ES2289297T3 - Acido 3-mercaptopentanoico 2,5-disustituido. - Google Patents

Acido 3-mercaptopentanoico 2,5-disustituido. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4 (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano, hidroxi o fenilo), alcoxi C1-4 (él mismo opcionalmente sustituido con tetrahidrofuranilo), CF3, OCF3, metilendioxi, C(O)R3, S(O)2R4, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), fenoxi (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), o tetrahidrofuraniloxi}, naftilo, piridinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-2, 4-dion-ilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) o tetrahidrotienilo;

Description

Ácido 3-mercaptopentanoico 2,5-disustituido.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben carboxipeptidasas básicas, de manera más específica carboxipeptidasa U, y de este modo se pueden usar en la prevención y tratamiento de enfermedades en las que sea beneficiosa la inhibición de carboxipeptidasa U, tales como trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y tejidos, aterosclerosis, adhesiones, cicatrización dérmica, cáncer, estados fibróticos, enfermedades inflamatorias y aquellas afecciones que se beneficien del mantenimiento o aumento de los niveles de bradiquinina en el cuerpo. En aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos de la invención para uso en terapia; a procedimientos para la preparación de esos nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la fabricación de medicamentos para el uso médico indicado anteriormente.
La fibrinolisis es el resultado de una serie de reacciones enzimáticas que dan como resultado la degradación de fibrina por plasmina. La activación del plasminógeno es el proceso central en la fibrinolisis. La escisión del plasminógeno para producir plasmina se lleva a cabo por los activadores de plasminógeno, el activador de plasminógeno de tipo tisular (t-PA) o el activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA). La degradación inicial de la fibrina por plasmina genera restos de lisina carboxiterminales que sirven como sitios de unión de alta afinidad para el plasminógeno. Puesto que el plasminógeno unido a fibrina se activa mucho más fácilmente a plasmina que el plasminógeno libre, este mecanismo proporciona una autorregulación positiva de la fribrinólisis.
Uno de los inhibidores endógenos de la fibrinolisis es la carboxipeptidasa U (CPU). La CPU también se conoce como carboxipeptidasa B plasmática, inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina activa (TAFIa), carboxipeptidasa R y actividad de carboxipeptidasa inducible. La CPU se forma durante la coagulación y fibrinolisis a partir de su precursor proCPU, por acción de enzimas proteolíticas, tales como la trombina, el complejo trombina-trombomodulina o plasmina. La CPU escinde aminoácidos básicos en el carboxi terminal de los fragmentos de fibrina. La pérdida de lisinas carboxiterminales, y de ese modo de los sitios de unión a lisina para el plasminógeno, sirve entonces para inhibir la fibrinolisis. Inhibiendo la pérdida de los sitios de unión a lisina para el plasminógeno, y de este modo el aumento de la velocidad de formación de plasmina, es de esperar que los inhibidores eficaces de carboxipeptidasa U faciliten la fibrinolisis.
Se afirma que el ácido 2-mercaptometil-3-guanidinoetiltio-propanoico es un inhibidor de la carboxipeptidasa N. Más recientemente, se ha demostrado que este compuesto inhibe la CPU, Hendriks, D. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92.
Se afirma que el ácido guanidinoetilmercaptosuccínico es un inhibidor de la carboxipeptidasa N. Más recientemente, se ha demostrado que este compuesto inhibe la CPU, Eaton, D.L., et al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838.
Los inhibidores de la CPU se describen en los documentos WO 00/66550, WO 00/66557, WO 03/013526 y WO 03/027128, y en el documento WO 00/66152 se describe una formulación farmacéutica que contiene un inhibidor de CPU y un inhibidor de trombina. Los inhibidores de la carboxipeptidasa B plasmática se describen en el documento WO 01/19836. Los inhibidores de TAFIa se describen en el documento WO 02/14285.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) son particularmente efectivos como inhibidores de la carboxipeptidasa U, y de ese modo son útiles como medicamentos para el tratamiento o profilaxis de afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la carboxipeptidasa U.
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano, hidroxi o fenilo), alcoxi C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con tetrahidrofuranilo), CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, C(O)R^{3}, S(O)_{2}R^{4}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), fenoxi (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), o tetrahidrofuraniloxi}, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion-ilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}) o tetrahidrotienilo;
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R^{2} es aminopiridinilo, aminotiazolilo o 3-azabiciclo[3.2.1]octilo;
R^{3} es hidroxi, alcoxi C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno) o piridinilo), NR^{5}R^{6} o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros enlazado en N {no sustituido o monosustituido con hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con hidroxi o NH-fenilo), CO_{2}(alquilo C_{1-4}) o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno)};
R^{4} es NR^{7}R^{8} o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado en N {no sustituido; monosustituido con hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con hidroxi o NHfenilo), CO_{2}(alquilo C_{1-4}) o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno); o condensado con un anillo de benceno el cual está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} {opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno o metilendioxi), piridinilo, CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-4})} o alquenilo C_{2-4};
con la condición de que cuando R^{2} sea 6-aminopiridin-3-ilo, entonces R^{1} sea fenilo sustituido, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion-ilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}) o tetrahidrotienilo;
o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Los compuestos de fórmula (I) existen en formas isómeras, y la presente invención cubre todas esas formas y mezclas de las mismas en todas las proporciones. Tanto los enantiómeros puros, mezclas racémicas, así como las mezclas iguales y desiguales de dos enantiómeros están dentro del alcance de la presente invención. También deberá entenderse que todas las posibles formas diastereómeras posibles están dentro del alcance de la invención.
El término alquilo C_{1-4} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término alcoxi C_{1-4} representa un grupo alquil-O-, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen metoxi y etoxi.
Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo (pero es, por ejemplo, fluoro o cloro).
Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado en N es, por ejemplo, un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano o hidroxi), alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, C(O)NH_{2}, S(O)_{2}NH_{2}, o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno)}, piridinilo o tetrahidrotienilo; R^{2} es aminopiridinilo, aminotiazolilo o 3-azabiciclo[3.2.1]octilo; con la condición de que cuando R^{2} sea 6-aminopiridin-3-ilo, entonces R^{1} sea fenilo sustituido, piperidinilo o tetrahidrotienilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido (por ejemplo que contiene 1 ó 2 sustituyentes) con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano, hidroxi o fenilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, fenoxi (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), tetrahidrofuraniloxi o tetrahidrofuranilmetoxi)} naftilo, piridinilo o tetrahidrotienilo.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es fenilo {sustituido (por ejemplo mono-sustituido) con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano o hidroxi), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} o metilendioxi}, o tetrahidrotienilo.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es fenilo {monosustituido con halógeno (por ejemplo cloro o flúor), hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (monosustituido con ciano), CF_{3} o metilendioxi}, o tetrahidrotienilo.
Aminopiridinilo es, por ejemplo, 6-aminopiridin-3-ilo. El aminotiazolilo es, por ejemplo, 2-aminotiazol-5-ilo. 3-Azabiciclo[3.2.1]octilo es, por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es aminopiridina (por ejemplo 6-aminopiridin-3-ilo).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar adaptando los métodos descritos en la bibliografía (por ejemplo, en el documento WO 00/66557), o usando o adaptando los métodos de los Ejemplos 1, 26 ó 51 más adelante. Se apreciará que cuando se adapten los métodos de la bibliografía o de los Ejemplos 1, 26 ó 51, puede ser necesario proteger grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores. Las preparaciones de ciertos intermedios se presentan en los Esquemas 1 y 2.
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Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en la que R^{1} es como se define anteriormente o incluye un grupo que se puede hacer reaccionar posteriormente para formar el grupo R^{1}, R^{*} es un grupo protector adecuado (como un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo terc-butilo)), y R^{2} es como se define anteriormente, o la función amina de R^{2} puede estar protegida (por ejemplo, mediante un grupo terc-butoxicarbonilo), con un tiol de fórmula L-SH, en la que L es un grupo protector adecuado (por ejemplo, 4-metoxibencilo), en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo hidruro de sodio) y en un disolvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida), para formar un compuesto de fórmula (III):
3
y opcionalmente haciendo reaccionar el grupo funcional sobre R^{1} (por ejemplo, R^{1} puede incluir un grupo ácido que se puede acoplar a una función amino para formar una amida en presencia de un catalizador (como HATU)), y eliminando posteriormente los grupos protectores cuando sea necesario.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen grupos hidroxi, carboxilato y amino. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, metoximetilo, benciloximetilo y 4-metoxibencilo. Los grupos protectores adecuados para carboxilato incluyen ésteres de etilo, terc-butilo y bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo, 2,4,6-trimetoxibencilo y benciloxicarbonilo. El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Síntesis", tercera edición, T.W. Greene y P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la carboxipeptidasa U, y de este modo se espera que sean útiles en aquellas afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la carboxipeptidasa U, tal como en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos, aterosclerosis, adhesiones, cicatrización dérmica, cáncer, estados fibróticos, enfermedades inflamatorias y aquellas afecciones que se benefician del mantenimiento o aumento de los niveles de bradiquinina en el cuerpo de mamíferos, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, se usa en el tratamiento o profilaxis de la trombosis. En otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, se usa en un método para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la trombosis.
Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas con la hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas que pueden ser mencionadas incluyen resistencia a la proteína C y deficiencias heredadas o adquiridas en la antitrombina III, proteína C, proteína S, y cofactor II de la heparina. Otras afecciones que se sabe que están asociadas con la hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen choque circulatorio y séptico, anticuerpos antifosfolipídicos circulantes, hiperhomocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos en la fibrinolisis. Los compuestos de la invención están indicados de este modo tanto para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esas afecciones.
Otros estados mórbidos que se pueden mencionar incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo en infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía debida a trombosis, y trombosis arterial periférica) y embolia sistémica, habitualmente de la aurícula durante la fibrilación auricular, o del ventrículo izquierdo después del infarto de miocardio transparietal.
Los compuestos de la invención están indicados además en un tratamiento de afecciones en las que existe un exceso indeseable de proCPU/CPU.
Además, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la profilaxis de la reoclusión y restenosis (es decir, trombosis) después de la trombolisis, intervención transluminal percutánea (PTI) y operaciones de desviación coronaria; en la prevención de la retrombosis después de una microcirugía y cirugía vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular diseminada provocada por bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo, el tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo, tales como injertos vasculares, endoprótesis vasculares, catéteres vasculares, válvulas protésicas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico, y el tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo, tal como durante la cirugía cardiovascular usando un sistema de circulación extracorporal o en la hemodiálisis.
Además, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la profilaxis del progreso de la ateroclerosis y del rechazo de transplantes en pacientes sometidos a transplante de órganos, por ejemplo transplante renal.
También se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la inhibición de la maduración y progreso de tumores.
Además, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en el tratamiento de cualquier afección en la cual la fibrosis sea un factor contribuyente. Esas afecciones fibróticas incluyen fibrosis cística, enfermedad fibrótica pulmonar, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome disneico del adulto (ARDS), displasia fibromuscular, neumopatía fibrótica y depósitos de fibrina en el ojo durante la cirugía oftálmica.
También se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en el tratamiento de la inflamación. En particular, la invención se puede usar para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias tales como asma, artritis, endometriosis, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis y dermatitis atópica.
También se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.
También se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en el tratamiento de afecciones que se sabe se benefician del mantenimiento o aumento de los niveles de bradiquinina. Tales afecciones incluyen hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e insuficiencia orgánica.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar y/o coadministrar con cualquier agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, tal como un anticoagulante (por ejemplo, un antagonista de la vitamina K, una heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, un fragmento de heparina sintético tal como fondaparinux, un inhibidor de trombina, un inhibidor del factor Xa u otro factor de la coagulación/inhibidor enzimático, un factor de la coagulación recombinante tal como la proteína C activada recombinante humana), o un agente antiplaquetario (tal como ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel u otro antagonista del receptor de ADP [tal como P2Y12 o P2Y1], un receptor de tromboxano y/o un inhibidor de sintetasa, o un antagonista del receptor de fibrinógeno, un mimético de prostaciclina o un inhibidor de fosfodiesterasa). Los compuestos de la invención además se pueden combinar y/o coadministrar con trombolíticos tales como el activador del plasminógeno tisular (natural, recombinante o modificado), estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador anisoilado de plasminógeno-estreptoquinasa (APSAC), activadores del plasminógeno de las glándulas salivales de animales, y similares, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular infarto de miocardio, apoplejía isquémica y embolia pulmonar
masiva.
Los compuestos de la invención deberán tener una selectividad por la carboxipeptidasa U con respecto a la carboxipeptidasa N de > 100:1, por ejemplo > 1000:1, usando el ensayo descrito más adelante.
El efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención se estimó usando el ensayo descrito en: Dirk Hendriks, Simon Scharpé y Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31,1936-1939 (1985); y Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpé, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994).
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente invención, el término "terapia" incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de entender en consecuencia.
La invención también proporciona un método para tratar una afección en la que es beneficiosa la inhibición de la carboxipeptidasa U en un mamífero que padece de, o tiene riesgo de padecer, dicha afección, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, las dosis administradas variarán con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o solvatos de sales de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (I), sal, solvato o solvato de sal (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80% en peso, por ejemplo de 0,10 a 70% en peso, tal como de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención proporciona también de este modo una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se incluyen en la invención derivados de los compuestos de fórmula (I), los cuales tienen la función biológica de los compuestos de fórmula (I), como profármacos. Los profármacos son, por ejemplo, ésteres (pivaloiloxi)metílicos y ésteres [(etoxicarbonil)oxi]metílicos de ácidos carboxílicos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos Procedimientos Experimentales Generales
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II o un Micromass ZQ, equipado con un interfaz de electropulverización (LC-MS). Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un espectrómetro de masas Micromass LCT equipado con un interfaz de electropulverización (LC-HRMS). Las medidas de RMN ^{1}H se efectuaron en espectrómetros Varian UNITY plus 400, 500 y 600, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 400, 500 y 600 MHz, respectivamente. Los espectros de RMN se registraron en DMSO, D_{2}O, CD_{3}CN, o mezclas de los mismos. Los desplazamientos químicos se dan en ppm, con el disolvente como patrón interno. Las separaciones cromatográficas se efectuaron usando gel de sílice Merck 60 (0,063-0,200 mm). Los compuestos nombrados a continuación se nombraron usando el ACD/Name versión 6.06/ del 11 de Junio de 2002 disponible de Advanced Chemistry Development Inc., Canada.
Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-mercapto-pentanoico.
(a) 3-(1,1-Bifenil-3-il)propanal
A una disolución de 3-yodo-1,1'-bifenilo (0,964 g, 3,44 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (0,956 g, 3,44 mmoles), en DMF seca (3 ml), se añadió alcohol alílico (0,351 ml, 5,16 mmoles), hidrogenocarbonato de sodio (0,723 g, 8,60 mmoles), y acetato de paladio (II) (31 mg, 0,14 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc, y el material sólido (Celite) se filtró. El filtrado se lavó con agua tres veces, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (heptano/terc-butilmetiléter, 4:1) del residuo dio 3-(1,1'-bifenil-3-il)-propanal (0,601 g, 83%).
(b) 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piridin-3-il}metil)pent-2-enoato de terc-butilo
Se añadió una disolución de 3-(6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}-2-(dietoxifosforil)-propanoato de terc-butilo (1,058 g, 2,31 mmoles) en THF seco (4 ml) a una disolución de hidruro de sodio (0,111 g, 60% en aceite mineral, 2,77 mmoles) en THF seco (3 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 60 min. A esta mezcla se añadió una disolución de 3-(1,1'-bifenil-3-il)propanal (0,582 g, 2,77 mmoles) en THF seco (3 ml), y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 22 h. Entonces se añadió EtOAc, y la fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (tolueno/EtOAc, 15:1) del residuo dio 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il)metil)pent-2-enoato de terc-butilo (1,105 g, 93%) como una mezcla de isómeros E/Z.
(c) 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piridin-3-il}metil)-3[(4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo
Una disolución de 4-metoxi-\alpha-toluenotiol (0,58 ml, 4,17 mmoles) en DMF seca, desgasificada (2 ml), se trató a temperatura ambiente con una cantidad catalítica de hidruro de sodio (60% en aceite mineral), seguido de una disolución de 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piridin-3-il}metil)pent-2-enoato de terc-butilo (1,073 g, 2,08 mmoles) en DMF seca desgasificada (5 ml). Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se sometió a cromatografía ultrarrápida (heptano/EtOAc 3:1, y tolueno/EtOAc 12:1) para dar 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo (1,251 g, 90%).
(d) ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-mercaptopentanoico
Se disolvió 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-((6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxi-bencil)tio]pentanoato de terc-butilo (0,669 g, 1,00 mmol) en trietilsilano (0,75 ml) y ácido trifluoroacético (6,0 ml). La disolución se calentó hasta 60ºC durante 3 h, y entonces se concentró. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (columna C-8, gradiente lineal de 40% -> 100% de MeCN en MeCN acuoso al 5% que contiene 0,15% de ácido trifluoroacético) dio el compuesto diastereomérico del título como una sal trifluoroacética (0,342 g, 68%) después de la liofilización.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,70 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 0,5H), 7,66 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 0,5 Hz), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 3,10-2,74 (m, 6H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 1H). RMN ^{13}C (101 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 175,3, 174,9, 153,0, 146,0, 145,8, 142,3, 141,1, 140,9, 134,0, 133,9, 129,4, 129,2, 127,9, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2, 127,1, 124,9, 124,8, 124,4, 124,1, 113,9, 113,8, 53,6, 53,0, 41,3, 40,5, 37,9, 33,1, 33,0, 31,2, 30,3. HRMS (ESI) Calculado para C_{23}H_{25}N_{2}O_{2}S 393,1637 (M+H)^{+}, encontrado 393,1650.
Ejemplo 2
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(1-naftil)pentanoico se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14-8,10 (d, 1H), 7,93-7,89 (d, 1H), 7,80-7,54 (m, 1H), 7,67-7,35 (m, 6H), 6,83-6,77 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 3H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,05-1,87 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{21}H_{23}N_{2}O_{2}S 367,1480 (M+H)^{+}, encontrado 367,1497.
Ejemplo 3
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-cianofenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,73 (dd, J = 2,2, 9,3 Hz, 0,5H), 7,70 (dd, J = 2,2, 9,3 Hz, 0,5H), 7,58-7,40 (m, 5H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 6,88 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H).
RMN ^{13}C (101 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 175,5, 174,9, 153,0, 146,0, 145,8, 143,1, 133,9, 132,4, 132,3, 130,3, 130,3, 129,8, 124,3, 124,0, 119,4, 113,9, 113,9, 111,6, 53,8, 52,8, 41,1, 40,2, 37,4, 32,5, 32,5, 31,1, 30,5. HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{20}N_{3}O_{2}S 342,1276 (M+H)^{+}, encontrado 342,1277
Ejemplo 4
El ácido 5-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó mediante el procedimiento del Ejemplo 1, partiendo de 3-yodo-N-(2,4,6-trimetoxibencil)benzamida. La 3-yodo-N-(2,4,6-trimetoxibencil)benzamida se sintetizó a partir del ácido 3-yodobenzoico usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,72-7,67 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 0,7H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 0,3H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 4H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H). RMN ^{13}C (101 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 175,7, 175,1, 171,5, 161,7, 161,4, 153,0, 146,0, 145,8, 142,1, 142,0, 133,9, 133,4, 132,7, 129,1, 127,8, 127,7, 125,5, 124,3, 124,0, 114,0, 113,9, 53,7, 52,6, 41,0, 39,9, 37,7, 37,6, 32,8, 32,7, 31,0, 30,4. HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}S 360,1382 (M+H)^{+}, encontrado 360,1378.
Ejemplo 5
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,75-7,71 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,6H, 1H), 7,47-7,35 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 4H).
RMN ^{13}C (101 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 175,4, 174,9, 162,0, 161,4, 159,6, 153,0, 146,0, 145,9, 134,0, 133,2, 133,0, 129,9, 124,2, 124,0, 121,4, 114,0, 113,9, 112,8, 112,6, 53,8, 53,0, 41,5, 40,8, 36,3, 36,2, 31,2, 30,6, 26,5. HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{19}F_{4}N_{2}O_{2}S 403,1103 (M+H)^{+}, encontrado 403,1137.
Ejemplo 6
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-clorofenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,75 (dd, 0,5H), 7,72 (dd, 0,5H), 7,56 (d, 0,5H), 7,54 (d, 0,5H), 7,30-7,10 (m, 4H), 6,92 (d, 0,5H), 6,91 (d, 0,5H), 3,02-2,65 (m, 6H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H). MS (ESI) 351,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,72 (dd, 1H), 7,69 (d, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,53 (s, 0,5H), 6,89 (m, 1H), 6,77-6,60 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 3,0-2,70 (m, 5H), 2,58-2,68 (m, 1H), 1,92-2,08 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{4}S 361,1222 (M+H)^{+}, encontrado 361,1236.
Ejemplo 8
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-piridin-2-ilpentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 3-piridin-2-ilpropanal.
RMN ^{1}H (600 MHz, D_{2}O) \delta ppm 1,90-2,37 (m, 2H), 2,70-2,98 (m, 3H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,32-3,41 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H). MS (ESI) 318,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3,4,5-trimetoxifenil)pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (600 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,71-1,87 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,7-3-2,87 (m, 4H), 2,90 (d, 0,5H), 2,88-3,02 (m, 0,5H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,88 (d, 0,5H), 6,89 (d, 0,5H), 7,52 (d, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H). MS (ESI) 407,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-piridin-3-ilpentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 3-piridin-3-ilpropanal.
RMN ^{1}H (600 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,78-1,90 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,78-3,02 (m, 4H), 3,07-3,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,40-8,44 (m, 1H), 8,55-8,59 (m, 2H). MS (ESI) 318,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[4-(cianometil)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,99(dd, 0,5H), 7,96 (dd, 0,5H), 7,81 (d, 0,5H), 7,80 (d, 0,5H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,17 (d, 0,5H), 7,15 (d, 0,5H), 4,11 (s, 2H), 3,26-2,97 (m, 6H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 1H). MS (ESI) 356,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(2-hidroxifenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 1-yodo-2-[(4-metoxibencil)oxi]benceno. El 1-yodo-2-[(4-metoxibencil)-oxi]benceno se sintetizó a partir de 2-yodofenol usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, 90% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,72-1,87 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,77-2,94 (m, 4,6H), 3,06-3,11 (m, 0,4H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 2H), 7,56 (d, 0,6H), 7,57 (d, 0,4H), 7,75 (dd, 0,6H), 7,77 (dd, 0,4H). MS (ESI) 333,2 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 13
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 4-yodo-N-(2,4,6-trimetoxibencil)bencensulfonamida. La 4-yodo-N-(2,4,6-trimetoxibencil)bencensulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 4-yodobencensulfonilo usando los procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, 75% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,79-1,92 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 2H), 6,92 (d, 0,5H), 6,93 (d, 0,5H), 7,40 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (d, 0,5H), 7,58 (d, 0,5H), 7,72-7,81 (m, 3H). MS (ESI) 396,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4-metoxifenil)pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, 75% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,73-1,85 (m, 1H), 1,99-2,11 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 4,5H), 2,98-3,04 (m, 0,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,76 (s, 1,5H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,92 (d, 0,5H), 6,93 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,15 (d, 0,5H), 7,56 (s, 0,5H), 7,58 (s, 0,5), 7,72-7,78 (m, 1H). MS (ESI) 347,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(4-hidroxifenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó a partir del ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4-metoxifenil)pentanoico usando las condiciones estándares para la hidrólisis del grupo metoxi (ácido clorhídrico acuoso concentrado a reflujo en argón durante 24 h).
RMN ^{1}H (500 MHz, 25% CD_{3}CN en D_{2}O) \delta ppm 1,73-1,85 (m, 1H), 1,94-2,09 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 4H), 2,90 (d, 0,5H), 2,98-3,03 (m, 0,5H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H). MS (ESI) 333,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,76-1,88 (m, 1H), 2,01-2,14 (m, 1H), 2,66-3,07 (m, 6-H), 6,94 (d, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H). MS (ESI) 401,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,57-1,76 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,75-3,07 (m, 4H), 3,22 (s, 1,5H), 3,23 (s, 1,5H) 3,30 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (s, 0,5H), 7,32 (s, 0,5H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H). MS (ESI) 379,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(tetrahidro-2-tienil)pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 3-tien-2-ilpropanal.
RMN ^{1}H (500 MHz, 90% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,48-1,60 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,70-3,10 (m, 6H), 3,25-3,33 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H). MS (ESI) 327,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-(hidroximetil)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 1-yodo-3-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}benceno. El 1-yodo-3-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}benceno se sintetizó a partir de (3-yodofenil)metanol usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,94-2,10 (m, 1H), 2,21-2,37 (m, 1H), 2,78-3,24 (m, 6H), 4,77 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 7,09 (d, 0,5H), 7,12 (d, 0,5H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,73 (d, 0,5H), 7,74 (d, 0,5H), 7,91 (dd, 0,5H), 7,96 (dd, 0,5H). MS (ESI) 347,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18-7,04 (m, 3H), 7,78-7,69 (m, 3H), 3,15-2,92 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 4H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3}S 477,0806 (M+H)^{+}, encontrado 477,0170.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3,5-dimetilfenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,72-1,85 (m, 1H), 1,97-2,11 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 4H), 2,90 (d, 0,5H), 2,99-3,05 (m, 0,5H), 6,78-6,85 (m, 3H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,54 (d, 0,5H), 7,56 (d, 0,5H), 7,71 (dd, 0,5H), 7,73 (d, 0,5H). MS (ESI) 345,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4-propilfenil)pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 0,84 (t, 3H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,71-2,93 (m, 4H), 2,93-3,01 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H). MS (ESI) 359,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(4-bencilfenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de (4-yodofenil)(fenil)metanona.
RMN ^{1}H (500 MHz, 80% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,72-1,82 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,78-3,04 (m, 5H), 3,9 (s, 2H), 6,90 (d, H), 7,08-7,29 (m, 9H), 7,55 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{24}H_{27}N_{2}O_{2}S 407,1793 (M+H)^{+}, encontrado 407,1804.
Ejemplo 24
El ácido 2-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-mercapto-5-fenilpentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-2-(dietoxifosforil)-propanoato de terc-butilo. El 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-i1}-2-(dietoxifosforil)-propanoato de terc-butilo se sintetizó como se muestra en el Esquema 1.
RMN ^{1}H (500 MHz, 90% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,78-1,90 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,78-3,2 (m, 4,5H), 3,05-3,11 (m, 0,5H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,16-7,33 (m, 5H). MS (ESI) 323,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25
El ácido 2-(3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil)-3-mercapto-5-fenilpentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 8-[3-terc-butoxi-2-(dietoxifosforil)-3-oxopropil]-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de terc-butilo. El 8-[3-ter-butoxi-2-(dietoxifosforil)-3-oxopropil]-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de terc-butilo se sintetizó como se muestra en el Esquema 2.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,90-7,80 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,60-3,35 (m, 4H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,18-3,00 (m, 1H), 2,90-1,80 (m, 11H). MS (ESI) 333,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanoico.
(a) Ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopen- til}benzoico
Se añadió KOH (5 ml de una disolución 1M en etanol) a una disolución de 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxi-carbonil)amino]piridin-3-ilmetil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopentil}benzoato de etilo (0,27 g, 0,406 mmoles, sintetizado según procedimiento del Ejemplo 1) en etanol (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con éter dietílico y agua. La fase orgánica se extrajo con KOH acuoso 0,1 M, y la fase acuosa combinada se acidificó (pH 5) usando HCl acuoso 3M. La fase acuosa se extrajo entonces con éter dietílico, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación del residuo mediante HPLC de fase inversa (columna C-8, gradiente lineal de 40%->100% de MeCN en MeCN acuoso al 5% que contiene acetato de amonio 0,1 M) dio un residuo que se disolvió en tolueno y agua, y se concentró para dar el ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopentil}-benzoico (0,12 g, 54%).
(b) 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil-3-[(4-metoxibencil)tio]5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]-car- bonil]fenil)pentanoato de terc-butilo
Se añadió N-metilfenetilamina (20 \mul, 0,14 mmoles), HATU (55 mg, 0,15 mmoles) e iPr_{2}EtN (46 \mul, 0,26 mmoles) a una disolución de ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terbutoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopentil}benzoico (84 mg, 0,132 mmoles) en DMF (2 ml), en argón a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y entonces se paralizó con hielo. Se añadieron éter dietílico y agua, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (heptano/EtOAc, 3:1) dio 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}-metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-(3-{[metil(2-feniletil)-amino]carbonil}fenil)pentanoato de terc-butilo (81 mg, 81,4%).
(c) ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil]fenil)pentanoico
Se disolvió 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanoato de terc-butilo (80 mg, 0,106 mmoles) en trietilsilano (0,4 ml) y ácido trifluoroacético (3,0 ml). La disolución se calentó hasta 60ºC durante 1 h, y entonces se concentró. La purificación del residuo mediante HPLC de fase inversa (columna C-8, gradiente lineal de 20%->100% de MeCN en MeCN acuoso al 5% que contiene 0,15% de ácido trifluoroacético) dio el compuesto diastereomérico del título como la sal trifluoroacética (64 mg, 100%) después de liofilizar.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,76-6,63 (m, 12 H), 3,71 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,21-2,54 (m, 11H), 2,12-1,63 (m, 2H). HRMS (ESI) calculado para C_{27}H_{31}N_{3}O_{3}S 478,2164 (M+H)^{+}, encontrado 478,2133.
Ejemplo 27
El ácido 3-[5-(6-aminopiridin-3-il)-4-carboxi-3-mercaptopentil]benzoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26, partiendo del ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopentil}benzoico.
RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta 8,05-8,01 (dd, 1H), 8,01-7,99 (s,1H), 7,90-7,86 (dd, 1H), 7,73-7,70 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,08-7,04 (d, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,06-2,90 (m, 5H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{4}S 361,1222 (M+H)^{+}, encontrado 361,1212.
Ejemplo 28
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H-ilcarbonil)fenil]-3-mercapto-pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,73 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44-7,11 (m, 8H), 6,90 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,89 (br, 1H), 3,57 (br, 1H), 2,99-2,65 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}S 476,2008 (M+H)^{+}, encontrado 476,2002.
Ejemplo 29
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]fenil}-3-
mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,68 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 4H), 6,90-6,72 (m, 2,5H), 6,47 (s, 0,5H), 4,69 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,96-3,46 (m, 8H), 3,01-2,59 (m, 8H), 2,17-1,67 (m, 2H). HRMS (ESI) calculado para C_{29}H_{33}N_{3}O_{5}S 536,2219 (M+H)^{+}, encontrado 536,2248.
Ejemplo 30
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(2-piridin-2-iletoxi)carbonil]fenil}pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 8,64 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77-7,64 (m, 3H), 7,58-7-31 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 4,65 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,99-2,62 (m, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S 466,1803 (M+H)^{+}, encontrado 466,1813.
Ejemplo 31
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3{[2-(2,6-diclorofenil)etoxi]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se
sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,69 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,62 (m, 0,5H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 0,5H), 2,98-2,53 (m, 5H), 2,0 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{26}H_{26}CL_{2}N_{2}O_{4}S 533,1069 (M+H)^{+}, encontrado 533,1071.
Ejemplo 32
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26, partiendo de 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-oxopentil}benzoato de etilo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,90 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,41 (q, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 4H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 1H), 1,41 (t, 3H). HRMS (ESI) calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{4}S 389,1535 (M+H)^{+}, encontrado 389,1555.
Ejemplo 33
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[(2-fluoroetil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 10%CD_{3}CN en D_{2}O): \delta 7,95 (dd, 0,5H), 7,90 (dd, 0,5H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,75 (dd, 0,5H), 7,73 (dd, 0,5H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,13 (d, 0,5H), 7,07 (d, 0,5H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,8-4,76 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 3,85-3,89 (m, 1H), 3,25-3,12 (m, 2,5H), 3,11-2,98 (m, 3H), 2,92-2,97 (m, 0,5H), 2,41-2,24 (m, 1H), 2,21-2,01 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{20}H_{25}FN_{3}O_{3}S 406,1600 (M+H)^{+}, encontrado 406,1560.
Ejemplo 34
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 5%CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,77(dd, 0,5H), 7,72 (dd, 0,5H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 6,91 (d, 0,5H), 6,93 (d, 0,5H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (dos s, 3H), 3,05-2,71 (m, 6H), 2,19-2,0 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{20}H_{26}N_{3}O_{3}S 388,1695 (M+H)^{+}, encontrado 388,1683.
Ejemplo 35
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(vinilamino)carbonil]fenil}pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 10% CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,71 (dos dd, 1H), 7,53 (dos dd, 0,5H), 6,89 (m, 1H), 6,77-6,60 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 3,0-2,70 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,75(m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}S 386,1538 (M+H)^{+}, encontrado 386,1470.
Ejemplo 36
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-({[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]amino}carbonil)fenil]-3-mercapto-
pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 20% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,88-2,06 (m, 1H), 2,10-2,27 (m, 1H), 2,79-3,11 (m, 8 H), 3,68 (t, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,96 (d, 0,7H), 7,01 (d, 0,3H), 7,47 (m, 1,2H), 7,51 (m, 0,6H), 7,56 (s, 0,7H), 7,58 (s, 0,3H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (d, 0,7H), 7,81 (d, 0,3H). HRMS (ESI) calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}S 508,1906 (M+H)^{+}, encontrado 508,1935.
Ejemplo 37
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(dibencilamino)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 50% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 2,28-2,40 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 6H), 4,99 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,46 (d, 0,4H), 7,48 (d, 0,6H), 7,71 (d, 2H), 7,83-8,00 (m, 12H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (dd, 0,4H), 8,28 (dd, 0,6H). HRMS (ESI) calculado para C_{32}H_{33}N_{3}O_{3}S 540,2321 (M+H)^{+}, encontrado 540,2340.
Ejemplo 38
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 50% CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,71-2,11 (m, 2H), 2,67-2,96 (m, 6H), 2,89 (s, 1,5H), 3,01 (s, 1,5H), 3,34 (q, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,77 (t, 1H), 6,74-6,86 (m, 1H), 7,12-7,41 (m, 4H), 7,45 (s, 1H) 7,58-7,63 (m, 0,5H), 7,65-7,69 (m, 0,5H). HRMS (ESI) calculado para C_{21}H_{28}N_{3}O_{4}S 418,1800 (M+H)^{+}, encontrado 418,1752.
Ejemplo 39
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]fenil)-3-mercaptopentanoico se
sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 8,35-8,15 (m, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,00-7,75 (m, 4H), 7,50-7,35 (m, 1H), 6,16 (br m, 0,5H), 6,02 (br m, 0,5H), 5,02 (br m, 0,5H), 4,88 (br m, 0,5H), 4,50-3,60 (m, 4H), 3,55-3,20 (m, 7H), 3,0-2,2 (m, 4H). HRMS (ESI) calculado para C_{22}H_{28}N_{3}O_{4}S 430,1829 (M+H)^{+}, encontrado 430,1801.
Ejemplo 40
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400-MHz,-CD_{3}CN): \delta 7,75-7,67 (m, 1H), 7,52-7,47 (dd, 1H), 7,40-7,28(m, 5H), 7,12-7,07 (m, 3H), 6,90-6,84 (m, 1H), 4,00-3,50 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 4H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 5H), 2,17-2,03 (m, 1H),1,97-1,89 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{3}S 539,1884 (M+H)^{+}, encontrado 539,1868.
Ejemplo 41
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[bencil(metil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN): \delta 7,75-7,18 (m, 11H), 6,88-6,80 (d, 1H), 4,80-4,70 (s, 1H), 4,53-4,45 (s, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,93-2,90 (s, 3H), 2,88-2,78 (m, 5H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O_{3}S 464,2008 (M+H)^{+}, encontrado 464,1972.
Ejemplo 42
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, 95% CD_{3}CN en D_{2}O): \delta 7,75 (dd, 0,5H), 7,69 (dd, 0,5H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 4H), 6,91 (d, 0,5H), 6,87 (d, 0,5H), 3,53 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,00-2,79 (m, 5,5H), 2,67-2,74 (m, 0,5H), 2,18-1,8 (m, 6H). HRMS (ESI) calculado para C_{22}H_{28}N_{3}O_{3}S 414,1851 (M+H)^{+}, encontrado 414,1837.
Ejemplo 43
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 1,28 (t, 3H), 1,59-1,79 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,0-2,22 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,80-3,12 (m, 7H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (dd, 0,5H), 7,82 (dd, 0,5H). HRMS (ESI) calculado para C_{26}H_{34}N_{3}O_{5}S 500,2219 (M+H)^{+}, encontrado 500,2233.
Ejemplo 44
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN): \delta 7,65-7,71 (dd, 1H), 7,49-7,52 (d, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 6,82-6,85 (dd, 1H), 3,41-3,47 (m, 4H), 2,77-3,10 (m, 7H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,68-1,92 (m, 5H). HRMS (ESI) calculado para C_{24}H_{32}N_{3}O_{4}S 458,2114 (M+H)^{+}, encontrado 458,2097.
Ejemplo 45
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]fenil}pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,77-1,90 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,75-3,0 (m, 6H), 3,25-3,58 (m, 4H), 3,80-4,10 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 6,89 (d, 0,5H), 6,91 (d, 0,5H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (dd, 0,4H), 7,74 (dd, 0,6H). HRMS (ESI) calculado para C_{22}H_{27}N_{4}O_{4}S 443,1753 (M+H)^{+}, encontrado 443,1766.
Ejemplo 46
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[bencil(3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 26.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O) \delta ppm 1,06 (t, 1H), 1,19 (t, 2H), 1,67-1,88 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,40-3,0 (m, 8H), 3,40-3,58 (m, 0,7H), 3,58-3,66 (m, 1,3H), 3,91 (q, 0,7H), 4,07 (q, 1,3H), 4,47 (s, 1,3H), 4,69 (s, 0,7H), 6,80-6,92 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,46 (s, 0,7H), 7,50 (s, 0,3H), 7,60-7,74 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{30}H_{36}N_{3}O_{5}S 550,2376 (M+H)^{+}, encontrado 550,2361.
Ejemplo 47
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[(cianometil)(metil)amino]-sulfonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de N-(cianometil)-3-yodo-N-metilbencenosulfonamida. La N-(cianometil)-3-yodo-N-metilbencenosulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 3-yodobencensulfonilo usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O): \delta 7,79 (dd, 0,5H), 7,76 (dd, 0,5H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H), 6,95 (d, 0,5H), 6,94 (d, 0,5H), 4,29 (s, 2H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,98-2,78 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{4}S_{2} 449,1317 (M+H)^{+}, encontrado 449,1329.
Ejemplo 48
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-([(2S)-2-(anilinometil)pirrolidin-1-il]sulfonil}fenil)-3-mercaptopentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de N-({(2S)-1-[(3-yodofenil)-sulfonil]pirrolidin-2-il}metil)anilina. La N-({(2S)-1-[(3-yodofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}metil)anilina se sintetizó a partir de cloruro de 3-yodobencenosulfonilo usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,71 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 7H), 7,31-7,29 (m, 3H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,53 (ddd, J = 3,1, 6,0, 13,0 Hz, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,00-2,70 (m, 6H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}S_{2} 555,2100 (M+H)^{+}, encontrado 555,2032.
Ejemplo 49
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(metilamino)sulfonil]-fenil]pentanoico se sintetizó según el procedimiento el Ejemplo 1, partiendo de N-(2-furilmetil)-3-yodo-N-metilbencenosulfonamida. La N-(2-furilmetil)-3-yodo-N-metilbencenosulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 3-yodobencensulfonilo usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,85 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,51-7,50 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 0,5, 9,1 Hz,1H), 3,12-3,07 (m, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,93-2,77 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2} 410,1208 (M+H)^{+}, encontrado 410., 1207.
Ejemplo 50
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3-1[metil(2-feniletil)amino]sulfonil}fenil)pentanoico se
sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 3-yodo-N-metil-N-(2-feniletil)bencenosulfonamida. La 3-yodo-N-metil-N-(2-feniletil)bencenosulfonamida se sintetizó a partir de cloruro de 3-yodobencenosulfonilo usando procedimientos estándares.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (s, 1H), 7,54-7,57 (d, 3H), 7,39-7,40 (d, 3H), 7,24-7,27 (t, 3H), 7,14-7,20 (m, 3H), 6,75 (s, 2H), 3,23-3,27 (t, 2H), 2,96-3,03 (m, 3H), 2,80-2,84 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,69-1,80 (dd, 1H), 1,53-1,55 (d, 1H). MS (ESI) 514,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoico.
(a)terc-butil(3-yodofenoxi)dimetilsilano
Se añadió imidazol (7,8 g, 115 mmol) a una disolución de 3-yodofenol (12,7 g, 58 mmoles) y terc-butil(cloro)dimetilsilano (9,9 g, 65 mmoles) en diclorometano (80 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La suspensión se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó y se concentró para dar terc-butil(3-yodofenoxi)dimetilsilano bruto (20 g, 93%).
(b) 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-5-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo
Se añadió ácido acético glacial (190 \mul, 3,3 mmoles) a una disolución de 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piridin-3-il}metil)-5-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)-3-((4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo (800 mg, 0,89 mmoles, sintetizado según el procedimiento del Ejemplo 1, partiendo de terc-butil(3-yodofenoxi)dimetilsilano) en THF seco (10 ml). Se añadió trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (489 mg, 1,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (150 ml), y la disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, con agua y con salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 10:1) dio 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piridin-3-il}metil)-5-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo (660 mg, 98%).
(c) 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoato de terc-butilo
Se añadió 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (134 mg, 0,78 mmoles) a una disolución de tri-n-butilfosfina (221 \mul, 0,89 mmoles) en tolueno (2 ml). Se añadió secuencialmente tetrahidrofuran-3-ol (36 \mul, 44 mmoles) y 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-5-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxibencil)tio]pentanoato de terc-butilo (154 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 80ºC. Se añadió tolueno (100 ml), y la mezcla se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (tolueno/EtOAc, 100:0 hasta 70:30) dio 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]-pentanoato de terc-butilo (75 mg, 35%).
(d) ácido 2-(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoico
El ácido 2-(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetranidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 1, partiendo de 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il)metil)-3-[(4-metoxibencil)tio]-5-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]-pentanoato de terc-butilo.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN/D_{2}O (1:1): \delta 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 4H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,83-2,66 (m, 3H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C_{21}H_{27}N_{2}O_{4}S 403,1692 (M+H)^{+}, encontrado 403,1698.
Ejemplo 52
El ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-fenil]pentanoico se sintetizó según el procedimiento para el Ejemplo 51.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN): \delta 7,75-7,69 (d, 1H), 7,58-7,56 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,88-6,75-(m, 4H), 3,98-3,58 (m, 6H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 3H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H). MS (ESI) 417,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53
Las actividades de ciertos Ejemplos en el ensayo descrito en: Dirk Hendriks, Simon Scharpé y Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985), se representan en la Tabla I a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
4 
\newpage
Abreviaturas
HOAc =
ácido acético
MeOH =
metanol
min =
minutos
TA =
temperatura ambiente
DMF =
dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
EtOAc =
acetato de etilo
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
HATU =
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOAc =
ácido acético
MeOH =
metanol
min =
minutos
TA =
temperatura ambiente
TFA =
ácido trifluoroacético
THF =
tetrahidrofurano
h =
hora
Esquema 1
5
Esquema 2
50

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que:
R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano, hidroxi o fenilo), alcoxi C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con tetrahidrofuranilo), CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, C(O)R^{3}, S(O)_{2}R^{4}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), fenoxi (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), o tetrahidrofuraniloxi}, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion-ilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}) o tetrahidrotie- nilo;
R^{2} es aminopiridinilo, aminotiazolilo o 3-azabiciclo[3.2.1]octilo;
R^{3} es hidroxi, alcoxi C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno o piridinilo), NR^{5}R^{6} o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros enlazado en N {no sustituido o monosustituido con hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con hidroxi o NH-fenilo), CO_{2}(alquilo C_{1-4}) o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno)};
R^{4} es NR^{7}R^{8} o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado en N {no sustituido; monosustituido con hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente sustituido con hidroxi o NHfenilo), CO_{2}(alquilo C_{1-4}) o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno); o condensado con un anillo de benceno el cual está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} {opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno o metilendioxi), piridinilo, CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-4})} o alquenilo C_{2-4};
con la condición de que cuando R^{2} sea 6-aminopiridin-3-ilo, entonces R^{1} sea fenilo sustituido, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion-ilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}) o tetrahidrotienilo;
o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano o hidroxi), alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, C(O)NH_{2}, S(O)_{2}NH_{2}, o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno)}, piridinilo o tetrahidrotienilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R^{1} es fenilo {opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano, hidroxi o fenilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, metilendioxi, fenoxi (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno), tetrahidrofuraniloxi o tetrahidrofuranilmetoxi}, naftilo, piridinilo o tetrahidrotienilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R^{1} es fenilo {sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4} (él mismo opcionalmente monosustituido con ciano o hidroxi), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} o metilendioxi}, o tetrahidrotiofenilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que R^{2} es 6-aminopiridin-3-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo o 3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que R^{2} es 6-aminopiridin-3-ilo.
\newpage
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
7
en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, o incluye un grupo que se puede hacer reaccionar posteriormente para formar el grupo R^{1}, R^{*} es un grupo protector adecuado, y R^{2} es como se define en la reivindicación 1, o la función amina de R^{2} puede estar protegida, con un tiol de fórmula L-SH, en la que L es un grupo protector adecuado, en presencia de un catalizador adecuado y en un disolvente adecuado, para formar un compuesto de fórmula (III):
8
y opcionalmente hacer reaccionar el grupo funcional sobre R^{1}, y eliminar posteriormente los grupos protectores cuando sea necesario.
8. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo, en combinación con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en terapia.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de carboxipeptidasa U.
11. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de carboxipeptidasa U, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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