ES2290120T3

ES2290120T3 - Procedimientos para mejorar la dimension y el aspecto de una herida.

Info

Publication number: ES2290120T3
Application number: ES01918824T
Authority: ES
Inventors: Mary Capelli-Schellpfeffer
Original assignee: Avocet Polymer Technologies Inc
Current assignee: Avocet Polymer Technologies Inc
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2021-03-16
Also published as: US20020013300A1; CA2406024C; DE60128673D1; EP1278517B1; WO2001070210A2; CA2406024A1; EP1278517A2; ATE363271T1; WO2001070210A3

Abstract

Uso de al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en la cual la herida cerrada es producida por la aparición de una cicatriz hipertrófica o queloide sobre una herida que está cerrada después de la reepitalización de una herida abierta; y en el cual la herida se selecciona en el grupo constituido por: una herida producida por una laceración, una herida producida por una avulsión, una herida producida por una quemadura, una herida producida por una operación quirúrgica, una herida producida por una exfoliación facial química; y una herida producida por un accidente.

Description

Procedimientos para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida.

Antecedentes de la invención

Aunque la formación y remodelación de cicatrices son procesos esenciales en la cicatrización de las heridas de la piel, los trastornos de una formación excesiva de cicatrices, tales como las cicatrices hipertróficas, sigue siendo un problema clínico habitual. Una cicatriz hipertrófica es una cicatriz de herida excesiva que es gruesa y elevada, que ha crecido en tamaño más allá de lo necesario para una cicatrización normal. Una cicatriz hipertrófica se encuentra esencialmente dentro de los límites de la lesión original. Un queloide es una cicatriz elevada que sobrepasa los límites de la lesión inicial, y que raramente se corrige mediante intervención quirúrgica.

Los patrones cambiantes de la matriz de tejidos conectivos durante la reparación posterior a la lesión requieren un equilibrio delicado entre la síntesis y la degradación de colágeno y proteoglicanos. En circunstancias normales, este equilibrio se mantiene, mientras que en muchos estados patológicos se altera, conduciendo a una deposición excesiva de colágeno, a una pérdida de tejido funcional o a una desfiguración. Con las cicatrices hipertróficas y los queloides, la base biosintética sigue siendo más larga de lo necesario para la reparación de la herida. Para mantener el suministro de nutrientes en las cicatrices hipertróficas y las cicatrices queloides, se produce un aumento vascular, dando como resultado grandes cicatrices muy vascularizadas que son feas y que se pueden invalidantes.

La terapia existente para las cicatrices hipertróficas y los queloides incluye cirugía, presión mecánica, esteroides, irradiación por radios X y crioterapia. Hay muchas desventajas asociadas con cada uno de estos procedimientos. La eliminación quirúrgica de los tejidos cicatriciales es a menudo incompleta y puede dar como resultado otro desarrollo de cicatrices hipertróficas y queloides en la incisión y los puntos de sutura. Los tratamientos por esteroides son impredecibles y a menudo dan como resultado una despigmentación de la piel. La terapia por rayos X es el único tratamiento predecible eficaz a la fecha.; sin embargo, debido a su potencial para causar cáncer, en general no es recomendando o aceptado. El enfoque más común para controlar la formación de cicatrices hipertróficas y queloides es aplicar presión, lo cual parece ser algo eficaz en algunos casos. Sin embargo, este tratamiento tiene una aplicación limitada, generalmente basada en la dimensión y la ubicación del tejido cicatricial sobre el cuerpo. Otros tratamientos comúnmente usados son la aplicación de vitamina E y de corticosteroides. Cada uno de estos agentes puede interferir con síntesis de colágeno y promover la degradación de colágeno.

Existe la necesidad de procedimientos mejorados para tratar heridas cicatrizadas tales como las cicatrices.

Sumario de la invención

Las características esenciales y opcionales de la presente invención se exponen en las reivindicaciones independientes y las reivindicaciones dependientes anexas, respectivamente.

Las realizaciones de la presente invención se refiere a las composiciones y a los usos de las mismas para la fabricación de un medicamento para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada, que puede ser una cicatriz tal como por ejemplo, una cicatriz hipertrófica, un queloide. Las contracturas de Dupuytren, las cicatrices del acné, las cicatrices fibróticas y las cicatrices reactivas. La invención, entre otras, comprende lo siguiente, solo o en combinación. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un uso que incluye administrar a un individuo con una herida cicatrizada o cicatriz una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa, y puede incluir la administración simultánea de una sustancia tal como un anti-irritante, por ejemplo difenhidramina, para reducir la irritación de la piel.

En una realización, el uso incluye poner en contacto una herida cicatrizada con un material termoaislante que eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada, y que incluye una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa. El material termoaislante puede incluir también un agente desodorante para reducir la formación de bacterias superficiales y de olor. El material termoaislante permite ser mantenido en contacto con la herida cicatrizada durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una mejora significativa en su dimensión y aspecto.

Las realizaciones de la presente invención se refieren también a un uso para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que incluye administrar a un individuo que tiene una herida cicatrizada una cantidad eficaz de al menos un inhibidor NF-kB.

En otra realización, un uso para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada comprende poner en contacto la herida cicatrizada con un material termoaislante que eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada y que incluye una cantidad eficaz de al menos un inhibidor NF-kB, y que permite que el material termoaislante siga en contacto con la herida. El material termoaislante incluye un inhibidor de NF-kB que se deja que siga en contacto con la herida cicatrizada durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una mejora significativa en su dimensión y su aspecto.

Las realizaciones de la presente invención se refieren también a un uso para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que comprende poner en contacto la herida cicatrizada con un material termoaislante que eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada, incluyendo el material termoaislante al menos un compuesto anti-irritante; y permitir que el material termoaislante siga en contacto con la herida cicatrizada.

En otra realización, un uso para mejorar la dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada incluye poner en contacto la herida cicatrizada con un hidrogel que eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada, conteniendo el hidrogel una cantidad eficaz de ácido acetilsalicílico. Se deja que el hidrogel siga en contacto con la herida cicatrizada durante un periodo de tiempo suficiente para provocar una mejora en la herida cicatrizada, en particular una mejora en su dimensión y su aspecto.

Otra realización de la invención es una composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo; ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.

En una realización particular, la composición comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos. En una realización, la composición incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ciclooxigenasa tal como el ácido salicílico o el ácido acetilsalicílico. La realización puede, además, incluir un material termoaislante. La presente invención comprende también un procedimiento para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que comprende administrar estas composiciones a un individuo que lo requiere.

Otra realización de la invención es un uso que mejora la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que comprende administrar a un individuo una composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo; ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.

En una realización particular, el uso comprende administrar a un individuo una composición que comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos. Otra realización de la invención incluye administrar la composición en un material termoaislante.

Otra realización de la invención incluye el uso, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una afección causada por el aspecto de una cicatriz hipertrófica o queloide sobre una herida cicatrizada, de una cantidad eficaz de un inhibidor NF-kB, o un inhibidor de la ciclooxigenasa en combinación con una sustancia que alivia la irritación de la piel, un agente antimicrobiano, y un material termoaislante.

En otra realización, la invención comprende un kit par ser usado en mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada. Un kit según una realización de la invención puede incluir un inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor NF-kB y un hidrogel. En otra realización, un kit puede comprende un hidrogel que incluye un inhibidor de ciclooxigenasa o un inhibidor de HF-kB.

Otra realización comprende un kit que incluye una composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo; ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.

En una realización particular, un kit incluye un hidrogel y una composición que comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos.

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Descripción detallada de la invención

A continuación se describen realizaciones preferidas de la invención.

Las realizaciones de la presente invención se refieren a las composiciones y usos de las mismas para la fabricación de un medicamento para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada o una cicatriz, y para reducir la irritación de las cicatrices. En una realización, la presente invención proporciona procedimientos y composiciones para la inhibición específica de una ruta distinta en la regulación de ciclooxigenasa, inhibiendo de este modo la expresión de la irritación de la piel y los síntomas de cicatriz excesiva en una herida cicatrizada, aunque desequilibrándose en otros aspectos de la modulación de la ciclooxigenasa.

El documento EP-A-0 146 847 presenta el uso de ácido salicílico para prevenir la formación de queloides aplicada a las quemaduras para promover la reepitelización.

El documento US-A-4 346 108 enseña que el ibuprofeno se puede usar para la prevención del tejido cicatricial. El documento US-A-4 346 108 enseña la administración sistémica de ibuprofeno antes de la cirugía.

El documento DE 2707537 se refiere al uso de ácido salicílico para el tratamiento local o el control de la cicatrización hipertrófica en el acné.

El documento WO-A-98/07425 enseña que el TNF desempeña una función de mediar o exacerbar la formación de queloides o cicatrices y que la aplicación de un imidazol 4,5 sustituido puede inhibir la producción de TNF.

El documento WO-A-94/17839 presenta el uso de materiales termoaislantes para el tratamiento de fibromatosis, queloides, heridas hipertróficas, etc.

Las composiciones y los usos mencionados anteriormente según las realizaciones de la invención se pueden usar sobre cualquier vertebrado con piel. Los ejemplos de tales vertebrados incluyen los mamíferos (por ejemplo, los humanos, bovinos, porcinos, caninos, felinos) y las aves.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "herida cicatrizada" o "cicatriz" significa una herida cicatrizada, tal como una superficie de herida que se cierra por el recrecimiento de una barrera epitelial. Una herida se "cierra" después deque una herida abierta haya sido reepitalizada. Las heridas cicatrizadas pueden dar como resultado la formación de una cicatriz, que nunca es una sustitución exacta de los tejidos originales. El tejido cicatricial es menos elástico que el tejido dañado y tiene irregularidades superficiales y de contorno. Tal como se usa en el presente documento, el término"área afectada de la piel" también se puede usar para referirse bien a uno de "herida cicatrizada" o "cicatriz".

En una realización, una herida cicatrizada es un área de piel que tiene dolor, hormigueo, quemazón, y/o picazón. En otra realización, una herida cicatrizada es una cicatriz. En otra realización, una cicatriz es un área de piel que tiene dolor, hormigueo, quemazón, picazón, decoloración, irregularidades superficiales, y/o una acumulación errática de tejido fibroso.

Una herida se puede derivar de cualesquiera de los tipos de traumatismos de la piel tales como la laceración, avulsión, quemadura, cirugía, infección, acné, exfoliación química facial y accidente. Una abertura abierta se cierra por recrecimiento de una barrera epitelial, sustituyendo el recrecimiento algo del tejido normal que ha sido destruido por traumatismo. Algunas veces, en la herida cicatrizada o cicatriz se producen depósitos excesivos o desfigurantes de tejido fibroso con una acumulación errática de colágeno.

Tal cicatriz que se puede derivar de una sobreproducción de colágeno y una deposición excesiva de tejido cicatricial es una cicatriz hipertrófica. Tal como se usa en el presente documento, el término "cicatriz hipertrófica" incluye una cicatriz caracterizada por tejido cicatricial grueso elevado que permanece esencialmente dentro de los límites de la lesión original. Las cicatrices hipertróficas contienen nódulos características, y se derivan de una lesión de espesor total, tal como una incisión quirúrgica sobre la piel. Estas cicatrices pueden causar problemas tales como deformidad estética y limitación grave de movimiento. Por ejemplo, una cicatriz postoperatoria excesiva puede desarrollarse como resultado de "sobrecicatrización" o cicatrización hipertrófica de un sitio postoperatorio.

Otro tipo de cicatriz en el cual hay una deposición excesiva de tejido cicatricial se denomina "cicatriz reactiva". Puesto que el término se usa en el presente documento, una cicatriz reactiva es una cicatriz curada normal que, a través de disrupción mecánica tal como el rascado u otra irritación, está produciendo activamente una respuesta de tejido hipertrófica.

La deposición de cicatriz excesiva también se produce en una "cicatriz fibrótica". Puesto que el término se usa en el presente documento, una cicatriz fibrótica es una acumulación de tejido fibrótico irritado en el sitio de una lesión cicatrizada que puede o no tener haber implicado una herida observable.

Otro tipo de cicatriz de cicatriz derivada de una deposición excesiva de tejido cicatricial es un queloide. Tal como se usa en el presente documento, el término "queloide" incluye una cicatriz caracterizada por tejido cicatricial espeso y levado que sobrepasa los límites iniciales del traumatismo y que carece de nódulos. En contraste con las cicatrices hipertróficas, los queloides que proliferan más allá de los bordes de la herida, pueden derivarse de lesiones superficiales, y son raramente tratados con éxito por la cirugía. Los queloides se desarrollan a menudo después de quemaduras, particularmente donde la piel está bajo tensión, tal como el esternón.

Otro tipo de tejido cicatricial que puede ser tratado por las realizaciones del procedimiento y las composiciones de la presente invención es la contractura de Dupuytren. La contractura de Dupuytren surge a partir de causas desconocidas y es encogimiento y espesamiento de tipo cicatriz progresiva de la contractura de flexión de la aponeurosis palmar extendida de tipo cúspide en la palma de la mano, con lo cual, puesto que la curvatura de los dedos aumenta, especialmente el del cuarto y quinto dedo, el estiramiento de los dedos se restringe aun más: Esta afección, que ataca a los hombres más frecuentemente que a las mujeres y que se produce en una o ambas manos, empieza con una huella de tipo hoyuelo en la palma de la mano y de manera gradual pero crece casi sin dolor dentro de los nódulos y los fascículos. Los tendones flexores de los dedos en cuestión no están en si enfermos pero su movimiento está afectado por los fascículos cicatriciales de la aponeurosis palmar. Se conoce una contractura similar relativa a los dedos de los pies.

Puesto que la enfermedad ni remite espontáneamente ni responde en ningún grado de éxito a largo plazo a formas convencionales de tratamiento (sin cirugía) tal como masaje, tratamiento con calor y similar, solamente se puede tratar quirúrgicamente, a saber, cortando el tejido atrofiado proliferante. Además, de los riesgos ordinarios y de la sensación desagradable asociada a cualquier operación quirúrgica, existe otro riesgo de que las cicatrices derivadas de la operación puedan convertirse más tarde en una recurrencia incluso peor de la afección.

Una realización de la presente invención se pasa, en parte, en el descubrimiento de que la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada (por ejemplo una cicatriz) se puede mejorar, y que se puede aliviar la incomodidad, la picazón, el dolor y/o otros síntomas causados por el crecimiento excesivo de tejido en una herida cicatrizada (parcial o totalmente) por la administración de al menos un compuesto que inhibe (parcial o totalmente) la ciclooxigenasa, (por ejemplo, ciclooxigenasa-1, ciclooxigenasa-2) directa o indirectamente. Por ejemplo, se puede inhibir la función y/o la expresión de la ciclooxigenasa.

Por inhibición directa o indirecta de la ciclooxigenasa'' se entiende que algunos compuestos usados según una realización actúan directamente sobre la ciclooxigenasa, mientras que algunos compuestos actúan indirectamente sobre la ciclooxigenasa actuando sobre un objetivo corriente arriba o corriente abajo sobre la ruta de la ciclooxigenasa. Por ejemplo, se puede inhibir la ciclooxigenasa-2 indirectamente inhibiendo, por ejemplo NF-kapa B (NF-k B) o adenosina. Además, hay algunos compuestos que inhiben la función de la ciclooxigenasa tanto directa como indirectamente, y por lo tanto son más potentes o eficaces para tratar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que los compuestos que sólo tienen un modo de acción.

La ciclooxigenasa-2 promueve el dolor, la irritación, el sobrecrecimiento de tejido cicatricial y otros síntomas de cicatriz que pueden conducir a cicatrices hipertróficas o queloides. Tanto la ciclooxigenasa-1 como la ciclooxigenasa-2 son enzimas que ayudan a producir hormonas denominadas prostaglandinas. Es evidente que las prostaglandinas realizadas por ciclooxigenasa-2 conducen a dolor, irritación y crecimiento cicatricial excesivo o anormal.

De este modo, en una realización de la invención, se cree que las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento para inhibir ciclooxigenasa directamente, actúan específicamente sobre la propia ciclooxigenasa. Los ejemplos de los compuestos que inhiben directamente ciclooxigenasa incluyen compuestos tales como ácido salicílico; ácido acetilsalicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; celocoxib; rofecoxib; ácido flufenámico; indometacina; nabumetona; naproxen; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y mezclas de los mismos. Celecoxib se designa químicamente como 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida, y es un pirazol diaril sustituido, con un peso molecular de 381,38. Rofecoxib se designa químicamente 4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-fenil-2(5H)-furanona, y tiene un peso molecular de 314,36.

El ácido flufenámico se designa químicamente como ácido N-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)antranílico, y tiene un peso molecular de 281,23.

La indometacina se designa químicamente como ácido 1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético, y tiene un peso molecular de 357,8.

La nabumetona es una naftilalcanona designada químicamente como 4-(6-metoxi-2-naftalenil)-2-butanona, y tiene un peso molecular de 228,3.

El naproxen se designa químicamente como ácido (S)-(+)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenoacético. Y tiene un peso molecular de 230,27.

En una realización preferida, se usa un ester de ácido acetilsalicílico tal como metilacetilsalicilato, etilacetilsalicilato, alilacetilsalicilato y bencilacetilsalicilato para inhibir la ciclooxigenasa.

En otra realización preferida, se usa salicilato de sodio.

En otra realización, las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento inhiben ciclooxigenasa indirectamente y pueden funcionar sobre un compuesto corriente arriba o corriente debajo de la ruta ciclooxigenasa. Puesto que esta ruta molecular está clara, la presente invención proporciona una intervención apropiada en la cascada de reacciones que conduce al crecimiento cicatricial excesivo y a los síntomas relacionados. En una realización particular, la composición que inhibe directamente corriente abajo de la ruta ciclooxigenasa es un inhibidor
NF-kB.

NF-kB es una molécula de señalización que se detecta en el cuerpo a través de técnicas de biotecnología. Los resultados del trabajo descrito en el presente documento indican que NF-kB desempeña una función crítica en un mecanismo bioquímico que promueve irritación en las heridas cicatrizadas y conduce al complejo sintomático de crecimiento cicatricial excesivo, dolor y pruritis. NF-kB es un factor de trascripción, una proteína eucariótica que promueve ARN polimerasa para reconocer promotores. La estructura de NF-kB es la de un complejo heteromérico, es decir, una molécula constituida por subunidades. Cuando las subunidades permanecen intactas, NF-kB reside en el citoplasma, donde existe en forma inactiva, unido a I-kB, una proteína inhibitoria. Un estimulante puede activar la liberación de NF-kB donde I-kB, sobre el cual el NF-kB se desplaza desde el citoplasma hasta el núcleo, se une al ADN, y regula la trascripción de genes específicos. Los sitios de unión a NF-kB están presentes sobre genes que dirigen la expresión de proteínas que incluyen citoquinas y moléculas de adhesión. Se cree que NF-kB activa una serie de genes implicados en respuestas inmunes y de irritación

Cuando se libera, se cree que el NF-kB señala la inducción de ciclooxigenasa, que conduce a la irritación de una herida cicatrizada o cicatriz, y el crecimiento excesivo de la cicatriz. De este modo, parece que NF-kB proporciona el mecanismo primario que promueve mayor ARNr2, prostaglandina E2 y el complejo sintomática que incluye crecimiento cicatricial excesivo, irritación, dolor y pruritis.

Aunque los mecanismos exactos de inhibición farmacológica de ciclooxigenasa y de NF-kB no se entienden en su totalidad, parece que una ruta molecular, por ejemplo, es la inhibición, por ácido acetilsalicílico, de translocación de NF-kB al núcleo. Otro mecanismo posible incluye la inhibición por ácido acetilsalicílico o fosforilación de IkB y catabolismo. Debido a que la fosforilación y la degradación de IkB permite la translocación de NF-kB al núcleo, la inhibición de estos procesos interfiere con el movimiento de NF-kB desde el citoplasma al núcleo, y finalmente, la activación de genes implicados en respuestas inmunes y en respuestas a irritantes. En otro posible mecanismo, el ácido salicílico y otros salicilatos pueden hacer que las células liberen pequeñas cantidades de adenosina, un
anti-irritante.

De este modo, en una realización particular, la invención incluye un inhibidor directo de ciclooxigenasa que es un inhibidor de NF-kB. Los ejemplos de los inhibidores de NF-kB que se pueden usar según esta realización de la invención, incluyen los siguientes compuestos: ácido salicílico; ácido acetilsalicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido acetilsalicílico, nabumetona; sulfuro de sulindac, sulfona de suldindac; sulfasalazina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las mezclas de los mismos. En otra realización, se puede usa un profármaco.

La sulfasalzina se designa químicamente como ácido 5-(4-(2-piridilsulfamoil)fenilazo)sacilílico. Y tiene un peso molecular de 398,40

En una realización preferida, el inhibidor NF-kB es un éster de ácido acetilsalicílico tal como acetilsalicilato de metilo, acetilsalicilato de etilo, acetilsalicilato de alilo o acetilsalicilato de bencilo.

En otra realización preferida el inhibidor NF-kB es salicilato de sodio.

Por "mejorar" la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada o cicatriz según una realización de la invención se entiende aliviar, bien parcial o completamente, síntomas tales como dolor, hormigueo, picazón, quemazón, decoloración; reducir la dimensión de una cicatriz; reducir las irregularidades superficiales; reducir la acumulación de tejido fibroso; y/o eliminar parcial o totalmente la cicatriz.

En una realización de la invención, se usa la composición para aliviar una afección de irritación de cicatriz en particular en un caso en el cual la irritación de cicatriz conduce a síntomas que incluyen picazón, y a una acción mecánica autoinfligida por el paciente, que puede dar como resultad otra irritación de cicatriz, y una posible contaminación e invasión de la cicatriz con organismos nativos de la piel.

Administración

Para conseguir las mejoras descritas en el presente documento, la presente invención proporciona una vía de administración del inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB que es la administración tópica o la administración transdérmica, una administración oral, una administración por inyección, una administración por inhalación, o una combinación de dos o más de estas vías de administración.

Aunque se puede administrar una composición para su uso en mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada o cicatriz en forma de un compuesto químico en bruto que incluye una sal fisiológicamente aceptable del ingrediente activo, se prefiere introducir el ingrediente activo en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, vehículos, excipientes y/o diluyentes.

Por lo tanto, en otra realización, la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéutico apropiado y al menos uno de los siguientes: un inhibidor de la ciclooxigenasa, una sustancia anti-irritante, un agente desodorante, hidróxido de aluminio, y una sustancia antimicrobiana tal como triclorohidrex de aluminio-zirconio, u otros antimicrobianos metálicos. Cualquiera de las composiciones de la presente invención descritas en el presente documento se puede administrar con un vehículo farmacéutico apropiado, de cuya elección depende la vía de administración y la dimensión de la cicatriz. Los términos "vehículo farmacéutico apropiado", "farmacéuticamente aceptable", y variaciones gramaticales de los mismos, al referirse a composiciones, vehículos, diluyentes y reactivos, se usan en el presente documento de manera intercambiable. Tal como se usan los términos en el presente documento, "vehículo farmacéutico apropiado" y "farmacéuticamente apropiado" se refieren a materiales no tóxicos que no interfieren con la eficacia de la actividad biológica de los ingredientes activos, y representan que los materiales son capaces de ser administrados a o sobre un vertebrado con un mínimo de efectos fisiológicos indeseables tales como náusea, mareo, malestar gástrico, y similares. Las características del vehículo dependerán de la vía de administración.

La preparación de una composición farmacológica que contiene ingredientes activos disueltos o dispersos en la misma es bien entendida en la técnica y no necesita limitarse a la formulación. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones coloides, hidrogeles y emulsiones, por ejemplo, agua o mezclas de agua y propilenglicol. Tales composiciones se pueden prepara como inyectables, bien como soluciones líquidas o suspensiones. También se pueden preparar formas sólidas apropiadas para disolver en un hidrogel o una solución líquida, o para suspender en líquido antes de su uso. La preparación también se puede emulsificar. El ingrediente activo se puede mezclar con vehículos que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades apropiadas para su uso en los procedimientos terapéuticos descritos en el presente documento. Los vehículos apropiados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y las combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de taponamiento de pH y similares que refuerzan la eficacia del ingrediente activo. Se pueden encontrar detalles sobre técnicas para la formulación la administración en la última edición de Remington's Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

Al menos un inhibidor de ciclooxigenasa, o al menos un inhibidor NF-kB, o las combinaciones de los mismos, se pueden administrar tópicamente, oralmente, por inyección, por inhalación o por cualquier combinación apropiada de estos procedimientos de administración.

Administración tópica

Para la administración tópica o transdérmica, una realización de la invención comprende poner el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB directamente sobre la superficie de la cicatriz o herida cicatrizada. Una composición según una realización de la invención no está destinada para su uso sobre la piel infectada o sobre heridas abiertas. En una realización particular, el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB se mezclan con un vehículo farmacéutico apropiado y a continuación se pone directamente sobre la superficie del área de piel afectada. En otra realización, se pone en contacto con el área de piel afectada una composición para su uso para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada o cicatriz; la composición se cubre entonces con un material termoaislante para permanecer en posición durante un periodo de tiempo suficiente que provoca una mejora en la dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada o cicatriz.

Aunque no hay un tiempo mínimo requerido para la duración de empleo, la duración de empleo de una composición de la presente invención se puede extender, por ejemplo, desde aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 24 horas, o desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 mes, o desde aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 meses o desde aproximadamente 24 horas a aproximadamente 24 meses. En una realización de la invención, la duración de uso se extiende típicamente desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 12 meses, durante periodos de tiempo separados. La composición se puede usar continua o intermitentemente durante un periodo de tiempo particular y a continuación se retira o se vuelve a aplicar. Por ejemplo, la composición se puede usar intermitentemente desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, desde aproximadamente 8 horas a aproximadamente 48 horas, desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas, o desde aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas. El intervalo de tiempo entre cada uno uso puede ser desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, desde aproximadamente 8 horas a aproximadamente 48 horas, desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas, o desde aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas. En una realización particular, cada periodo de tiempo es de aproximadamente 18 horas durante un día con un mínimo de aproximadamente 4 horas entre periodos de tiempo.

En una realización en la cual se usa la administración tópica para administrar una composición según una realización de la invención, se evita el uso de una cinta adhesiva porque los adhesivos pueden producir la irritación de una cicatriz y agravar la afección de la cicatriz. Se recomiendo que medios tales como el uso de vendas flexibles, prendas elásticas, mallas, vendajes Ace, mangas de spandex o prendas a usar para depositar una composición según la invención en el área de piel afectada.

En otra realización, la invención comprende incluir un inhibidor de ciclooxigenasa o un inhibidor de NF-kB en un material termoaislante. Tal como se usa en el presente documento, el término "material termoaislante" incluye materiales que, cuando se colocan en contacto con o cerca de la piel, pueden retener suficiente calor para elevar la temperatura superficial del área afectada de la piel.

En una realización de la invención, el material termoaislante cuando se usa para cubrir el área afectada, causa una elevación en la temperatura superficial de la herida cicatrizada o cicatriz de entre aproximadamente 0,5º y entre aproximadamente 5ºC. En otra realización, el material aislante térmico, cuando se usa para cubrir el área afectada, causa una elevación en la temperatura superficial de la herida cicatrizada o cicatriz de entre aproximadamente 1ºC y aproximadamente 4ºC. En una realización preferida, el material termoaislante, cuando se usa para cubrir el área afectada, causa una elevación en la temperatura superficial de la herida cicatrizada o cicatriz de entre aproximadamente 2ºC y aproximadamente 3ºC.

En una realización, el material termoaislante puede ser una esponja. Los ejemplos de materiales esponjosos apropiados para su uso como material termoaislante en la presente invención incluyen colágeno y colágeno reticulado.- el término "reticulado" tal como se usa en el presente documento, se refiere a enlaces covalentes formados entre cadenas poliméricas y a una estructura interconectada en la cual se forman enlaces cruzados entre las moléculas hidrófobas, entre las moléculas hidrófilas y entre las moléculas hidrófobas y las moléculas hidrófilas.

En otra realización, el material termoaislante puede ser un gel, un hidrogel, o un hidrogel biodegradable. Los geles y los hidrogeles contienen generalmente una concentración de agua muy elevada, por ejemplo aproximadamente entre el 60% y aproximadamente el 98% de agua y se mantienen juntos mediante una variedad de grupos celulares. El agua se puede unir en forma de diversos hidratos, o desunir, atrapar en bolsas celulares formadas por los grupos de redes poliméricas

El término "hidrogel" se usa en el presente documento para indicar un material polimérico que puede incluir una red macromolecular reticulada, que exhibe la capacidad de hincharse en agua y retener una parte significativa de agua dentro de estructura sin disolver.

Un "hidrogel biodegradable", tal como se usa el término en el presente documento, es una hidrogel formado a partir de un sistema formador de hidrogel que contiene al menos un componente biodegradable, es decir un componente que se degrada por agua y/o por enzimas que se encuentran en la naturaleza.

Hay una serie de compuestos poliméricos hidrófilos bien conocidos que se producen tanto de manera natural como de manera sintética, que forman redes, creando un gel en presencia de agua. Por ejemplo, la gelatina se puede obtener a partir de la hidrólisis del colágeno hirviendo piel, ligamentos, tendones, etc. Una red de solamente gelatina al 2% en agua formará un gel rígido. Un ejemplo de un gel apropiado para su uso en una realización de la invención es Elastogel®, disponible en Southwest Technologies, Kansas city, MO.

Se puede formar un hidrogel formado añadiendo un soluto tal como gelatina al agua a una temperatura elevada para disolver gelatina. La solución a continuación se enfría y el (los) soluto(s) (por ejemplo, los componentes sólidos de gelatina) forman grupos de partículas cristalinas submicroscópicas que retienen una mucho agua en los intersticios (denominados estructura "en forma de cepillo") Los procedimientos para realizar hidrogeles apropiados para su uso en la presente invención son bien conocidos por el experto en la técnica. Véase, por ejemplo, las descripciones de las patentes de los Estados Unidos Nº 4.646.730 de Schonfeld et al.,; 5,013.769 de Murray et al., 4.659.700 de Jackson et al.; y 4.902.244 de Quarfoot et al., Un ejemplo de un hidrogel apropiado para su uso en una realización de la invención es AVOGEL®, disponible en Avocet Polymer Techonolgies, Inc., Chicago, IL.

Además, de aumentar la temperatura superficial de la herida cicatrizada, el material termoaislante también se puede usar para suministrar una sustancia terapéuticamente eficaz a la herida cicatrizada. Tal como se usa en el presente documento, los términos "sustancia terapéuticamente eficaz" o "sustancia terapéutica" incluyen:

(i): compuestos y composiciones reconocidos por la Farmacopea Oficial de los Estados Unidos, la Farmacopea homeopática oficial de los Estados Unidos, o el Formulario Nacional oficial, o cualquier complemento de cualquiera de ellos;

(ii): Los compuestos y composiciones destinados a ser usados en diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad en el hombre u otros animales; y

(iii): Compuestos y composiciones (distintas de la comida) destinados a afectar a la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales.

Los ejemplos de sustancias terapéuticamente eficaces incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de NF-kB; sustancias que alivian la irritación de la piel, tal como monooleato de glicerilo, difenhidramina, calamina, y dioles C_{3}-C_{4}; agentes desodorantes tales como triclorohidrex de aluminio-zirconio y acetato de zinc, hidróxido de aluminio y antimicrobianos metálicos; e ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2;

En una realización, uno o más sustancias terapéuticamente eficaces se pueden aplicar a una superficie del material termoaislante. El material termoaislante se aplica entonces a la herida cicatrizada de tal manera que la sustancia terapéuticamente eficaz se pone en contacto con la herida cicatrizada.

En otra realización, la sustancia terapéuticamente eficaz se dispersa dentro de un hidrogel, un gel hidroinsoluble, o una esponja. El hidrogel, el gel hidroinsoluble o la esponja dentro del cual la sustancia terapéuticamente eficaz se dispersa, a continuación se pone en contacto con la superficie afectada de la piel, y se deja que permanezca en su posición durante un periodo de tiempo suficiente para provocar una mejora en la dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada.

Tal como se usa en el presente documento, el término "dispersado" incluye interacciones iónicas, covalentes, hidrófilas o hidrófobas entre la sustancia terapéuticamente eficaz y el hidrogel, gel hidroinsoluble o esponja.

Por ejemplo, una sustancia terapéuticamente eficaz que contiene un resto catiónico se puede inmovilizar sobre una cadena polimérica de hidrogel. Como lo reconocerán los expertos en la técnica, este sitio catiónico puede servir como sitio de unión iónico no-covalente para sustancias aniónicas, tal como algunos fármacos no-esteroideos.

En otro ejemplo, se puede elegir un hidrogel o una esponja que se unen covalentemente a la sustancia terapéutica usada según una realización.

A través de las interacciones hidrófilas con agua en hidrogel, cualquier fármaco hidrosoluble se disolverá en el hidrogel.

Se puede producir una interacción hidrófoba entre una sustancia terapéutica no hidrosoluble y un hidrogel cuando el hidrogel seleccionado incluye una entidad hidrófoba que es receptiva a otra interacción con una sustancia terapéutica que tiene un resto hidrófobo.

Un experto en la técnica sabrá, o podrá asegurar con solamente la experimentación rutinaria, que los hidrogeles son apropiados para dispersar una sustancia terapéutica particular.

Una sustancia terapéutica que se une terapéuticamente al hidrogel o la esponja puede formar una sustancia de suministro de fármacos con liberación controlada o sostenida. Si se usa un hidrogel biodegradable o una esponja, el suministro de la sustancia terapéutica a la herida cicatrizada o cicatriz se relaciona también con la velocidad de degradación del hidrogel o la esponja. La velocidad de degradación del hidrogel o la esponja es normalmente inferior a la velocidad de difusión de la sustancia terapéutica. Como los expertos en la técnica lo saben bien, eligiendo una concentración particular de cada sustancia terapéutica usada en una realización particular, y un hidrogel o esponja particular, se puede controlar la velocidad de degradación o la velocidad de difusión, y de este modo, la velocidad de suministro de la sustancia terapéutica.

El hidrogel u otro material termoaislante que contiene la sustancia terapéuticamente efectiva puede permanecer en contacto con la superficie del área de piel afectada durante aproximadamente entre 1/hora y aproximadamente una hora al día, entre aproximadamente una hora y aproximadamente 8 horas al día, entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 15 horas al día, entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas al día, entre aproximadamente 18 horas y aproximadamente 24 horas al día, o durante una serie de días, durante un número suficiente de días para provocar una mejora en la dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada o cicatriz. El material termoaislante se puede retirar periódicamente para limpiar la superficie cicatricial y aplicar una muestra fresca de sustancia terapéuticamente eficaz y el material termoaislante.

En una realización, al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa, o al menos un inhibidor NF-kB, o combinaciones de los mismos, se administran tópicamente con un vehículo farmacéuticamente apropiado, que incluye una o más sustancias que alivian la irritación de la piel. En una realización particular de la invención en la cual el procedimiento de administración es tópica, la sustancia que alivia la irritación de la piel incluye al menos una de las siguientes sustancias: monooleato de glicerilo, difenhidramina, calamina y diol C_{3}-C_{4}.

En una realización, una herida cicatrizada, tal como una cicatriz, se pone en contacto con un hidrogel que comprende al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa, por ejemplo, ibuprofeno, indometacina, salicilato de sodio, o al menos, un inhibidor NF-kB, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, sulfasalacina o combinaciones de los mismos, y un agente desodorante para reducir la formación de bacterias superficiales y olor.

En una realización, se trata una herida cicatrizada poniendo en contacto la herida cicatrizada con un hidrogel que eleva la temperatura superficial del área de piel afectada, incluyendo el hidrogel una cantidad eficaz de ácido acetilsalicílico en un vehículo farmacéuticamente apropiado. Se deja que el hidrogel permanezca en contacto con el área de piel afectada durante un periodo de tiempo suficiente para dar como resultado una mejora en la herida cicatrizada.

Los ejemplos de patrones apropiados de uso según una realización de la invención incluyen, entre otros: el uso de diversas combinaciones de hidrogel en secuencia; el uso de diversas combinaciones de hidrogel simultáneamente; el uso de diversas combinaciones de hidrogel en coadministración sistémica y tópica, tal como la administración oral simultáneamente con administración tópica; el uso de combinaciones de ingredientes activos mezclados por un farmacéutico según una prescripción; y el uso de combinaciones de ingredientes activos separados disponibles en forma de kit, mezclados por el paciente y autoadministrarse según las instrucciones del médico o los preceptos proporcionados por el kit

Los ejemplos de diversas combinaciones de hidrogel, que es, hidrogel combinado con uno o más ingredientes que se pueden usar según una realización de la invención figuran en la siguiente Tabla. Muchas otras combinaciones son posibles, y los ejemplos no han de elaborarse limitando el alcance de la invención.

Clave para la Tabla:

AL - triclorohidrex de aluminio-zirconio: NM - nabumetona

ASA - ácido acetilsalicílico: NaSal - salicilato de sodio

C - calamina: Nx - naproxen

D - difenhidramina: Sul - sulfuro de sulindac

FA - ácido flufenámico: Ssne - sulfona de sulindac

Ibu - ibuprofeno: Ssz - sufasalacina

IN - indometacina: Zn - acetato de zinc

\quad: \ding{51} - Indica el uso de ingrediente

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TABLA

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Administración Oral y Parenteral

Además de las composiciones apropiadas para administración tópica o transdérmica al área de piel afectada, en otra realización de la invención, las composiciones pueden ser las apropiadas para la administración oral o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), o lasque están en forma apropiada para la administración por inhalación.

La sustancia terapéuticamente eficaz de la invención, junto con un adyuvantes, vehículo o diluyente convencional, pueden de este modo poner en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y de esta forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos. Todos para su uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo).

En una realización de la invención las soluciones acuosas para uso oral se pueden prepara disolviendo los componentes activos en agua y añadiendo agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes convencionales, deseados. Las suspensiones acuosas apropiadas para su uso oral se pueden realizar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas para ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares. Las preparaciones de forma sólida incluyen, entre otros, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser uno o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones apropiadas y de forma y dimensión compactas deseadas.

Según una realización de la invención, los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de entre el 5 o el 10% y aproximadamente el 70% del compuesto activo. Los vehículos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, tampón cacao, y similares El término "preparación" está destinado a incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, va rodeado por un vehículo, que de este modo está en asociación con éste. Igualmente se incluyen pastillas para chupar. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas píldoras y pastillas para chupar como formas sólidas apropiadas para administración oral.

Según una realización de la invención, las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo se pueden formular preparaciones líquidas de inyección parenteral con polietilenglicol en solución acuosa. Otros vehículos farmacéuticamente apropiados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente alcohol de bencilo al 0,9% mg/ml), solución salina de tapón fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Una realización de una sustancia terapéuticamente eficaz según la presente invención se puede, de este modo, formular para administración parenteral. (por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua libre de pirógenos, antes de su uso.

Administración por inhalación

Según una realización de la invención la administración también se realiza en el aparato respiratorio mediante una formulación de aerosol en el cual se proporciona el ingrediente activo en un envase presurizado con un propulsor apropiado tal como clorofluorocarbono/CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases apropiados. El aerosol también puede contener apropiadamente un tensioactivo tal como lecitina. La dosificación de la sustancia terapéutica se puede controlar proporcionando una válvula dosificadora. En las composiciones destinadas para la administración al aparato respiratorio, que incluyen composiciones intra nasales, los compuestos usados en una realización tendrán generalmente una pequeña dimensión de partículas, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Tal dimensión de partículas se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización.

Cantidad y dosificación terapéuticamente eficaces

Tal como se usa en el presente documento, los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "dosis terapéuticamente eficaz") se refieren a la cantidad de un agente activo, por ejemplo, una sustancia terapéuticamente eficaz, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa, un inhibidor NF-kB, o un anti-irritante, requerido para su administración para inducir un resultado deseado en el paciente. Este resultado puede ser el alivio o la mejora (completa o parcial) de los síntomas o afección de irritación, dolor, picazón, rojez u otra decoloración de una herida cicatrizada, una mejora en la dimensión y aspecto de la herida cicatrizada, o cualquier otra mejora deseada en el área de piel afectada.

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Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" también se puede referir a la cantidad de agente activo o sustancia terapéuticamente eficaz cuya administración da como resultado una mejora en la dimensión, el aspecto, o afección de una herida cicatrizada, donde se produce una pequeña o nula mejora en ausencia del agente activo. Típicamente, se administra el agente activo durante un periodo de tiempo suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado.

La eficacia terapéutica se puede determinar tal como se describe en el presente documento y usando procedimientos farmacológicos estándar en animales experimentales.

El ingrediente activo de una realización de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, se puede poner de este modo en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos, y en tal forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas cargas con los mismos, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo), o en forma de formulaciones de aerosol para terapia de inhalación. Tales composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo en proporción al intervalo de dosificación diaria deseada a emplear. Se pueden encontrar detalles sobre técnicas para la formulación la administración en la última edición de Remington's Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

Cuando se desea, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo.

La dosis administrada se ajusta a la dimensión y la severidad de la herida cicatrizada o el área de piel afectada, la edad, el peso y la afección del individuo que se está tratando, así como la vía de administración, la forma y régimen de dosificación y el resultado deseado. La dosificación exacta la debería, por supuesto, determinar el médico.

El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis diaria. En una realización, se contempla actualmente que, para tratamientos terapéuticos, se puede administrar al menos una composición de la presente invención, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa o un anti-irritante, en una cantidad que comprende entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 3000 microgramos, entre aproximadamente 40 microgramos y aproximadamente 400 microgramos por centímetro cuadrado de tejido tratado.

En otra realización, para tratamientos terapéuticos, se administra al menos un inhibidor NF-kB, en una cantidad que comprende entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 2000 microgramos, entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 1000 microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y aproximadamente 400 microgramos por centímetro cuadrado. La cantidad de composición de la presente invención se puede administrar cualquier procedimiento de administración, incluyendo, pero no limitándose a, aplicación tópica, administración subcutánea o parenteral, administración oral, administración por inhalación y por combinaciones de estos procedimientos.

En una realización, se puede incluir la cantidad de composición de la presente invención en una cantidad entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 75% en peso, entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 50% en peso, o entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 40% en peso, en un material termoaislante. En una realización particular, se incluye la composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente el 40% en peso en un material termoaislante. Se puede administrar la composición tópicamente para suministrar una cantidad que comprende entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 3.000 microgramos, entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 2.000 microgramos, entre aproximadamente 20 microgramos y aproximadamente 1.000 microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y aproximadamente 400 de ácido acetilsalicílico por centímetro cuadrado de tejido tratado; y la temperatura superficial de la herida cicatrizada se eleva por hidrogel entre aproximadamente 0,5ºC y aproximadamente 5ºC.

En otra realización, la composición de la presente invención se puede administrar como una composición que comprende entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 80%, entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 50%, o entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% de dicha composición mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, se trata una herida cicatrizada poniendo en contacto la herida cicatrizada con un material termoaislante que incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-irritante en un vehículo farmacéutico aceptable. El material termoaislante puede incluir un hidrogel. Los ejemplos de un compuesto o sustancia anti-irritante que alivia la irritación de la piel que se puede usar según esta realización de la invención, incluye: monooleato de glicerilo, difenidramina, calamina y un diol C_{3}-C_{4}. La cantidad de compuesto anti-irritante usada en esta realización comprende entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 2.000 microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y aproximadamente 400 microgramos de compuesto anti-irritante por centímetro cuadrado de tejido tratado. El material termoaislante eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada. Y se deja que siga en contacto con el área de piel afectada.

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La cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa, inhibidor NF-kB, anti-irritante, o la combinación de los mismos que se administra, y el régimen de dosificación usado, dependerá, por supuesto, del fármaco particular seleccionado, la vía o las vías de administración empleados, la edad y la afección general del sujeto que se está tratando, la gravedad de la afección del sujeto y el juicio del medico tratante. Por lo general, se determinará la dosificación diaria cuando se administra tópicamente o por inyección mediante, entre otros, la dosificación que puede ser proporcionada por algún otro modo de administración, tal como la administración oral. Alternativamente, se puede usar una gran dosis de carga inicial para llevar a cabo niveles eficaces del agente, y puede ir seguida por dosis más pequeñas para mantener estos niveles.

En otra realización, la invención comprende un kit, o conjunto envasado, en forma de un envase de consumo o un envase con receta que proporciona los ingredientes necesarios descritos en el presente documento junto con las instrucciones de cómo se han de combinar los ingredientes para hacer un hidrogel para su uso en el tratamiento de una herida cicatrizada (por ejemplo una afección de irritación de cicatriz, o para reducir la cicatrización hipertrófica). En una realización, un kit puede incluir ingredientes que se pueden coadministrar con un hidrogel mezclando uno o más ingredientes con el hidrogel para aplicación tópica, o para otro modo de administración tal como el oral.

En una realización, un kit para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada puede incluir una composición de la presente invención, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa, un inhibidor NF-kB, o un anti-irritante y un hidrogel. Tal kit puede incluir, además, una solución estéril (por ejemplo solución salina, agua) para mezclar con la composición de la presente invención. La composición se puede aplicar a la herida cicatrizada y cubrir con el hidrogel. En otra realización, un kit puede incluir un hidrogel que incluye una composición de la presente invención tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor NF-kB.

En otra realización, un kit puede incluir un hidrogel y una composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo, ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.

En una realización particular, un kit puede incluir un hidrogel y una composición que comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos.

En otra realización el kit puede incluir, además de ingredientes activos y otros materiales para administración tópica, un inhibidor de la ciclooxigenasa y/o un anti-irritante tal como difenihidramina para administración oral.

En una realización, un kit puede incluir una composición de hidrogel que incluye hasta el 20% en peso de propilenglicol (PEG) con hasta el 95% en peso de agua estéril. Debido a que el PEG se esteriliza más eficazmente cuando está en forma de polvo, la preparación de hidrogel por el consumidor o el paciente aumenta la calidad de geles disponibles y reduce el coste de la terapia de control de la cicatriz dejando la adición de agua al polvo de PEG hasta el instante inmediatamente anterior a su uso.

Además, una preparación basada en un kit de hidrogel que incluye, en una realización, un ingrediente antiprurítico y/o un inhibidor de ciclooxigenasa y/o un inhibidor de NF-kB, y/o antimicrobianos tópicos, permite que un consumidor o paciente acceda a una terapia hecha personalmente a la medida o diseñada respecto de la dimensión y la gravedad de la afección de la cicatriz irritada. Los componentes pueden ser prescritos por un médico tratante o pueden ser autoseleccionados basándose en la actual evaluación del paciente de la afección de la cicatriz.

Un kit de control de herida cicatrizada según una realización puede incluir dispositivos tales como bragas "Control top" u otras prendas para su uso con cicatrices de la piel de los abdominales inferiores, vendajes elásticos (por ejemplos vendas deportivas de tipo elástico o vendajes Ace) y guantes para mantener el hidrogel depositado sobre el área de piel afectada.

Los materiales en un kit también pueden incluir: guantes protectores para que el usuario los lleve durante la preparación del hidrogel; temporizador en miniatura para permitir que el usuario temporice la preparación del hidrogel; una espátula en miniatura para untar o agitar ingredientes del hidrogel; la "bandeja" o "molde" de hidrogel no sobrepasa una profundidad de 0,5 cm, y la longitud y el ancho varían en función de la cantidad de hidrogel a preparar por el usuario; una regla en forma de papel, plástico o cinta para permitir que el usuario mida la piel afectada a tratar y elija correctamente la dimensión y la cantidad de hidrogel a preparar.

Un ejemplo de un procedimiento según una realización de uso de un kit puede incluir leer instrucciones antes del uso del kit; usar la regla incluida para medir el área de piel afectada; comparar la dimensión de la cicatriz con la tabla de preparación de hidrogel para los ingredientes y la receta o con la prescripción o la recomendación del médico; usar una espátula para mezclar la cantidad recomendad de agua con el ingrediente PEG en una cantidad específica para la dimensión de la cicatriz; poner una mezcla de PEG y agua en un molde o bandeja y temporizar; añadir ingredientes activos según la prescripción o recomendados por el médico o por preferencia personal; aplicar el hidrogel resultante al área de piel afectada y asegurar el hidrogel a la piel. Un procedimiento según una realización puede incluir también coadministrar otras composiciones dependientes de prescripción, recomendadas por el médico o según preferencia personal.

Ejemplos Ejemplo 1 Paciente SS

La principal queja del paciente fue la irritación local con el uso de ropa y picazón a partir de las cicatrices situadas sobre el pecho anterior superior. Al paciente se le realizo un historial médico y un examen físico. El examen fue significativo para la cicatriz hipertrófica de acné de aproximadamente 1 cm por 0,5 cm (eje largo por eje corto) sobre el pecho anterior, La cicatriz se distingue por rojez, dolor a palpar. Los materiales y el procedimiento: Después de revisar las opciones médicas, se le prescribió al paciente la combinación de nabumetona (dosis oral que varía entre 250-500 mg al menos 30 minutos antes de las comidas una vez al día) y difenhidramina (dosis oral de 25 a 50 mg) antes de irse a la cama. Estos fármacos se tomaron inicialmente a la dosis mas baja anotada y se incrementó 6 semanas más tarde. Se coadministro hidrogel (AVOGEL®) o un gel (Elastogel®) con los fármacos y se aplicó tópicamente en forma de lámina de gel que varía entre 0,15 y 0,25 cm de espesor extendiéndose aproximadamente 2 cm por encima de los contornos de la cicatriz tratada. Para evitar el uso de adhesivos, el hidrogel se mantuvo en su sitio con una prenda de pecho superior de Spandex. El tratamiento continuó cada día durante un periodo 15-18 horas durante un periodo de tiempo de 13 meses. Se siguió el progreso clínico usando documentación fotográfica, el autoinforme del paciente y el examen físico. El instrumento del auto informe del paciente que incorpora una escala de picazón se completo para evaluar el progreso del tratamiento usando una escala de 10 puntos. RESULTADOS: La escala de picazón mostró una reducción en la experimentación de irritación de la cicatriz que conduce a picazón a través del periodo terapéutico desde un autoinforme inicial de una evaluación de 8 en Noviembre de 1998 a una evaluación de 0 en Diciembre de 1999. El seguimiento fotográfico mostró que la reducción de irritación fue acompañada por una reducción de aproximadamente el 50% en el grado de rojez. En la serie de fotografías, los contornos de la cicatriz tratada cambiaron desde una textura rugosa, elevada e irregular a una textura suave, más plana y más regular. El examen médico reveló una cicatriz en fase de aplanamiento con mejor rojez y menos dolor.

Ejemplo 2 Paciente MB

La principal queja del paciente fue la irritación con limpieza diaria y picazón de las cicatrices situadas en la cara. Al paciente se le realizó un historial médico y un examen físico. El examen reveló una cicatriz tierna hipertrófica de forma oval de 1,5 de largo situada en medio de la cara del lado izquierdo al lado del pliegue nasolabial, la cicatriz se elevaba a partir de la superficie plana de la piel circundante aproximadamente 2 mm.

Los materiales y los procedimientos: después de una revisión de las opciones clínicas, se prescribió al paciente la combinación de nabumetona ye hidrogel coadministrada durante un mínimo de 15-18 horas cada día durante un periodo de tiempo de 7 semanas. Se inició con nabumetona (dosis oral que varía entre 250-500 mg al menos 30 minutos antes de las comidas una vez al día) en la dosis más baja y se aumentó a 6 semanas. La lámina de hidrogel (AVOGEL®) que varía entre 0,15 cm y 0,25 cm de espesor se aplicó tópicamente, extendiéndose aproximadamente 2 cm más allá del contorno de la cicatriz y se mantuvo en su sito con una venda facial de mentón. Se siguió el progreso físico usando la formación de imágenes fotográficas o por ultrasonidos así como un autoinforme del paciente. RESULTADOS: al examinar, la cicatriz tratada se observo una reducción de dimensión del 50% y que el color pasó a tener un tono más coincidente con la piel adyacente, con menos rojez y dolor durante el examen. Los cambios de color fueron documentados por fotografías. Las imágenes por ultrasonidos documentaron el cambio de dimensión de la cicatriz. El autoinforme del paciente indicó un mayor confort.

Ejemplo 3 Paciente 25

La principal queja del paciente fue una cicatriz irritada del antebrazo durante más de dos años. Al paciente se le realizó un historial médico y un examen físico. Al examinársele, se observó una cicatriz hipertrófica eritematosa de contorno irregular.

Materiales y Procedimientos: Después de la revisión de las opciones clínicas, se prescribió al paciente nabumetona durante 4 semanas. Se comenzó con nabumetona oral a una dosis de 250 mg al menos 30 minutos antes de las comidas una vez cada día. Después de 4 semanas, mientras siguió el nabumetona oral, se coadministro tópicamente una lámina de hidrogel (AVOGEL®) que varía entre 0,15 y 0,25 cm de espesor, extendiéndose aproximadamente 2 cm más allá del contorno de la cicatriz y se mantuvo en su sitio con una simple gasa. La combinación de nabumetona e hidrogel se usó durante 15-18 horas cada día durante un periodo de 8 semanas. Se siguió el progreso clínico usando imágenes fotográficas así como el autoinforme del paciente. RESULTADOS: En el examen. La cicatriz tratada se volvió más plana y revirtió en color a tonos de piel que coinciden más con la piel adyacente. Los contorno irregulares se difuminaron. En la documentación fotográfica, la cicatriz ya no se observaba después de un tratamiento de 60 días. El autoinforme del paciente indicó mayor confort.

Ejemplo 4 Paciente JV

La principal queja del paciente fue que dormía o descansaba con dificultad a causa de una cicatriz postoperatoria en la pierna derecha ortopédica que se irritaba y se elevaba. Al paciente se le realizó un historial médico y un examen físico. El uso de medicación se distinguió por que fue de un comprimido de 325 mg de ácido acetilsalicílico administrado oralmente para prevenir complicaciones postoperatorias tromboembólicas. Al examínale se noto una cicatriz postoperatoria eritematosa elevada 145 centímetros con una longitud de 15 cm y aproximadamente 3 mm de ancho. Con una exquisita sensibilidad al examen y una evidencia de excoriación. Durante el examen, el paciente no sintió picazón.

Materiales y procedimientos: Después de la revisión de las opciones clínicas, al paciente se le prescribió la combinación de ácido salicílico al 2% aplicado tópicamente usando un aplicador roll-on bajo hidrogel (AVOGEL®) 15-18 horas cada día durante una duración de 12 semanas. Para evitar el uso de adhesivos, se uso un vendaje Ace para mantener la combinación de gel - ácido salicílico en su sitio. La coadministración de gel y ácido salicílico se vigilo mediante un informe diario del paciente. Las fotografía y el autoinforme del paciente se usaron para evaluar los resultados del tratamiento. Las quejas de picazón fueron seguidas usando una escala de picazón de 10 puntos. La escala de picazón de pretratamiento se introdujo como 0, reflejando el principio del uso de aspirina antes de la terapia. RESULTADOS: Se documento diariamente el cumplimiento del régimen de tratamiento. Las fotografías revelaron una reducción de la cicatriz consistente en una contractura de la cicatriz del 25%. Al examinarse, los contornos de la cicatriz parecían haberse aplanado y el color de la cicatriz parecía ser más claro que en el pretratamiento. No se notó ninguna evidencia de picazón ni irritación. Los síntomas de picazón se anotaron con un 0. El paciente informó que dormía mejor con reducción de irritación de la cicatriz.

Ejemplo 5 Paciente JC

La principal queja del paciente fue una sensación de picazón y quemazón en una cicatriz postoperatoria de la sección cesariana. Al paciente se le realizó un historial médico y un examen físico. Al examinarle, se notó una incisión cicatrizada vertical abdominal inferior, con evidencia de excoriación.

Procedimientos y Materiales: Después de revisar las opciones clínicas, se prescribió al paciente la combinación de ácido salicílico al 2% aplicado tópicamente usando un aplicador roll-on bajo hidrogel (AVOGEL®) 15-18 horas cada día durante una duración de 12 semanas. Para evitar el uso de adhesivos, se uso una braga extensible "Control Top" para mantener combinación de gel - ácido salicílico en su sitio. La coadministración de gel y ácido salicílico se vigilo mediante un informe diario del paciente. Las fotografía y el autoinforme del paciente se usaron para evaluar los resultados del tratamiento. Las quejas de picazón fueron seguidas usando una escala de picazón de 10 puntos. La escala de picazón de pretratamiento se introdujo como 6, con el comentario de que la picazón molestaba al paciente "severamente, gravemente". RESULTADOS: Se documento diariamente el cumplimiento del régimen de tratamiento. Las fotografías revelaron una reducción de la rojez y de la irritación local en el lugar de la cicatriz. Al examinarse, los contornos de la cicatriz parecían ser más regulares y el color de la cicatriz se había difuminado. No se notó ninguna evidencia de picazón ni irritación. Se informó de síntomas de picazón en la tercera y la cuarta semana cuando el paciente noto que "ya no sentía picazón en la piel". La irritación y la pruritis de la piel se redujeron hasta ser infrecuente al final del tratamiento después de 20 semanas.

Claims

1. Uso de al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en la cual la herida cerrada es producida por la aparición de una cicatriz hipertrófica o queloide sobre una herida que está cerrada después de la reepitalización de una herida abierta; y en el cual la herida se selecciona en el grupo constituido por: una herida producida por una laceración, una herida producida por una avulsión, una herida producida por una quemadura, una herida producida por una operación quirúrgica, una herida producida por una exfoliación facial química; y una herida producida por un accidente.

2. Uso según la reivindicación 1, en el cual al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa se selecciona entre ácido salicílico y las sales del mismo, ácido acetilsalicílico y las sales del mismo, esteres de aralquilo sustituido o no sustituido, de alilo y ésteres de alquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituido o no sustituido de ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxif, ácido flufenámico, indometacina, nabumetona, naproxen, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los mismos.

3. Uso según la reivindicación 1, en el cual el éster de ácido acetilsalicílico se selecciona entre el acetilsalicilato de metilo, acetilsalicilato de etilo y acetilsalicilato de bencilo,

4. Uso según de un inhibidor de la ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa está presente en un hidrogel.

5. Uso de al menos un inhibidor NF-kB para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB está presente en un material termoaislante.

7. Uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor
NF-kB se selecciona entre ácido salicílico, las sales de ácido salicílico; esteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico; sulfuro de sulindac, sulfona de sulindac, sulfasalazina; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las mezclas de los mismos.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2,3,5,6 y 7, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB se administra usando una vía de administración seleccionada entre la aplicación tópica sobre la herida cerrada, la administración oral, la inyección y las combinaciones de las mismas.

9. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 5, en el cual el medicamento comprende un vehículo farmacéutico que comprende una o más sustancias que alivian la irritación de la piel cuando el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB se administra por vía tópica sobre la herida cerrada.

10. Uso según la reivindicación 6, en el cual (a) el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB está presente en una cantidad de hasta el 40% en peso del material termoaislante; o (b) el material termoaislante comprende una esponja, o (c) el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB se administra en forma de una composición que comprende entre el 0,1 al 10% en peso de dicho inhibidor mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Uso según un inhibidor NF-kB para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en el cual el inhibidor NF-kB está presente en un hidrogel.

12. Uso de un material termoaislante que comprende al menos un compuesto anti-irritante y al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor NF-kB para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada.

13. Uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 12, en el cual el material anti-irritante comprende al menos una sustancia seleccionada entre la difenidramina, la calamina y un diol C_{3}-C_{4}.

14. Uso de un hidrogel que comprende ácido acetilsalicílico para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, siendo el hidrogel eficaz para aumentar la temperatura superficial de la herida cerrada.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa, el inhibidor NF-kB, el material anti-irritante o el ácido acetilsalicílico se administra un vehículo farmacéuticamente apropiado.

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16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual la cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa, de inhibidor NF-kB, de material anti-irritante o de ácido acetilsalicílico que se administra comprende entre 40 microgramos y 400 microgramos de material inhibidor o de ácido acetilsalicílico por centímetro cuadrado de tejido tratado.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la temperatura de superficie de la herida cerrada aumenta entre 0,5ºC y 5ºC

18. Uso según la reivindicación 16 en el cual el ácido acetilsalicílico está presente en una cantidad de hasta el 40% en peso del hidrogel.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la herida cerrada es una cicatriz hipertrófica, una cicatriz queloide, la contractura de Dupuytren, una cicatriz reactiva, una cicatriz postoperatoria excesiva o una cicatriz fibrótica.

20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual se incluye un agente desodorante en el medicamento.

21. Uso según la reivindicación 20, en el cual se selecciona el agente desodorante entre el triclorohidrex de aluminio-zirconio y el acetato de zinc.

22. Uso de un inhibidor de la ciclooxigenasa o de un inhibidor NF-kB para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una afección producida por la aparición de una cicatriz hipertrófica o de una cicatriz queloide sobre una herida cerrada, en combinación con una sustancia que alivia las irritaciones de la piel, un agente antimicrobiano y un material termoaislante.

23. Un kit para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada que comprende (a) un inhibidor de la ciclooxigenasa o (b) un inhibidor NF-kB y un hidrogel.

24. Un kit para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada que comprende un hidrogel que comprende (a) un inhibidor de la ciclooxigenasa o (b) un inhibidor NF-kB.

25. Un kit según la reivindicación 23, que comprende, además, una solución estéril para una mezcla con el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB.

26. Un kit para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada que comprende un hidrogel y una composición que comprende:

i): entre el 2% y el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo;

ii): entre el 2% y el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo;

iii): entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y

iv): entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2,

v): entre el 2% y el 5% de un compuesto elegido entre el hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos;

vi): entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; y

vii): las mezclas de los mismos.

27. Un kit según la reivindicación 23, que comprende, además, (a) un compuesto antiprurítico y un agente antimicrobiano; o (b) al menos un dispositivo de fijación del hidrogel a una zona de piel afectada.

28. Un kit según la reivindicación 24, que comprende (a) un inhibidor de la ciclooxigenasa para administración oral o (b) difenhidramina para administración oral.