ES2290130T3 - Formulacion de nucleo. - Google Patents
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Abstract
Una formulación en pastilla que comprende: (a) una primera capa que contiene rosiglitazona o sales aceptables farmacéuticamente de la misma; y (b) un núcleo, del cual al menos una porción está envuelto por dicha primera capa, que comprende una biguanida; y (c) en donde dicha rosiglitazona, dicha biguanida o ambas son en forma de microesfera.
Description
Formulación de núcleo.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud provisional de patente estadounidense con núm. de serie
60/201.567 presentada el 1 de mayo de 2000, que se incorpora a la
presente como referencia.
Esta invención se refiere a una formulación en
pastilla, y, en especial, a una formulación en pastilla que
comprende una primera capa que contiene rosiglitazona, que cubre al
menos una porción de una pastilla que comprende la biguanida, como
por ejemplo la metformina (es decir, glucophage).
La metformina y la rosiglitazona, o sus sales
tales como los clorhidratos, maleatos, tartratos, etc., son dos
principios activos de los fármacos antidiabéticos que se emplean
para tratar a los pacientes de diabetes, como por ejemplo a seres
humanos. Estos dos principios activos se administran por vía oral a
los pacientes que los necesitan en protocolos profesionales para la
administración individual de ambos componentes. Hasta ahora, no se
había revelado o sugerido una administración combinada de ambos
componentes y ciertamente no en una formulación en pastilla
combinada físicamente que comprendiera ambos componentes. El uso de
dicha formulación en pastilla es ventajosa para los pacientes y
recetadores puesto que ambos medicamentos son sinérgicos entre ellos
en el cuerpo en caso de emplearse en la gestión del control de la
glucosa en la sangre, es decir, de la diabetes.
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Esta invención se refiere a una formulación en
pastilla, y, en especial, a una formulación en pastilla que
comprende una primera capa que contiene rosiglitazona, que cubre al
menos una porción de una pastilla que comprende una biguanida. Una
biguanida habitual es la metformina. Ésta se suele utilizar a nivel
clínico como una sal aceptable farmacéuticamente, preferiblemente
la sal de clorhidrato. Está disponible una forma comercial de
metformina clorhidrato con el nombre de glucophage. Su nombre
químico es N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida
clorhidrato. La metformina clorhidrato es una sal de clorhidrato de
una base de metformina, y tal y como se emplea aquí, por
"metformina" se entiende el compuesto base así como sus sales
aceptables farmacéuticamente. La metformina se emplea a nivel
clínico para controlar la diabetes mellitus no insulino dependiente
("NIDDM"), especialmente en pacientes que no se tratan de
manera eficaz con una sulfonilurea. Aunque no se refiere
químicamente a las sulfonilureas, se emplea rutinariamente en
combinación con una sulfonilurea, y se ha mostrado ser sinérgico en
algunos casos. También pueden emplearse otras biguanidas tales como
la fenformina, buformina, etc. Adicionalmente, en el tratamiento de
un paciente diabético la metformina, por ejemplo, y la
rosiglitazona están presentes en cantidades eficaces para
proporcionar dicho tratamiento.
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La metformina es un principio activo de un
fármaco disponible comercialmente empleado para tratar la diabetes
mellitus en un huésped o mamífero, como por ejemplo, un ser humano,
entre otros animales. La dosis eficaz diaria habitual para el
tratamiento oral de un mamífero, es decir, un humano, oscila de 500
mg a 2550 mg.
Habitualmente, la dosis es una dosis individual
de 500 mg a 850 mg.
La rosiglitazona clorhidrato, (Avandia®), es un
principio activo de un fármaco disponible comercialmente empleado
para tratar la diabetes mellitus en un huésped, como por ejemplo un
ser humano. La dosis eficaz diaria habitual para la administración
oral a un mamífero, es decir, un ser humano, oscila de 2 mg a 8 mg,
administrada en una dosis individual.
Hasta ahora, la metformina y la rosiglitazona
clorhidrato non se habían administrado juntos para intentar mejorar
la eficacia de ambos fármacos, aunque se haya propuesto la
co-administración de los dos [Whitcomb; et
al., patente estadounidense núm. 6.011.049]. Sin embargo, hasta
ahora no se había presentado una forma combinada de ambos fármacos,
es decir, una única unidad integral de los mismos. La presente
invención proporciona dicha única unidad integral en forma de
formulación en pastilla.
Tal y como se ha indicado anteriormente, la
concentración relativa de cada fármaco es la que se prepara como
una primera capa que comprende rosiglitazona. La primera capa cubre
al menos una porción de una pastilla que comprende metformina.
Dependiendo del grado de administración y del metabolismo del
paciente de destino que debe tratarse, y las concentraciones de
cada componente que se desean de cada fármaco, la primera capa
puede cubrir solo una porción de la pastilla o abarcar toda la
pastilla en su conjunto. Por ejemplo, desde un cuarto de la
pastilla hasta aproximadamente tres cuartas parte del núcleo de
comprimido. La primera capa comprendería la rosiglitazona, es
decir, su clorhidrato, puesto que su requerimiento posológico es
inferior en comparación con la metformina. Adicionalmente, es
ligeramente no polar, su grado de solubilidad es más lento, y su
grado de absorción depende por tanto de su grado de disolución del
contenido en el tracto gastrointestinal en comparación con la
metformina.
Debe entenderse, que dependiendo del grado de
administración deseado para un paciente, tanto la primera capa como
el núcleo puede contener una mezcla de los dos principios activos,
o bien tanto la primera capa como el núcleo puede contener los dos
principios activos en concentraciones diferentes y variables tanto
de uno como de ambos principios activos.
La primera capa del núcleo comprende
rosiglitazona, es decir, su clorhidrato, en una cantidad que oscila
del 0,01% al 20% del peso total de la formulación en pastilla, en
donde, la metformina en el núcleo está presente en una cantidad que
oscila del 10% al 97,5% del peso total de la formulación en
pastilla.
Donde las combinaciones de los dos principios
activos están presente en la primera capa y/o en el núcleo, las
cantidades de rosiglitazona, es decir, su clorhidrato, oscila de 1
mg a 45 mg en donde la metformina oscila de 100 mg a 2550 mg.
Por último, debe entenderse que puede añadirse y
mezclarse un tercer material activo farmacológicamente, es decir
un fármaco, como por ejemplo las sulfonilureas, los inhibidores de
\alpha-glucosidasa, las meglitinidas, y los
inhibidores de la ECA con los principios activos en la primera capa
y/o en el núcleo.
Entre los inhibidores de la
alfa-glucosidasa [Jean-Bernard Ducep
et al., Patente estadounidense núm. 5.504.078], los
derivados de bisglucosilmoranolina [Patente británica núm. GB 2 088
365 A], y los derivados de glucosil-
moranolina [Patente europea núm. 87112480.6] se incluyen los siguientes medicamentos: 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[6,7-dideoxi-7-D-glucoheptopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(4-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2(1-D-arabinofuranosa)etil]imino}-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 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1,5-Dideoxi-6-O(.alfa,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-2-O-metil-13-D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil) imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(1-O-metil-6-O-1-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-5,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O-1-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2-(1-O-metil-1-B-D-arabinofuranosil)etil]imino}-D-glucitol;1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-([4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O-B-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-([4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol.
moranolina [Patente europea núm. 87112480.6] se incluyen los siguientes medicamentos: 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[6,7-dideoxi-7-D-glucoheptopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(4-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2(1-D-arabinofuranosa)etil]imino}-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(4-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(6-deoxi-1-O-metil-6-R-D-glucopiranosil)-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(6,7-dideoxi-1-O-metil-7-13-D-glucoheptopiranosil) imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-2-O-metil- - D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol, 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O-8-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2-(1-O-metil-1- - D-arabinofuranosil)etil]imino}-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O- - D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-4-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosíl)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[6,7-dideoxi-7-D-glucoheptopiranosil) imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(4-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2(1-D-arabinofuranosa)etil]imino}-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(4-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-{[4-deoxi-1-(6-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(6-deoxi-1-O-metil-6- - D-glucopiranosil)-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(6,7-dideoxi-1-O-metil-7-13-D-glucoheptopiranosil) imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa,D-glucopiranosil)-1,5-[(1-deoxi-2-O-metil-13-D-fructofuranosil)imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil) imino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6-deoxi-1-(1-O-metil-6-O-1-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-5,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[6,7-dideoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-7-.alfa.-D-glucoheptopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-[(4-deoxi-1-O-metil-4- - D-glucopiranosil)metilimino]-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O-1-D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-1,5-{[2-(1-O-metil-1-B-D-arabinofuranosil)etil]imino}-D-glucitol;1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-[4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O- - D-glucopiranosil)-.alfa.-D-glucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-([4-deoxi-1-(1-O-metil-4-O-B-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Dideoxi-6-O(.alfa.,D-glucopiranosil)-N-([4-deoxi-1-(1-O-metil-6-O-D-glucopiranosil)-4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol.
El listado de medicamentos incluye la adición de
ácido en formas de sales con dichos ácidos inorgánicos tales como,
por ejemplo, hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico y
ácidos similares; con ácidos carboxílicos orgánicos tales como, por
ejemplo, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico,
malónico, succínico, fumárico, maleico, tartárico, cítrico,
ascórbico, maleico, hidroximaleico y dihidroximaleico, benzoico,
2-acetoxibenzoico, mandélico y ácidos similares; y
con ácidos sulfónicos orgánicos tales como el ácido metanosulfónico
y el ácido p-toluensul-
fónico.
fónico.
Las sulfonilureas son una clase de compuestos
que se han empleado ampliamente para tratar la diabetes. Dichos
compuestos son bien conocidos, por ejemplo, tal y como se han
descrito en las Patentes estadounidenses números 3.454.635;
3.669.966; 2.968.158; 3.501.495; 3.708.486; 3.668.215; 3.654.357; y
3.097.242. Las sulfonilureas que se prefieren especialmente para
ser empleadas en las combinaciones de esta invención son la
gliburida, gliquidona, glipizida, tolbutamida, tolazamida,
glisoxepida, clorpropamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida,
fenbutamida, y tolciclamida. Pueden añadirse y mezclarse otros
medicamentos, como por ejemplo un antibiótico, una vitamina, un
fármaco que actúa en el corazón, o en el hígado, con los principios
activos en la primera capa y/o en el
núcleo.
núcleo.
El núcleo resultante con la primera capa que lo
envuelve se prepara mediante cualquier medio convencional conocido
en la técnica farmacéutica, como por ejemplo la compresión,
tecnología de compresión, tecnología de pulverización, o
encapsulación en una presentación aceptable farmacéuticamente, como
una cápsula de gelatina. En particular, la formulación en pastilla
de la presente invención se suele fabricar preferiblemente mediante
compresión en un comprimido.
La formulación en pastilla resultante de la
presente invención es útil para tratar la diabetes mellitus.
Sorprendentemente, la formulación en pastilla resultante de la
invención es fácil de administrar y eficaz clínicamente en
comparación con la administración de la metformina individualmente
o de la rosiglitazona, es decir su clorhidrato, tal y como se ha
demostrado mediante la co-administración de los dos
agentes [Whitcomb; et al., Patente estadounidense núm.
6.011.049], donde en general, la incidencia de los efectos adversos
no se vio afectada por la edad o un estado menopáusico, y además,
en los pacientes tratados con la terapia combinada se consiguió un
mejor control glicémico que con ambas monoterapias.
Debe entenderse, sin embargo, que para cada
sujeto específico que debe tratarse, por ejemplo, un mamífero,
deberían ajustarse los regímenes de dosificación específicos a las
necesidades individuales. Debe entenderse además que las
dosificaciones que se describen en el presente documento se exponen
tan solo a modo de ejemplo y que éstas no limitan de modo alguno,
el alcance de la aplicación de la presente invención.
La formulación en pastilla de la presente
invención puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un
diluyente inerte o con un portador comestible. Para el propósito de
la administración terapéutica oral, se pueden incorporar
excipientes en la formulación en pastilla. La formulación en
pastilla en cuestión también puede contener los siguientes
coadyuvantes: un aglutinante tal como la celulosa microcristalina,
goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como el almidón o la
lactosa, un agente desintegrante tal como el ácido algínico,
Primogel®, el almidón de maíz y otros similares; un lubricante como
el estearato de magnesio o Sterotex; un deslizante tal como el
dióxido de silicio coloidal; y puede añadirse un agente endulzante
tal como la sacarosa o la sacarina o un agente aromatizante tal
como la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja.
La formulación en pastilla en cuestión de la
invención puede contener otros materiales diversos que modifican la
forma física de la unidad posológica (la formulación en pastilla en
cuestión), como por ejemplo, los recubrimientos. Por lo tanto, la
formulación en pastilla en cuestión de la presente invención puede
recubrirse con azúcar, shellac u otros agentes de recubrimiento
entéricos. Los materiales que se utilizan en la preparación de
estas distintas composiciones deben ser puros desde el punto de
vista farmacéutico y no tóxicos en las cantidades que se
utilizan.
En una realización alternativa de la
invención.
La formulación en pastilla resultante (que posee
una primera capa que recubre el núcleo completa o parcialmente),
está tratada de manera que al menos una porción de la funda
exterior, comprende un material biodegradable con un grado de
degradación o de metabolismo predeterminado en el huésped sometido
a tratamiento, que se forma incluyendo las partículas de las
primera capa y/o del núcleo.
El material biodegradable es un compuesto de
alto peso molecular, que es aceptable fisiológicamente y que se
descompone en el cuerpo del ser humano o de otro animal, siendo
absorbido.
\newpage
El material biodegradable, del que se compone la
funda exterior, que posee un grado de degradación o de metabolismo
predeterminado o bien se descompone, se selecciona de aquellos
materiales bien conocidos por la técnica, que no reaccionan con la
metformina y/o la rosiglitazona, es decir, su maleato, clorhidrato.
En dichos materiales se incluyen, los polímeros biodegradables,
tales como los poliortoesteres, polianhídridos, las poliamidas
basadas en el ácido glutámico, los cianoacrilatos de polialquileno,
poliésteres de ácido láctico y glicólico, los polímeros
poliláctidos, los polímeros celulósicos, acetato de polivinilo,
alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, las gomas naturales y
sintéticas, los poliacrilatos, el poliestireno, etc.
Adicionalmente, se hace referencia a las Patentes estadounidenses
núms. 4.166.800, y 4.389.330, que describen los materiales
adicionales para formar fundas exte-
riores.
riores.
La funda exterior que encapsula las partículas
de rosiglitazona, es decir, su clorhidrato, de la primera capa y/o
las partículas de metformina del núcleo se obtiene mediante
cualquier proceso de microencapsulación convencional de manera que
se forman las microesferas de metformina y/o rosiglitazona, es
decir, su clorhidrato, como por ejemplo un proceso de eliminación
de solvente, una técnica de separación de fase, coacervación etc. A
este respecto, se hace referencia a las Patentes estadounidenses
núms. 4.166.800 y 4.389.330, Conte et al, J. Controlled
Release, vol. 26, (1993), páginas 39-47; y a la
Patente estadounidense núm. 4.839.177.
En una variación de la realización alternativa
anterior, la formulación en pastilla resultante está tratada de
manera que solo la zona superficial superior de la primera capa
posee un recubrimiento de funda de la misma. A este respecto, se
hace referencia a la Patente estadounidense núm. 5.916.584, que
describe el proceso para formar dicha funda. La formulación en
pastilla resultante que posee la primera capa encapsulada por la
funda que comprende el material de la funda, el cual es uno que
proporciona un tiempo de retraso antes de la liberación de los
principios activos, como por ejemplo, el clorhidrato de
rosiglitazona y la metformina, en el paciente sometido a
tratamiento de la diabetes
mellitus.
mellitus.
Debe entenderse que tanto para la metformina
como para la rosiglitazona, se puede utilizar cualquier forma
aceptable farmacéuticamente, como por ejemplo los ácidos libres,
las bases libres, las sales y diversas formas de hidratos,
incluidas las formas de semihidratos, siendo estos medicamentos,
así como otros materiales farmacéuticos que se emplean en el
proceso de formulación como los materiales excipientes aceptables,
conocidos generalmente por aquellos que están familiarizados con la
técnica.
Se entiende que esta invención abarca
cualesquiera otras biguanidas, es decir, fármacos que poseen la
acción de estimulación de la glicólisis anaeróbica, así como
aquellas, como la metformina, que aumentan la sensibilidad hacia la
insulina en los tejidos periféricos del huésped, como por ejemplo,
un ser humano u otro animal. Estos compuestos también están
involucrados en la inhibición de la absorción de glucosa del
intestino, la supresión de la gluconeogénesis hepática, y la
inhibición de la oxidación de los ácidos grasos. Entre los ejemplos
de otras biguanidás habituales que se incluyen en esta solicitud
son la fenformina, la buformina, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos mencionados por el
solicitante ha sido incorporada exclusivamente para la información
del lector. Pero no forma parte integrante del documento de
patente europea. Aunque se haya puesto el máximo esmero en la
recopilación de los documentos, no pueden excluirse errores u
omisiones, no asumiendo la EPO ninguna responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 20156700 P
\bullet US 6011049 A, Whitcomb
\bullet US 5504078 A,
Jean-Bernard Ducep
\bullet GB GB2088365 A
\bullet EP 87112480 A
\bullet US 3454635 A
\bullet US 3669966 A
\bullet US 2968158 A
\bullet US 3501495 A
\bullet US 3708486 A
\bullet US 3668215 A
\bullet US 3654357 A
\bullet US 3097242 A
\bullet US 4166800 A
\bullet US 4389330 A
\bullet US 4839177 A
\bulletCONTE et al. J.
Controlled Release, 1993, vol. 26,
39-47.
Claims (9)
1. Una formulación en pastilla que
comprende:
(a) una primera capa que contiene rosiglitazona
o sales aceptables farmacéuticamente de la misma; y
(b) un núcleo, del cual al menos una porción
está envuelto por dicha primera capa, que comprende una biguanida;
y
(c) en donde dicha rosiglitazona, dicha
biguanida o ambas son en forma de microesfera.
2. La formulación según se ha definido en la
Reivindicación 1, en donde dicha rosiglitazona está presente en una
cantidad que oscila desde aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 15 mg y siendo dicha biguanida metformina presente
en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10 mg hasta
aproximadamente 4000 mg.
3. La formulación según se ha definido en la
Reivindicación 2 que comprende además:
(a) una funda biodegradable que se compone de
polímeros biodegradables, poliamidas basadas en el ácido glutámico,
polialquileno, cianoacrilatos, poliésteres de ácido láctico y
ácido glicólico, polímeros poliláctidos, polímeros celulósicos,
acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo,
gomas naturales y sintéticas, poliacrilatos, o poliestireno o
mezclas de cualquiera de ellos; y
(b) en donde dicha funda biodegradable (i) cubre
al menos una porción de dicha primera capa y (ii) sirve para
retardar la liberación de dicha rosiglitazona.
4. La formulación según se ha definido en la
Reivindicación 1 en donde dicho núcleo contiene metformina o sales
aceptables farmacéuticamente de la misma.
5. Un método para producir la formulación según
se ha definido en la Reivindicación 3, que comprende:
(a) producir una funda exterior hueca que
comprende una funda biodegradable que se compone de polímeros
biodegradables, poliamidas basadas en el ácido glutámico,
cianoacrilatos de polialquileno, poliésteres de ácido láctico y
ácido glicólico, polímeros poliláctidos, polímeros celulósicos,
acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo,
gomas naturales y sintéticas, poliacrilatos, o poliestireno o
cualquier mezcla de los mismos;
(b) introducir un núcleo, que contiene
metformina y posee una capa exterior que contiene rosiglitazona o
sales de la misma que envuelve parcialmente dicho núcleo, en dicha
funda exterior hueca en donde dicha rosiglitazona, dicha biguanida
o ambas son en forma de microesfera; y
(c) sellar dicho núcleo en dicha funda exterior
hueca.
6. Un método para producir la formulación según
se ha definido en la Reivindicación 4, que comprende:
(a) formar un núcleo de dicha metformina; y
(b) depositar una capa de dicha rosiglitazona en
al menos una porción de una superficie de dicho núcleo.
7. Una formulación según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de la diabetes
mellitus en un paciente que necesita de la misma, en donde cada uno
de dichos principios activos están presente en una cantidad
eficaz.
8. Una formulación según la Reivindicación 1
para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus en un
paciente que necesita de la misma en donde la biguanida es
fenformina.
9. Una formulación según la Reivindicación 1
para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus en un
paciente que necesita de la misma; en donde la biguanida es
buformina.
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