,
tioéster o disulfuro, en el que al menos una unidad estructural se
conecta mediante dicho grupo puente para formar una estructura
cíclica con una mitad seleccionada del grupo consistente en una
segunda unidad estructural, la cadena lateral de un residuo
aminoácido de la secuencia o el residuo N-terminal
del aminoácido, que tiene la siguiente fórmula general 7:
en la
que
n es 1 a 5;
X representa un ácido carboxílico terminal, un
grupo amida o alcohol;
Q es hidrógeno o un mono- o disacárido
R^{5} es ácido
gama-aminobutírico, ácido diaminobutírico, Gly,
\beta-Ala, ácido 5-aminopentanoico
o ácido aminohexanoico;
R^{6} es (D) - o (L)-Phe o
Tyr;
R^{7} es (D)- o (L)-Trp, (D)-
o (L)-Phe, (D)- o (L)- 1Nal o (D)- o (L)- 2Nal, o
Tyr;
R^{8} es (D) - o (L)-Trp;
R^{9} es (D)- o (L)-Lys;
R^{10} es Thr, Gly, Abu, Ser, Cys, Val, (D) -
o (L)-Ala, o (D) - o (L)-Phe;
R^{11} es (D) - o (L)-Phe,
(D)- o (L)-Ala, Nle, o Cys;
R^{12} es Gly, Val, Leu, (D)- o
(L)-Phe o 1Nal o 2Nal;
2. El análogo de somatostatina con esqueleto
ciclado de la reivindicación 1 con fórmula general 7, en el que:
Q es hidrógeno;
R^{5} es GABA;
R^{6} es Phe;
R^{7} es Trp;
R^{8} es (D)Trp;
R^{9} es Lys;
R^{10} es Thr;
R^{11} es Phe;
R^{12} es Gly; n es 3; y
X es una amida.
3. El análogo de somatostatina con esqueleto
ciclado de la reivindicación 1 con fórmula general 7, en el que:
Q es galactosa;
R^{5} es Dab;
R^{6} es Phe;
R^{7} es (L)-Trp;
R^{8} es (D) Trp;
R^{9} es Lys;
R^{10} es Thr;
R^{11} es Phe;
R^{12} es Gly;
n es 3; y
X es una amida.
4. Un análogo de somatostatina con esqueleto
ciclado de la reivindicación 1 con la fórmula:
Galactosa-Dab*-Phe-Trp-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gly(C3)-X
donde X representa un ácido
carboxílico terminal, un grupo amida o alcohol; el asterisco
representa que el grupo puente está conectado entre el derivado
N\alpha-\omega-funcionalizado de
un aminoácido y el extremo N del péptido o la cadena lateral del
residuo
Cys.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
análogo de somatostatina con esqueleto ciclado como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
6. La composición según la reivindicación 5, en
la que el análogo con esqueleto cíclico es selectivo para un
subtipo de receptor de somatostatina.
7. La composición según la reivindicación 5, en
la que el análogo con esqueleto cíclico es selectivo para dos
subtipos de receptor de somatostatina.
8. Uso de una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de
somatostatina con esqueleto ciclado según las reivindicaciones
1-4 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de desórdenes seleccionados del grupo
consistente en cánceres, enfermedades auto-inmunes,
desórdenes endocrinos, complicaciones asociadas a la diabetes,
desórdenes gastrointestinales, enfermedades inflamatorias,
pancreatitis, aterosclerosis, restenosis y dolor
post-quirúrgico.
9. Uso según la reivindicación 8, en que el
análogo con esqueleto cíclico es selectivo para un subtipo de
receptor de somatostatina.
10. Uso según la reivindicación 8, en que el
análogo con esqueleto cíclico es selectivo para dos subtipos de
receptor de somatostatina.
11. Uso de un análogo de somatostatina con
esqueleto ciclado según las reivindicaciones 1-4
para la preparación de una composición diagnóstica para el
diagnosticar el cáncer.
12. El uso según la reivindicación 11, en que el
análogo con esqueleto cíclico se usa para el procesamiento de
imágenes de la existencia de metástasis.
13. El uso según la reivindicación 12, en que el
análogo con esqueleto cíclico está marcado con una sonda
detectable.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/100,360 US6051554A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-19 | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US100360 | 1998-06-19 | ||
| US203389 | 1998-12-02 | ||
| US09/203,389 US6355613B1 (en) | 1996-07-31 | 1998-12-02 | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288029T3 true ES2288029T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=26797065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99957020T Expired - Lifetime ES2288029T3 (es) | 1998-06-19 | 1999-06-15 | Analogos de somatostatina con esqueleto ciclado de conformacion restringida. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6355613B1 (es) |
| EP (1) | EP1085896B1 (es) |
| JP (1) | JP4637352B2 (es) |
| KR (1) | KR100689402B1 (es) |
| AT (1) | ATE362371T1 (es) |
| AU (1) | AU747515B2 (es) |
| CA (1) | CA2335488C (es) |
| CY (1) | CY1106781T1 (es) |
| DE (1) | DE69936100T2 (es) |
| DK (1) | DK1085896T3 (es) |
| ES (1) | ES2288029T3 (es) |
| IL (1) | IL139956A0 (es) |
| NZ (1) | NZ508956A (es) |
| WO (1) | WO1999065508A1 (es) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6841533B1 (en) | 1995-12-07 | 2005-01-11 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists |
| US6355613B1 (en) | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| CA2284459C (en) * | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
| GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2001288847A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-22 | Biosyntema Inc. | Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy |
| CZ20031695A3 (en) * | 2001-01-12 | 2004-03-17 | Société De Conseils De Recherches Et D'application | Pharmaceutical compositions which inhibit vascular proliferation and method of use thereof |
| CZ299362B6 (cs) * | 2001-03-08 | 2008-07-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonisté somatostatinu |
| EP1397150A4 (en) * | 2001-04-09 | 2005-01-26 | Administrators Ofthe Tulane Ed | Somatostatin agonists |
| EP1283216A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-12 | Mallinckrodt Inc. | Somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor subtypes and their use |
| US7189856B2 (en) * | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
| IL148921A0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-09-12 | Peptor Ltd | Photo active backbone cyclized somatostatin analogs for optical imaging and photodynamic therapy |
| IL150384A0 (en) * | 2002-06-24 | 2002-12-01 | Peptor Ltd | Radiolabelled somatostatin analogs backbone cyclized through metal complexation |
| US7550431B2 (en) | 2003-07-31 | 2009-06-23 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates |
| GB0318682D0 (en) | 2003-08-08 | 2003-09-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ITFI20040057A1 (it) * | 2004-03-10 | 2004-06-10 | Mauro Giuntini | Analoghi della somatostatina |
| US20050287557A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-12-29 | Suad Efendic | Methods for identifying compounds for treating diabetes mellitus |
| US20070025910A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Norenberg Jeffrey P | Anticancer therapy |
| WO2007093999A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Intec Pharma Ltd. | A gastro-retentive system for the delivery of macromolecules |
| CN1904150B (zh) * | 2006-08-01 | 2010-07-28 | 华东师范大学 | 一种人胰高血糖素样肽-1衍生物及其固相化学合成 |
| US20100204149A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of octreotide as a therapeutic agent |
| US20120270774A1 (en) | 2009-08-28 | 2012-10-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Macrocyclic compounds, compositions comprising them and methods for preventing or treating hiv infection |
| EP2604281B1 (en) * | 2011-12-14 | 2014-07-30 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Clicked somatostatin conjugated analogs for biological applications |
| EP2807182A1 (en) | 2012-01-23 | 2014-12-03 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Stabilized peptide helices for inhibiting dimerization of chemokine c motif receptor 2 (ccr2) |
| US9371282B2 (en) | 2013-05-17 | 2016-06-21 | Centrexion Therapeutics Corporation | Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists |
| WO2015087334A1 (en) | 2013-12-15 | 2015-06-18 | Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Viperistatin-derived peptides and uses thereof |
| EP3135686A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-01 | Latvian Biomedical Research and Study Centre | Novel recombinant cyclized human growth hormone |
| EP3405429B1 (en) * | 2016-01-21 | 2021-07-28 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Formation of functionalized nanoparticles by supramolecular co-assembly |
| ES2906791T3 (es) * | 2016-02-16 | 2022-04-20 | Strongbridge Dublin Ltd | Composiciones farmacéuticas de veldoreotida soluble en agua con escasa solubilidad en condiciones fisiológicas y métodos de producción |
| CN109415413A (zh) | 2016-06-07 | 2019-03-01 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | 髓样分化因子88(myd88)的主链环化抑制肽 |
| US11261215B2 (en) | 2017-09-19 | 2022-03-01 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Somatostatin prodrugs |
| US20220119474A1 (en) | 2019-02-21 | 2022-04-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Par4 derived peptides, analogs and uses thereof |
| WO2022003673A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Humanin analogs and uses thereof |
| TWI860849B (zh) | 2021-09-14 | 2024-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | Sstr4促效劑鹽 |
| WO2025141573A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Calreticulin peptidomimetic inhibitors and prodrugs |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011182A (en) | 1975-03-21 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Cyclic undecapeptide analogs of somatostatin and intermediates |
| US3988304A (en) | 1975-08-25 | 1976-10-26 | American Home Products Corporation | Cyclic dodecapeptide derivatives of somatostatin and intermediates thereof |
| US4054558A (en) | 1976-05-24 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Cyclic dodecapeptide and intermediates therefor |
| SU798098A1 (ru) | 1977-12-14 | 1981-01-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | Циклический аналог брадикинина,обла-дАющий СпОСОбНОСТью СОздАВАТь пРОлОНги-РОВАННый дЕпРЕССОРНый эффЕКТ B эКСпЕРиМЕН-TE ,A ТАКжЕ ВАСКул РНую пРОНи-цАЕМОСТь B эКСпЕРиМЕНТЕ |
| US4191754A (en) | 1979-02-28 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic somatostatin analogs |
| US4310518A (en) | 1979-10-31 | 1982-01-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4235886A (en) | 1979-10-31 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| EP0029579B1 (en) * | 1979-11-27 | 1983-02-16 | Sandoz Ag | Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use |
| US4369179A (en) * | 1979-12-14 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Acylpeptides |
| DE3845000C2 (de) | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
| US4923963A (en) | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| US5073541A (en) | 1987-11-18 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of small cell lung cancer with somatostatin analogs |
| EP0334244A3 (en) | 1988-03-25 | 1991-05-29 | The Procter & Gamble Company | Bradykinin antagonist peptides |
| AU3534989A (en) | 1988-04-08 | 1989-11-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Polypeptides stabilized by covalent hydrogen bond replacements |
| IE63490B1 (en) | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| US5753627A (en) | 1988-12-05 | 1998-05-19 | Novartis Ag | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis |
| US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
| HU207104B (en) | 1991-01-25 | 1993-03-01 | Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf | Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| WO1992021383A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled somatostatin derivatives, their preparation and use |
| DE4119544C1 (es) | 1991-06-13 | 1992-10-15 | Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf), 3300 Braunschweig, De | |
| US5364851A (en) | 1991-06-14 | 1994-11-15 | International Synthecon, Llc | Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof |
| US5225180A (en) | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| IL99628A (en) | 1991-10-02 | 2004-07-25 | Yissum Res Dev Co | Processes for the preparation of cyclic peptides, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6117974A (en) * | 1991-10-02 | 2000-09-12 | Peptor Limited | Libraries of backbone-cyclized peptidomimetics |
| JPH08504166A (ja) | 1992-02-05 | 1996-05-07 | マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド | 放射標識ペプチド化合物 |
| US5411943A (en) | 1992-02-25 | 1995-05-02 | Biomeasure, Inc. | Hepatoma treatment with somatostatin analogs |
| US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5371070A (en) | 1992-11-09 | 1994-12-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins |
| NZ250653A (en) | 1993-01-12 | 1995-12-21 | Sandoz Ltd | Somatostatin derivatives and pharmaceutical or diagnostic imaging compositions |
| ATE337338T1 (de) * | 1993-06-23 | 2006-09-15 | Diatide Inc | Radioaktiv-markierte peptidderivate des somatostatins zur bildformenden und therapeutischen verwendung |
| US5449761A (en) | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
| IL109943A (en) | 1994-06-08 | 2006-08-01 | Develogen Israel Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
| US5597894A (en) | 1995-06-05 | 1997-01-28 | The Louisiana State University Medical Center Foundation | Multi-tyrosinated somatostatin analogs |
| US6051554A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US5770687A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | Peptor Limited | Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
| US6335613B1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-01-01 | Abb T&D Technology Ltd. | Versatile power flow transformers for compensating power flow in a transmission line |
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,389 patent/US6355613B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-15 CA CA2335488A patent/CA2335488C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 KR KR1020007014431A patent/KR100689402B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 DK DK99957020T patent/DK1085896T3/da active
- 1999-06-15 JP JP2000554387A patent/JP4637352B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 EP EP99957020A patent/EP1085896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 IL IL13995699A patent/IL139956A0/xx unknown
- 1999-06-15 WO PCT/IL1999/000329 patent/WO1999065508A1/en not_active Ceased
- 1999-06-15 DE DE69936100T patent/DE69936100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 ES ES99957020T patent/ES2288029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 AT AT99957020T patent/ATE362371T1/de active
- 1999-06-15 AU AU42884/99A patent/AU747515B2/en not_active Ceased
- 1999-06-15 NZ NZ508956A patent/NZ508956A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 US US09/734,583 patent/US6930088B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-12 US US10/916,522 patent/US7060679B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-01 CY CY20071101021T patent/CY1106781T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69936100T2 (de) | 2008-02-07 |
| DK1085896T3 (da) | 2007-09-10 |
| EP1085896A4 (en) | 2005-04-06 |
| US6930088B2 (en) | 2005-08-16 |
| IL139956A0 (en) | 2002-02-10 |
| CY1106781T1 (el) | 2012-05-23 |
| AU4288499A (en) | 2000-01-05 |
| CA2335488A1 (en) | 1999-12-23 |
| AU747515B2 (en) | 2002-05-16 |
| KR20010071523A (ko) | 2001-07-28 |
| ATE362371T1 (de) | 2007-06-15 |
| DE69936100D1 (de) | 2007-06-28 |
| KR100689402B1 (ko) | 2007-03-08 |
| US7060679B2 (en) | 2006-06-13 |
| EP1085896B1 (en) | 2007-05-16 |
| WO1999065508A1 (en) | 1999-12-23 |
| US20020052315A1 (en) | 2002-05-02 |
| JP2002518339A (ja) | 2002-06-25 |
| NZ508956A (en) | 2003-06-30 |
| US20050043226A1 (en) | 2005-02-24 |
| US6355613B1 (en) | 2002-03-12 |
| CA2335488C (en) | 2011-08-23 |
| EP1085896A1 (en) | 2001-03-28 |
| JP4637352B2 (ja) | 2011-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2288029T3 (es) | Analogos de somatostatina con esqueleto ciclado de conformacion restringida. | |
| AU711100B2 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs | |
| PT1085896E (pt) | Análogos de somatostatina de esqueleto ciclizado conformacionalmente constrangido. | |
| US6407059B1 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| US8691761B2 (en) | Somatostatin receptor 2 antagonists | |
| US6265375B1 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| JP3983806B2 (ja) | ソマトスタチンの環状ペプチド類似体 | |
| US20040102364A1 (en) | Backbone cyclized radiolabelled somatostatin analogs |