ES2288957T3 - 4h-benzo(1.4)oxazin-3-ina biologicamente activas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): o un isómero óptico, diastereómero, racemato o mezcla racémica del mismo, éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: A se selecciona entre arilo, heterociclilo y alquilo de C1-C10, estando sustituidos dicho arilo, heterociclilo y alquilo de C1-C10 opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C10 sustituido con un halógeno, éter de alquilo de C1-C10, carbonilo, oxima, -C(NNR3R4)R1, -COOR1, -CONR1R2, -OC(O)R1, -OC(O)OR1, -OC(O)NR1R2, -NR1R2, -NR3C(O)R1, -NR3C(O)OR1 y -NR3C(O)NR1R2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclilo y alquilarilo, o R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5 a 10 eslabones; y R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, heterociclilo, alquilarilo, -C(O)R1 o C(O)NR1R2; Z1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C6, arilo,heterociclilo, COOR1, CONR1R2, OH, éter de alquilo de C1-C6, -OC(O)R1, -OC(O)OR1, -OC(O)NR1R2, -NR1R2, -NR3C(O)R1, -NR3C(O)OR1, -NR3C(O)NR1R2, halógeno, -C(O)R1, -C(NR3)R1, -C(NOR3)R1 y -C(NNR3R4)R1; Z2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; Z1 y Z2 pueden formar juntos un anillo aromático condensado; n es un entero de 0 a 3; G se selecciona entre -COOR1, -C(O)COOR1, -CONR1R2, -CF3, -P(O)(OR1)(OR2), -S-R8, en las que: R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 o -C(O)R5; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6 y alquilo de C1-C6 sustituido; y B es oxígeno o -NR5; E se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C6 y una fracción de fórmula: y x es oxígeno, siempre que cuando E sea hidrógeno y G sea -COOH, -COOCH3, o una fracción de fórmula: A se selecciona del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, alquilo de C1-C6 sustituido y alquilo de C7-C10.
Description
4H-benzo[1.4]oxazin-3-ina
biológicamente activas.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
serie EE.UU. Nº 60/203.860, registrada el 12 de mayo de 2000.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevas
4H-benzo[1.4]oxazin-3-ina
útiles para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM) y complicaciones de la misma y trastornos
relacionados con el metabolismo de los lípidos y homeostasia
energética, como la obesidad. Más en particular, los compuestos
actúan a través del receptor gamma activado por proliferador de
peroxisoma (PPAR\gamma). Los compuestos en la serie son
moduladores de
PPAR\gamma.
PPAR\gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
La diabetes es una enfermedad causada por
múltiples factores y que se caracteriza por hiperglucemia que puede
estar asociada con una mayor mortalidad o una mortalidad prematura
debido a un mayor riesgo de enfermedades microvasculares y
macrovasculares como nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS),
hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular y enfermedad
cardiaca. La diabetes tipo I (IDDM) es el resultado de una
deficiencia genética de insulina, la hormona que regula el
metabolismo de glucosa. La diabetes tipo II es conocida como
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y se debe a
una profunda resistencia al efecto regulador de la insulina en el
metabolismo de los lípidos y la glucosa en los principales tejidos
sensibles a la insulina, es decir, músculo, hígado y tejido adiposo.
La resistencia a la insulina o la menor sensibilidad a la insulina
tiene como resultado una insuficiente activación de la insulina
para la absorción, la oxidación y el almacenamiento de la glucosa en
el músculo, y una represión inadecuada de la lipolisis de la
insulina en el tejido adiposo, así como una producción de glucosa y
secreción en el hígado. Muchos diabéticos de tipo II también son
obesos y se cree que la obesidad causa y/o exacerba muchos
problemas sociales y de salud, como por ejemplo enfermedades
cardíacas coronarias, accidentes cerebrovasculares, apnea del sueño
obstructiva, gota, hiperlipidemia, osteoartritis, reducción de la
fertilidad y un deterioro en la función psicosocial.
Se ha sugerido una clase de compuestos,
tiazolidinadionas (glitazonas), como capaces de mejorar muchos de
los síntomas de NIDDM al unirse a la familia de receptores receptor
activado por proliferador de peroxisoma (PPAR). Aumentan la
sensibilidad a la insulina del músculo, el hígado y el tejido
adiposo en diversos modelos animales de NIDDM con el resultado de
una corrección de los niveles en plasma elevados de glucosa,
triglicéridos y ácidos grasos libres no esterificados sin que se
produzca hipoglucemia. No obstante, se provocan efectos no
deseables en los estudios con animales y/o seres humanos, entre los
que se incluyen hipertrofia cardíaca, hemodilución y
toxicidad
hepática.
hepática.
La mayoría de los agonistas de PPAR\gamma cuyo
desarrollo está en curso tienen anillo de tiazolidinodiona como
estructura química común. Se ha demostrado que los agonistas de
PPAR\gamma son enormemente útiles para el tratamiento de NIDDM y
otros trastornos relacionados con la resistencia a la insulina.
Recientemente, se han aprobado troglitazona, rosiglitazona y
pioglitazona para el tratamiento de diabetes de tipo II. Existe
también una indicación del posible uso de derivados de
tiazolidinodiona con contenido en bencimidazol para el tratamiento
de trastorno de colon irritable (IBD), inflamación y cataratas (JP
10195057).
JP 09012576 (Yoshitake y cols.) describe
derivados de benzotiazina descritos como útiles agentes terapéuticos
para enfermedades del sistema circulatorio y glaucoma.
JP 09012575 (Hiroaki y cols.) describe derivados
de benzoxazina y benzotiazina descritos como útiles como fármacos
profilácticos y/o fármacos terapéuticos en hiperlipemia,
hiperglucemia, obesidad, enfermedades atribuibles a la
insuficiencia por tolerancia al azúcar, hipertensión, osteoporosis,
caquexia y complicaciones de la diabetes como retinopatía,
nefrosis, neuropatía, cataratas, enfermedad de arteria coronaria y
arteriosclerosis.
WO 99/20614 (Lohray y cols.) describe ácidos
\beta-aril-\alpha-oxisustituidos
alquilcarboxílicos descritos como compuestos
anti-obesidad e hipocolesterolémicos que pueden
tener una actividad agonista contra PPAR\alpha y PPAR\gamma y,
opcionalmente inhiben HMG CoA reductasa.
WO 97/17333 (Frechette y cols.) y las patentes
EE.UU. Nº 5.696.117 y 5.854.242 para Frechette y cols. describen
compuestos de benzoxazina y pirido-oxazina que
tienen una fracción de un fenilo condensado o piridilo condensado,
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos
para su producción y su uso en el tratamiento de infecciones
bacterianas.
\newpage
La patente EE.UU. Nº 5.859.051 para Adams y
cols. describe los siguientes acetilfenoles,
cuyos sustituyentes se describen en
el documento de referencia, descritos como útiles como compuestos
antiobesidad y antidiabéticos sin la fracción
tiazolidinodiona.
En WO 99/38845 (De La
Brouse-Elwood y cols.) se describen los siguientes
compuestos,
cuyos sustituyentes se describen en
el documento de referencia, que según se afirma modulan el receptor
de PPAR\gamma y se describen como útiles en el diagnóstico y
tratamiento de diabetes de tipo II (y complicaciones de la misma),
así como trastornos
inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I,
o un isómero óptico, diastereómero,
racemato o mezcla racémica del mismo, éster o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
A se selecciona entre arilo, heterociclilo y
alquilo de C_{1}-C_{10}, estando sustituidos
dicho arilo, heterociclilo y alquilo de
C_{1}-C_{10} opcionalmente con uno o más
miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con un halógeno, éter
de alquilo de C_{1}-C_{10}, carbonilo, oxima,
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1}, -COOR^{1},
-CONR^{1}R^{2}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1} y
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo y
alquilarilo, o R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar
un anillo de 5 a 10 eslabones; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo,
alquilarilo, -C(O)R^{1} o
C(O)NR^{1}R^{2};
Z^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo, heterociclilo,
COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, OH, éter de alquilo de
C_{1}-C_{6}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1},
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, halógeno,
-C(O)R^{1}, -C(NR^{3})R^{1},
-C(NOR^{3})R^{1} y
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1};
Z^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6};
Z^{1} y Z^{2} pueden formar juntos un anillo
aromático condensado;
n es un entero de 0 a 3;
G se selecciona entre -COOR^{1},
-C(O)COOR^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -CF_{3},
-P(O)(OR^{1})(OR^{2}), -S-R^{8},
en las
que:
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o -C(O)R^{5};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido; y
B es oxígeno o -NR^{5};
E se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} y una fracción de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
X es oxígeno, siempre que
cuando E sea hidrógeno y G sea -COOH,
-COOCH_{3}, o una fracción de fórmula:
A se selecciona del grupo que
consiste en arilo, heterociclilo, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido y alquilo de
C_{7}-C_{10}.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores de PPAR\gamma útiles para el tratamiento de NIDDM y
complicaciones de la misma, así como trastornos relacionados con el
metabolismo de los lípidos y homeostasia energética como
obesidad.
Como ejemplo ilustrativo de la invención se
puede citar una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se
han descrito antes. Entre los ejemplos ilustrativos de la invención
se incluye una composición farmacéutica obtenida al mezclar
cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención consiste en
un proceso para obtener una composición farmacéutica que comprende
el mezclado de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un modo de realización de la invención consiste
en el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un sujeto que padece de un trastorno en el
metabolismo de los lípidos y la glucosa.
Otro modo de realización de la invención
consiste en el uso de una dosis profilácticamente efectiva de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
inhibir el inicio de un estado patológico de un trastorno en el
metabolismo de los lípidos y la glucosa.
Para ilustrar mejor la invención se puede
mencionar el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula I, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato
o mezcla racémica del mismo, éster o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un sujeto que padece un trastorno en el metabolismo
de los lípidos y la glucosa, seleccionándose dicho trastorno entre
NIDDM, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión,
isquemia, accidente cerebrovascular, trastorno de colon irritable,
inflamación y cataratas.
También se incluye en la invención el uso de
cualquiera de los compuestos que se han descrito para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado
patológico seleccionado entre NIDDM, obesidad, nefropatía,
neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario
poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular,
enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación y
cataratas en un sujeto que lo necesita.
La presente invención proporciona
4H-benzo[1.4]oxazin-3-onas
de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, diastereómero,
racemato o mezcla racémica del mismo, éster o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
A se selecciona entre arilo, heterociclilo y
alquilo de C_{1}-C_{10}, estando sustituidos
dicho arilo, heterociclilo y alquilo de
C_{1}-C_{10} opcionalmente con uno o más
miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con un halógeno, éter
de alquilo de C_{1}-C_{10}, carbonilo, oxima,
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1}, -COOR^{1},
-CONR^{1}R^{2}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1} y
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo y
alquilarilo, o R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar
un anillo de 5 a 10 eslabones; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo,
alquilarilo, -C(O)R^{1} o
C(O)NR^{1}R^{2};
Z^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo, heterociclilo,
COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, OH, éter de alquilo de
C_{1}-C_{6}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1},
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, halógeno,
-C(O)R^{1}, -C(NR^{3})R^{1},
-C(NOR^{3})R^{1} y
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1};
Z^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6};
Z^{1} y Z^{2} pueden formar juntos un anillo
aromático condensado;
n es un entero de 0 a 3;
G se selecciona entre -COOR^{1},
-C(O)COOR^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -CF_{3},
-P(O)(OR^{1})(OR^{2}), -S-R^{8},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en las
que:
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o -C(O)R^{5};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido; y
B es oxígeno o -NR^{5};
E se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} y una fracción de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
x es oxígeno, siempre que
cuando E sea hidrógeno y G sea -COOH,
-COOCH_{3}, o una fracción de fórmula:
A se seleccione del grupo que
consiste en arilo, heterociclilo, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido y alquilo de
C_{1}-C_{10}.
Los compuestos de fórmula I en los que E es
alquilo de C_{1}-C_{6} o una fracción de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
son modos de realización
preferibles de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula I en los que A es
alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido y G es COOH o
COOCH_{3} son modos de realización preferibles de la presente
invención también.
Los compuestos que se indican a continuación son
modos de realización aún más preferibles de la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique de otro modo,
"alquilo" y "alcoxi" tal como se utilizan aquí, ya sea en
solitario o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas
lineales o ramificadas que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o
cualquier número dentro de este intervalo, sustituido opcionalmente
con uno o más grupos independientes, incluyendo, pero sin limitarse
sólo a ellos, H, halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo de
C_{1}-C_{10}, OH, amino, alcoxi, alquiltio,
arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,
COOR^{1}, y CONR^{1}R^{2} siendo R^{1} y R^{2} como se
han descrito anteriormente. Por ejemplo, entre los radicales
alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo,
3-(2-metil)butilo, 2-pentilo,
2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo,
2-hexilo, 2-metilpentilo y
similares. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a
partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes
descritos. Los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 8 carbonos de
anillo, preferiblemente de 5 a 7 carbonos de anillo. De manera
similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y
alquinas de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos
de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "Ar" represente arilo. A no ser
que se indique de otra forma "arilo", empleado en solitario o
en combinación con otros términos (v.g., ariloxi, ariltioxi,
arilalquilo), es un radical aromático que puede consistir en un
solo anillo o en varios anillos que están condensados entre sí o
unidos covalentemente. Entre los ejemplos de grupos arilo se puede
citar fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con uno o más
grupos independientes como H, halógeno; alquilo de
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, OH,
éter alquilo de C_{1}-C_{10}, éter de arilo o
heterociclilo, OC(O)R^{1},
OC(O)OR^{1}, OC(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}R^{2}, NR^{3}C(O)R^{1},
NR^{3}C(O)OR^{1} y
NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2} siendo R^{1} y R^{2}
como se han descrito anteriormente. Cuando Z^{1} y Z^{2} tal
como se han descrito antes forman un anillo de arilo condensado, el
anillo aromático está condensado con la fracción fenilo de
benzoxazina en la fórmula I.
"Heterociclilo" o "heterociclo" es un
sistema de anillo simple o condensado, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que consiste en átomos de carbono y de uno a
tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo
heterociclilo puede estar unido con cualquier heteroátomo o átomo de
carbono que tenga como resultado la creación de una estructura
estable. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol,
imidazol, morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol,
pirrolidina, piperidina y bencimidazol. El "Heterociclilo" o
"heterociclo" pueden estar sustituidos por uno o más grupos
independientes incluyendo, sin limitarse sólo a ellos H, halógeno,
oxo, OH, alquilo de C_{1}-C_{10}, amino y
alcoxi.
Se pretende que la definición de cualquiera de
los sustituyentes o variable en una localización en particular de
la molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de
esa molécula. Debe entenderse que los sustituyentes o los patrones
de sustitución de los compuestos de la presente invención pueden ser
seleccionados por las personas especializadas en la técnica para
proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se
puedan sintetizar fácilmente a través de técnicas conocidas en la
especialidad así como los métodos que se señalan aquí.
Se pretende que, tal como se utiliza aquí, el
término "composición" abarque un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente,
de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible un ser humano, que haya sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
Dentro de la especialidad se conocen los métodos
para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente adecuadas
para la composición farmacéutica de la presente invención. La
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se
utiliza aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente
farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un
sistema de tejidos, animal o humano, buscada por el investigador,
veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el
alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se
está
tratando.
tratando.
El término "cantidad profilácticamente
efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente
farmacéutico que inhibe en un sujeto el inicio de un trastorno tal
como pretende el investigador, veterinario, médico u otro
especialista clínico, interviniendo en el retraso de dicho trastorno
a través de la modulación de la actividad de
PPAR\gamma.
PPAR\gamma.
Dependiendo del entorno biológico (v.g., tipo de
célula, estado patológico del huésped, etc.), estos compuestos
pueden activar o bloquear las acciones de PPAR\gamma. La utilidad
de los compuestos para tratar trastornos en el metabolismo de los
lípidos y la glucosa se puede determinar con arreglo a los
procedimientos aquí descritos. La presente invención, por lo tanto,
proporciona el uso de cualquiera de los compuestos, tal como se han
definido aquí, en una cantidad efectiva para tratar dichos
trastornos para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos en el metabolismo de los lípidos y la glucosa en un
sujeto que lo necesita. El compuesto puede administrarse a un
paciente a través de cualquiera de las rutas de administración
convencionales, incluyendo, sin limitarse sólo a ellas,
intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y
parenteral.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
la presente invención en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente
entre aproximadamente 100 y 500 mg, del compuesto y puede
constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Entre los vehículos se incluyen los
excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, sin
limitarse sólo a ellos, aglutinantes, agentes de suspensión,
lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes
y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración
oral incluyen formas sólidas como píldoras, tabletas, gotas,
cápsulas (incluyendo cada una de ellas formulaciones de liberación
inmediata, liberación cronometrada y liberación sostenida),
granulados y polvos y formas líquidas como soluciones, siropes,
elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para
administración parenteral incluyen soluciones esterilizadas,
emulsiones y
suspensiones.
suspensiones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, se mezclan a fondo uno o más compuestos de
fórmula I o una sal de los mismos, según la presente invención, como
ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las
técnicas de composición farmacéutica convencionales, pudiendo
adoptar el vehículo una amplia gama de formas dependiendo de la
forma de preparación deseada para la administración, v.g., oral o
parenteral, como por ejemplo intramuscular. En la preparación de las
composiciones en la forma de dosis oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para
las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo, suspensiones,
elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se
incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes,
conservantes, agentes colorantes y similares; para las
preparaciones orales sólidas como por ejemplo polvos, cápsulas,
gotas, gotas de gel y tabletas, entre los vehículos y aditivos
adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de
granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares. Dada su facilidad de administración, las tabletas y las
cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa,
empleándose evidentemente para ello vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, se puede revestir las tabletas con azúcar o
revestirse entéricamente a través de las técnicas convencionales.
Para uso parenteral, el vehículo consiste normalmente en agua
esterilizada, si bien se pueden incluir otros ingredientes como por
ejemplo, ingredientes para favorecer la solubilidad o para fines
conservantes. Se pueden preparar también suspensiones inyectables,
en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de
suspensión y similares apropiados. Las composiciones farmacéuticas
de la invención contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta,
cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, la cantidad de
ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva,
tal como se ha descrito. Las composiciones farmacéuticas de la
invención contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula,
polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, de
aproximadamente 0,01 mg a 30 mg/kg de peso corporal al día.
Preferiblemente, el intervalo es el comprendido entre
aproximadamente 0,03 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal al
día, siendo sobre todo preferible de aproximadamente de 0,05 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos
pueden administrarse en un régimen de 1 a 2 veces al día. No
obstante, se pueden variar las dosis dependiendo de las necesidades
del paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y el
compuesto que se esté empleando. Se puede aplicar el uso de
administración diaria o dosificación
post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones se
encuentran en forma de dosis unitaria como tabletas, píldoras,
cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales
esterilizadas, pulverizadores líquidos o en aerosol con medidor,
gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para
administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o
para administración por inhalación o insuflado. Alternativamente,
la composición puede presentarse en una forma adecuada para una
administración semanal o mensual; por ejemplo, se puede adaptar una
sal insoluble del compuesto activo, como por ejemplo una sal de
decanoato, para proporcionar una preparación depot para inyección
intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, como tabletas,
se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado convencionales como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y
otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una
composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Al referirse a estas
composiciones de formulación previa como homogéneas, se pretende
indicar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda
la composición de manera que se puede subdividir la composición
fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas, como tabletas,
píldoras y cápsulas. Esta composición de formulación previa sólida
se subdivide entonces en formas de dosis unitaria del tipo que se
ha descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500
mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o
píldoras de la nueva composición se pueden revestir o, si no,
componer, para proporcionar una forma de dosis que dé lugar a la
ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora
pueden comprender un componente de dosis interna o dosis externa,
encontrándose éste último en la forma de una envuelta sobre el
primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se
retrase su liberación. Se pueden emplear diversos materiales para
dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos
materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales como
shellac, alcohol cetílico o acetato de
celulosa.
celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
siropes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de
algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los
agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones
acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto,
acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metil
celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en
agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados
también pueden incluir las gomas sintéticas o naturales, como por
ejemplo tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para la
administración parenteral, son deseables las suspensiones y
soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen
generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea una
administración intravenosa.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o se
puede administrar el total de la dosis diaria en dosis divididas, en
dos, tres o cuatro veces al día. Por otra parte, los compuestos de
la presente invención se pueden administrar en forma intranasal, por
vía tópica, con el uso de vehículos intranasales adecuados, o por
vía de parches en la piel, conocidos entre las personas
especializadas en esta técnica. Para su administración en forma de
un sistema de administración transdérmica, la administración de la
dosis será naturalmente continua en lugar de intermitente a lo largo
del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede
combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no
tóxico, oral como por ejemplo etanol, glicerol, agua y similares.
Por otra parte, cuando sea deseable o necesario, se pueden
incorporar además aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes
disgregantes y agentes colorantes, en la mezcla. Entre los
aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas, como acacia, tragacanto y oleato sódico, estearato
sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin
limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de
xantana y similares.
La dosis diaria de los productos puede variar
dentro de un amplio intervalo comprendido entre 1 y 1000 mg por ser
humano adulto al día. Para administración oral, es preferible
proporcionar las composiciones en forma de tabletas que contienen
de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
150, 200, 250, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste sintomático de la dosis en el paciente en tratamiento.
Generalmente, se suministra una cantidad efectiva del fármaco a un
nivel de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día. En particular, el
intervalo es el comprendido entre aproximadamente 0,03 y
aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal al día, y más en
particular, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10 mg/kg de
peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un
régimen de 1 a 2 veces al
día.
día.
Las dosis óptimas de administración pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en la
técnica y variarán según el compuesto utilizado en particular, el
modo de administración, la concentración de la preparación, el modo
de administración y el avance del estado patológico. Por otra parte,
los factores asociados con el paciente en particular que se esté
tratando, incluyendo, la edad del paciente, su peso, la dieta y el
momento de administración, tendrán como resultado la necesidad de
ajustar la dosis.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse también en forma de sistemas de administración de
liposoma, como por ejemplo pequeñas vesículas unilamerales,
vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los
liposomas pueden formarse a partir de diversos lípidos, incluyendo,
pero sin limitarse sólo a ellos, lípidos anfipáticos como
fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas,
fosfatidilcolinas, cardiolipinas, fosfatidilserinas,
fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles,
diacil trietilamonio propanos, diacil dimetilamonio propanos y
estearilamina, lípidos neutros como triglicéridos y combinaciones
de los mismos. Pueden contener colesterol o pueden estar libres de
colesterol.
De la fórmula I se puede deducir que algunos de
los compuestos de la invención pueden tener uno o más átomos de
carbono simétricos en su estructura. Se pretende que queden
incluidos dentro del alcance de la presente invención las formas
isómeras estereoquímicamente puras de los compuestos así como sus
racematos. Las formas isómeras estereoquímicamente puras se pueden
obtener aplicando los principios conocidos en la especialidad. Se
pueden separar los diastereómeros a través de métodos de separación
físicos, como cristalización fraccionada y técnicas de
cromatografía, y también se pueden separar los enantiómeros entre sí
a través de la cristalización selectiva de las sales diastereómeras
con ácidos o bases ópticamente activos o por cromatografía quiral.
Asimismo, se pueden preparar los estereoisómeros puros por síntesis
a partir los materiales de partida estereoquímicamente puros
apropiados o aplicando reacciones estereoselectivas.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden tener isómeros trans- y cis. Por otra parte,
cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la
invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, se pueden
separar estos isómeros a través de técnicas convencionales como por
ejemplo cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden
preparar como un único estereoisómero o en la forma racémica, como
una mezcla de algunos estereoisómeros posibles. Las formas no
racémicas se pueden obtener por síntesis o resolución. Los
compuestos se pueden resolver por ejemplo en sus enantiómeros
componentes a través de las técnicas convencionales, como por
ejemplo la formación de pares diastereómeros por formación de sal.
Los compuestos se pueden resolver asimismo por unión covalente con
un auxiliar quiral, seguido de separación cromatográfica y/o
separación cristalográfica, y eliminación del auxiliar quiral.
Alternativamente, se pueden resolver los compuestos aplicando la
cromatografía quiral. Se pretende que el alcance de la presente
invención cubra dichos isómeros o estereoisómeros por sí mismos,
así como las mezclas de isómeros cis- y trans-, las mezclas de
diastereoisómeros y también las mezclas racémicas de enantiómeros
(isómeros ópticos).
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
las moléculas en cuestión. Esto se puede conseguir por medio de los
grupos de protección convencionales, como por ejemplo los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons,
1999. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa
posterior conveniente aplicando los métodos conocidos dentro de la
especialidad.
La presente invención quedará mejor comprendida
haciendo referencia a los esquemas y ejemplos que se exponen a
continuación, si bien las personas especializadas en este campo
podrán apreciar fácilmente que son solamente ilustrativos de la
invención, que se describe de forma más completa en las
reivindicaciones adjuntas.
En las patentes EE.UU. Nº 5.696.117 y 5.854.242,
ambas para Frechette y cols., y WO 97/17333 (Frechette y cols.) se
describe la síntesis de compuestos de fórmula I en los que E es
hidrógeno, incorporándose en el presente documento todos estos
documentos citados como referencia.
Los compuestos de fórmula I se pueden
sintentizar tal como se señala en los siguientes esquemas y
ecuaciones.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
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De acuerdo con el esquema 1, cuando Ar, Z^{1},
Z^{2}, A, G y n son como se han descrito antes, se pueden obtener
las
4H-benzo[1.4]oxazin-3-onas
por conversión del fenol de fórmula 1, un compuesto conocido o un
compuesto que se puede preparar a través de los métodos conocidos en
la especialidad, al éter de fórmula 2 y por reducción para producir
los compuestos de fórmula 3 correspondientes. Alternativamente, los
compuestos de fórmula 3 se pueden obtener haciendo reaccionar
con el aminofenol de fórmula 4, un
compuesto conocido o un compuesto que se puede preparar a través de
los métodos conocidos en la especialidad. La protección secuencial
del alcohol primario y la sustitución de la amida produce los
compuestos de fórmula 5 correspondientes. La desprotección del
alcohol da los compuestos de fórmula 6 correspondientes que se
pueden convertir además al éter alquil arílico de fórmula Ia por
adición de HO-Ar-(CH_{2})_{n}G' (G' es G
tal como se ha descrito anteriormente distinto a -COOH), que se
distribuye en el comercio y/o se puede preparar fácilmente a través
de métodos conocidos. Por consiguiente, la desprotección del éster
al ácido da lugar al producto deseado de fórmula Ib. Las condiciones
para las etapas anteriores se describen de forma más completa en la
patente EE.UU. Nº 5.696.117 y 5.854.242, ambas para Frechette y
cols. y WO 97/17333 (Frechette y
cols.).
Para obtener los compuestos de fórmula I, en la
que E es alquilo de C_{1}-C_{6}, se pueden
exponer los compuestos de fórmula 5 a una base como por ejemplo
NaH, LDA, o butillitio seguido de haluro de
C_{1}-C_{6} (Cl, Br o I) para producir los
compuestos correspondientes de fórmula 9, tal como se muestra en la
ecuación 1, representando P un grupo protector apropiado. Se pueden
elaborar los compuestos de fórmula 9 para dar los productos finales
que se muestran en el esquema 1. Este procedimiento se aplica
también a los compuestos de fórmula I en los que X es H.
Cuando E es
los compuestos de fórmula I se
pueden obtener tal como se muestra en la ecuación 2 y el esquema 2,
siendo P y P' grupos protectores apropiados y Z^{1}, Z^{2}, A,
G y y n son como se han descrito anteriormente, por sustitución del
\alpha-bromo-y-butirolactona
en el esquema 1 por un reactivo como por ejemplo
10.
Tal como queda representado en la ecuación 2, el
tratamiento de \gamma-butirolactona con una base
como por ejemplo diisopropilamida de litio, y un electrófilo, como
por ejemplo bromuro de
2-(terc-butildimetilsiloxi)etilo, después
una base, como diisopropilamida de litio, y un agente de bromado,
como tetrabromuro de carbono, daría lugar al reactivo 10.
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Esquema
2
De acuerdo con el esquema 2, se pueden obtener
4H-benzo[1.4]oxanin-3-onas
por conversión del fenol 1 al éter 11 en presencia del reactivo 10
tal como describen Frechette y cols. La conversión se puede llevar
a cabo con un reactivo básico como por ejemplo un carbonato de metal
alcalino o un hidróxido de metal alcalino, en un disolvente polar
no prótico, como DMF (N,N-dimetilformamida) o THF,
con o sin calentamiento. Se puede reducir el éter alquilarílico
resultante para producir 12 con un reactivo como por ejemplo gas
hidrógeno o formiato de amonio y un catalizador, como paladio o
platino, en un disolvente apropiado, como metanol, etanol o acetato
de etilo, a una temperatura apropiada, preferiblemente la
comprendida entre la temperatura ambiente y 50ºC. Alternativamente,
se pueden obtener los compuestos de fórmula 12 a partir de
aminofenol 4, por tratamiento de 4 con una base, como por ejemplo
un hidruro de metal alcalino, en un disolvente polar no prótico,
como DMF o TF, y el reactivo 10, con o sin calentamiento. Se puede
proteger el alcohol primario con un reactivo como cloruro de
terc-butildimetilsililo e imidazol en un disolvente
polar no prótico como DMF o THF, con o sin calentamiento. La
sustitución de la amida por desprotonación con una base, como
hidruro de metal alcalino, en un disolvente no prótico como DMF o
THF, y la adición de un haluro de alquilo puede producir los
compuestos de fórmula 13 correspondientes. La desprotección
selectiva del alcohol puede dar los compuestos de fórmula 14. La
selección de los métodos de desprotección puede variar según la
selección de los grupos de protección, empleando métodos como los
descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W.
McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley
& Sons, 1999. Se puede obtener el éter alquil arílico 15 a
través de una reacción, como por ejemplo, la reacción de Mitsunobu,
tal como describen Frechette, y cols. La desprotección del alcohol y
la formación del segundo éter alquil arílico a través de una
reacción como por ejemplo la reacción de Mitsunobu puede dar lugar a
los compuestos de fórmula Ic. Estos procedimientos también se
aplican a los compuestos de fórmula I en los que X es H.
Esquema
3
De acuerdo con el esquema 3, se pueden obtener
las
4H-benzo[1.4]oxanin-3-onas
por conversión de los compuestos de fórmula 17 (conocidos u
obtenidos) a los compuestos de fórmula 19 a través de los métodos de
la bibliografía. Por ejemplo, en el método de Buchwald (J. Am.
Chem. Soc. 1996, 118, 7215) se emplea un catalizador de paladio y
compuestos de la fórmula 18. Se puede llevar a cabo la escisión del
éter metílico de varias formas, tal como se describe en T.W. Greene
& P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera
edición, John Wiley & Sons, 1999. La selección de los métodos
de desprotección puede encontrarse también en Protective Groups, en
Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los compuestos de
fórmula 20 resultantes se pueden utilizar para la síntesis del
producto final 22 deseado con el método de las patentes EE.UU. Nº
696.117 y 5.854.242 ambas para Frechette y cols. y WO 97/17333
(Frechette y cols.) señalados en el esquema 1. Por consiguiente,
los compuestos de fórmula 20 se pueden tratar con una base, como por
ejemplo un hidruro de metal alcalino, en un disolvente polar no
prótico, como DMF o THF, y 2-bromobutirolactona, con
o sin calentamiento, para proporcionar compuestos de fórmula 21.
Los compuestos de fórmula Id pueden obtenerse a través de una
reacción como por ejemplo la reacción de Mitsunobu. Estos
procedimientos se aplican también a los compuestos de fórmula I en
los que X es H.
Los ejemplos que se exponen a continuación
tienen como fin ilustrar la invención sin limitarla.
Ejemplo
1
Se enfrió una mezcla de
2-nitrofenol (20 g, 0,14 moles) y K_{2}CO_{3}
(25,2 g, 0,18 moles) en 280 mL de DMF a 0ºC. Se añadió
2-bromobutirolactona, gota a gota, se agitó la
reacción durante 45 minutos a 0ºC, después se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas (h). Se vertió la mezcla en 2 L de agua que
contenía aproximadamente 200 g de sal y se lavó la solución con 6 x
100 mL de 1:1 éter dietílico/acetato de etilo. Se lavaron las
sustancias orgánicas combinadas con 2 x 100 mL de K_{2}CO_{3}
acuoso saturado, 5 x 100 mL de agua y 100 mL de salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se eliminó el disolvente al vacío
para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino
(21,88 g, 0,1 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,84 (d, 1H, J = 7,9),
7,57 (t, 1H, J = 7,5), 7,49 (d, 1H, J = 7,9), 7,16 (t, 1H, J =
7,5), 5,03 (t, 1H, J = 7,4), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H),
2,8-2,6 (m, 2H).
Ejemplo
2
Se suspendió el producto intermedio 1 (21,88 g,
0,1 moles) en 200 ml de etanol y 200 mL de EtOAc (acetato de
etilo), a continuación, se agitó durante toda la noche con Pd/C al
10% y H_{2} (45 psi - 3,06 atm) a temperatura ambiente. Se filtró
la solución a través de Celite y se eliminó el disolvente al vacío.
Se disolvió el producto bruto en 200 DMF anh., se añadió imidazol
(14,1 g, 0,21 moles) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió
cloruro de terc-butildimetilsililo (31,2 g, 0,21
moles) como un sólido y se agitó la solución durante toda la noche
bajo N_{2}, a medida que se descongelaba el baño. Se vertió la
reacción en 1,4 L de agua que contenía aproximadamente 200 g de sal
y se lavó con 4 x 150 mL de éter dietílico/EtOAc 4:1. Se lavaron las
sustancias orgánicas combinadas con 6 x 100 mL de agua y 100 mL de
salmuera. Se secaron las sustancias orgánicas (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se eliminó el disolvente al vacío. Se aisló el
producto por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo. Se obtuvo un producto intermedio 2 como un sólido volátil
(7.0 g, 0,022 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 6,89 (m, 3H), 6,80 (m,
1H), 4,70 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,83
(s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Ejemplo
3
Se enfrió una solución del producto intermedio 2
(12,8 g, 0,04 moles) en 400 mL de DMF anh., bajo N_{2}, a 0ºC. Se
añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 75%, 1,47 g, 0,046
moles) en dos porciones de 0,73 g a intervalos de cinco minutos
entre cada adición. Se agitó la solución durante 40 minutos más a
0ºC. Se añadió
6-cloro-2-hexanona
(5,6 g, 0,04 moles) en 20 mL de DMF, gota a gota, se reemplazó el
baño de hielo por un baño de aceite y se agitó la solución a 65ºC
durante 17 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se
vertió en 1,5 L de agua que contenía aproximadamente 200 g de sal.
Se lavó la mezcla acuosa con 4 x 125 mL de éter dietílico/acetato
de etilo 1:1. Se lavaron las sustancias orgánicas combinadas con 6 x
125 mL de agua y 125 mL de salmuera. Se secaron las sustancias
orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se eliminó el
disolvente al vacío. Se aisló el producto por cromatografía sobre
gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvo el producto
intermedio 3 como un aceite incoloro (13,5 g, 0,034 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 6,92 (m, 4H), 4,63 (dd,
1H, J = 9,9, 3,7), 3,85-3,69 (m, 4H), 2,41 (ancho t,
2H), 2,17 (m y s, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,58 (m, 4H), 0,82 (s, 9H),
0,07 (s, 6H).
Ejemplo
4
Se disolvió el producto intermedio 3 en 40 mL de
metanol y 4 mL de agua. Se añadió ácido metanosulfónico (0,5 mL) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente al vacío y se aisló el producto por
cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se
obtuvo el producto intermedio 4 como un aceite incoloro (7.73 g,
0,027 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 6,77 (m, 4H), 4,51 (dd,
1H, J = 8,9, 4,5), 3,70 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,29 (ancho t, 2H),
1,91 (m y s, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,42 (m, 4H).
Ejemplo
5
Se enfrió una solución del producto intermedio 4
(8,75 g, 0,029 moles),
(2-hidroxifenil)acetato de metilo (7,48 g,
0,045 moles) y tributilfosfina (11,2 mL, 0,045 moles) en 500 mL de
benceno anhidro, bajo N_{2}, a 4ºC. Se añadió
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (11,34 g, 0,045 moles) en
una porción y se agitó la solución con un agitador de varilla, a
temperatura ambiente, durante toda la noche. Se lavó la fase
orgánica con 4 x 50 mL de NaOH 2N, 50 mL de agua y 50 mL de
salmuera. Se secaron las sustancias orgánicas (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el
producto por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo. Se obtuvo el compuestos 77 como un aceite incoloro (8,58
g, 0,02 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,5, 4,0), 4,19 (m, 2H), 3,93 (ancho t,
2H), 3,61 y 3,60 (dos singletes, 5H), 2,51 (m, 3H), 2,13 (m y s,
4H), 1,66 (m, 4H).
Ejemplo
6
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Se enfrió una solución del compuesto 77 (0,5 g,
1,13 moles) en 10 mL de THF a 0ºC. Se añadió LiOH (0,143 g, 3,4
mmoles) en 5 mL de agua en una porción. Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante toda la noche, al aire libre. Se
diluyó la solución con 25 mL de agua y 4 mL de HCl 1N. Se extrajo
con diclorometano. Se lavaron las sustancias orgánicas combinadas
con una combinación de agua/salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se filtró. Se obtuvo el compuesto 78 como un aceite incoloro (0,41
g, 0,96 mmoles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,83 (dd, 1H, J = 9,0, 3,6), 4,20 (m, 2H), 3,93 (m, 2H),
3,65 (d, 1H, J = 16,0), 3,59 (d, 1H, J = 16,0), 2,50 (m, 3H), 2,13
(m y s, 4H), 1,65 (m, 4H).
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Ejemplo
7
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Se disolvió el compuesto 78 (4,72 g, 0,011
moles) en 200 mL de etanol y lutidina (2,6 mL, 0,022 moles). Se
añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3,8 g, 0,055 moles) y se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente, se extrajo el residuo en acetato de etilo y agua, a
continuación, se lavó otra vez con HCl 0,1 N y agua. Se secaron las
sustancias orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se eliminó
el disolvente. Se obtuvo el compuesto 79 como un sólido blanco.
^{1}H (CDCl_{3}): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m,
6H), 4,87 (dd, 1H, J = 9,5, 3,6), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,91
(m, 1H), 3,65 (d, (1H, J = 15,3), 3,59 (d, 1H, J = 15,3), 2,50 (m,
1H), 2,4-2,1 (m, 3H), 1,9 (s, isómero principal,
aprox. 3H) y 1,82 (s, isómero menor), 1,7-1,4 (m,
4H).
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Ejemplo
8
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Se trató una suspensión espesa del compuesto 78
(0,2 g, 0,00046 moles) en 10 mL de etanol con borohidruro sódico
(0,012 mg, 0,00031 moles), a continuación se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo
con acetato de etilo. Se secaron las sustancias orgánicas
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se obtuvo
el compuesto 81 como un aceite incoloro (0,052 g, 0,00012
moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m,
6H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,4, 3,9), 4,23 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J =
7,5), 3,80 (m, 1H), 3,61 y 3,60 (dos singletes, 5H), 2,49 (m, 1H),
2,23 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,19 (d, 3H, J =
6,0).
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Ejemplo
9
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Se preparó a partir del compuesto 81 (0,052 g,
0,00012 moles) de manera análoga a la del método D. Se obtuvo el
compuesto 82 como un aceite incoloro (0,040 g, 0,0001 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m,
6H), 4,87 (ancho d, 1H), 4,4-3,8 (m, 6H), 3,59 (s,
2H), 2,49 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,9
(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se enfrió trifluoruro de
(dietilamino)sulfuro (4,0 mL, 0,031 moles) a 0ºC y se añadió
6-bromohexan-1-ol
(2,0 mL, 0,015 moles), gota a gota. Se calentó la mezcla a 35ºC
durante 4 horas, a continuación, se vertió cuidadosamente en agua
con hielo. Se lavó la fase acuosa con cloruro de metileno. Se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el
disolvente al vacío. Se purificó
1-bromo-6-fluorohexano
por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/cloruro de
metileno (2,1 g, 0,012 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 4,45 (dt, 2H, J = 47,3,
6,0), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 1,9-1,1 (m, 8H).
Ejemplo
11
Se preparó a partir del producto intermedio 2
(3,3 g, 0,011 moles) y
1-bromo-6-fluorohexano
(2,0 g, 0,011 moles) de manera análoga a la del método A. Se obtuvo
el producto intermedio 6 como un aceite incoloro (2,9 g, 0,007
moles).
EM (MH^{+}): m/z = 410.
Ejemplo
12
Se preparó a partir del producto intermedio 6
(2,9 g, 0,007 moles) de manera análoga a la del método B. Se obtuvo
el producto intermedio 7 como un aceite incoloro (1,9 g, 0,006
moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,02 (m, 4H), 4,69 (t, 1H,
J = 7,0), 4,44 (dt, 2H, J = 47,3, 6,0), 3,88 (m, 4H), 2,37 (t, 1H,
J = 5,8), 2,21 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,46 (m, 4H).
Ejemplo
13
Se preparó a partir del producto intermedio 7
(1,8 g, 0,006 moles) de manera análoga a la del método C. Se obtuvo
el compuesto 90 como un aceite incoloro (2,2 g, 0,005 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28 -6,89 (m, 8H), 4,76
(dd, 1H, J = 9,5, 4,0), 4,44 (dt, 2H, J = 47,3, 6,0), 4,19 (m, 2H),
3,93 (ancho t, 2H), 3,61 y 3,60 (dos singletes, 5H), 2,50 (m, 3H),
2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,57 (m, 4H).
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Ejemplo
14
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Se calentó una solución del compuesto 90 (2,1 g,
0,005 moles) en 25 mL de metanol y 5 mL de NaOH 2N a 55ºC. Se agitó
la solución durante dos horas, al aire libre. Se diluyó la solución
con 25 mL de agua y 2 mL de HCl 6N. Se extrajo con diclorometano.
Se lavaron las sustancias orgánicas combinadas con una combinación
de agua/salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se obtuvo
el compuesto 91 como un aceite incoloro, a continuación, se
cristalizó en pentano/éter dietílico (1,8 g, 0,004 mmoles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,86 (dd, 1H, J = 9,1, 3,6), 4,20 (m, 2H), 4,44 (dt, 2H, J
= 47,2, 6,1), 4,21 (m, 2H), 3,93 (ancho, t, 2H), 3,66 (d, 1H, J =
16,0) y 3,59 (d, 1H, J = 16,0), 2,40 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,68
(m, 4H), 1,45 (m, 4H).
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Ejemplo
15
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Se preparó a partir del producto intermedio 1
(15,00 g, 0,049 moles) y 1-yodohexano(7,2 mL,
0,049 moles) de manera análoga a la del método A. Se obtuvo el
producto intermedio 8 como un aceite incoloro (18,03 g, 0,046
moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,0 (m, 4H), 4,72 (dd, 1H,
J = 10,0, 3,6), 3,95-3,75 (m, 4H), 2,17 (m, 1H),
1,93 (m, 1H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (s, 12H), 0,07 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo
16
Se preparó a partir del producto intermedio 8
(18,3 g, 0,046 moles) de manera análoga a la del método B. Se
obtuvo el producto intermedio 9 como un aceite incoloro (11,16 g,
0,04 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,01 (m, 4H), 4,69 (t, 1H,
J = 7,0), 3,88 (m, 4H), 2,44 (t, 1H, J = 5,8), 2,20 (m, 2H), 1,65
(m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (ancho t, 3H).
Ejemplo
17
Se preparó a partir del producto intermedio 9
(1,13 g, 0,004 moles) y éster dietílico de ácido
2-(hidroxibencil)-fosfónico (J. Org. Chem.
1983, 48, 4768; 1,0 g, 0,04 moles) de manera análoga a la del método
C. Se obtuvo el compuesto 14 como un aceite incoloro (1,6 g, 0,003
moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-6,7
(m, 8H), 4,81 (dd, 1H, J = 9,2, 4), 4,4-3,9 (m, 8H),
3,24 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,64 (m, 2H),
1,5-1,2 (m, 14H), 0,89 (ancho t, 3H).
Ejemplo
18
Se enfrió una solución del compuesto 14 (0,5 g,
0,001 moles) en 25 mL de HCl 6N a reflujo durante toda la noche, al
aire libre. Se extrajo con 4 x 20 mL de diclorometano. Se lavaron
las sustancias orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. Se eliminó el disolvente al
vacío. Se obtuvo el compuesto 15, contaminado con el semi-éster,
como un aceite incoloro (0,25 g, 0,0005 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-6,7
(m, 8H), 4,90 (m, 1H), 4,3-3,8 (m, 6H), 3,19 (m,
2H), 2,53 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,64 (m, 2H),
1,5-1,2 (m, 8H), 1,14 (t, a partir del
semi-ester), 0,89 (ancho t, 3H).
EM (M^{-}): m/z = 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del producto intermedio 9
(11,16 g, 0,04 moles) de manera análoga a la del método C. Se
obtuvo el producto intermedio 10 como un aceite incoloro (9,7 g,
0,023 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,4, 4), 4,28-4,21 (m,
2H), 3,92 (t, 2H, J = 7,7), 3,60 (dos singletes, 5H), 2,49 (m, 1H),
2,23 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 0,89 (ancho t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del producto intermedio 10
(26,5 g, 0,062 moles) de manera análoga a la del método D. Se
obtuvo el producto intermedio 11 por cristalización a partir de
pentano y éter dietílico (21,5 g, 0,052 moles). p.f.
80,0-81,5ºC.
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,88 (dd, 1H, J = 9,0, 3,5), 4,20 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J =
7,8 (3,67 (d, 1H, J = 16,0), 3,60 (d, 1H, J = 16,0), 2,43 (m, 1H),
2,23 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,88 (ancho t, 3H).
\newpage
Ejemplo
21
Se disolvió el producto intermedio 11 (0,1 g,
0,00024 moles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}, a temperatura
ambiente. Se añadió carbonil diimidazol (0,079 g, 0,0005 moles) y se
agitó durante 2 horas. Se añadió gas amoníaco en exceso y se agitó
la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó
el producto por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto 11 como un sólido
blanco (0,068 g, 0,00017 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-6,89
(m, 8H), 4,78 (dd, 1H, J = 8,2, 4,4), 4,25 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J =
7,1), 3,58 (d, 1H, J = 14,8), 3,52 (d, 1H, J = 14,8) 2,50 (m, 1H),
2,37 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (ancho t, 3H).
Ejemplo
22
Se preparó a partir del producto intermedio 9
(0,61 g, 0,0022 moles) y éster metílico de ácido
2-hidroxi-\alpha-oxo-bencenoacético
(0,4 g, 0,0022 moles). Se obtuvo el compuesto 12 como un aceite
incoloro (0,48 g, 0,0011 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,88 (d, 1H, J = 7,4),
7,58 (t, 1H, J = 6,5), 6,99 (m, 6H), 4,65 (dd, 1H, J = 9,6, 3,9),
4,57 (t, 2H, J = 7,4), 4,32 (m, 1H), 3,87 (s y m, 4H), 2,49 (m, 1H),
2,24 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,88 (ancho t, 3H).
Ejemplo
23
Se preparó a partir del compuesto 12 (0,2 g,
0,0005 moles) de manera análoga a la del método E. Se obtuvo el
compuesto 13 como un sólido blanco a partir de acetona (0,038 g,
0,0001 moles).
^{1}H (CD_{3}OD): 7,83 (d, 1H, J = 7,9),
7,55 (t, 1H, J = 6,9), 7,02 (m, 6H), 5,00 (dd, 1H, J = 9,7, 3,9),
4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,20 (m,
1H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 0,90 (ancho t, 3H).
Ejemplo
24
Se disolvieron ácido
6-bromohexanoico (10,0 g, 0,051 moles), alcohol
bencílico (6,1 g, 0,056 moles) y DMAP (dimetilaminopiridina, 0,63
g, 0,005 moles) en 100 mL de CH_{2}Cl_{2}, a continuación, se
enfrió a 0ºC. Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 10,8 g, 0,056 moles) y se agitó la mezcla de reacción durante
toda la noche, a temperatura ambiente. Se diluyeron las sustancias
orgánicas con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, NaHCO_{3}
acuoso y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se eliminó el disolvente. Se obtuvo el producto intermedio
12 como un aceite incoloro (11,6 g, 0,04 moles).
EM (MH^{+}): m/z = 286.
Ejemplo
25
Se preparó a partir del producto intermedio 2
(7,5 g, 0,024 moles) y el producto intermedio 12 (7,0 g, 0,025
moles) de manera análoga a la del método A. Se obtuvo el producto
intermedio 13 como un aceite incoloro (13 g, 0,024 moles).
EM (MH^{+}): m/z = 512.
Ejemplo
26
Se disolvió el producto intermedio 13 (13,7 g,
0,027 moles) en 50 mL de THF (tetrahidrofurano). Se añadió fluoruro
de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 15,5 mL) y se continuó agitando
bajo N_{2} durante 5 horas. Se eliminó el disolvente, se extrajo
el residuo en éter y se lavó con agua. Se aisló el producto por
cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo. Se
obtuvo el producto intermedio 14 como un aceite incoloro (10 g,
0,025 mmoles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,34 (m, 5H), 7,00 (m,
4H), 5,10 (s, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 5,6), 3,87 (m, 4H), 2,36 (t,
2H, J = 7,3), 2,19 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,37 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del producto intermedio 14
(5,0 g, 0,013 moles) de manera análoga a la del método C. Se obtuvo
el compuesto 99 como un aceite incoloro (5,0 g, 0,009 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-6,8
(m, 13H), 5,11 (s, 2H), 4,75 (dd, 1H, J = J = 9,5, 3,9), 4,20 (m,
2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,4), 3,61 y 3,59 (dos singletes, 5H), 2,51
(m, 1H), 2,37 (t, 2H, J = 7,4), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,41
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 99 (5,0 g, 0,009 moles)
en 50 mL de etanol. Se expuso la solución a Pd/C al 10% y 50 psi
(3,40 atm) H_{2} durante 4 horas. Se filtró la solución a través
de Celite y se evaporó. Se obtuvo el compuesto 100 como un aceite
incoloro (3,7 g, 0,008 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-6,8
(m, 8H), 4,77 (dd, 1H, J = 9,5-3,7), 4,18 (m, 2H),
3,93 (t, 2H, J = 7,1), 3,62 y 3,60 (dos singletes, 5H), 2,48 (m,
1H), 2,34 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del compuesto 100 (0,4 g,
0,0009 moles) de manera análoga a la del método E. Se obtuvo el
compuesto 101 como un sólido blanco (0,25 g, 0,0006 moles).
^{1}H (CD_{3}OD): 7,3-6,8
(m, 8H), 4,83 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,58 (m, 2H),
2,5-2,1 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del compuesto 100 (0,4 g,
0,0009 moles) de manera análoga a la del método F. Se obtuvo el
compuesto 97 como un sólido (0,3 g, 0,0007 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-6,8
(m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,3, 4,1), 4,23 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J =
7,2), 3,62 y 3,59 (dos singletes, 5H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 3H),
1,70 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto 97 (0,3 g, 0,0007 moles)
de manera análoga a la del método D. Se obtuvo el compuesto 98 como
un sólido blanco (0,24 g, 0,0005 moles).
^{1}H (DMSO): 7,3-6,8 (m, 8H),
4,79 (dd, 1H, J = 9,2, 4,0), 4,15 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 7,2),
3,50 (s, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,28 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el producto intermedio 11 (0,26 g,
0,0006 moles) en 10 ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió
hexametildisilazida sódia (1,8 mL, 1,0 M), a continuación, se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
enfrió la reacción a 0ºC, se añadió yodometano (0,07 mL, 1,2
mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las sustancias orgánicas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente al
vacío. Se disolvió la mezcla en bruto, DMAP (0,004 g, 0,00003 moles)
y metanol (0,05 mL, 0,001 moles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se
añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 0,059 g, 0,0003 moles) y se agitó la mezcla de reacción
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el
disolvente y se purificó el producto por cromatografía sobre gel de
sílice. Se obtuvo el compuesto 119 como un aceite incoloro (0,1 g,
0,00023 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,3-6,9
(m, 8H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66 y 3,62
(dos singletes, 5H), 2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,51
(s, 3H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (ancho t, 3H).
\newpage
Ejemplo
37
Se preparó a partir del compuesto 127 (0,1 g,
0,00023 moles) de manera análoga a la del método D. Se obtuvo el
compuesto 120 como un aceite incoloro (0,078 g, 0,0002 moles).
^{1}H (CDCl_{3}): 7,3-6,8
(m, 8H), 4,22 (t, 2H, J = 6,8), 3,92 (m, 2H), 3,68 (d, 1H, J =
15,5), 3,59 (d, 1H, J = 15,1), 2,62 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,64 (m,
2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (m, 6H), 0,88 (ancho t, 3H).
Ejemplo
38
Esquema
4
Tal como se muestra en el esquema 4, se añadió a
una solución de nitrilo (370 mg, 0,94 mmoles) en tolueno (3 mL)
azida sódica (80 mg, 1,22 mmoles) e hidrocloruro de trietilamina
(168 mg, 1,22 mmoles). Se calentó la reacción a 100ºC durante 20
horas. Se diluyó la mezcla con agua y acetato de etilo (10 mL cada
uno) y se aciduló a un pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se
lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró al vacío para dar 112 mg de tetrazol como un sólido
blanco. EM. 460 (M+Na).
Se obtuvieron compuestos adicionales, señalados
en las tablas 1, 2 y 3, a continuación, de manera similar a la de
los ejemplos y los esquemas.
24 horas después de la siembra inicial en placas
de 96 pocillos de forma manual (en torno a 20.000/pocillo), se
puede iniciar el ensayo de diferenciación. Se puede separar el medio
y reemplazar con 150 \mul de medio de diferenciación que contiene
vehículo (DMSO) o compuestos de ensayo con un activador aP2 conocido
o dicho activador aP2 en solitario. Se pueden retornar las células
a una incubadora durante 24 horas de cultivo. Una vez terminada la
prueba de desafío, se puede separar el medio y se pueden añadir 100
\mul de tampón de lisis para iniciar el ensayo bADN aP2 mARN. Se
puede realizar el ensayo de ADN ramificado con arreglo al protocolo
del fabricante (Bayer Diagnostics; Emryville, CA). Se puede expresar
el resultado como un porcentaje de la inhibición de la producción
de aP2 mARN activada por el activador aP2. Se puede determinar la
IC_{50} por regresión no lineal con una curva de ajuste
sigmoidal.
sigmoidal.
Tras la prueba de desafío de los preadipocitos,
se pueden lisar las células con tampón de lisis (Bayer Diagnostics)
que contiene los oligonucleótidos de aP2. Tras 15 minutos de
incubación a 53ºC o 30 minutos a 37ºC de incubación, se pueden
añadir 70 \mul del tampón de lisis desde cada pocillo a un pocillo
de captura correspondiente (incubado previamente con 70 \mul de
tampón de bloqueo (Bayer Diagnostics)). Se puede incubar la placa
de captura durante toda la noche a 53ºC en una incubadora de placa
(Bayer Diagnostics). Tras esta incubación, se pueden anelar bADN y
las sondas etiquetadas según las instrucciones del fabricante. Tras
un período de incubación de 30 minutos con el sustrato de fosfatasa
alcalina luminiscente, dioxitano, se puede determinar
cuantitativamente la luminiscencia en un luminómetro de placa de
microlitro Dynex MLX. Las sondas de oligonucleótido diseñadas para
su anelación con el aP2 mARN y la función en el sistema de detección
de bADN mARN están diseñadas con el programa informático
ProbeDesigner (Bayer Diagnostics). Este paquete informático
analiza una secuencia diana de interés con una serie de algoritmos
con el fin de determinar qué regiones de la secuencia pueden actuar
como localizaciones para la captura, etiqueta o anelación de sonda
espaciadora. Las secuencias de los oligonucleótidos son las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento se describe en detalle en
Burris y cols., Molecular Endocrinology, 1999, 13:410, que se
incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad,
pudiéndose presentar los resultados del ensayo aP2 de la actividad
intrínseca agonista como un aumento en veces con respecto al
vehículo en inducción de la producción de aP2 mARN. En las tablas
1, 2 y 3 a continuación, se exponen los datos de los espectros de
masa y la actividad intrínseca agonista de algunos compuestos de la
presente invención.
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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\vskip1.000000\baselineskip
Si bien en la memoria descriptiva expuesta se
instruye sobre los principios de la presente invención,
proporcionándose ejemplos con fines ilustrativos, debe entenderse
que la práctica de la invención abarca las variaciones,
adaptaciones y/o modificaciones habituales tal como quedan incluidas
en el marco de las reivindicaciones adjuntas y sus
equivalentes.
<110> Rybczynski, Phillip y cols.
\vskip0.400000\baselineskip
<120>
4H-BENZO[1.4]OXAZIN-3-ONAS
BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS
\vskip0.400000\baselineskip
<130> pm431, patin2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<170> patente In Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcattttgtga gttttctagg attattcttt tctcttggaa agaaagt
\hfill47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgttaggtt tggccatgcc ttctcttgg aaagaaagt
\hfill39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcctctcgttt tctctttatg gttttctctt ggaaagaaagt
\hfill41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcttatgctc tctcataaac tctcgtggtt tctcttggaa agaaagt
\hfill47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccaggtacct acaaaagcat cacatttagg cataggaccc gtgtct
\hfill46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcccactcct acttctttca tataatcatt taggcatagg acccgtgtct
\hfill50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 43
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
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<400> 7
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\hskip-.1em\dddseqskipagccactttc ctggtggcaa atttaggcat aggacccgtg tct
\hfill43
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<210> 8
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<211> 45
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
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<400> 8
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\hskip-.1em\dddseqskipcatccccatt cacactgatg atctttaggc ataggacccg tgtct
\hfill45
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<210> 9
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<211> 48
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
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<400> 9
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\hskip-.1em\dddseqskipgtaccaggac acccccatct aaggttttta ggcataggac ccgtgtct
\hfill48
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<210> 10
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<211> 51
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
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<400> 10
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\hfill51
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<211> 45
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<212> ADN
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
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<400> 11
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\hskip-.1em\dddseqskipgcattccacc accagtttat cattttaggc ataggaccccg tgtct
\hfill45
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<212> ADN
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<223> Descripción de Secuencia artificial:
cebador
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<400> 12
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\hfill52
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<210> 13
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cebador
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<400> 13
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cebador
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<400> 14
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cebador
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<400> 15
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\hskip-.1em\dddseqskiptcaaagtttt cactggagac aagttt
\hfill26
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, diastereómero,
racemato o mezcla racémica del mismo, éster o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
A se selecciona entre arilo, heterociclilo y
alquilo de C_{1}-C_{10}, estando sustituidos
dicho arilo, heterociclilo y alquilo de
C_{1}-C_{10} opcionalmente con uno o más
miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con un halógeno, éter
de alquilo de C_{1}-C_{10}, carbonilo, oxima,
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1}, -COOR^{1},
-CONR^{1}R^{2}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1} y
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo y
alquilarilo, o R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar
un anillo de 5 a 10 eslabones; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclilo,
alquilarilo, -C(O)R^{1} o
C(O)NR^{1}R^{2};
Z^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo, heterociclilo,
COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, OH, éter de alquilo de
C_{1}-C_{6}, -OC(O)R^{1},
-OC(O)OR^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2},
-NR^{1}R^{2}, -NR^{3}C(O)R^{1},
-NR^{3}C(O)OR^{1},
-NR^{3}C(O)NR^{1}R^{2}, halógeno,
-C(O)R^{1}, -C(NR^{3})R^{1},
-C(NOR^{3})R^{1} y
-C(NNR^{3}R^{4})R^{1};
Z^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6};
Z^{1} y Z^{2} pueden formar juntos un anillo
aromático condensado;
n es un entero de 0 a 3;
G se selecciona entre -COOR^{1},
-C(O)COOR^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -CF_{3},
-P(O)(OR^{1})(OR^{2}), -S-R^{8},
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o -C(O)R^{5};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido; y
B es oxígeno o -NR^{5};
E se selecciona entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} y una fracción de fórmula:
y
x es oxígeno, siempre que
cuando E sea hidrógeno y G sea -COOH,
-COOCH_{3}, o una fracción de fórmula:
A se selecciona del grupo que
consiste en arilo, heterociclilo, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido y alquilo de
C_{7}-C_{10}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que E es alquilo de C_{1}-C_{6} o una fracción
de fórmula:
en la que G y n son como se ha
definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en la
que A es alquilo de C_{2}-C_{6} sustituido y G
es -COOH o -COOCH_{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona entre:
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un sujeto que sufre de un
trastorno en el metabolismo de los lípidos y la glucosa.
9. Uso de una dosis profilácticamente efectiva
de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de
un medicamento para inhibir en un sujeto el inicio de un trastorno
en el metabolismo de los lípidos y la glucosa.
10. El uso según la reivindicación 8 o 9 en el
que dicho trastorno es un estado patológico de una menor
sensibilidad a la insulina.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que
dicho estado patológico de una menor sensibilidad a la insulina es
diabetes mellitus no dependiente de insulina.
12. El uso de la reivindicación 8 o 9 en el que
dicho trastorno se selecciona entre diabetes mellitus no dependiente
de insulina, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, isquemia,
hipertensión, accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicho estado patológico es diabetes mellitus no dependiente de
insulina.
14. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicho estado patológico es obesidad.
15. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicho estado patológico es hipertensión.
16. Un proceso para la fabricación de una
composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de
los compuestos según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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