ES2288310T3

ES2288310T3 - Metodo para cuantificar reacciones en fase solida usando rmn de fluor.

Info

Publication number: ES2288310T3
Application number: ES98966876T
Authority: ES
Inventors: Vasant K. Nagulapalli; Edward Orton; John E. Airey; Paul H. Krolikowski
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2008-01-01
Anticipated expiration: 2018-12-14
Also published as: PL341357A1; PL197620B1; HUP0200726A2; AU2556999A; CN1205468C; ATE364837T1; BG65184B1; AU748529C; EP1044364A4; BG104614A; EP1044364B1; CN1284165A; EP1044364B8; WO1999031491A1; BR9813701A; DK1044364T3; IL136718A0; EP1044364A1; MXPA00006050A; DE69837936T2

Abstract

Un método para cuantificar una reacción en fase sólida que comprende: (a) iniciar una reacción en fase sólida entre un componente de reacción en fase sólida que contiene flúor, de fórmula en la que es un soporte sólido que contiene uno o más átomos de flúor como estándar interno; L está ausente o es un grupo de unión que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor; y B es un grupo funcional apropiado para la reacción con un reactante o reactante que contiene flúor para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor. y un reactante o reactante que contiene flúor para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor; (b) tomar una muestra de dicha reacción en fase sólida después de un intervalo de tiempo predeterminado y obtener un espectro de 19F RMN de dicha muestra; y (c) comparar, en dicho espectro de 19F RMN, la resonancia del 19F del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor con la resonancia del 19F de dicho estándar interno.

Description

Método para cuantificar reacciones en fase sólida usando RMN de flúor.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de ^{19}F RMN para controlar y cuantificar reacciones en fase sólida, y reactivos en fase sólida que contienen flúor, útiles para eso.

Antecedentes de la invención

Las técnicas sintéticas en fase sólida, en las que un reactivo se inmoviliza sobre un material polimérico que es inerte a los reactivos y condiciones de reacción empleadas, además de ser insoluble en el medio usado, son importantes herramientas sintéticas para preparar amidas y péptidos así como para efectuar varias transformaciones de grupos funcionales. Se puede encontrar un resumen de las muchas técnicas para la síntesis de péptidos en fase sólida en J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2^{nd} Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973; y E. Atherton and R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Para el uso de metodología de fase sólida en la preparación de moléculas no péptidos véase Leznoff, C.C., Acc. Chem. Res., 11, 327-333 (1978). Para el uso de reactivos poliméricos en transformaciones de grupos funcionales véase A. Akelah and D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 81 557-587 (1981) and W.T. Ford and E.C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalyst, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press Inc., 193-212 (1987). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de oxidación véase J.M.J. Frechet et al., J. Org. Chem., 43, 2618 (1978) and G. Gainelli et al., J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de halogenación véase J.M.J. Frechet et al., J. Macromol. Sci. Chem., A-11, 507 (1977) y D.C. Sherrington et al., Eur. Polym J., 13, 73 (1977). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de epoxidación véase J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 8, 130 (1975) and C.R. Harrison et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de acilación véase M.B. Shambhu et al., Tet. Lett., 1627 (1973) and M.B. Shambhu et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619 (1974). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de Wittig véase S.V. MacKinley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134
(1972).

Los reactivos poliméricos también han encontrado amplio uso en síntesis combinatoria y para preparar librerías combinatorias. Véase F. Balkenhohl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288-2337 (1996) and L.A. Thompson et al., Chem. Rev., 96, 555-600 (1996).

Sin embargo, la metodología analítica para controlar y cuantificar reacciones usando reactivos poliméricos no está tan desarrollada como las técnicas en fase sólida mismas. En general, las muestras se escinden del soporte sólido y se analizan por métodos convencionales tales como TLC, IR y ^{1}H RMN. La retirada de muestras del soporte sólido lleva tiempo y puede dar como resultado alteraciones del producto de reacción. Por lo tanto, los métodos analíticos para cuantificar y controlar las transformaciones químicas de las muestras unidas a resina es clave para el desarrollo continuado de técnicas sintéticas en fase sólida.

Los desarrollos publicados relacionados con el análisis de muestras unidas a resinas usando RMN de flúor incluyen el uso de ^{19}F RMN para caracterizar productos que son el resultado de unir compuestos aromáticos que contienen flúor a resina TentaGel (Svenson et al., Tetrahedron Lett., 37, 7649, 1996); el uso de ^{19}F RMN y ^{19}F RMN con giro de ángulo mágico para controlar el desplazamiento nucleófilo del flúor de 4-fluoro-3-nitrobenzamida unida a resina Rink (Shapiro et al., Tetrahedron Lett., 37, 4671, 1996); el uso de análogos fluorados de ácido p-hidroximetilbenzoico, ácido 3-[4-(hidroximetilfenil)]alcanoico y grupos de unión de ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético para controlar síntesis en fase sólida usando ^{19}F RMN en fase gel (Svensson et al., Tetrahedron Lett., 39, 7193-7196, 1998); y un método para cuantificar la carga de resina usando ^{19}F RMN en fase gel (Stones et al., Tetrahedron Lett., 39, 4875-4878, 1998). El documento WO 97/03931 describe una librería de compuestos que comprende una pluralidad de diferentes unidades que comprende cada una un soporte sólido con el que está asociado un único miembro de la librería de compuestos. Cada soporte sólido tiene una composición química definida que actúa como etiqueta intrínseca capaz de identificar la primera elección de reacción en la síntesis del miembro asociado de la librería de compuestos.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a métodos para controlar y cuantificar reacciones en fase sólida usando reactivos de síntesis en fase sólida en los que están permanentemente incorporados uno o más átomos de flúor como estándar interno, haciendo posible por ello cuantificar y controlar directamente la carga de resina y las subsecuentes reacciones en fase sólida por ^{19}F RMN, obviando la necesidad de manipulación adicional de la muestra analítica, incluyendo añadir un estándar externo o realizar reacciones adicionales en la muestra para incorporar un átomo de flúor.

Por consiguiente, en su aspecto principal, esta invención se refiere a un método para cuantificar una reacción en fase sólida, que comprende:

(a) iniciar una reacción en fase sólida entre un componente de reacción en fase sólida que contiene flúor, de fórmula

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en la que

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es un soporte sólido que contiene uno o más átomos de flúor como estándar interno;

L está ausente o es un grupo de unión que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor; y

B es un grupo funcional apropiado para la reacción con un reactante o reactante que contiene flúor para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor.

y un reactante o reactante que contiene flúor para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor;

(b) tomar una muestra de dicha reacción en fase sólida después de un intervalo de tiempo determinado y obtener un espectro de ^{19}F RMN de dicha muestra; y

(c) comparar, en dicho espectro de ^{19}F RMN, la resonancia de ^{19}F RMN del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor con la resonancia del ^{19}F de dicho estándar interno.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico.

La Figura 2 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluoro-benzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

La Figura 3 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de una mezcla de 3-fluorobenzamida y 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluoro-benzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

La Figura 4 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de una mezcla de producto resultante de la copulación de aminometil-resina y ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico en presencia de DIC y DMAP. La Figura 4 muestra las resonancias del ^{19}F para 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina a alrededor de -146 y -164 ppm. Además, el espectro de ^{19}F también contiene resonancias a alrededor de -140, -144 y -153 ppm que corresponden a un subproducto inesperado que es el resultado de la copulación de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina con una segunda molécula de ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico para formar el éster. La Figura 4 ilustra la utilidad de los métodos descritos aquí para detectar y controlar la formación de un subproducto indeseado y permitir por ello el desarrollo de metodología sintética para maximizar la formación de la deseada 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

La Figura 5 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de 4-[1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetilpirrol-4-oil]oxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

La Figura 6 es el espectro de ^{19}F MAS RMN de una mezcla de reacción que consiste en 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina, ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-pirrol-4-carboxílico (5 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (1,5 equiv.) y diisopropilcarbodiimida (5 equiv.) tomado a los 5 minutos, 50 minutos y 100 minutos. El espectro a los 5 minutos muestra resonancias del ^{19}F a alrededor de -153 y -172 ppm que corresponden a las resonancias del ^{19}F de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina. A los 50 minutos, están presentes resonancias del ^{19}F a alrededor de -153 y alrededor de -172 ppm que corresponden a 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina, y a alrededor de -147 y -158 ppm que corresponden a 4-[1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetilpirrol-4-oil]oxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina. El espectro a los 100 minutos consiste predominantemente en resonancias de ^{19}F a -147 y -158 ppm que indican que sustancialmente toda la 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina de partida se ha convertido en producto 4-[1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetilpirrol-4-oil]oxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

Descripción detallada de la invención Definiciones de Términos

Tal como se usan anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se entenderá que tienen los siguientes significados.

"Soporte sólido" quiere decir un substrato sólido que es inerte a los reactivos y condiciones de reacción descritas aquí, además de ser sustancialmente insoluble en los medios usados.

"Grupo de unión" y "enlace" quiere decir un grupo por medio del cual los grupos funcionales apropiados para la reacción con un reactivo que contiene flúor se pueden unir covalentemente al soporte sólido. El grupo de unión es generalmente inerte a los reactivos y condiciones de reacción descritas aquí.

"Producto de reacción en fase sólida que contiene flúor" quiere decir un producto formado por reacción entre el componente de reacción en fase sólida y un reactante, en el que el producto de reacción en fase sólida que contiene flúor contiene por lo menos un átomo de flúor. El producto de reacción en fase sólida que contiene flúor se prepara haciendo reaccionar un componente de reacción en fase sólida que contiene flúor como se define aquí con un reactante o reactante que contiene flúor. El producto de reacción en fase sólida que contiene flúor puede contener grupos funcionales apropiados para reacciones en fase sólida adicionales, en tal caso las reacciones adicionales en fase sólida se pueden cuantificar usando los métodos descritos aquí.

"Componente de reacción en fase sólida" quiere decir un soporte sólido como se define aquí que contiene una pluralidad de sitios reactivos que contienen grupos funcionales apropiados para la reacción con un reactante para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor.

"Componente de reacción en fase sólida que contiene flúor" quiere decir un componente de reacción en fase sólida como se define aquí que contiene por lo menos un átomo de flúor.

"Reactante" quiere decir un compuesto que contiene funcionalidad apropiada para formar un enlace covalente con el componente de reacción en fase sólida para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor. Además de poseer funcionalidad apropiada para formar el enlace covalente con el componente de reacción en fase sólida, el reactante puede contener por lo menos un grupo funcional adicional apropiado para la reacción con reactantes adicionales mientras está unido al soporte. El grupo funcional puede estar protegido con un grupo protector apropiado para evitar interferencia con la formación del enlace con el componente de reacción en fase sólida.

"Reactante que contiene flúor" quiere decir un reactante como se define aquí que contiene por lo menos un átomo de flúor además de la funcionalidad apropiada para formar un enlace covalente con el componente de reacción en fase sólida, tal que la reacción del reactante que contiene flúor con un componente de reacción en fase sólida que contiene flúor da como resultado la formación de un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor en el que se incorpora por lo menos un átomo de flúor en el producto de reacción en fase sólida que contiene flúor por medio del reactante que contiene flúor.

"Carga de resina" quiere decir la fracción de sitios reactivos en el componente de reacción en fase sólida que reaccionan con el reactante o reactante que contiene flúor para formar el producto de reacción en fase sólida que contiene flúor (es decir, la fracción de sitios reactivos que están "cargados" con el reactante o reactante que contiene flúor).

"Estándar" se refiere a una entidad que contiene flúor, que cuando se combina en una cantidad conocida con un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor, permite la cuantificación de la formación del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor por comparación de la integral de ^{19}F del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor y las integrales de ^{19}F del estándar.

"Rotación de la muestra alrededor del ángulo mágico" (MAS) es una técnica de RMN en la que el tubo de la muestra se orienta a un ángulo definido con relación al campo magnético. La rotación de la muestra alrededor del ángulo mágico se usa en RMN en estado sólido y fase gel para evitar el ensanchamiento de línea causado por la anisotropía del desplazamiento químico. El "ángulo mágico" es alrededor de 54,7º. Para discusiones generales de MAS RMN, véase Koenig, J.L., Spectroscopy of Polymers; American Chemical Society, Washington, DC, 1992 y Fich et al., J. Org. Chem., 59, 7955, 1994, y las referencias citadas en ellos.

"Grupo protector de amina" quiere decir un grupo fácilmente retirable que se sabe en la técnica que protege al grupo amino de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que es selectivamente retirable. El uso de grupos protectores de N es bien conocido en la técnica para proteger los grupos de reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores, cf, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Los grupos protectores de N preferidos son acilo, que incluye formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi que incluye metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), p-nitrofenilsulfinilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), y similares.

"Grupo protector de ácido carboxílico" y "grupo protector de ácido" quiere decir un grupo fácilmente retirable que se sabe en la técnica que protege un grupo ácido carboxílico (-CO_{2}H) de reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis y que es selectivamente retirable. El uso de grupos protectores de ácido carboxílico es bien conocido en la técnica y se conocen muchos de tales grupos protectores, cf, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen ésteres tales como metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropropanilo, benciloximetilo, fenacilo substituido y sin substituir, 2,2,2-tricloroetilo, terc-butilo, cinamilo, bencilo substituido y sin substituir, trimetilsililo, alilo y similares, y amidas e hidrazidas que incluyen N,N-dimetilo, 7-nitroindolilo, hidrazida, N-fenilhidrazida, y similares. Los grupos protectores de ácido carboxílico especialmente preferidos son terc-butilo y bencilo.

"Grupo protector de hidroxi" quiere decir un grupo fácilmente retirable que se sabe en la técnica que protege un grupo hidroxi de reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis y que es selectivamente retirable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica y se conocen muchos de tales grupos protectores, cf, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen éteres tales como éteres de metilo; éteres de metilo substituido tales como metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), 2-metoxietoximetilo (MEM), bis(2-cloroetoxi)metilo, tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, y similares; ésteres etílicos substituidos tales como 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, bencilo, o-nitrobencilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antranilo (tritilona), y similares; éteres de sililo tales como trimetilsililo (TMS), isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butilfenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, triisopropilsililo, y similares; ésteres tales como formiato, acetato, tricloroacetato, fenoxiacetato, isobutirato, pivaloato, adamantoato, benzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, y similares; y carbonatos tales como carbonato de metilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, y similares.

"Aminoácido" quiere decir un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos naturales y no naturales como se define aquí.

"Aminoácido natural" quiere decir un \alpha-aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triftófano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico y ácido glutámico.

"Aminoácido no natural" quiere decir un aminoácido para el que no hay codón de ácido nucléico. Los ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen, por ejemplo, los D-isómeros de los \alpha-aminoácidos naturales como se indica anteriormente; ácido aminobutírico (Aib), ácido 3-aminoisobutírico (bAib), norvalina (Nva), \beta-ala, ácido 2-aminoadípico (Aad), ácido 3-aminoadípico (bAad), ácido 2-aminobutírico (Abu), ácido \gamma-aminobutírico (Gaba), ácido 6-aminocaproico (Acp), ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu), ácido \alpha-aminopimélico, trimetilsilil-Ala (TMSA), alo-isoleucina (aIle), norleucina (Nle), terc-Leu, citrullina (Cit), ornitina (Orn), ácido 2,2'-diaminopimélico (Dpm), ácido 2,3-diaminopropionico (Dpr), \alpha- o \beta-Nal, ciclohexil-Ala (Cha), hidroxiprolina, sarcosina (Sar), y similares; aminoácidos cíclicos, aminoácidos N^{\alpha}-alquilados tales como N^{\alpha}-metilglicina (MeGly), N^{\alpha}-etilglicina (EtGly) y N^{\alpha}-etilasparagina (EtAsn); y aminoácidos en los que el carbono \alpha lleva dos cadenas laterales substituyentes.

"Aminoácido equivalente" quiere decir un aminoácido que puede ser substituido por otro aminoácido en los péptidos según la invención sin ninguna apreciable pérdida de función. Al hacer tales cambios, se hacen substituciones de aminoácidos similares en base a su similitud de cadenas laterales substituyentes, por ejemplo, con respecto al tamaño, carga, hidrofilia, hidropaticidad e hidrofobia como se describe aquí.

"Péptido" y "polipéptido" quiere decir un polímero en el que los monómeros son restos de aminoácido natural o no natural unidos conjuntamente por medio de enlaces amida. La expresión "columna vertebral de péptido" quiere decir la serie de enlaces amida por medio de los cuales están unidos los restos de aminoácido. La expresión "resto de aminoácido" quiere decir las unidades individuales de aminoácido incorporadas en los péptidos o polipéptidos.

"Alifático" quiere decir un radical derivado de un enlace C-H no aromático por retirada del átomo de hidrógeno. El radical alifático puede estar substituido adicionalmente por radicales alifáticos o aromáticos adicionales tal como se define aquí. Los grupos alifáticos representativos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aralquenilo, aralquiloxialquilo, aralquiloxicarbonilalquilo, aralquilo, aralquinilo, aralquiloxialquenilo, heteroaralquenilo, heteroaralquilo, heteroaralquiloxialquenilo, heteroaralquiloxialquilo, heteroaralquinilo, arilcicloalquilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, arilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquenilo condensado, arilheterociclilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, arilheterocicleniclo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, y similares.

"Aromático" quiere decir un radical derivado de un enlace C-H aromático por retirada del átomo de hidrógeno. Aromático incluye anillos tanto arilo como heteroarilo como se define aquí. El anillo arilo o heteroarilo puede estar substituido adicionalmente con radicales alifáticos o aromáticos adicionales como se define aquí. Los grupos aromáticos representativos incluyen arilo, cicloalquenilarilo condensado, cicloalquilarilo condensado, heterociclilarilo condensado, heterociclequenilarilo condensado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo condensado, cicloalquenilheteroarilo condensado, heterociclenilheteroarilo condensado, heterociclilheteroarilo condensado, y similares.

"Acilo" quiere decir un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.

"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que acilo es como se define aquí.

"Alquenolilo" quiere decir un grupo alquenil-CO- en el alquenilo es como se define aquí.

"Alquenilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono; los grupos alquenilo más preferidos tienen de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo está opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo substituyentes como se define aquí. Los grupos alquenilo representativos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.

"Alquenileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El alquenileno representativo incluye -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y similares.

"Alqueniloxi" quiere decir un grupo alquenil-O- en el que el grupo alquenilo es como se describe aquí. Los grupos alqueniloxi representativos incluyen aliloxi o 3-buteniloxi.

"Alcoxi" quiere decir un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, heptoxi y similares.

"Alcoxialquilenilo" quiere decir un grupo alquil-O-alquileno- en el que alquilo y alquileno son como se define aquí. Los grupos alcoxialquilenilo representativos incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.

"Alcoxialcoxi" quiere decir un grupo alquil-O-alquileno-O-. El alcoxialcoxi representativo incluye metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, y similares.

"Alcoxicarbonilo" quiere decir un grupo éster, es decir, un grupo alquil-O-CO- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alcoxicarbonilo representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y similares.

"Alcoxicarbonilalquilo" quiere decir un grupo alquil-O-CO-alquileno en el que alquilo y alquilenilo son como se define aquí. El alcoxicarbonilalquilo representativo incluye metoxicarbonilmetilo, y etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, y similares.

"Alquilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tiene de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" quiere decir de alrededor de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar substituido con uno o más "substituyentes de grupo alquilo" que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carbamoilo, acilamino, aroilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o heteroaralquiloxicarbonilo. Los grupos alquilo representativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, metoxietilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo, y piridilmetiloxicarbonilmetilo.

"Alquileno" quiere decir una cadena hidrocarbonada bivalente lineal o ramificada de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono. El alquileno puede estar substituido con uno o más grupos alquilo substituyentes como se define aquí. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferior que tienen de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos incluyen metileno, etileno y similares.

"Alquilsulfinilo" quiere decir un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.

"Alquilsulfonilo" quiere decir un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.

\newpage

"Alquilsulfonilcarbamoilo" quiere decir un grupo alquil-SO_{2}-NH-CO- en el que el grupo alquilo se define aquí. Los grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.

"Alquiltio" quiere decir un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alquiltio preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio, hetptiltio y similares.

"Alquinilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos contienen de alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono. "Alquinilo inferior" quiere decir alquinilo de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede estar substituido con uno o más grupos alquilo substituyentes como se define aquí. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo, y similares.

"Alquinileno" se refiere a un grupo divalente derivado por la retirada de dos átomos de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace carbono-carbono. Los alquinileno representativos incluyen -CH\equivCH-, -CH\equivCH-CH_{2}-, -CH\equivCH-CH(CH_{3})-, y similares.

"Alquiniloxi" quiere decir un grupo alquilnil-O- en el que el grupo alquinilo se define aquí. Los grupos alquiniloxi representativos incluyen propiniloxi, 3-butiniloxi, y similares.

"Alquiniloxialquilo" quiere decir un grupo alquinil-O-alquileno- en el que alquinilo y alquilenilo se definen aquí.

"Amidino" o "amidina" quiere decir un grupo de la fórmula

3

en la que R^{24} es hidrógeno; R^{26}O_{2}C- en la que R^{26} es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroaralquilo; R^{26}O-; R^{26}C(O)-; ciano; alquilo; nitro; o amino, y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo; aralquilo; y heteroaralquilo.

"Amino" quiere decir un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}N- en la que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno; acilo; o alquilo, o Y^{1} e Y^{2} tomados conjuntamente con el átomo de N por medio del que están unidos Y^{1} e Y^{2} forman un azaheterociclilo de 4 a 7 miembros. Los grupos amino representativos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, y similares.

"Aminoalquilo" quiere decir un grupo amino-alquileno- en el que amino y alquileno se definen aquí. Los grupos aminoalquilo representativos incluyen aminometilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, y similares.

"Aralquenilo" quiere decir un grupo aril-alquenileno- en el que arilo y alquenileno se definen aquí. Los aralquenilos preferidos contienen un resto alquenileno inferior. Un grupo aralquenilo representativo es 2-fenetenilo.

"Aralquiloxi" quiere decir un grupo aralquil-O- en el que aralquilo se define aquí. Los grupos aralcoxi representativos incluyen benciloxi, naft-1-ilmetoxi, naft-2-ilmetoxi, y similares.

"Aralquiloxialquilo" quiere decir un grupo aralquil-O-alquileno en el que aralquilo y alquileno se definen aquí. Un grupo aralquiloxialquilo representativo es benciloxietilo.

"Aralquiloxicarbonilo" quiere decir un grupo aralquil-O-CO- en el que aralquilo se define aquí. Un grupo aralcoxicarbonilo representativo es benciloxicarbonilo.

"Aralquiloxicarbonilalquilo" quiere decir un grupo aralcoxicarbonil-alquileno- en el que aralcoxicarbonilo y alquileno se definen aquí. Los aralquiloxicarbonilalquilos representativos incluyen benciloxicarbonilmetilo, benciloxicarboniletilo.

"Aralquilo" quiere decir un grupo aril-alquileno en el que arilo y alquileno se definen aquí. Los aralquilos preferidos contienen un grupo alquileno inferior. Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenetilo, naftalenometilo, y similares.

"Aralquiloxialquenilo" quiere decir un grupo aralquil-O-alquenileno en el que aralquilo y alquenileno se definen aquí. Un grupo aralquiloxialquenilo representativo es 3-benciloxialquilo.

"Aralquilsulfonilo" quiere decir un grupo aralquil-SO_{2}- en el que aralquilo se define aquí.

"Aralquilsulfinilo" quiere decir un grupo aralquil-SO- en el que el aralquilo se define aquí.

"Aralquiltio" quiere decir un grupo aralquil-S- en el que el aralquilo se define aquí. Un grupo aralquiltio representativo es benciltio.

"Aroilo" quiere decir un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo se define aquí. El aroilo representativo incluyen benzoilo, naft-1-oilo y naft-2-oilo.

"Arilo" quiere decir un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente de alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.

"Aralquinilo" quiere decir un grupo aril-alquinileno- en el que el arilo y el alquinileno se definen aquí. Los grupos aralquinilo representativos incluyen fenilacetilenilo y 3-fenilbut-2-inilo.

"Arialdiazo" quiere decir un grupo aril-N=N- en el que el arilo se define aquí. Los grupos arildiazo representativos incluyen fenildiazo y naftildiazo.

"Arilcarbamoilo" quiere decir un grupo aril-NHCO-, en el que el arilo se define aquí.

"Carbamilo" quiere decir un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}NCO- en la que Y^{1} e Y^{2} se definen aquí. Los grupos carbamilo representativos incluyen carbamilo (H_{2}NCO-), dimetilaminocarbamoilo (Me_{2}NCO-), y similares.

"Arilcicloalquenilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilo y cicloalquenilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos condensados preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en un anillo de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos. El arilcicloalquenilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El arilcicloalquenilo condensado representativo incluye 1,2-dihidronaftileno, indeno, y similares, en los que la unión al resto principal es a través de un átomo no aromático.

"Cicloalquenilarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilcicloalquenilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. El cicloalquenilarilo condensado representativo es como se describe aquí para un arilcicloalquenilo condensado, excepto que la unión al resto principal es a través de un átomo de carbono aromático.

"Arilcicloalquilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilo y cicloalquilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los arilcicloalquilos condensados preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en un anillo de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos. El arilcicloalquilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El arilcicloalquilo condensado representativo incluye 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares, en los que la unión al resto principal es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Cicloalquilarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilcicloalquilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. El cicloalquilarilo condensado representativo es como se describe aquí para un radical arilcicloalquilo condensado, excepto que la unión al resto principal es a través de un átomo de carbono aromático.

"Arilheterociclenilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilo y heterociclenilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclenilo. Los arilheterociclenilos condensados preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste en un anillo de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos. El prefijo aza, oxa, o tia antes de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo condensado quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El arilheterociclenilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-dióxido. El arilheterociclenilo condensado representativo incluye 3H-indolinilo, 1H-2-oxiquinolilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, y similares, en los que la unión al resto principal es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Heterociclenilarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilheterociclenilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. El heterociclenilarilo condensado representativo es como se define aquí para un radical arilheterociclenilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por medio de un átomo de carbono aromático.

"Arilheterociclilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilo y heterociclilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo. Los arilheterociclilos condensados preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el heterociclilo consiste en un anillo de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos. El prefijo aza, oxa, o tia antes de heterociclilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El arilheterociclilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-dióxido. Los sistemas de anillo de arilheterociclilo condensado preferidos representativos incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2,3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidrobenz[f]isoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinolinilo, y similares, en los que la unión al resto principal es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Heterociclilarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un arilheterociclilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo: Los sistemas de anillo de heterociclilarilo condensado preferidos representativos son como se describe para arilheterociclilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por medio de un átomo de carbono aromático.

"Carboxi" quiere decir un grupo HO(O)C- (es decir, un ácido carboxílico).

"Carboxialquilo" quiere decir un grupo HO(O)C-alquileno- en el que el alquileno se define aquí. Los carboxialquilos representativos incluyen carboximetilo y carboxietilo.

"Cicloalquiloxi" quiere decir un grupo cicloalquil-O- en el que el cicloalquilo se define aquí. Los grupos cicloalquiloxi representativos incluyen ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares.

"Cicloalquilo" quiere decir un sistema de anillo mono- o multi-cíclico no aromático de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente de alrededor de 5 alrededor a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. El cicloalquilo monocíclico representativo incluye, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y similares. El cicloalquilo multicíclico representativo incluye 1-decalina, norbornilo, adamantilo, y simila-
res.

"Cicloalquenilo" quiere decir un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El cicloalquenilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. El cicloalquenilo monocíclico representativo incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; y similares. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornenilo.

"Cicloalquilenilo" quiere decir un grupo carbocíclico bivalente saturado que tiene de alrededor de 4 a alrededor de 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilenilo preferidos incluyen 1,2-, 1,3-, 1,4-cis o trans-ciclohexanileno.

"Diazo" quiere decir un radical -N=N- bivalente.

"Etenilo" quiere decir un grupo -CH=CH-.

"Halo" o "halógeno" quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo.

"Heteroaralquenilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquenilenilo- en el que heteroarilo y alquenilenilo se definen aquí. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un resto alquenileno inferior. Los grupos heteroaralquenilo representativos incluyen 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo, piraziniletenilo, y similares.

"Heteroaralquilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquilenilo- en el que heteroarilo y alquilenilo se definen aquí. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilenilo inferior. Los grupos heteroaralquilo representativos incluyen tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo, pirazinilmetilo, y similares.

"Heteroaralquiloxi" quiere decir un grupo heteroaralquil-O- en el que el heteroaralquilo se define aquí. Un grupo heteroaralquiloxi representativo es 4-piridilmetiloxi.

"Heteroaralquiloxialquenilo" quiere decir un grupo heteroaralquil-O-alquenileno- en el que el heteroaralquilo y el alquenileno se definen aquí. Un grupo heteroaralquiloxialquenilo representativo es 4-piridilmetiloxialilo.

"Heteroaralquiloxialquilo" quiere decir un grupo heteroaralquil-O-alquileno- en el que el heteroaralquilo y el alquileno se definen aquí. Un grupo heteroaralquiloxi representativo es 4-piridilmetiloxietilo.

"Heteroaralquinilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquinileno- en el que el heteroarilo y el alquinileno se definen aquí. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un resto alquinileno inferior. Los grupos hetoroaralquinilo representativos incluyen pirid-3-ilacetilenilo, quinolin-3-ylacetilenilo, 4-piridiletinilo, y similares.

"Heteroaroilo" quiere decir un grupo heteroaril-CO- en el que el heteroaroilo se define aquí. Los grupos heteroaroilo representativos incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo, piridinoilo, y similares.

"Heteroarilo" quiere decir un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 4 a alrededor de 14 átomos en el anillo, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo: El "heteroarilo" puede también estar substituido con uno o más "substituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar al correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,

"Heteroarildiazo" quiere decir un grupo heteroaril-N=N- en el que el heteroarilo es como se define aquí.

"Heteroarilcicloalquenilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquenilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Los heteroarilcicloalquenilos condensados preferidos son aquellos en los que el heteroarilo y el cicloalquenilo cada uno contiene de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes de heteroarilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo en el anillo. El heteroarilcicloalquenilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo condensado está opcionalmente oxidada al correspondiente N-óxido. El heteroarilcicloalquenilo condensado representativo incluye 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1H-benzimidazolilo, 4,5-dihidrobenzoxazoilo, y similares, en los que la unión al resto principal es por un átomo de carbono no aromático.

"Cicloalquenilheteroarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilcicloalquenilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. El cicloalquenilheteroarilo condensado representativo es como se describe aquí para el heteroarilcicloalquenilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por un átomo de carbono aromático.

"Heteroarilcicloalquilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquilo condensados como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo y el cicloalquilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes de heteroarilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo en el anillo. El heteroarilcicloalquilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. El heteroarilcicloalquilo condensado representativo incluye 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onilo, 1,3-dihidroimidazol-[4,5]-piridin-2-onilo, y similares, en los que la unión al resto principal es por un átomo de carbono no aromático.

"Cicloalquilheteroarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilcicloalquilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. El cicloalquilheteroarilo condensado representativo es como se describe aquí para el heteroarilcicloalquilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por un átomo de carbono aromático.

"Heteroarilheterociclenilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilo y heterociclenilo condensados como se define aquí por la retirada del un átomo de hidrógeno de la porción heterociclenilo. Los heteroarilheterociclenilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo y el heterociclenilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo o heterociclenilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo en el anillo. El heteroarilheterociclenilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclenilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S;S-dióxido. El heteroarilheterociclenilo condensado representativo incluye 7,8-dihidro[1,7]naftiridinilo, 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo, 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1,2-dihidro-1,5-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,6-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,7-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo, 1,2-dihidro-2,6-naftiridinilo, y similares, en los que la unión al resto principal es por un átomo de carbono no aromático.

"Heterociclenilheteroarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilheterociclenilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. El heterociclenilheteroarilo condensado representativo es como se describe aquí para el heteroarilheterociclenilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por un átomo de carbono aromático.

"Heteroarilheterociclilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilo y heterociclilo condensados como se define aquí por la retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heterociclilo. Los heteroarilheterociclilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo y el heterociclilo consiste en de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo condensado quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo en el anillo. El heteroarilheterociclilo condensado está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del heteroarilheterociclilo condensado está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S;S-dióxido. El heteroarilheterociclilo condensado representativo incluye 2,3-dihidro-1H-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenc[b][1,7]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenc[b][1,6]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo, y similares, en los que la unión al resto principal es por un átomo de carbono no aromático.

"Heterociclilheteroarilo condensado" quiere decir un radical derivado de un heteroarilheterociclilo condensado como se define aquí por retirada de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. El heterociclilheteroarilo condensado representativo es como se describe aquí para el heteroarilheterociclilo condensado, excepto que la unión al resto principal es por un átomo de carbono aromático.

"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" quiere decir un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-CO- en el que el heteroarilo se define aquí.

"Heterociclenilo" quiere decir un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos en el anillo, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distinto de carbono, por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes del heterociclenilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-dióxido. Los grupos azaheterociclenilo monocíclico representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los grupos oxaheterociclenilo representativos incluyen 3,4-dihidro-2H-piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico representativo es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los anillos tiaheterociclenilo monocíclico representativos incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares.

"Heterociclilo" quiere decir un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a alrededor de 10 miembros, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclilos preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes de heterociclilo quiere decir que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo en el anillo. El heterociclilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del sistema de anillo, en el que el "substituyente del sistema de anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-dióxido. Los anillos heterociclilo monocíclico representativos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" quiere decir un grupo heterociclil-alquileno- en el que el heterociclilo y el alquileno se definen aquí. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un resto alquileno inferior. Un grupo heteroaralquilo representativo es tetrahidropiranilmetilo.

"Heterociclilalquiloxialquilo" quiere decir un grupo heterociclilalquil-O-alquileno- en el que el heterociclilalquilo y el alquileno se definen aquí. Un grupo heterociclilalquiloxialquilo representativo es tetrahidropiranilmetiloximetilo.

"Heterocicliloxi" quiere decir un grupo heterociclil-O- en el que el heterociclilo se define aquí. Los grupos heterocicliloxi representativos incluyen quinuclidiloxi, pentametilenosulfideoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi, hidroxitetrahidropiraniloxi, hidroxi-7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi, y similares.

"Hidroxialquilo" quiere decir un grupo alquilo como se define aquí substituido con uno o más grupos hidroxi. Los hidroxialcoholes preferidos contienen alquilo inferior. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"N-óxido" quiere decir un grupo

4

"Fenoxi" quiere decir un grupo fenil-O- en el que el anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o más sistemas de anillo como se define aquí.

"Fenileno" quiere decir un grupo -fenil- en el que el anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o más sistemas de anillo como se define aquí.

"Feniltio" quiere decir un grupo fenil-S- en el que el anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o más sistemas de anillo como se define aquí.

"Piridiloxi" quiere decir un grupo piridil-O- en el que el anillo piridilo está opcionalmente substituido con uno o más sistemas de anillo como se define aquí.

"Substituyente del sistema de anillo" quiere decir un substituyente unido que opcionalmente reemplaza al hidrógeno en un sistema de anillo aromático o no aromático. Los substituyentes del sistema de anillo se seleccionan del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, amino, aminoalquilo, carbamilo y sulfamilo. Cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, el "substituyente del sistema de anillo" comprende adicionalmente metileno (H_{2}C=), oxo (O=) y tioxo (S=).

"Sulfamilo" quiere decir un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- en la que Y^{1} e Y^{2} se definen aquí. Los grupos sulfamilo representativos son aminosulfamoilo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilaminosulfamoilo (Me_{2}NSO_{2}-).

Realizaciones preferidas

En un aspecto preferido de esta invención, los espectros de ^{19}F RMN se obtienen usando rotación de la muestra alrededor del ángulo mágico.

Para calcular las cantidades de reactivos para su uso en las reacciones subsecuentes y para la optimización de la química subsecuente, es necesario determinar la carga de producto de reacción en fase sólida que contiene flúor.

En esta invención, la reacción en fase sólida se cuantifica usando un estándar interno que comprende un componente de reacción en fase sólida que contiene flúor como se define aquí.

La determinación de la carga de resina usando un estándar interno se determina comparando las integrales de la(s) resonancia(s) de ^{19}F del componente de reacción en fase sólida que contiene flúor con la(s) resonancia(s) de ^{19}F del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor.

Un estándar interno preferido para su uso en el método de esta invención son los componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor de fórmula I

5

en la que

6

es un soporte sólido que contiene uno o más átomos de flúor;

B es un grupo funcional apropiado para la reacción con un reactante para formar un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor.

Los componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor en los que el soporte sólido contiene uno o más átomos de flúor se designan aquí por la fórmula II

7

en la que

8

es un soporte sólido que contiene uno o más átomos de flúor;

LG está ausente o es un grupo de unión opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor; y

Los componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor de fórmula II se preparan por polimerización usando métodos conocidos en la técnica para incorporar uno o más monómeros que contienen flúor en el soporte sólido. Los monómeros que contienen flúor representativos incluyen 4-fluoroestireno, 4-trifluorometilestireno, y similares.

Los componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor preferidos de fórmula II se preparan copolimerizando mezclas de 4-fluoroestireno, 1,4-divinilbenceno y cloruro de 4-vinilbencilo.

En un aspecto preferido, el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor se prepara haciendo reaccionar el componente de reacción en fase sólida con de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,5 equivalentes molares del reactante que contiene flúor.

Los reactantes que contienen flúor representativos apropiados para la reacción con el componente de reacción en fase sólida para formar el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor incluyen bis(2,2,2-trifluoroetil)amina, cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 4-fluorobenzoilo, 4-fluorobencilamina, cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, 4-fluorobenzaldehído, cloroformiato de 4-fluorofenilo, isocianato de 3-fluorofenilo, isotiocianato de 4-fluorofenilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorometanosulfónico, 4-(trifluorometil)bencilamina, bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo, 4-(trifluorometil)fenilhidrazina, isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)tiofenol, 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecildimetilclorosilano, cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo, 2,2,2-trifluoroetanol, 4-fluorofenol, ácido 4-fluorobenzoico, 1,2-epoxi-3-fluoropropano, 4-fluoro-4-hidroxibenzofenona, ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico, alcohol 2-fluoro-4-hidroxibencílico, cloruro de 2-fluoro-4-hidroxibencilo, y similares. Un reactante que contiene flúor preferido es 4-fluorofenol.

Los componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor preferidos según el método de esta invención tienen la fórmula III, en la que

9

L es un grupo de fórmula

10

A está ausente o se selecciona de

11

-C(O)-, -YC(O)-, -SO_{2}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CHR^{7}-, CHR^{7}Y^{-}, y -CHR^{7}YC(O)(CH_{2})_{m}-;

B es halógeno, NHP, OW o SO_{2}Z;

D es CH o N;

P es H o un grupo protector de amina;

W es H, NHP, NPR^{9}, NC(O)Cl, C(O)R^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)OR^{9}, SO_{2}R^{9} o C(O)-imidazol-1-ilo;

Y es -O- o -NR^{8}-;

Z es Cl, OH, OR_{a}, o NR^{9}R^{12},

R^{1} es F, o cuando uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} es F, R^{1} es H, alquilo, alcoxi, halógeno, CN o NO_{2};

R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo, alcoxi, halógeno, CN o NO_{2};

R^{5} y R^{6} son independientemente -H, alquilo, fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo y -NO_{2};

uno de R^{1}, R^{2} y R^{4}, junto con uno de R^{5} y R^{6} y los átomos de carbono a los que están unidos, forman una estructura de anillo tal que L es un grupo de fórmula

12

R^{7} y R^{8} son independientemente H o alquilo inferior;

R^{9} y R^{13} son independientemente alifático o aromático;

R^{10} y R^{11} son independientemente H, alifático o aromático;

R^{12} es -CH_{2}R^{13};

R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de H, alquilo, alcoxi, halógeno, -CN y -NO_{2};

m es 0 o 1;

p es 0, 1 o 2.

La preparación de componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor de fórmula III para uso según los métodos de esta invención se describe en los Esquemas 1-7 a continuación. La preparación y uso de componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor de fórmula III en la que B es ONHP o ONPR^{9} en la preparación de compuestos de aldehído, cetona, oxima, amina y ácido hidroxámico se describe en el documento PCT/US97/23920. La preparación y uso de componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor de fórmula III en la que B es OW o SO_{2}Z en la que W es H, NC(O)Cl, C(O)R^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)OR^{9}, SO_{2}R^{9} o C(O)-imidazol-1-ilo en la preparación de amidas, péptidos, ácidos hidroxámicos, aminas, uretanos, carbonatos, carbamatos, sulfonamidas y compuestos de carbonilo \alpha-substituido se describe en la solicitud de patente de EE.UU No. de serie 60/090.558, presentada el 24 de junio de 1998.

La preparación del componente de reacción de fase sólida de fórmula

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13

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se muestra en el Esquema 1.

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Esquema 1

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14

Según el Esquema 1 precedente, la amino-resina 1 o la hidroxi-resina 4 se copulan con el derivado de ácido 4-hidroxifluorobenzoico 2 en un disolvente orgánico apropiado tal como diclorometano, DMF, SMSO o THF para formar los 4-hidroxi-componentes de reacción en fase sólida que contienen flúor 3 o el compuesto de 4-hidroxifluorobenciloxi-resina 5. Los tiempos de copulación varían desde alrededor de 2 hasta alrededor de 24 horas, dependiendo de la amino-resina y del derivado de ácido 4-hidroxifluorobenzoico que se van a copular, agente de activación, disolvente y temperatura. La copulación se realiza a desde alrededor de -10ºC hasta alrededor de 50ºC, preferentemente a alrededor de temperatura ambiente. El resto ácido carboxílico se activa con un agente de activación apropiado tal como cloroformiato de isopropilo en presencia de N-metilpiperidina, diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), cloruro de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (BOP-Cl) en presencia de trietilamina, tetrafluoroborato de 2(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) en presencia de diisopropiletilamina, N-hidroxisuccinimida en presencia N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y similares.

Una hidroxi-resina preferida 4 es hidroximetil-resina.

La preparación del componente de reacción en fase sólida de fórmula

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16

en la que D, p, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen aquí, se muestra en el Esquema 2.

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Esquema 2

17

Como se muestra en el Esquema 2 anterior, la copulación del compuesto de azacicloalquil-resina 6 con el compuesto ácido 4-hidroxifluorobenzoico 2 proporciona el compuesto de 4-hidroxifluorobenzoil-azacicloalquil-resina 7. La copulación se realiza usando los reactivos y condiciones descritos en el Esquema 1 anterior. La preparación del componente de reacción en fase sólida de fórmula

18

en la que B es F u OH se describe en el Esquema 3.

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Esquema 3

20

Como se muestra en el Esquema 3, la reacción de amino-resina 1 con el compuesto cloruro de 4-hidroxifluorofenilsulfonilo 13 en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, piridina, colidina, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico apropiado tal como diclorometano, dicloroetano, dioxano, THF o DMF, proporciona el compuesto de 4-hidroxifluorofenilsulfonamida-resina 14. La reacción se efectúa preferentemente en diclorometano en presencia de colidina.

La preparación del componente de reacción en fase sólida de fórmula

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22

en la que

23

L y P se definen aquí, se muestra en el Esquema 4.

Esquema 4

24

Según el Esquema 4 precedente, un compuesto de hidroxi-resina polimérica 28 se convierte en el compuesto de N-hidroxiftalimido-resina polimérica 29 copulándolo con N-hidroxiftalimida en condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu O., Synthesis 1981, 1) por conversión del grupo hidroxi a un grupo saliente tal como mesilato seguido de desplazamiento nucleófilo con N-hidroxiftalimida; o por reacción del compuesto polimérico de hidroxi-resina con N-hidroxiftalimida en presencia de un ácido tal como ácido bencenosulfónico. La retirada del grupo ftalimido usando técnicas comúnmente conocidas en la técnica tal como el tratamiento de 29 con hidracina, o preferentemente metilamina, proporciona el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 30 en el que P es H.

Por ejemplo, la copulación de 28 con N-hidroxiftalimida se consigue en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en DMF. La protección ftalimido se retira a continuación por metilaminolisis en THF a alrededor de 40ºC.

La introducción de un grupo protector de amina tal como bencilo usando reactivos y condiciones de reacción comúnmente conocidos en la técnica proporciona el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 31 en el que P es un grupo protector de amina.

En ciertos casos, el intento de introducción de ciertos grupos protectores de amina en el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 30 da como resultado la desprotección del átomo de N. La desprotección se evita preferentemente por la mono-protección selectiva de 30 con un grupo protector P', para formar el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor mono-N-protegido 32, seguida de la introducción del grupo protector P para formar el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor N,N-diprotegido 33 y la retirada selectiva de P'. Un grupo protector preferido P' es aliloxicarbonilo que se escinde selectivamente en presencia de grupos protectores de amina adicionales por Pd(0).

Una ruta alternativa al componente de reacción en fase sólida 31 se describe en el Esquema 5.

Esquema 5

27

Según el Esquema 5 precedente, el componente de reacción en fase sólida 30 se copula con un compuesto de hidroxilamina N,N-diprotegido 34, en el que P y P' son grupos protectores de amina para formar el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor N,N-diprotegido 35. El grupo protector de amina P' se retira a continuación selectivamente del componente de reacción en fase sólida que contiene flúor N-protegido 31.

En una realización preferida de la síntesis descrita en el Esquema 5, P es bencilo y P' es aliloxicarbonilo. La retirada selectiva del grupo protector aliloxicarbonilo se efectúa por tratamiento con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).

El compuesto de hidroxilamina N,N-diprotegido 34 se prepara por la introducción secuencial de los grupos protectores P y P' a un compuesto de hidroxilamina O-protegido de fórmula H_{2}NOP^{2} en la que P^{2} es un grupo protector de hidroxi. Un grupo protector de hidroxi preferido es alquilo. Los grupos protectores de amina P y P' se introducen a continuación usando reactivos y condiciones de reacción bien conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción de O-terc-butilhidroxilamina con aliloxicloroformiato da como resultado la formación de N-aliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina, que se hace reaccionar a continuación con bromuro de bencilo para formar N-bencil-N-aliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina. El tratamiento de N-bencil-N-aliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina con ácido trifluoroacético da N-bencil-N-aliloxicarbonilhidroxilamina.

La preparación de un componente de reacción en fase sólida de fórmula

29

se muestra en el Esquema 6.

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Esquema 6

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30

Según el Esquema 6 precedente, se hace reaccionar un compuesto polimérico de clorometil-resina con compuesto de ácido 4-hidroxifluorobenzoico 37 en presencia de una base para formar el compuesto de 4-carboxifluorofenoximetil-resina 38. La reducción del grupo ácido carboxílico, por ejemplo, usando LiAlH_{4}, hidruro de diisobutilaluminio, o BH_{3}-THF proporciona el compuesto de 4-hidroximetilfluorofenoximetil-resina 39. La conversión de 39 en el compuesto de hidroxiftalimido-resina 40, seguido de la retirada del grupo ftalimido como se describe en el Esquema 7 anterior proporciona el componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 41.

La preparación de un compuesto de reacción en fase sólida de fórmula

34

se muestra en el Esquema 7.

Esquema 7

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35

Según el Esquema 7 precedente, se hace reaccionar un compuesto polimérico de clorometil-resina 36 con una cetona 42 en presencia de una base como se describe en el Esquema 9 anterior para formar el compuesto de 4-(2',4'-dimetoxifenilcarbonil)-fluorofenoximetil-resina 43. La reducción del carbonilo, por ejemplo, usando LiBH_{4}, proporciona el compuesto de 4-(hidroximetil-2',4'-dimetoxifenil)-fluorofenoximetil-resina 44. La conversión de 44 al compuesto de hidroxiftalimido-resina 45, seguido de la retirada del grupo ftalimido como se describe en el Esquema 4 anterior proporciona el componente de reacción en fase sólida 46.

Los componentes de reacción en fase sólida aún más preferidos para su uso en el método de esta invención tienen la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son F; uno de R^{5} y R^{6} es H y el otro de R^{5} y R^{6} es 2,4-dimetoxifenilo; y A es fenileno, -C(O)-, -YC(O)-, -SO_{2}-, NR^{7}SO_{2}- o -CHR^{7}O-.

El uso de ^{19}F RMN par cuantificar y controlar la preparación del producto de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor de fórmula

39

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se muestra en el Esquema 8.

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Esquema 8

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40

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Como se muestra en el Esquema 8 precedente, la primera etapa en la preparación del componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor consiste en cargar la aminometil-resina 1 con el derivado de ácido 4-hidroxifluorobenzoico 2 como se describe en el Esquema 1 anterior. El nivel de carga de resina para la amino-resina 1 se determina como se describe anteriormente.

La segunda etapa en la preparación del componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 es la copulación del 4-hidroxi-componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 3 con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R^{9}CO_{2}H. Los tiempos de copulación varían desde alrededor de 2 hasta alrededor de 24 horas dependiendo de la naturaleza del 4-hidroxi-componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 3, el compuesto de ácido carboxílico R^{9}CO_{2}H, disolvente, temperatura de reacción y agente de activación. La copulación se consigue preferentemente usando diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica en un disolvente apropiado tal como benceno, diclorometano, dicloroetano, dioxano, THF o DMF a alrededor de temperatura ambiente durante alrededor de 18 horas. Un disolvente preferido es DMF anhidro. El componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 se lava a continuación con un disolvente orgánico apropiado o disolventes para retirar el exceso de reactivos.

La reacción de copulación descrita anteriormente da como resultado una desviación a campos más bajos de las resonancias del ^{19}F en el componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 con relación al 4-hidroxi-componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 3. Consecuentemente, la carga del compuesto de ácido carboxílico R^{9}CO_{2}H se puede determinar por comparación de los valores integrales relativos de las resonancias del ^{19}F correspondientes a los restos éster activado y fenol. Estas medidas son independientes de la cantidad de resina y del volumen de muestra total.

De un modo similar, las reacciones subsecuentes realizadas en el componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 se pueden cuantificar usando las técnicas descritas anteriormente. Por ejemplo, el componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 se puede escindir con una amina de fórmula HNR^{24}R^{25}, en la que R^{24} y R^{25} son H, alifático o aromático, para formar una amida de fórmula 37 con la regeneración concomitante del 4-hidroxi-componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 3 como se muestra en el Esquema 9.

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Esquema 9

42

La reacción descrita en el Esquema 9 anterior se cuantifica por comparación de los valores integrales relativos de las resonancias del ^{19}F correspondientes al componente de reacción en fase sólida de éster activado que contiene flúor 36 y el 4-hidroxi-componente de reacción en fase sólida que contiene flúor 3.

De un modo similar, el progreso de una reacción en fase sólida con el tiempo se puede controlar obteniendo periódicamente un espectro de ^{19}F RMN de la mezcla de reacción y controlando la desaparición de las resonancias del ^{19}F correspondientes al componente de reacción en fase sólida que contiene flúor.

Las técnicas de síntesis en fase sólida se usan extensamente en la preparación de péptidos. La síntesis de péptidos en soportes sólidos generalmente implica construir un péptido del carboxilo o extremo de C terminal en el que el aminoácido de C terminal con su grupo \alpha-amino protegido se une a un polímero en fase sólida. El grupo protector de N se separa por escisión a continuación, y el siguiente aminoácido, también con N protegido, se copula por medio de un enlace peptídico al grupo \alpha-amino del aminoácido unido al soporte sólido como se describe anteriormente. El ciclo de desprotección del aminoácido precedente y la copulación del aminoácido adicional se repiten hasta que esté completo el péptido. Cualquier cadena lateral reactiva de los aminoácidos está protegida por medio de grupos químicos que puedan soportar la copulación y el procedimiento de la N^{\alpha}-desprotección pero se puedan retirar al final de la síntesis.

El rendimiento de cualquiera de las reacciones de copulación utilizadas en la síntesis de péptidos descrita anteriormente se ha determinado hasta ahora escindiendo una muestra del péptido de la resina, purificando el péptido y calculando el rendimiento. Usando la metodología de ^{19}F RMN descrita aquí, se determina el rendimiento simplemente comparando las resonancias del ^{19}F del producto de partida y del péptido unido a la resina en cada etapa de la síntesis.

Se debe entender que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de los grupos particulares y preferidos a los que nos referimos aquí.

Lo precedente se puede entender mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan para ilustración. Los Ejemplos 1-12 usan soportes sólidos que no contienen átomos de flúor y están por lo tanto fuera del alcance de la invención.

RMN de flúor

A menos que se indique de otro modo, los experimentos de ^{19}F RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varian Unityplus que funciona a una frecuencia de ^{19}F de 470,228 MHz. La nanosonda del ^{1}H se pone a la frecuencia del ^{19}F. Típicamente, los espectros se recogen con una secuencia repetida de nt transitorios (delay-pulse-acquire). La anchura espectral típica es 100.000 Hz y los desplazamientos químicos se referencian con relación al CFCl_{3} usando la frecuencia del transmisor. Los espectros se recogen usando una nanosonda en la que la muestra se orienta a un ángulo mágico (54,7 grados) con relación al campo magnético y la muestra se hace girar a una velocidad de 1000-1500 Hz. Las muestras se preparan hinchando una muestra de 2-3 mg pesada con precisión de un producto de reacción en fase sólida que contiene flúor con alrededor de 40 \mul de dimetilformamida deuterada (DMF).

Ejemplo 1 Preparación de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

43

A una suspensión agitada de aminometil-poliestireno (0,82 mmol/g, 800 g, 656 mmol) en DMF (8 l) se añade una disolución de ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico (234 g, 984 mmol) en DMF (1 l), una disolución de 1-hidroxibenzotriazol (133 g, 984 mmol) en DMF (250 ml) y diisopropilcarbodiimida (124 g, 984 mmol) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a continuación y la resina se lava con DMF (1x1 l; 5x2 l), THF (3x2 l; 2x3 l) y CH_{2}Cl_{2} (3x3 l). La resina se seca en aire a continuación en bandejas durante 2 días.

La resina (995 g) se añade a continuación a una mezcla de piperidina (125 ml) y DMF (6 l). Se añade DMF (2 l) para facilitar la agitación y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se filtra a continuación y la resina se lava con DMF (10x500 ml) y se seca a vacío.

La resina se suspende a continuación en DMF (4 l) y se añade una disolución de HCl 2M (750 ml) en DMF (2 l) y la mezcla se agita durante 0,5 horas. La resina se filtra a continuación, se lava con DMF (10 l) y THF (10 l) y se seca durante la noche a vacío a temperatura ambiente.

Ejemplo 2 Preparación de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

46

A una mezcla de copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (malla 100-200, 10 g) y cloruro de pentafluorobenzoilo (25 g) en nitrobenceno (250 ml) se añade AlCl_{3} (1,0 M en nitrobenceno, 38 ml) y la mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte a continuación en una mezcla de DMF (30 ml), HCl concentrado (20 ml) y hielo (80 g). La mezcla se agita durante 30 minutos, se filtra y la resina se lava con DMF:H_{2}O 3:1 hasta que los lavados son incoloros. La resina se lava a continuación con DMF caliente y diclorometano-metanol 2:1 (x6) y se seca a vacío. ^{19}F RMN \delta -146,5 (2F), -157 (1F), -165,5 (2F).

Ejemplo 3 Preparación de 4-hidroxi-2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo-copoly(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

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La resina del título se prepara tratando una mezcla de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil-copoli(estireno-1%-divinilben-
ceno)-resina en agua/ciclohexano con hidróxido de sodio e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio como se describe por Feldman et al., J. Org. Chem., 56(26), 7350-7354 (1991).

Ejemplo 4 Preparación de ácido 2,3,5,6-tetrafluorobenzoil-4-sulfónico-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

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Una mezcla de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (325 mg), preparada como en el Ejemplo 2, diclorometano (3 ml), H_{2}O (1 ml), trietilamina (1,2 ml) y metabisulfito de potasio (560 mg) se agita durante 3 días. La resina se lava a continuación con diclorometano (x6) y se seca a vacío a 40ºC. ^{19}F RMN \delta -142 (2F), -147 (2F).

Ejemplo 5 Preparación de cloruro de 2,3,5,6-tetrafluorobenzoil-4-sulfonilo-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

49

Una mezcla de ácido 2,3,5,6-tetrafluorobenzoil-4-sulfonico-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (300 mg), preparada en el Ejemplo 4, se hincha en tetracloruro de carbono (3 ml) y se añade ácido clorosulfónico (1 ml). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas y a continuación se enfría rápidamente con ácido acético. La resina se filtra, se lava con diclorometano (x6) y se seca a vacío a 40ºC. ^{19}F RMN \delta -142 (2F), -146,5 (2F).

Ejemplo 6 Preparación de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilsulfonamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

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Se hincha aminometilpoliestireno (1 g, 1,2 mmol) con diclorometano y se añaden 2,4,6-colidina (0,475 ml, 3,6 mmol) y cloruro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilsulfonilo (1,44 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas y la resina se filtra, se lava con diclorometano (x6) y se seca a vacío a 40ºC.

Ejemplo 7 Preparación de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorofenilsulfonamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

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La resina del título se prepara según el método del Ejemplo 3, excepto substituyendo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilsulfonamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina, preparada como en el Ejemplo 17, por 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina.

Ejemplo 8 Preparación de 4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina

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Se hincha resina Merrifield (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) en DMF anhidro (20 ml). Se añaden ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico hidrato (2,28 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (3,26 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 12 horas con agitación suave. La mezcla de reacción se filtra y la 4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina se lava con DMF (x5), DMF acuoso al 20% (x5), THF (x5) y diclorometano y se seca a vacío durante la noche. IR (microscopio, cm^{-1}); 1640 (C=O); ^{19}F RMN (nanosonda) -144,4 ppm, -160,2 ppm.

Ejemplo 9 Determinación de la carga de aminometil-resina con ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico (TFP) usando ^{19}F RMN

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La carga de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina se determina obteniendo el espectro de ^{19}F RMN de una muestra que consiste en una mezcla de 3-fluorobenzamida y 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina. Se miden las integrales de las resonancias del ^{19}F RMN correspondientes a la 3-fluorobenzamida y a 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina y se calcula a continuación la carga de la resina usando la fórmula 1.

El espectro de ^{19}F RMN se recoge a temperatura ambiente en un espectrómetro Varian UnityPlus que funciona a 470,23 MHz. El espectrómetro está equipado con una nanosonda de protón de una sola bobina sintonizada al ^{19}F. La muestra se prepara pesando con precisión 2-4 mg de resina en un tubo de muestra. A la resina pesada se añaden 20 microlitros de una disolución 0,125 M de 3-fluorobenzamida en d7-dimetilformamida (Cambridge Isotopes), seguida de suficiente d7-dimetilformamida para llenar el tubo de la muestra (el volumen de disolvente total es aproximadamente 40 microlitros).

La carga de 4 muestras de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina, preparada usando las condiciones de copulación resumidas a continuación, se determina por ^{19}F RMN y por análisis de combustión, se resume en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, hay excelente concordancia entre la carga de resina determinada por ^{19}F RMN y la carga de resina tal como se determina por análisis de combustión.

TABLA 1 Determinación de la carga de aminometil-resina con ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico (TFP) usando ^{19}F RMN

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Ejemplo 10 Procedimiento general para preparar compuestos de resina de éster activado de 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)

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Se pesa 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (0,47 mmol, 0,5 g) en cada uno de 40 tubos Jones de 20 ml dispuestos en una gradilla de tubos de ensayo y se añade a cada tubo DMF (4 ml), diisopropilcarbodiimida (DIC; 0,186 ml, 5 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 43 mg, 1,5 equivalentes (1 ml de una disolución patrón preparada disolviendo 1720 mg de DMAP en 40 ml de DMF)). Se añade el ácido carboxílico que se va a copular (5 equivalentes) y la gradilla de tubos de ensayo se agita durante la noche a temperatura ambiente. La gradilla de tubos de ensayo se retira del agitador, las muestras de resina se filtran en dos lotes de 20. Las muestras de resina se lavan con DMF (5x5 ml), THF (5x5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5x5 ml y se secan durante la noche a 35ºC.

Ejemplo 11 Control de la formación de 4-[1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetilpirrol-4-oil]oxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-dinivinilbenceno) usando ^{19}F RMN

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La copulación de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina y ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-pirrol-4-carboxílico, usando el procedimiento del Ejemplo 10, se controla usando ^{19}F RMN retirando alícuotas de la reacción en periodos de tiempo seleccionados y obteniendo los espectros de ^{19}F RMN de las alícuotas. A medida que la reacción avanza, las resonancias del ^{19}F correspondientes a la 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina de partida son reemplazadas por las resonancias del ^{19}F RMN correspondientes al producto 4-[1-(4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetilpirrol-4-oil]oxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-dinivinilbenceno)-resina. Los espectros de ^{19}F RMN obtenidos a los 5, 50 y 100 minutos se reproducen en la Figura 6. Como se muestra en la Figura 6, la mezcla de reacción consiste totalmente en resina de partida a los 5 minutos; alrededor de cantidades iguales de resina de partida y de producto de resina de éster activado a los 50 minutos; y casi completamente producto de resina de éster activado a los 100 minutos. La cuantificación exacta del progreso de la reacción en un periodo de tiempo dado se obtiene integrando las resonancias de ^{19}F RMN de la resina de partida y del éster activado del producto.

Ejemplo 12 Procedimiento general para escindir compuestos de resina de éster activado de 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) con aminas

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La cantidad requerida de compuestos de resina de éster activado de 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil-copoli(estireno-1%-dinivilbenceno) se coloca en el receptáculo deseado, es decir, placas de 96 pocillos; matraces de reacción; tubos de ensayo, etc.

Se prepara una disolución patrón en DMF de la amina deseada en un recipiente deseado. Por cualquier medio apropiado, es decir, pipeta, o instrumento robótico se transfiere una cantidad de la disolución patrón de amina a los recipientes de reacción de resina. La cantidad de amina que se transfiere es usualmente 0,8 equivalentes de la resina (en mmoles). Los recipientes de reacción se agitan a continuación durante alrededor de 3 días. La mezcla en los recipientes de reacción se retira a continuación por pipeteo o por medio de instrumentos robóticos para ser filtrada por medio de un dispositivo apropiado, tal como tubos de filtración de Jones o por medio de una placa de filtración Polyfiltronics. Estos procedimientos permiten que la resina libre sea retenida en el dispositivo de filtración, permitiendo que el líquido de filtración pase a un recipiente de recogida, tal como un tubo de ensayo o una placa de 96 pocillos. El filtrado se concentra a continuación hasta sequedad usando cualquier dispositivo apropiado tal como un Turbovac; un Savant o un evaporador Genevac. Este procedimiento producirá el compuesto deseado como una amida en una forma apropiada para ensayo biológico. En el caso de aminas que pueden estar N-protegidas como Boc, etc. o tener presentes grupos éster t-butílico, estos se pueden retirar tratando el producto final de amida protegida con una mezcla de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno en presencia de trazas de agua.

Ejemplo 13 Preparación de un soporte sólido que contiene flúor

Un recipiente de reacción cilíndrico de 1 l se carga con 450 ml de agua desionizada, 4,5 g de polivinilpirrolidona y 0,5 g de azoisobutironitrilo. El matraz se purga bien con nitrógeno gaseoso. La mezcla se agita 30 minutos a 200 rpm usando un agitador de Teflón, se añaden el estireno (24 ml), 4-fluoroestireno (11,4 ml), 1,4-divinilbenceno (0,6 ml) y cloruro de 4-vinilbencilo. La mezcla se agita a continuación a 305 rpm a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se calienta a 80ºC durante 18 horas para completar la reacción de polimerización. Después de enfriar, la resina se lava con agua (1,5 ml), metanol (1,0 l) y dimetilformamida (2x500 ml) previamente a secar a vacío. El análisis elemental de la resina de polímero da 7,41% de Cl y 3,22% de F. El espectro de IR de la resina muestra: 1266 cm^{-1} (cabeceo de -CH_{2}Cl) y 1223 cm^{-1} (tensión de C-F).

Ejemplo 14 Preparación de un soporte sólido que contiene flúor por modificación de una resina preformada

Se hincha resina Merrifield (2 mmol/g, 1,0 g, 2,0 mmol) en dimetilformamida anhidra (25 ml). Se añade una disolución de 4-fluorofenol (0,7 mmol, 78 mg) e hidróxido de sodio (0,75 mmol, 0,75 ml de disolución acuosa 1,0 N) en 3 ml de dimetilsulfóxido y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 30 horas con agitación suave. Después de enfriar, la resina se lava secuencialmente con dimetilformamida (2x 25 ml), HCl acuoso al 2% en dimetilformamida (1 ml en 9 ml de dimetilformamida; 25 ml), dimetilformamida (2x25 ml), y finalmente CH_{2}Cl_{2} (2x 25 ml). El producto se seca a vacío, a continuación se almacena a -5ºC hasta que se use.

Claims

1. Un método para cuantificar una reacción en fase sólida que comprende:

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en la que

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(b) tomar una muestra de dicha reacción en fase sólida después de un intervalo de tiempo predeterminado y obtener un espectro de ^{19}F RMN de dicha muestra; y

(c) comparar, en dicho espectro de ^{19}F RMN, la resonancia del ^{19}F del producto de reacción en fase sólida que contiene flúor con la resonancia del ^{19}F de dicho estándar interno.

2. El método según la reivindicación 1, en el que los espectros de ^{19}F RMN se obtienen usando rotación de la muestra alrededor del ángulo mágico.

3. El método según la reivindicación 1, en el que

L es un grupo de fórmula

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A es un enlace químico o se selecciona de

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-C(O)-, -YC(O)-, -SO_{2}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CHR^{7}-, CHR^{7}Y-, y -CHR^{7}YC(O)(CH_{2})_{m}-;

B es halógeno, NHP, OW o SO_{2}Z;

D es CH o N;

P es H o un grupo protector de amina;

W es H, NHP, NPR^{9}, NR^{10}C(O)Cl, C(O)R^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)OR^{9}, SO_{2}R^{9} o C(O)-imidazol-1-ilo;

Y es -O- o -NR^{8}-;

Z es Cl, OH, OR_{a}, o NR^{9}R^{12},

o uno de R^{1}, R^{2} y R^{4}, junto con uno de R^{5} y R^{6} y los átomos de carbono a los que están unidos, forman una estructura de anillo tal que L es un grupo de fórmula

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R^{7} y R^{8} son independientemente H o alquilo inferior;

R^{9} y R^{13} son independientemente alifático o aromático;

R^{10} y R^{11} son independientemente H, alifático o aromático;

R^{12} es -CH_{2}R^{13};

m es 0 o 1; y p es 0, 1 o 2.

4. El método según la reivindicación 3, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son F; y uno de R^{5} y R^{6} es H y el otro de R^{5} y R^{6} es 2,4-dimetoxifenilo

5. El método según la reivindicación 4, en el que B es F, OW o SO_{2}Z.

6. El método según la reivindicación 5, en el que A es fenileno, -C(O)-, -YC(O)-, -SO_{2}-, -NR^{7}SO_{2}- o -CHR^{7}O-.