ES2290042T3 - Metodo de administracion de farmacos con afinidad de union a proteina plasmatica y preparacion para ser usada en el metodo. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un segundo fármaco para la preparación de un medicamento destinado a regular el enlace de un primer fármaco a la proteína plasmática, en la que: el primer fármaco es un fármaco de radiodiagnóstico para la utilización in vivo o un fármaco radioterapéutico para la utilización in vivo y tiene un grupo seleccionado de bisaminotiol o sus derivados, monoaminomonoamidobistiol o sus derivados, bisamidobistiol o sus derivados, mercaptoacetilglicilglicilglicina o sus derivados, hexametilpropilenaminoxamina o sus derivados, etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina] (tetrofosmin) o sus derivados, ácido 2, 3-dimercaptosuccínico o sus derivados, derivados del dímero de etilencisteína, derivados de metoxiisobutilisonitrilo, derivados de poliamina, derivados de piridoxilidenaminato, difosfonato de metileno, derivados de difosfonato de hidroximetileno, ácido -metil-!-fenilpentadecanoico o sus derivados, N-isopropil-anfetamina, ácido hipúrico, bencilguanidina y derivados de tropano, estando radiomarcado el grupo con un nucleido seleccionado de carbono 11 ( 11 C), oxígeno 15 ( 15 O), flúor 18 ( 18 F), fósforo 32 ( 32 P), hierro 59 ( 59 Fe), cobre 67 ( 67 Cu), galio 67 ( 67 Ga), kripton 81m ( 81m Kr), rubidio 81 ( 81 Rb), estroncio 89 ( 89 Sr), itrio 90 ( 90 Y), tecnecio 99m ( 99m Tc), indio 111 ( 111 In), yodo 123 ( 123 I), yodo 125 ( 125 I), yodo 131 ( 131 I), xenon 133 ( 133 Xe), estaño 117 ( 117m Sn), samario 153 ( 153 Sm), renio 186 ( 186 Re), renio 188 ( 188 Re), talio 201 ( 201 T1), bismuto 212 ( 212 Bi), bismuto 213 ( 213 Bi) y astatina 211 ( 211 At); el segundo fármaco se selecciona de entre bucoloma, cefazolina, etopósido, fenilbutazona, aspirina, ácido salicílico, cefatriaxona, sulfametixzol, ácido valproico, nabumetona ácido 6-metoxi-2-naftil acético, ibuprofeno, probenecid, dansil-L-asparagina (DNSA), verapamilo y diisopiramida; y el primer fármaco y el segundo fármaco presentan afinidad de enlace para dicha proteína plasmática.
Description
Método de administración de fármacos con
afinidad de unión a proteína plasmática y preparación para ser usada
en el método.
La presente invención se basa en la
administración de fármacos con afinidad de enlace para la proteína
del plasma y en los fármacos que regulan la dosis de ingrediente
eficaz de fármacos con afinidad de enlace para la proteína del
plasma; y en una preparación farmacéutica mediante la cual se regula
la dosis de ingrediente eficaz de fármacos con afinidad de enlace
para la proteína del plasma.
Generalmente, los fármacos administrados para el
tratamiento o diagnóstico médico una vez pasan a través de la
circulación de la sangre generalizada, y a continuación toman el
proceso de absorción, distribución, metabolismo, excreción y
similares. En el proceso de absorción y distribución, el fármaco se
desplaza a lo largo del flujo de la circulación de la sangre,
mientras que se transfiere a cada uno de los espacios del
intersticio intravascular e intracelular por difusión y transporte
de un fármaco libre que está en estado de forma no unida con las
proteínas, y finalmente el fármaco llega a la zona activa de la
diana. Cuando el movimiento del fármaco alcanza un estado
estacionario, entonces la concentración de fármaco libre en cada
espacio se hace uniforme, así el modelo completo de la
concentración del fármaco está determinado por el nivel de enlace
con las proteínas. Por consiguiente, de acuerdo con la propiedad,
un fármaco in vivo, puede que exista parcialmente en forma
de estado de enlace reversible con los polímeros tales como las
proteínas del plasma. Generalmente, los fármacos permeables a
través de la pared capilar de la membrana celular son fármacos
libres, por consiguiente, la transferencia de dichos fármacos
libres que no están unidos con las proteínas del plasma a la zona
activa de la diana pueden influir en gran medida mediante el nivel
de enlace con las proteínas del plasma.
Por ejemplo, la
mercaptoacetilglicilglicilglicina marcada con
99m-tecnecio (^{99m}Tc-MAG_{3})
se utiliza ampliamente en escintigrafía renal, especialmente el
flujo de plasma renal puede ser presentado de manera eficaz por su
extracción renal eficaz y la secreción tubular renal. Es sabido que
aproximadamente el 90% de ^{99m}Tc-MAG_{3} se
une a la proteína del plasma en una dosis clínica corriente (Bubeck
et al., J. Nucl. Med., 31,
1285-1295, 1990). Si el enlace de
^{99m}Tc-MAG_{3} con la proteína del plasma está
inhibido por los fármacos que presentan gran afinidad de enlace con
el mismo punto de unión en la proteína con
^{99m}Tc-MAG_{3}, entonces puede obtenerse el
diagnóstico por imagen renal más claro en la etapa preliminar
después de la administración, así puede considerarse que la dosis
de radioactividad al paciente puede reducirse al mismo tiempo.
Por el contrario, si el enlace de los fármacos
con la proteína del plasma aumenta, entonces la concentración de
fármacos libres en la sangre puede mantenerse en el nivel inferior
durante un largo periodo, por consiguiente, puede ser posible
conseguir la aparición continua de los efectos farmacológicos.
Sin embargo, en la etapa presente, se sabe poco
del trabajo de investigación para mejorar el efecto terapéutico o
el efecto de diagnóstico de los fármacos regulando las
concentraciones de los fármacos libres, utilizando la afinidad de
enlace del segundo fármaco con las proteínas del plasma.
Situada frente a los problemas mencionados
anteriormente, la presente invención proporciona la utilización de
un segundo fármaco para la preparación de un medicamento destinado a
regular el enlace de un primer fármaco a la proteína plasmática, en
la que el primer fármaco es un fármaco de radiodiagnóstico para la
utilización in vivo o un fármaco radioterapéutico para la
utilización in vivo y tiene un grupo seleccionado de
bisaminotiol o sus derivados, monoaminomonoamidobistiol o sus
derivados, bisamidobistiol o sus derivados,
mercaptoacetilglicilglicilglicina o sus derivados,
hexametilpropilenaminoxamina o sus derivados,
etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina]
(tetrofosmin) o sus derivados, ácido
2,3-dimercaptosuccínico o sus derivados, derivados
del dímero de etilencisteína, derivados de
metoxiisobutilisonitrilo, derivados de poliamina, derivados de
piridoxilidenaminato, difosfonato de metileno, derivados de
difosfonato de hidroximetileno, ácido
\beta-metil-\omega-fenilpentadecanoico
o sus derivados,
N-isopropil-anfetamina, ácido
hipúrico, bencilguanidina y derivados de tropano, estando el grupo
radiomarcado con un nucleido seleccionado de carbono 11 (^{11}C),
oxígeno 15 (^{15}O), flúor 18 (^{18}F), fósforo 32 (^{32}P),
hierro 59 (^{59}Fe), cobre 67 (^{67}Cu), galio 67 (^{67}Ga),
kripton 81m (^{81m}Kr), rubidio 81 (^{81}Rb), estroncio 89
(^{89}Sr), itrio 90 (^{90}Y), tecnecio 99m (^{99m}Tc), indio
111 (^{111}In), yodo 123 (^{123}I), yodo 125 (^{125}I), yodo
131 (^{131}I), xenon 133 (^{133}Xe), estaño 117 (^{117m}Sn),
samario 153 (^{153}Sm), renio 186 (^{186}Re), renio 188
(^{188}Re), talio 201 (^{201}T1), bismuto 212 (^{212}Bi),
bismuto 213 (^{213}Bi) y astatina 211 (^{211}At);
el segundo fármaco se selecciona de entre
bucoloma, cefazolina, etopósido, fenilbutazona, aspirina, ácido
salicílico, cefatriaxona, sulfametixzol, ácido valproico, nabumetona
ácido
6-metoxi-2-naftilacético,
ibuprofeno, probenecid,
dansil-L-asparagina (DNSA),
verapamilo y diisopiramida;
y el primer fármaco y el segundo fármaco
presentan afinidad de enlace para dicha proteína plasmática.
El segundo fármaco se administra simultáneamente
al primer fármaco o antes o después de la administración del primer
fármaco.
En una realización preferida, el segundo fármaco
tiene afinidad de enlace para los mismos puntos de enlace de la
proteína plasmática a la que el primer fármaco presenta afinidad de
enlace. El medicamento que comprende el segundo fármaco puede
administrarse antes, después o simultáneamente a la administración
del primer fármaco, y dicho momento de administración del
medicamento que comprende el segundo fármaco puede seleccionarse de
forma adecuada en relación con el momento cuando la concentración de
fármaco libre del primer fármaco alcanza el nivel a fin de obtener
un efecto adecuado. Además, como segundo fármaco puede utilizarse un
solo fármaco, o más de uno de dichos segundos fármacos puede
utilizarse, en cuyo caso puede esperarse el efecto sinérgico.
Cada primer fármaco y segundo fármaco puede
llenarse por separado en un recipiente, y puede prepararse en forma
de kit para suministro. Por consiguiente, la presente invención
proporciona además un producto que comprende
- (a)
- un segundo fármaco seleccionado de bucoloma, cefazolina, etopósido, fenilbutazona, aspirina, ácido salicílico, cefatriaxona, sulfametizol, ácido valproico, nabumetona, ácido 6-metoxi-2-naftil acético, ibuprofeno, probenecid, dansil-L-asparagina, verapamilo y disopiramida;
- (b)
- un primer fármaco es un fármaco de radiodiagnóstico para la utilización in vivo de un fármaco radioterapéutico para la utilización in vivo y tiene un grupo seleccionado de bisaminotiol o sus derivados, monoaminomonoamidobistiol o sus derivados, bisamidobistiol o sus derivados, mercaptoacetilglicilglicilglicina o sus derivados, hexametilpropilenaminoxamina o sus derivados, etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina] (tetrofosmin) o sus derivados, ácido 2,3-dimercaptosuccínico o sus derivados, derivados del dímero de etilencisteína, derivados de metoxiisobutilisonitrilo, derivados de poliamina, derivados de piridoxilidenaminato, difosfonato de metileno, derivados de difosfonato de hidroximetileno, ácido \beta-metil-\omega-fenilpentadecanoico o sus derivados, N-isopropil-anfetamina, ácido hipúrico, bencilguanidina y derivados de tropano, estando el grupo radiomarcado con un nucleido seleccionado de carbono 11 (^{11}C), oxígeno 15 (^{15}O), flúor 18 (^{18}F), fósforo 32 (^{32}P), hierro 59 (^{59}Fe), cobre 67 (^{67}Cu), galio 67 (^{67}Ga), kripton 81m (^{81m}Kr), rubidio 81 (^{81}Rb), estroncio 89 (^{89}Sr), itrio 90 (^{90}Y), tecnecio 99m (^{99m}Tc), indio 111 (^{111}In), yodo 123 (^{123}I), yodo 125 (^{125}I), yodo 131 (^{131}I), xenon 133 (^{133}Xe), estaño 117 (^{117m}Sn), samario 153 (^{153}Sm), renio 186 (^{186}Re), renio 188 (^{188}Re), talio 201 (^{201}T1), bismuto 212 (^{212}Bi), bismuto 213 (^{213}Bi) y astatina 211 (^{211}At); cuyo primer fármaco presenta afinidad de enlace para la proteína del plasma para el que dicho segundo fármaco tiene afinidad de enlace; para la utilización simultánea, por separado o sucesiva para regular la afinidad de enlace del primer fármaco con la proteína plasmática.
En el caso de dicha forma de kit con recipientes
independientes, puede administrarse simultáneamente mezclando
cuando se utiliza, o cada uno del primer fármaco y del segundo
fármaco puede administrarse en diferentes momentos por separado o
por diferentes vías. El primer fármaco puede ser un producto
farmacéutico comercialmente disponible.
En los dibujos adjuntos:
La Fig. 1 presenta la fracción libre de
^{99m}Tc-MAG_{3} en el plasma humano en
presencia del agente específico para el punto.
La Fig. 2 presenta la fracción libre de
^{99m}Tc-MAG_{3} en el plasma de rata en
presencia del agente específico para el punto.
La Fig. 3 presenta el efecto de bucoloma en la
purificación de la sangre de ^{99m}Tc-MAG_{3} en
rata.
La Fig. 4 presenta el efecto de la bucoloma
sobre la fracción libre de ^{99m}Tc-MAG_{3} en
la sangre de rata después de la administración de bucoloma.
La Fig. 5 presenta el efecto de la bucoloma
sobre la acumulación de ^{99m}Tc-MAG_{3} en el
riñón de rata después de la administración de bucoloma.
La Fig. 6 presenta el efecto de la carga de
bucoloma sobre la biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en rata.
La Fig. 7 presenta el renograma de
^{99m}Tc-MAG_{3} en rata.
Cuando el segundo fármaco tal como se definió
anteriormente se administra simultáneamente con el primer fármaco,
o antes o después de la administración del primer fármaco, entonces
tendrá lugar el desplazamiento competitivo del punto de enlace, así
puede considerarse que el primer fármaco puede liberarse a una
concentración superior (efecto de desplazamiento). Por
consiguiente, puede esperarse que puede obtenerse mayor actividad
farmacológica del primer fármaco en comparación con el caso de que
el primer fármaco se administre individualmente. Por el contrario,
cuando la fracción de enlace del primer fármaco con la proteína del
plasma aumenta por el efecto del segundo fármaco (efecto reductor
de la concentración de fármaco libre), el aspecto continuo del
efecto farmacológico del primer fármaco puede esperarse que se
consiga manteniendo la fracción libre del primer fármaco en la
sangre a un nivel inferior durante un periodo prolongado.
En la presente invención, el primer fármaco con
afinidad de enlace para la proteína del plasma puede ser el agente
terapéutico o el agente de diagnóstico, siempre que cumpla el objeto
de la administración.
Independientemente de la finalidad terapéutica o
de diagnóstico, en caso de obtener el efecto de desplazamiento
mencionado anteriormente, el segundo fármaco puede seleccionarse
preferentemente de aquellos que presentan afinidad de enlace
competitiva para la misma proteína del plasma que tiene el primer
fármaco; aumentando la fracción libre del primer fármaco mediante
la inhibición de enlace del primer fármaco con la proteína del
plasma; que presenta la afinidad para el mismo punto de unión del
primer fármaco en la proteína plasmática; y que tiene la afinidad
de enlace mayor para la proteína plasmática.
Por el contrario, en caso de obtener el efecto
reductor mencionado anteriormente de la concentración de fármaco
libre, se consigue el objetivo seleccionado el segundo fármaco de
aquellos que tienen el efecto de aumentar la afinidad de enlace del
primer fármaco para la proteína plasmática mediante el segundo
fármaco unido a las mismas proteínas plasmáticas. Actualmente,
todavía no se ha descubierto un informe que se refiere a la
investigación para clarificar la entidad del efecto reductor de la
concentración de fármaco libre. Aunque puede considerarse que dicho
agente reductor puede aparecer, por ejemplo por un mecanismo similar
al efecto alostérico de una enzima, y sorprendentemente, se ha
descubierto que la afinidad de enlace para la proteína plasmática
puede aumentarse utilizando la combinación de los fármacos
mostrados en el Ejemplo 8 de la presente invención.
Respecto a las formas de dosificación del
fármaco, en el caso en que el primer fármaco y el segundo fármaco
se administran simultáneamente sin considerar necesariamente ningún
cambio químico tal como la descomposición del mismo mediante
mezclado, es posible suministrar un producto farmacéutico preparado
mezclando el primer fármaco con el segundo fármaco. En dicho tipo
mixto de preparación farmacéutica, los ingredientes medicinalmente
aceptables, tales como los agentes de ajuste de pH, las sales
inorgánicas para ajustar la presión osmótica, los agentes
estabilizantes para estabilizar cada uno de estos ingredientes
pueden añadirse a éste. El tipo mixto de preparaciones
farmacéuticas puede procesarse en la dosis adecuada, por ejemplo una
preparación en forma líquida, una preparación en forma liofilizada
y similares, en consideración de los ingredientes constitucionales,
de su estabilidad de conservación, etc. Además, el primer fármaco y
el segundo fármaco pueden ser llenados por separado en un
recipiente y prepararse en forma de kit para suministro. Similar a
la preparación de tipo mixto, los ingredientes medicinalmente
aceptables, tales como los agentes estabilizantes o similares pueden
añadirse a cada uno de estos tipos de fármacos por separado, y en
consideración del método de administración, estabilización y
similares, estos tipos independientes de fármacos pueden procesarse
en la forma adecuada de las preparaciones, tal como la preparación
en forma líquida, una preparación en forma liofilizada y
similares.
En el caso de la forma de kit mencionada
anteriormente, el primer fármaco y el segundo fármaco pueden
administrarse independientemente, o pueden administrarse
simultáneamente mezclándose en el momento de la utilización.
Especialmente, en el caso de los cambios previstos de calidad del
producto, tales como la descomposición de los ingredientes durante
el almacenaje después de mezclar el primer fármaco y el segundo
fármaco, y en el caso en que estos fármacos se administren por vías
diferentes, o en el caso de que estos fármacos se administren
necesariamente en momentos diferentes, la forma de kit mencionada
anteriormente en la que el primer fármaco y el segundo fármaco se
llenan en recipientes separados son útiles.
Generalmente, como las proteínas del plasma
unidas al fármaco, la albúmina del suero humano (HSA), glucoproteína
\alpha_{1}-ácida (AGP), \gamma-globulina,
lipoproteína y similares son ejemplos, y muchos fármacos pueden
unirse a HSA o AGP. Seleccionando el segundo fármaco, como ejemplo
cuando el primer fármaco presenta la propiedad de unirse
principalmente a HSA, puede seleccionarse preferiblemente de un
fármaco ácido que presenta la afinidad de enlace para HSA. Cuando
el primer fármaco tiene la propiedad de unirse a AGP, puede
seleccionarse preferentemente de un fármaco básico que presenta la
afinidad de enlace para AGP. Además, en el caso en el que el primer
fármaco tenga afinidad para las proteínas del plasma diversas o
tenga afinidad para diferentes puntos de enlace en la proteína
aislada, la utilización de diversos fármacos como segundos fármacos
puede ser eficaz. Además, en caso de seleccionar el segundo
fármaco, otras propiedades aparte de la afinidad de enlace con la
proteína del plasma mencionada anteriormente deberían considerarse,
tal como el aspecto clínicamente aceptable de la actividad
farmacológica original, un intervalo amplio de dosis habitual, y el
mantenimiento de la concentración en sangre elevada tras la
administración,
etc.
etc.
El momento de administración del segundo fármaco
puede ser bien simultáneamente con el primer fármaco o antes o
después de la administración del primer fármaco, así el momento se
selecciona de manera adecuada a fin de obtener el efecto que cumpla
el objeto de la administración del primer fármaco. La vía de
administración de los fármacos puede seleccionarse de manera
adecuada de entre la inyección intravenosa, la inyección
intraarterial, la inyección subcutánea, la inyección linfaginal o
la administración oral.
Específicamente, HSA tiene tres puntos de unión
específicos tales como el punto I, punto II y punto III en su
molécula. Ejemplos del segundo fármaco con especificidad de enlace
en el punto I son bucoloma
(5-n-butil-1-ciclohexil-2,4,6-trioxoperhidropirimidina),
cefazolina
(7-[1-(H)-tetrazolilacetamido]-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiazolil)tiometil]3-cefem-4-carboxilato),
fenolbutazona
(1,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butilpirazolidina),
ácido valproico (2-propilpentanoato sódico),
aspirina (ácido 2-acetoxibenzoico), ácido
salicílico (ácido O-hidroxibenzoico), ceftriaxona
((6R,7R)-7-[2-amino-4-tiazoil]-2-metoxiiminoacetamida
disódica)-3-(2,5-dihidro-2-metil-6-óxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-iltiometil)-8-oxo-5-tia-1-azobiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxilato),
sulfametizol
(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanilamida),
ácido canrenoico
(17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dien-21-carboxilato)
y dansil-L-asparagina. Además, el
etopósido ((5S, 5aR, 8aR,
9S)-9-[(4,6-O-(R)-etilideno-\beta-D-glucopiranosil)oxi]-5,8,8a,9-tetrahidro-5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenilisobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5aH)-ona)
también presenta especificidad de enlace para HSA, aunque el punto
de unión en el HSA no se ha asignado. Como segundo fármaco con
especificidad de enlace para AGP, pueden ponerse como ejemplo los
siguientes fármacos, disopiramida
(\alpha-(2-diisopropilaminoetil)-\alpha-fenil-2-piridinacetamida),
verapamilo
(\alpha-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amino]propil]-3,4-dimetoxi-\alpha-(1-metiletil)bencenoacetonitrilo)
y propranolol
(1-isopropilamino-3-(1-naftiloxi)-2-propanol),
etc.
Como compuestos, tal como el grupo quelante o el
ligando receptor, del fármaco radioterapéutico para su utilización
in vivo o el fármaco de radiodiagnóstico para su utilización
in vivo, ambos presentan afinidad de enlace para la proteína
plasmática y estando marcados con nucleidos radioactivos, los
compuestos siguientes pueden tomarse como ejemplos;
mercaptoacetilglicilglicilglicina (MAG_{3}), o sus derivados,
hexametilpropilenaminoxima (HMPAO) o sus derivados,
etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina]
(tetrofosmina) o sus derivados, ácido
2,3-dimercaptosuccínico (DMSA) o sus derivados,
derivados del dímero de etilencisteína (ECD) tales como éster
dietílico de
N,N'-etilen-L-cisteína
y similares, derivados de metoxiisobutilisonitrilo (MIBI),
derivados de poliamina tales como el ácido
dietilentriaminpentaacético (DTPA) y similares, derivados de
piridoxilidenaminato tales como piridoxilenisoleucina y similares;
otros grupos quelantes que pueden formar complejos con metales
radioactivos tales como difosfonato de metileno (MDP), difosfonato
de hidroximetileno (HMDP) y similares; y los compuestos marcados con
yodo radioactivo tales como el ácido
\beta-metil-p-yodofenilpentadecanoico
(BMIPP),
N-isopropil-p-yodoanfetamina
(IMP), el ácido hipúrico yodado (OIH),
3-yodobencilguanidina (MIBG), derivados de tropano
tales como
N-(3-fluoropropil)-2\beta-carbometoxi-3\beta-(4-yodofenil)nortropano
(FP-CIT),
N-metil-2\beta-carbometoxi-3\beta-(4-yodofenil)nortropano
(CIT) y similares. Se utilizan frecuentemente flúor 18 (^{18}F),
tecnecio 99m (^{99m}Tc), galio 67 (^{67}Ga), indio 111
(^{111}In), yodo 123 (^{123}I), yodo 131 (^{131}I) y
similares.
El complejo de tecnecio 99m de
MAG_{3}(^{99m}Tc-MAG_{3}), es un
producto radiofarmacéutico para la utilización in vivo y se
utiliza ampliamente a título de diagnóstico de renopatía y uropatía,
porque posee la propiedad de acumulación en el riñón. Es sabido que
aproximadamente el 90% del ^{99m}Tc-MAG_{3} se
une a la proteína plasmática. Por esta razón, se llevó a cabo el
estudio in vitro utilizando
^{99m}Tc-MAG_{3} como primer fármaco, el suero
como proteína plasmática, en el que se eliminan las células
sanguíneas y los factores de coagulación de la sangre, y varios
productos farmacéuticos con afinidad de enlace a las proteínas del
suero como segundo fármaco. Como resultado, cuando se añadió
bucoloma, ácido valproico, warfarina o similares, el desplazamiento
de ^{99m}Tc-MAG_{3} tuvo lugar en albúmina de
suero humano o en albúmina de suero de rata, de este modo aumentó
la fracción libre de ^{99m}Tc-MAG_{3} en la
albúmina de suero. En la caso de la bucoloma, la fracción libre de
^{99m}Tc-MAG_{3} aumentó específicamente (Tabla
1). La Fig. 5 presenta el transcurso del tiempo de la acumulación
de ^{99m}Tc-MAG_{3} en el riñón de rata tras la
administración de 20 mg/kg de Bucoloma. La Fig. 6 presenta las
biodistribuciones en ratas a los 10 minutos después de la
administración de ^{99m}Tc-MAG_{3}. En este
caso, 10 minutos antes de la administración de
^{99m}Tc-MAG_{3}, se administraron 100 mg/kg de
bucoloma. Estos resultados demuestran que la cantidad de
^{99m}Tc-MAG_{3} libre aumentó por la carga de
bucoloma y tuvo lugar la eliminación rápida de la sangre y la
acumulación de ^{99m}Tc-MAG_{3} en el
riñón.
Con respecto al complejo de tecnecio 99m del
éster dietílico de
N,N'-etileno-L-cisteína
(^{99m}Tc-ECD), que es un producto
radiofarmacéutico utilizado en escintigrafía de la circulación
sanguínea cerebral regional, en el experimento in vitro
utilizando un suero humano, se observó el efecto del desplazamiento
añadiendo Etopósido (véanse el Ejemplo 4 y la Tabla 8).
Con objeto de probar el efecto de desplazamiento
en los compuestos orgánicos, se llevaron a cabo experimentos in
vitro e in vivo utilizando
N-isopropil-p-yodoanfetamina
(^{123}I-IMP) como ejemplo de compuestos
orgánicos. En ambos experimentos in vitro de los cuales
tienen especificidad a HSA, o mediante la adición de verapamilo que
presenta la especificidad de enlace a AGP (véanse el Ejemplo 5 y la
Tabla 9), así se observó y se demostró el efecto de desplazamiento
en los compuestos orgánicos. Además, en los experimentos utilizando
6-MNA y Verapamilo en los que se añadieron por
separado o se añadieron simultáneamente, se observó el efecto
sinérgico del efecto de desplazamiento, de este modo se indica que
el efecto de desplazamiento puede aumentarse utilizando los varios
segundos fármacos juntos (véanse el Ejemplo 6 y la Tabla 10).
En los experimentos in vivo en ratas, en
comparación con el grupo de referencia (sin cargar con verapamilo),
la concentración mayor del ^{123}I-IMP en sangre
se observó en el grupo de prueba (cargado con verapamilo).
Reflejando el hecho, 10 minutos después de la administración, la
absorción en el cerebro de ^{123}I-IMP en el
grupo de ensayo (cargado con verapamilo), fue aproximadamente 2
veces la del grupo de referencia (Ejemplo 7). En estos experimentos
in vivo, la solución de ensayo que contiene tanto
^{123}I-IMP como verapamilo se preparó con
antelación (Ejemplo 7 (1)) y se utilizó en el experimento. Los
resultados del Ejemplo 7 indican que es posible regular la
concentración de fármaco libre mediante la administración simultánea
del primer y segundo fármacos utilizando su mezcla así como
mediante la administración por separado del primer fármaco y del
segundo fármaco y la biodistribución del primer fármaco podría
reflejarlo.
Como ejemplo del efecto reductor de la
concentración de fármaco libre, la disminución de la fracción libre
(es decir, el aumento de la fracción de enlace a la proteína) se
observó en el experimento in vitro utilizando
N-(3-fluoropropil)-2\beta-carbometoxi-3\beta-(4-yodofenil)-nortropano
marcado con yodo radioactivo (I-125)
(^{125}I-FP-CIT) junto con el
suero humano añadiendo
dansil-L-asparagina (DNSA) que es
específico de la zona 1 en la albúmina (véanse el Ejemplo 8 y la
Tabla 15).
La presente invención se explicará con más
detalle ilustrando los Ejemplos siguientes, pero la invención no se
limitará solamente a estos ejemplos.
Los métodos para analizar los compuestos
obtenidos y los reactivos utilizados son los siguientes:
- (1)
- Ultrafiltración: La filtración se realizó utilizando un equipo ULTRACENT-10 que trata hasta 1,5 ml (fabricado por Tosoh Corp.).
- (2)
- ^{99m}TcO_{4}^{-}: Preparado por utilización de un generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc de MEDITECH (fabricado por NIHON MEDI-PHYSICS CO., LTD.) y se utilizó su eluyente en forma de solución salina fisiológica.
- (3)
- Reactivos: todos los reactivos utilizados fueron "calidad de reactivo extrapura".
- (4)
- Animales de ensayo: todos los animales de ensayo utilizados fueron ratas macho de la cepa Wister (peso corporal: 200-250 mg). Antes del ensayo, se criaron los animales en la condición cíclica luz-oscuridad cada 12 horas durante 1 semana, y tuvieron acceso libre al pienso y al agua.
El ensayo de desplazamiento del enlace de
^{99m}Tc-MAG_{3} a la albúmina de suero se
realizó de la forma siguiente mediante la utilización de suero
humano o suero de rata y de fármacos específicos para el punto
(segundos fármacos) con afinidad de enlace para el punto I de enlace
o el punto II en albúmina. Se utilizaron bucoloma, ácido valproico,
warfarina y cefazolina como fármacos específicos para el sitio con
afinidad de enlace para el punto I, e ibuprofeno, octanoato sódico
y oleato sódico se utilizaron como fármacos específicos para el
sitio con afinidad de enlace para el sitio II.
En primer lugar, se midió previamente el
contenido en albúmina en un suero humano normal, y la concentración
de la albúmina de suero humano (HSA) se ajustó a 500 \muM mediante
tampón fosfato (pH = 7,4).
Además, un fármaco específico para el sitio con
la afinidad de enlace para el sitio I o el sitio II en HSA se
añadió a la solución de suero mencionada anteriormente, como en la
forma de una solución de metanol o una solución acuosa. Como
solución de muestra para el grupo de referencia, solamente se añadió
metanol o agua a la solución de suero mencionada anteriormente.
A continuación, una determinada cantidad de
^{99m}Tc-MAG_{3} (aproximadamente 740 kBq/20
\mul) se añadió a cada muestra y una determinada cantidad (20 a
50 \mul) de la muestra se extrajo como muestra antes de la
ultrafiltración. Cada 0,9 ml de la muestra se colocó en un
ultrafiltro y se realizó la ultrafiltración bajo la condición de
1.500 \times g, durante 10 minutos. A continuación, se extrajeron
20 a 50 \mul de cada uno de los filtrados como muestra después de
la ultrafiltración. Se midieron las reactividades (cpm) de las
muestras antes y después de la ultrafiltración, y la fracción libre
(% de ^{99m}Tc-MAG_{3} se calculó por la
ecuación siguiente:
fracción libre
de ^{99m}Tc-MAG_{3} (%) = [A] /
[B]
[A]: Radioactividad (cpm) después de la
ultrafiltración,
[B]: Radioactividad (cpm) antes de la
ultrafiltración
Asimismo, el contenido en albúmina en el suero
de rata normal se midió previamente, y la concentración de albúmina
de suero de rata (RSA) se ajustó a 375 \muM mediante tampón
fosfato (pH = 7,4) con el fin de realizar la prueba similar a la
del caso del suero humano. Los resultados se presentan en la Tabla
1, Fig. 1 y Fig. 2.
En el caso del suero humano, la fracción libre
(%) de ^{99m}Tc-MAG_{3} en las muestras de
ensayo a la que se añadió un fármaco específico para el sitio al
punto I, tal como bucoloma, ácido valproico, warfarina o
cefazolina, se aumentó significativamente en comparación con la
fracción libre (10,2%) de ^{99m}Tc-MAG_{3} de
la muestra de referencia.
Por otra parte, en otras muestras de ensayo a
las que se añadió un fármaco específico para el punto al punto II,
tal como ibuprofeno, octoato sódico u oleato sódico, no se observó
aumento de la fracción libre.
Asimismo, en las muestras de ensayo del suero de
rata a la que se añadió un fármaco específico para el sitio en el
sitio I, aumentan en la fracción libre (%) de
^{99m}Tc-MAG_{3}.
Como puede apreciarse de los resultados
anteriores, se indica claramente que la fracción libre de
^{99m}Tc-MAG_{3} en la sangre puede aumentarse
añadiendo al sitio I un fármaco específico para el sitio. Aunque, la
warfarina, el ácido octanoico y el ácido oleico deben considerarse
químicamente inadecuados para el objeto de esta invención, se
utilizaron para la confirmación de los efectos de los fármacos
específicos para el sitio en el sitio de enlace.
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El efecto del segundo fármaco sobre la
distribución de ^{99m}Tc-MAG_{3} en rata se
examinó utilizando el grupo de referencia y el grupo de ensayo con
carga de bucoloma. Se administró
^{99m}Tc-MAG_{3} (740 kBq/100 \mul) a la vena
de la cola de la rata de la cepa Wister. Se decapitaron las ratas a
los 2, 5, 10 y 15 minutos tras la administración de
^{99m}Tc-MAG_{3}, a continuación la sangre y los
órganos de interés se escindieron. Después de medir el peso de
estos órganos, se determinaron las radioactividades. Después de la
corrección de la disminución de radioactividad, se determinaron los
radios de acumulación (% de dosis/órgano y % de dosis/g del
tejido).
Como para la rata del grupo de ensayo cargada
con bucoloma, 5 minutos antes de la administración de
^{99m}Tc-MAG_{3}, 20 mg/kg de peso corporal o
100 mg/kg de peso corporal de bucoloma se administraron a la vena de
la cola.
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y Tabla
3 (grupo de referencia). La Tabla 4 y la Tabla 5 (grupo de ensayo,
cargado con 20 mg/kg de bucoloma) y la Tabla 6 (grupo de ensayo,
cargado con 100 mg/kg de bucoloma).
En el grupo de referencia y el grupo de ensayo
con carga de bucoloma de 20 mg/kg de peso corporal, en el que
la dosis y otras condiciones eran las mismas mencionadas
anteriormente, excepto el tiempo de decapitación se prescribió a
los 2, 5 y 10 minutos, las administraciones y decapitaciones de
ratas se realizaron con el fin de recoger de 3 a 5 ml de sangre por
rata. Se separó el suero utilizando un tubo de muestra, después de
esto se determinó la fracción libre por los procedimientos descritos
en el Ejemplo 1. El transcurso del tiempo de la fracción libre de
^{99m}Tc-MAG_{3} in vivo se presentan en
la Fig. 4.
De los resultados mostrados anteriormente, se ha
hecho evidente que la eliminación de la sangre se aceleró en el
grupo de ensayo con carga de bucoloma (Fig. 3) y la fracción libre
de ^{99m}Tc-MAG_{3} in vivo en el grupo
de ensayo se aumentó de forma acusada (Fig. 4).
En el grupo de referencia, la acumulación de
^{99m}Tc-MAG_{3} en el riñón (% de dosis/órgano)
aumentó de 2 minutos a 5 minutos tras la administración, a
continuación disminuyó gradualmente y desapareció. Aunque en el
grupo de ensayo con carga de bucoloma la acumulación de
^{99m}Tc-MAG_{3} en el riñón aumentó rápidamente
al valor máximo justo después de la administración (durante 2
minutos), a continuación disminuyó y desapareció rápidamente en
comparación con el del grupo de referencia (Fig. 5).
En la Fig. 6 se presenta la biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} (% de dosis/g de tejido) en
rata, 10 minutos de la administración.
\newpage
Como puede apreciarse en la Fig. 6 en el grupo
de ensayo con carga de bucoloma,
^{99m}Tc-MAG_{3} se eliminó rápidamente del
riñón que es el órgano diana de
^{99m}Tc-MAG_{3}, la radioactividad desapareció
rápidamente en comparación con la del grupo de referencia. La
eliminación de la sangre y de otros órganos fue también rápida.
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Biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en ratas
(Grupo de referencia: % de dosis/órgano)
(Grupo de referencia: % de dosis/órgano)
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Biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en ratas
(Grupo de referencia: % de dosis/g de tejido)
(Grupo de referencia: % de dosis/g de tejido)
\newpage
Biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en ratas
(Grupo de ensayo con 20 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/órgano)
(Grupo de ensayo con 20 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/órgano)
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Biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en ratas
(grupo de ensayo con 20 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/órgano)
(grupo de ensayo con 20 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/órgano)
\newpage
Biodistribución de
^{99m}Tc-MAG_{3} en ratas 10 minutos después de
la administración
(Grupo de ensayo con 100 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/g de tejido)
(Grupo de ensayo con 100 mg/kg de carga de bucoloma: % de dosis/g de tejido)
Utilizando ratas de cepa Wistar (peso corporal:
400 g), se examinó el efecto de desplazamiento de bucoloma sobre
^{99m}Tc-MAG_{3} por medio de renografía en
ratas. Como aparato se utilizó Prisma 3000 (recogedor).
Se insertó un catéter en la vena femoral de la
rata, a continuación se inyectó ^{99m}Tc-MAG_{3}
(11,1 MBq) mediante el catéter y se obtuvo renograma de referencia.
El diagnóstico por imagen dinámico se realizó 10
segundos/exploración durante 20 minutos. Aproximadamente 2 horas
después, confirmando la micción y la disminución de radioactividad
de fondo, a continuación se cargó bucoloma a la misma rata. Se
disolvió bucoloma en etanol y se ajustó como en la dosis de 20
mg/kg, a continuación se inyectó por vía intravenosa utilizando un
microinyector tomada en 10 minutos. Aproximadamente 5 minutos
después de acabar la inyección intravenosa de bucoloma,
^{99m}Tc-MAG_{3} se inyectó por vía intravenosa
mediante el catéter y el renograma se tomó de manera similar por 10
segundos/exploración durante 20 minutos. La Fig. 7 presenta el
renograma (curvas de tiempo-radioactividad en el
riñón) utilizado para el análisis funcional del riñón. Como puede
observarse en la Fig. 7 en el grupo de referencia, la curva de
radioactividad aumentó gradualmente hasta la etapa final después de
la administración, y el tiempo pico fue de 240 segundos. Por otra
parte en el grupo de ensayo con la carga de bucoloma, la curva de
radioactividad aumentó rápidamente, y el tiempo del pico fue de 120
segundos que era la longitud media de la del grupo de referencia.
La función renal se analiza normalmente determinando el tiempo de
pico en este renograma y una curva de la línea recta en una
regresión lineal. Inhibiendo la capacidad de enlace de
^{99m}Tc-MAG_{3} para la proteína del plasma,
el renograma se obtuvo próximo a uno teórico y se aproximó a una
curva sencilla. Por lo tanto, el análisis funcional del riñón puede
realizarse fácilmente y el análisis de tiempo para el análisis
funcional puede acortarse por acortamiento del tiempo del pico.
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El experimento de desplazamiento del enlace de
^{99m}Tc-ECD a la albúmina de suero se realizó por
procedimientos similares a los presentados en el Ejemplo 1
utilizando suero humano; y bucoloma, ácido valproico, warfarina y
cefazolina con enlace específicamente al sitio I en albúmina;
ibuprofeno y octanoato sódico con especificidad de enlace al punto
II en albúmina; y etopósido con enlace específicamente a HSA en el
que el punto de unión no se identifica. Los resultados se presentan
en la Tabla 8.
En comparación con la fracción libre (26,3%) de
^{99m}Tc-ECD en el suero humano mostrado en el
grupo de referencia, la fracción libre de
^{99m}Tc-ECD en el suero humano aumentó
notablemente en el grupo de ensayo por el etopósido, tanto a la
concentración de 200 \muM como de 400 \muM. Asimismo, la
fracción libre de ^{99m}Tc-ECD en el suero humano
aumentó también por la bucoloma, ácido valproico y warfarina, pero
no se presentó de forma acusada en comparación de etopósido. Por el
contrario, la fracción libre de ^{99m}Tc-ECD en
el suero humano no aumentó claramente en ibuprofeno y octanoato
sódico que presentan la especificidad para el punto II en
albúmina.
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El experimento de desplazamiento del enlace de
^{123}I-IMP a la albúmina de suero se realizó por
procedimientos similares a los mostrados en el Ejemplo 5 utilizando
suero humano y como segundos fármacos, bucoloma y warfarina con
especificidad de enlace al punto I de unión en la albúmina;
ibuprofeno, octanoato sódico, ácido
6-metoxi-2-naftilacético
(6-MNA) con especificidad de enlace al punto II de
enlace en albúmina; y verapamilo que presenta la especificidad a
glucoproteína de \alpha_{1}-ácido (AGP). La concentración del
segundo fármaco (p. ej., bucoloma) fue de 400 \muM y la cantidad
añadida de ^{123}I-IMP fue aproximadamente de 220
kBq/20 \mul. Los resultados se presentan en la Tabla 9.
En comparación con la fracción (29,29%) de
^{123}I-IMP en el suero humano mostrada en el
grupo de referencia, la fracción libre de
^{123}I-IMP en el suero humano en el grupo de
ensayo aumentó notablemente añadiendo verapamilo con especificidad
de enlace a AGP. Además, la fracción libre del enlace
^{123}I-IMP en el suero humano en el grupo de
ensayo aumentó también por la warfarina y 6-MNA
ligado principalmente a la albúmina. A la vista de estos hechos, se
sugiere que ^{123}I-IMP se une al punto de
fijación tanto en albúmina como en AGP, y se entiende claramente
que la fracción libre de ^{123}I-IMP puede
aumentarse mediante un fármaco que tenga la especificidad para cada
punto de enlace de estas proteínas.
\newpage
Desplazamiento del enlace de
^{123}I-IMP a la proteína de plasma
humano
(La concentración del fármaco específico para el punto fue de 400 \muM)
(La concentración del fármaco específico para el punto fue de 400 \muM)
El desplazamiento del experimento del enlace de
^{123}I-IMP a la albúmina de suero se realizó por
procedimientos similares a los mostrados en el Ejemplo 1 utilizando
suero humano y como segundos fármacos, 6-MNA con
especificidad de enlace al punto II de unión en la albúmina y
vrapamilo con especificidad de enlace al punto II de enlace en AGP.
Las concentraciones de los segundos fármacos fueron de 400 \muM y
la cantidad añadida de ^{123}I-IMP fue
aproximadamente de 220 kBq/20 \mul.
Se realizaron pruebas en un grupo utilizando
6-MNA o verapamilo independientemente, y en otro
grupo utilizando 6-MNA y verapamilo simultáneamente
para estudiar el efecto sinérgico. En ambos grupos, las
concentraciones de los segundos fármacos fueron 400 \muM. Los
resultados se presentan en la Tabla 10.
En caso de utilizar 6-MNA y
verapamilo simultáneamente, la fracción libre de
^{123}I-IMP fue mayor que la suma de los
correspondientes valores obtenidos mediante el uso individual de
6-MNA o verapamilo, respectivamente. A la vista de
los hechos anteriores, puede esperarse efecto sinérgico utilizando
varios segundos fármacos.
Se disolvieron 35 miligramos de polvo de fármaco
en bruto de verapamilo en 2 ml de inyección de Vasolan (5 mg/2
ml de verapamilo fabricado por Eisai Co., Ltd.), a continuación se
añadieron a esto 34 \mul de inyección de
^{123}I-IMP (111 MBq/ml, fabricado por NIHON
MEDI-PHYSICS CO., LTD.) y se mezclaron
intensamente.
Grupo de referencia: Se administró solución de
inyectables de ^{123}I-IMP (185 kBq/300 \mul)
que se diluye con solución salina fisiológica por la vena de caudal
de ratas del grupo de referencia. Se decapitaron las ratas a los 2,
5, 10, 30 y 60 minutos, tras la administración. A continuación se
tomaron muestras de sangre y se extirparon los órganos de interés.
Una vez medido el peso de estas muestras, se midieron las
radioactividades de la sangre y de los órganos. Una vez corregida
la vida media de las radioactividades, se obtuvo la tasa de
acumulación (% de dosis/g del tejido).
Grupo de ensayo: se administraron 100 \mul de
solución mixta de
^{123}I-IMP-verapamilo por la vena
caudal de ratas del grupo de ensayo (aproximadamente 10 mg/kg
cargados con verapamilo), a continuación se trataron las ratas d
manera similar a las del grupo de referencia. Los resultados de la
biodistribución de ^{123}I-IMP se presentan en la
Tabla 11 (grupo de referencia), Tabla 12 (grupo de ensayo con carga
de verapamilo), y Tabla 13 (comparación de tanto la referencia como
los grupos de ensayo 10 minutos después de la administración).
En las mismas condiciones mencionadas
anteriormente que se refieren a la constitución del grupo de
referencia y de experimentación, a los programas de decapitación y
a la dosis de fármacos, se realizaron las administraciones de los
fármacos y las decapitaciones de rata, y se tomaron muestras de 3 a
5 ml de sangre por rata. Se separó el suero utilizando un tubo de
muestra, después de lo cual se determinó la fracción libre de
^{123}I-IMP mediante los procedimientos descritos
en el Ejemplo 1. La fracción libre de ^{123}I-IMP
en la muestra de sangre de rata obtenida en cada programa de
decapitación se presenta en la Tabla 14.
Como se muestra en la Tabla 14, se indica
claramente que la fracción libre de ^{123}I-IMP en
la muestra de sangre de rata se incrementó mediante la carga con
verapamilo. Como se muestra en la Tabla 11 a la Tabla 13, que
corresponde al aumento en la fracción libre de
^{123}I-IMP en la sangre debido a la carga con
verapamilo, la absorción de ^{123}I-IMP en el
cerebro que es el órgano diana de ^{123}I-IMP se
aumentó rápidamente después de la administración de la solución
mixta de ^{123}I-IMP-verapamilo en
el grupo de ensayo, de este modo la absorción en el cerebro de
^{123}I-IMP en el grupo de ensayo después de la
administración se aumentó aproximadamente 2 veces más que el
mostrado en el grupo de referencia. Estos hechos indican que,
incluso si se administra una mezcla de fármacos del primer fármaco
y del segundo fármaco (administración simultánea del primer fármaco
y del segundo fármaco), la fracción libre de
^{123}I-IMP puede ser regulada por el segundo
fármaco, y la biodistribución del primer fármaco podría
reflejarlo.
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Biodistribución de
^{123}I-IMP en ratas
(grupo de referencia: % de dosis/g de tejido)
(grupo de referencia: % de dosis/g de tejido)
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Biodistribución de
^{123}I-IMP en ratas
(grupo de ensayo (cargado con verapamilo): % de dosis/g de tejido)
(grupo de ensayo (cargado con verapamilo): % de dosis/g de tejido)
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Biodistribución de
^{123}I-IMP en ratas 10 minutos después de la
administración
(% de dosis/g de tejido)
(% de dosis/g de tejido)
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Se realizó el experimento por procedimientos
similares a los mostrados en el Ejemplo 5 utilizando suero humano y
como segundo fármaco, bucoloma, fenilbutazona, warfarina y
dansil-L-asparagina (DNSA) con
especificidad de enlace al punto I de unión a la albúmina e
ibuprofeno, ácido
6-metoxi-2-naftilacético
(6-MNA) con especificidad de enlace al punto II de
fijación en la albúmina. La concentración del segundo fármaco (p.
ej., bucoloma y similares) fue de 400 \muM y la cantidad añadida
de ^{123}I-FP-CIT fue
aproximadamente de 74 kBq/20 \mul. Los resultados se presentan en
la Tabla 15.
En comparación con la fracción libre (17,26%) de
^{123}I-FP-CIT en el suero humano
mostrada en el grupo de referencia, la fracción libre de
^{123}I-FP-CIT en el grupo de
ensayo disminuyó notablemente en DNSA. Además, la fracción libre de
^{123}I-FP-CIT en el grupo de
ensayo disminuyó también en fenilbutazona e ibuprofeno. A la vista
de estos hechos, se entiende claramente que la fracción libre del
primer fármaco puede estar disminuida en el segundo fármaco que
presenta la afinidad de enlace para las proteínas del plasma.
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Fracción libre de
^{123}I-FP-CIT en el suero
humano
(concentración del fármaco específico para el sitio fue de 400 \muM)
(concentración del fármaco específico para el sitio fue de 400 \muM)
Claims (5)
1. Utilización de un segundo fármaco para la
preparación de un medicamento destinado a regular el enlace de un
primer fármaco a la proteína plasmática, en la que:
- el primer fármaco es un fármaco de radiodiagnóstico para la utilización in vivo o un fármaco radioterapéutico para la utilización in vivo y tiene un grupo seleccionado de bisaminotiol o sus derivados, monoaminomonoamidobistiol o sus derivados, bisamidobistiol o sus derivados, mercaptoacetilglicilglicilglicina o sus derivados, hexametilpropilenaminoxamina o sus derivados, etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina] (tetrofosmin) o sus derivados, ácido 2,3-dimercaptosuccínico o sus derivados, derivados del dímero de etilencisteína, derivados de metoxiisobutilisonitrilo, derivados de poliamina, derivados de piridoxilidenaminato, difosfonato de metileno, derivados de difosfonato de hidroximetileno, ácido \beta-metil-\omega-fenilpentadecanoico o sus derivados, N-isopropil-anfetamina, ácido hipúrico, bencilguanidina y derivados de tropano, estando radiomarcado el grupo con un nucleido seleccionado de carbono 11 (^{11}C), oxígeno 15 (^{15}O), flúor 18 (^{18}F), fósforo 32 (^{32}P), hierro 59 (^{59}Fe), cobre 67 (^{67}Cu), galio 67 (^{67}Ga), kripton 81m (^{81m}Kr), rubidio 81 (^{81}Rb), estroncio 89 (^{89}Sr), itrio 90 (^{90}Y), tecnecio 99m (^{99m}Tc), indio 111 (^{111}In), yodo 123 (^{123}I), yodo 125 (^{125}I), yodo 131 (^{131}I), xenon 133 (^{133}Xe), estaño 117 (^{117m}Sn), samario 153 (^{153}Sm), renio 186 (^{186}Re), renio 188 (^{188}Re), talio 201 (^{201}T1), bismuto 212 (^{212}Bi), bismuto 213 (^{213}Bi) y astatina 211 (^{211}At);
- el segundo fármaco se selecciona de entre bucoloma, cefazolina, etopósido, fenilbutazona, aspirina, ácido salicílico, cefatriaxona, sulfametixzol, ácido valproico, nabumetona ácido 6-metoxi-2-naftil acético, ibuprofeno, probenecid, dansil-L-asparagina (DNSA), verapamilo y diisopiramida; y
- el primer fármaco y el segundo fármaco presentan afinidad de enlace para dicha proteína plasmática.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el segundo fármaco tiene afinidad de enlace con los mismos
puntos de unión en la proteína plasmática para la que el primer
fármaco presenta afinidad de enlace.
3. Un producto que comprende:
- (a)
- un segundo fármaco seleccionado de bucoloma, cefazolina, etopósido, fenilbutazona, aspirina, ácido salicílico, cefatriaxona, sulfametizol, ácido valproico, nabumetona, ácido 6-metoxi-2-naftil acético, ibuprofeno, probenecid, dansil-L-asparagina, verapamilo y disopiramida; y
- (b)
- un primer fármaco es un fármaco de radiodiagnóstico para la utilización in vivo de un fármaco radioterapéutico para la utilización in vivo y tiene un grupo seleccionado de bisaminotiol o sus derivados, monoaminomonoamidobistiol o sus derivados, bisamidobistiol o sus derivados, mercaptoacetilglicilglicilglicina o sus derivados, hexametilpropilenaminoxamina o sus derivados, etilenbis[bis(2-etoxietil)fosfina] (tetrofosmin) o sus derivados, ácido 2,3-dimercaptosuccínico o sus derivados, derivados del dímero de etilencisteína, derivados de metoxiisobutilisonitrilo, derivados de poliamina, derivados de piridoxilidenaminato, difosfonato de metileno, derivados de difosfonato de hidroximetileno, ácido \beta-metil-\omega-fenilpentadecanoico o sus derivados, N-isopropil-anfetamina, ácido hipúrico, bencilguanidina y derivados de tropano, estando radiomarcado el grupo con un nucleido seleccionado de carbono 11 (^{11}C), oxígeno 15 (^{15}O), flúor 18 (^{18}F), fósforo 32 (^{32}P), hierro 59 (^{59}Fe), cobre 67 (^{67}Cu), galio 67 (^{67}Ga), kripton 81m (^{81m}Kr), rubidio 81 (^{81}Rb), estroncio 89 (^{89}Sr), itrio 90 (^{90}Y), tecnecio 99m (^{99m}Tc), indio 111 (^{111}In), yodo 123 (^{123}I), yodo 125 (^{125}I), yodo 131 (^{131}I), xenon 133 (^{133}Xe), estaño 117 (^{117m}Sn), samario 153 (^{153}Sm), renio 186 (^{186}Re), renio 188 (^{188}Re), talio 201 (^{201}T1), bismuto 212 (^{212}Bi), bismuto 213 (^{213}Bi) y astatina 211 (^{211}At); cuyo primer fármaco presenta afinidad de enlace para la proteína del plasma para el que dicho segundo fármaco tiene afinidad de enlace;
para la utilización simultánea, por
separado o sucesiva para regular la afinidad de enlace del primer
fármaco con la proteína
plasmática.
4. Un producto según la reivindicación 3,en el
que el primer fármaco y el segundo fármaco se rellenan por separado
en un recipiente y se preparan en forma de kit para suministro.
5. Producto según la reivindicación 3 ó 4, en el
que el segundo fármaco presenta afinidad de enlace a los mismos
puntos de enlace en la proteína plasmática para la que el primer
fármaco tiene afinidad de enlace.
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