ES2289832T3 - Composicion farmaceutica de aerosol que contiene hfa 227 y hfa 134a. - Google Patents

Abstract

Una composición en forma de una solución para usar en un inhalador de dosis medida presurizado, la composición constituida por material activo solubilizado seleccionado de un agonista de beta-2, un corticosteroide o un anticolinérgico y mezclas de los mismos; un propulsor que comprende los hidrofluoroalcanos (HFA) HFA 227 y HFA 134a, un codisolvente, y opcionalmente un componente de volatilidad baja, en la que el propulsor está constituido por una mezcla de HFA 227 y HFA 134a en un intervalo de 10:90 a 90:10.

Description

Composición farmacéutica de aerosol que contiene HFA 227 y HFA 134a.

La invención se refiere a composiciones de aerosol en solución para uso farmacéutico. En particular, esta invención se refiere a composiciones de aerosol en solución para usar en inhaladores de dosis medida presurizados (MDI). La invención también se refiere a composiciones de aerosol en solución, en las que el propulsor comprende HFA 134a y HFA 227.

Otro aspecto de la invención se refiere a MDI presurizados para administrar dichas composiciones.

Los inhaladores son dispositivos bien conocidos para administrar productos farmacéuticos al tracto respiratorio mediante inhalación.

Los materiales activos administrados comúnmente mediante inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides, antileucotrienos, antialérgicos y otros materiales que se pueden administrar eficientemente mediante inhalación, incrementando así el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

Hay un número de tipos de inhalador actualmente disponibles. El tipo más ampliamente usado es un inhalador de dosis medida presurizado (MDI) el cual usa un propulsor para expulsar gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio como un aerosol. Las formulaciones usadas en MDI (formulaciones de aerosol) generalmente comprenden el material activo, uno o más propulsores licuados y un tensioactivo o un disolvente.

Durante muchos años los propulsores preferidos usados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos los cuales se llaman comúnmente Freones o CFC, tales como CCl_{3}F (Freón 11 o CFC-11), CCl_{2}F_{2} (Freón 12 o CFC-12), y CClF_{2}-CClF_{2} (Freón 114 o CFC-114). Los clorofluorocarbonos tienen propiedades particularmente adecuadas para usar en aerosoles, incluyendo presión de vapor alta la cual genera nubes de gotitas de un tamaño de partícula adecuado a partir del inhalador.

Recientemente, los propulsores clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freón 11 y Freón 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción está retirándose paulatinamente.

Los hidrofluoroalcanos [(HFA) conocidos también como hidrofluorocarbonos (HFC)] no contienen nada de cloro y se consideran menos destructivos para el ozono y éstos se han propuesto como sustitutos de los CFC.

Los HFA y en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) se han reconocido como los mejores candidatos para propulsores no-CFC y un número de formulaciones de aerosol medicinales que usan tales sistemas propulsores HFA se describen en varias solicitudes de patente.

Muchas de estas solicitudes, en las cuales se usan HFA como propulsores, proponen la adición de uno o más de coadyuvantes incluyendo compuestos que actúan como codisolventes, agentes tensioactivos que incluyen tensioactivos fluorados y no fluorados, agentes dispersantes que incluyen alquilpolietoxilatos y estabilizadores.

Los codisolventes los cuales se pueden usar en estas formulaciones incluyen alcoholes tales como etanol y polioles tales como propilenglicol.

Las formulaciones de aerosol medicinales que usan tales sistemas propulsores se describen en, por ejemplo, el documento EP 0372777. El documento EP 0372777 requiere el uso de HFA 134a como un propulsor en combinación tanto con un tensioactivo como con un coadyuvante que tienen polaridad más alta que el propulsor.

Para composiciones en suspensión de aerosol, se añade a menudo un tensioactivo para mejorar la estabilidad física de la suspensión. El documento EP 0372777 establece que la presencia de tensioactivos ayuda en la preparación de suspensiones estables, homogéneas y pueden ayudar también en la preparación de formulaciones en solución estables.

Los tensioactivos también lubrican los componentes de la válvula en el dispositivo inhalador.

Se ha mencionado el uso de propilenglicol como un disolvente que tiene una polaridad mayor que el propulsor en formulaciones de inhaladores de dosis medidas presurizados con HFA en varias otras solicitudes de patente y por ejemplo en:

el documento EP 504112 se refiere a una formulación de aerosol farmacéutica libre de CFC que contiene un propulsor (hidrocarburo, HFA o una mezcla), uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, un tensioactivo no iónico y opcionalmente otros auxiliares farmacéuticos convencionales adecuados para formulaciones de aerosol que comprenden disolventes que tienen una polaridad mayor que el propulsor, otros tensioactivos no iónicos como lubricantes de válvula, aceites vegetales, fosfolípidos, agentes enmascaradores del sabor.

\newpage

El documento DE 4123663 describe una composición de aerosol médica que contiene una dispersión o suspensión de un agente activo en asociación con un compuesto con propiedades tensioactivas o lipofílicas, heptafluoropropano como propulsor y un alcohol tal como etanol y/o propilenglicol.

Otras solicitudes proponen la adición de agentes dispersantes a la composición. El documento U.S. 5.502.076 concierne a las composiciones usadas en aerosoles de inhalación que comprenden un HFA, antagonistas de leucotrieno y agente dispersante que comprende triésteres unidos a 3C, acetato de vitamina E, glicerina, t-BuOH, o aceite transesterificado/polietilenglicol.

El documento EP 384371, describe un propulsor para un aerosol, que comprende HFA 227 licuado a presión en una mezcla con propano y/o n-butano y/o isobutano y/o éter dimetílico y/o 1,1-difluoroetano licuados a presión. El documento describe también formulaciones de espuma (espumas de afeitar y espumas de ducha) que contienen glicerol como un aditivo.

La efectividad de un dispositivo de aerosol, por ejemplo un MDI, es una función de la dosis depositada en el sitio apropiado en los pulmones. La deposición está afectada por varios parámetros, de los cuales los más importantes son la Dosis de Partícula Fina (FPD) y el tamaño aerodinámico de partícula. Las partículas sólidas y/o gotitas en una formulación de aerosol se pueden caracterizar mediante su diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD, el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos de masa se distribuyen equitativamente).

La FPD da una medida directa de la masa de las partículas dentro de un intervalo de tamaño especificado y está estrechamente relacionada con la eficacia del producto.

La deposición de partículas en el pulmón depende grandemente de tres mecanismos físicos: (1) impactación, una función de la inercia de partículas; (2) sedimentación debida a la gravedad; y (3) difusión resultante del movimiento Browniano de partículas finas, submicrométricas (< 1 \mum). La masa de las partículas determina cual de los tres mecanismos principales predomina.

El diámetro aerodinámico efectivo es una función del tamaño, forma y densidad de las partículas y afectará a la magnitud de las fuerzas que actúan sobre ellas. Por ejemplo, mientras que los efectos inerciales y gravitacionales se incrementan al aumentar el tamaño de partícula y la densidad de partícula incrementada, los desplazamientos producidos por la difusión decrecen. En la práctica, la difusión juega un pequeño papel en la deposición desde aerosoles farmacéuticos. Impactación y sedimentación se pueden valorar a partir de una medida del diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) el cual determina el desplazamiento a través de líneas de corriente bajo la influencia de inercia y gravedad, respectivamente.

Las partículas de aerosol de MMAD y GSD (Desviación Típica Geométrica) equivalentes tienen deposición similar en el pulmón independientemente de su composición. La GSD es una medida de la variabilidad de los diámetros de partícula aerodinámicos.

Para terapia de inhalación hay una preferencia por aerosoles en los cuales las partículas para inhalación tienen un diámetro de aproximadamente 0,8 a 5 \mum. Las partículas las cuales son mayores de 5 \mum en diámetro se depositan principalmente mediante impactación inercial en la orofaringe, las partículas de 0,5 a 5 \mum en diámetro, influidas principalmente por gravedad, son ideales para deposición en las vías respiratorias conductoras, y las partículas de 0,5 a 3 \mum en diámetro son deseables para administración con aerosol a la periferia pulmonar. Las partículas menores de 0,5 \mum se pueden exhalar.

Las partículas respirables se considera generalmente que son aquellas con diámetros aerodinámicos menores de 5 \mum. Estas partículas, particularmente aquellas con un diámetro de aproximadamente 3 \mum, se depositan eficientemente en el tracto respiratorio inferior mediante sedimentación.

Además de los propósitos terapéuticos, el tamaño de partículas de aerosol es importante con respecto a los efectos secundarios de los fármacos. Por ejemplo, se conoce bien que la deposición orofaringea de formulaciones de aerosol de esteroides puede dar como resultado efectos secundarios tales como candidiasis de boca y garganta.

Por otro lado una exposición sistémica más alta a las partículas de aerosol debida a la penetración pulmonar profunda puede potenciar los efectos sistémicos indeseados de los fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a esteroides puede producir efectos secundarios en metabolismo y crecimiento óseo.

Se ha comunicado que las características de tamaño de partícula de formulaciones de aerosol de HFA en el estado de la técnica son a menudo muy diferentes de los productos a reemplazarse.

Los sustitutos HFA pueden no ser farmacéuticamente o clínicamente equivalentes y el ajuste de dosis y régimen puede ser necesario, dando problemas al doctor, farmacéutico y paciente.

Una alternativa es la transición sin contratiempos de las fórmulas viejas a las nuevas las cuales demandan la misma deposición del fármaco en el pulmón. Para cualquier producto, esto puede inferirse a partir de la cantidad del fármaco y su distribución de tamaño de partícula en la nube de aerosol. El acoplamiento de formulaciones de CFC y HFA con tecnología de suspensión es practicable debido a que el tamaño de partícula de la nube de aerosol está dominado por el tamaño de la partícula del fármaco suspendido, definido mediante el procedimiento de molienda o precipitación.

Sin embargo, cuando, como ocurre comúnmente, las formulaciones en solución son inevitables, está ausente la contribución volumétrica de las partículas suspendidas y se generan nubes mucho más finas, en gran medida definidas por la concentración del fármaco en la disolución. En estas circunstancias, un codisolvente, tal como un alcohol, se añade a menudo para asegurar solubilidad satisfactoria. Las nubes finas de tales formulaciones dan deposición más extensiva en la periferia del pulmón que sus homólogos CFC.

El documento EP 0553298 (documento WO 32/06675) describe una formulación de aerosol que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 17,21 dipropionato de beclometasona (BDP); un propulsor que comprende un hidrofluorocarbono seleccionado del grupo constituido por HFA 134a, HFA 227, y una mezcla de los mismos, y etanol en una cantidad efectiva para solubilizar el 17,21 dipropionato de beclometasona en el propulsor. La formulación se caracteriza adicionalmente en que sustancialmente todo el 17,21 dipropionato de beclometasona está disuelto en la formulación y en que la formulación contiene no más del 0,0005% en peso de cualquier tensio-
activo.

Se ha comunicado en la bibliografía que estas nuevas formulaciones de dipropionato de beclometasona (BDP) como una solución en HFA 134a suministran una distribución de tamaño de partícula con un MMAD de 1,1 \mum. Esto significa que se incrementa la deposición pulmonar periférica de partículas muy pequeñas y pueden absorberse fácilmente partículas submicrónicas directamente desde los alveolos hasta la corriente sanguínea. La velocidad y alcance de la absorción sistémica está significativamente incrementada y como una consecuencia pueden incrementarse efectos indeseados por ejemplo ciertos efectos secundarios. Se exhala una fracción relativamente grande de la dosis. Las implicaciones de esto para la eficacia clínica y los efectos tóxicos son grandes. Surgen porque los principios de formulación que usan HFA pueden modificar la forma física de la nube respirada.

El documento 98/01147 describe formulaciones en aerosol en solución de ciclosporina A en propulsor 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropeno (HFC 227); posiblemente comprendiendo también uno o más propulsores diferentes incluyendo HFC 134a. No se hace mención sobre el efecto del/de los propulsor(es) en MMAD de las partículas administradas.

Se ha encontrado sorprendentemente que en formulaciones en solución de la presente solicitud constituidas por un material activo, un propulsor que contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y opcionalmente un compuesto de volatilidad baja, el uso de una mezcla de HFA 134a y de HFA 227 en un intervalo de 10:90 a 90:10 permite la modulación del MMAD de las partículas de aerosol en la actuación del inhalador hasta un valor el cual es idóneo para la administración pulmonar.

Las mezclas de hidrofluoroalcanos se han usado previamente en composiciones de pMDI basadas en suspensiones para variar la densidad de la fase continua con el fin de hacer que se corresponda con la densidad del fármaco suspendido y maximizar la estabilidad física de la suspensión de pMDI.

Williams R. O. y col, investigaron en Drug. Dev. Ind. Pharm. 24 (8), 763-770, 1998 la influencia de la composición propulsora sobre las características de composiciones de aerosol en suspensión. Los resultados mostraron que según la densidad de las mezclas de propulsor se acerca a la densidad de las partículas de fármaco suspendidas, la formulación se hace más estable físicamente.

Análogamente, los documentos WO 97/47286 y WO 93/11747 describen que en composiciones de aerosol en suspensión la densidad del propulsor se puede cambiar usando mezclas de HFA 134a y HFA 227 tal como para llevarla aproximadamente al mismo valor de la densidad del ingrediente activo, minimizando de este modo la sedimentación de las partículas de fármaco.

Por lo tanto las composiciones de aerosol que usan los nuevos sistemas propulsores descritos en la técnica previa conocida intentan conseguir superar los problemas de estabilidad física de las formulaciones.

Se ha encontrado sorprendentemente que en composiciones en solución usando una mezcla de HFA 134a y HFA 227 en un intervalo de 10:90 a 90:10 y opcionalmente un componente de volatilidad baja, el MMAD de las partículas de aerosol en la actuación del inhalador se puede modular y así las composiciones se pueden formular de tal forma que las características de tamaño de partícula aerodinámico se optimizan.

Ventajosamente, el componente de baja volatilidad tiene una presión de vapor a 25ºC no mayor de 0,1 kPa, preferiblemente no mayor de 0,05 kPa.

La presión de vapor baja del componente de baja volatilidad es para contrastarse con aquella del codisolvente el cual preferiblemente tiene una presión de vapor a 25ºC de no menos de 3 kPa, más preferiblemente de no menos de 5 kPa.

El codisolvente tiene ventajosamente una polaridad más alta que aquella del propulsor y el codisolvente se usa para incrementar la solubilidad del material activo en el propulsor.

Ventajosamente el codisolvente es un alcohol. El codisolvente es preferiblemente etanol. El codisolvente puede incluir uno o más materiales.

El componente de baja volatilidad puede ser un material único o una mezcla de dos o más materiales.

En términos generales el componente de baja volatilidad puede ser cualquier compuesto seguro y compatible con el sistema propulsor de la invención capaz de influir bien en el tamaño o bien en la densidad de la partícula de aerosol afectando así al MMAD.

Hemos encontrado que los glicoles son particularmente adecuados para usar como el componente de volatilidad baja, especialmente propilenglicol, polietilenglicol y glicerol.

Otros materiales particularmente adecuados están pensados para incluir otros alcoholes y glicoles, por ejemplo alcanoles tales como decanol (alcohol decílico), alcoholes de azúcares incluyendo sorbitol, manitol, lactitol y maltitol, glicofural (tetrahidro-furfurilalcohol) y dipropilenglicol.

El componente de volatilidad baja puede incluir ésteres por ejemplo palmitato de ascorbilo y tocoferol. Entre los ésteres se prefiere particularmente miristato de isopropilo.

Se ha previsto también que diversos materiales diferentes pueden ser adecuados para usar como el componente de baja volatilidad incluyendo aceites vegetales, ácidos orgánicos por ejemplo ácidos carboxílicos saturados que incluyen ácido láurico, ácido mirístico y ácido esteárico; ácidos carboxílicos insaturados que incluyen ácido sórbico, y especialmente ácido oleico, los cuales se han usado previamente en formulaciones de aerosol, con el fin de mejorar la estabilidad física de las suspensiones de fármaco, como un agente dispersante útil para proteger las partículas suspendidas frente a la aglomeración; sacarina, ácido ascórbico, ácido ciclámico, aminoácidos o aspartamo; alcanos por ejemplo dodecano y octadecano; terpenos por ejemplo mentol, eucaliptol, limoneno; azúcares por ejemplo lactosa, glucosa, sacarosa; polisacáridos por ejemplo etilcelulosa, dextrano; antioxidantes por ejemplo hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado; materiales poliméricos por ejemplo polialcohol vinílico, polivinilacetato, polivinilpirrolidona; aminas por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina; esteroides por ejemplo colesterol, ésteres de colesterol.

La cantidad del componente de baja volatilidad en la composición depende en alguna medida de su densidad y la cantidad de material activo y codisolvente en la composición. Ventajosamente, la composición no incluye más del 20% en peso del componente de baja volatilidad. Preferiblemente la composición no incluye más del 10% en peso del componente de baja volatilidad.

En la actuación del inhalador, el propulsor y el etanol se vaporizan pero debido a la presión de vapor baja del componente de volatilidad baja, ese componente generalmente no se vaporizará.

Se piensa que es preferible para la composición contener al menos el 0,2%, preferiblemente al menos el 1% en peso del componente de baja volatilidad. La composición puede contener entre un 1% y un 2% en peso.

De acuerdo con la presente invención, según se puede observar a partir de los resultados comunicados en las tablas, la influencia sobre el MMAD de las partículas se correlaciona con la razón de los dos componentes de HFA (así como con la cantidad y densidad del componente de baja volatilidad).

El MMAD puede modularse cambiando la razón entre HFA 134a y HFA 227; dicha razón varía de 10:90 a 90:10.

A partir de los datos comunicados en la Tabla 1, está claro que MMAD se incrementa incrementando la proporción de HFA 227 en la mezcla.

Más ventajosamente, la composición es tal que, en actuación del inhalador de aerosol en uso, el MMAD de las partículas de aerosol no es menor de 2 \mum. Para algunos materiales activos el MMAD es preferiblemente no menor de 2,5 \mum y para unas pocas formulaciones, el MMAD preferido será mayor de 3 \mum o incluso mayor de 4 \mum.

En algunos casos se puede añadir a la composición una pequeña cantidad de agua para mejorar la solución del material activo y/o el componente de baja volatilidad en el codisolvente.

El material activo se selecciona de agonistas de \beta2, por ejemplo salbutamol y sus sales, corticosteroides por ejemplo dipropionato de beclometasona o anticolinérgicos por ejemplo bromuro de ipratropio y combinaciones de los mismos.

Como se indicó anteriormente, en la actuación del inhalador, las partículas de aerosol tienen ventajosamente un MMAD de no menos de 2 \mum, para muchas formulaciones más preferiblemente no menos de 2,5 \mum.

Se ha encontrado también, y ello es un objetivo adicional de la invención, que es posible incrementar la "dosis de partículas finas" o FPD de los ingredientes activos en las composiciones de la invención, sin afectar el MMAD, disminuyendo el volumen de cámara medidora del inhalador de dosis medida (incrementando por lo tanto el espacio por encima del mismo llamado "cárter") y/o cambiando la razón entre la cámara medidora y el espacio superior incrementando el cárter. En particular, reduciendo el volumen de cámara medidora de 50 \mul a 25 \mul a volumen de cárter constante, es posible incrementar la administración de partícula fina hasta el 40%.

Este resultado puede obtenerse sólo con composiciones en solución en las cuales el MMAD de las partículas es más alto de 2 \mum y es particularmente sorprendente dado que se sabe a partir de Williams, R. O. y col. en Pharmaceutical Research 14 (4), 438-443, 1997 que en pMDI basada en suspensión que contiene HFA 134a la distribución de tamaño de partículas aerodinámicas no estuvo influida según se incrementó el volumen de cámara medidora de la válvula.

Las formulaciones en solución con MMAD > 2 se pueden obtener usando una cámara medidora < 40 \mul, preferiblemente de 25 \mul: la administración de partículas finas (de fase 3 a filtro; < 4,7 \mum) determinada a través de un Impactador de Cascada de Andersen se incrementa en al menos el 10% en comparación con la misma formulación empaquetada con una válvula con una cámara medidora de al menos 50 \mul y el mismo cárter, según se mostrará más adelante en este documento.

Usando un volumen de cámara medidora reducido (por ejemplo aproximadamente 40 \mul o menor para un inhalador convencional), se obtienen resultados favorables incluso con composiciones de aerosol en las que el propulsor consiste en HFA 227 solo o en HFA 134a solo.

Un procedimiento de cargar un inhalador de aerosol con una composición en solución, comprende cargar los siguientes componentes dentro del inhalador

(a) uno o más materiales activos, seleccionados a partir de agonistas \beta2, corticosteroides o anticolinérgicos y mezclas de los mismos;

(b) opcionalmente uno o más componentes de baja volatilidad,

(c) uno o más codisolventes

seguido por la adición de una mezcla propulsora de HFA 227 y HFA 134a en un intervalo de 10:90 a 80:10.

Se describirán ahora realizaciones de la invención por medio de ejemplo.

Las composiciones de aerosoles de la invención descritas a continuación se prepararon mediante el procedimiento siguiente. Se añadieron los componentes requeridos de una composición dentro de un bote en el siguiente orden: fármaco, aditivo no volátil, etanol absoluto. Después de enroscar la válvula sobre el bote, se añadió el propulsor a través de la válvula. La ganancia en peso del bote después de que se añadió cada componente se registró para permitir el cálculo del porcentaje, en peso, de cada componente de la formulación.

La distribución de tamaño de partículas aerodinámicas de cada formulación se caracterizó usando un Impactador de Cascada Multifase de acuerdo con el procedimiento descrito en la 2ª edición de European Pharmacopoeia, 1995, parte V.5.9.1. páginas 15-17. En este caso específico se usó un Impactador de Cascada Andersen (ACI). Los resultados representados se obtuvieron a partir de diez actuaciones acumulativas de una formulación. Se determinó la deposición del fármaco en cada placa de ACI mediante cromatografía líquida de alta presión. Se calcularon el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) y la desviación geométrica típica (GSD) a partir de los gráficos del porcentaje acumulativo por debajo de lo normal de fármaco recogido en cada placa de ACI (escala de probit), frente al diámetro de corte superior para cada placa ACI respectiva (escala logarítmica en base 10). La dosis de partículas finas para cada formulación se determinó a partir de la masa de fármaco recogida en fases 3 a través del filtro (< 4,7 \mum) dividida por el número de actuaciones por experimento.

La tabla 1 muestra las características de MMAD de formulaciones de aerosol que contienen dipropionato de beclometasona (BDP) (material activo), glicerol como componente de baja volatilidad y diferentes mezclas de HFA 134a y HFA 227. Como se puede ver, el MMAD está sustancialmente influido por la razón de los dos fluorocarbonos mientras que FPD está sustancialmente no afectada.

La presencia del componente de baja volatilidad contribuye a la modulación del MMAD: su contenido en porcentaje (p/p) se puede adaptar apropiadamente para obtener el MMAD deseado.

La tabla 2 muestra los efectos de los volúmenes de la cámara de válvula (también conocida como la cámara medidora) a volumen de cárter constante en la generación de nubes de aerosol.

En particular, los datos mostrados en la tabla 2 muestran que FPD se incrementa al disminuir el volumen de cámara de válvula y que FPD se puede incrementar en más del 40% reduciendo el volumen de una cámara medidora-de válvula. MMAD o GSD no se ven afectados a la inversa cambiando el volumen de la cámara medidora-de válvula.

Por lo tanto, las composiciones de la invención que están constituidas por una solución de fármaco en aerosol en una mezcla de propulsores HFA 134a y HFA 227 en un intervalo de 10:90 a 90:10, un codisolvente y opcionalmente un componente de baja volatilidad, añadidas dentro de un inhalador de aerosol que tiene un volumen de cámara que varía de 25 a 50 \mul, constituyen un sistema de administración el cual permite mejora de las características de administración de fármacos al pulmón modulando el tamaño de partículas aerodinámicas y la distribución de tamaño de tal forma que el patrón de deposición da el efecto clínico deseado.

Para obviar problemas de estabilidad química posibles de ingredientes activos en solución en propulsores HFA se pueden emplear inhaladores de dosis medida que tienen parte o todas sus superficies metálicas internas constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas con un recubrimiento orgánico inerte.

TABLA 1 Efecto de mezclas de HFA 134a/HFA 227 en el MMAD de la formulación en solución de pMDI

1

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Efecto de Volumen de Cámara de Válvula en la FPD de pMDI que contienen Formulaciones en Solución de HFA 134a y HFA 227

3

Claims (7)

1. Una composición en forma de una solución para usar en un inhalador de dosis medida presurizado, la composición constituida por material activo solubilizado seleccionado de un agonista de beta-2, un corticosteroide o un anticolinérgico y mezclas de los mismos; un propulsor que comprende los hidrofluoroalcanos (HFA) HFA 227 y HFA 134a, un codisolvente, y opcionalmente un componente de volatilidad baja, en la que el propulsor está constituido por una mezcla de HFA 227 y HFA 134a en un intervalo de 10:90 a 90:10.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene un componente de baja volatilidad con una presión de vapor a 25ºC menor de 0,1 kPa.

3. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la composición incluye al menos el 0,2% y no más del 20% en peso del componente de baja volatilidad.

4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el componente de baja volatilidad incluye un glicol, ácido oleico o miristato de isopropilo.

5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el codisolvente es un alcohol.

6. Un inhalador de aerosol que contiene una composición en solución que comprende un material activo seleccionado de un agonista de beta-2, un corticosteroide o un anticolinérgico; un propulsor que comprende los hidrofluoroalcanos (HFA) HFA 227 y HFA 134a, un codisolvente, y opcionalmente un componente de volatilidad baja, en el que el propulsor está constituido por una mezcla de HFA 227 y HFA 134a en un intervalo de 10:90 a 90:10.

7. Un inhalador de aerosol de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene un volumen de cámara que varía de 25 a 50 \mul.