ES2290313T3

ES2290313T3 - Derivados de pirazinona que inhiben el vih.

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Publication number: ES2290313T3
Application number: ES02740421T
Authority: ES
Inventors: Paul Adriaan Jan Janssen Pharm. N.V. JANSSEN; Koen Jeanne Alfons Van Aken; Paulus Joannes Janssen Pharmaceutica N.V. LEWI; Lucien Maria H. Janssen Pharm. N.V. KOYMANS; Marc Rene Janssen Pharmaceutica N.V. De Jonge; Jan Janssen Pharmaceutica N.V. Heeres; Frederik Frans D. Janssen Pharm. N.V. DAEYAERT; Georges J. C. K. U. Leuven Res. & Dev. Hoornaert; Frans J. C. K. U. Leuven Res. & Dev. Compernolle; Amuri K. U. Leuven Research & Development Kilonda
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2022-03-13
Also published as: WO2002078708A1; US7105522B2; EP1370265B8; EP1370265A1; EP1370265B1; JP2004519512A; JP4251438B2; CA2437785A1; DE60221368T2; CA2437785C; ATE367814T1; US20040102456A1; DE60221368D1

Abstract

Un compuesto de fórmula, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica y una sal de amonio cuaternario del mismo, donde la sal de amonio cuaternario se forma por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado seleccionado entre un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo, haluro de arilalquilo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo o p-toluenosulfonato de alquilo, donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, arilalquilo C1-6 o ariloxi; R2 es hidrógeno; halo; alquiloxi C1-6; hidroxialquiloxi C1-6; aminoalquiloxi C1-6; mono- o di(alquil C1-4)amino-alquiloxi C1-6; arilo; ariloxi; arilalquiloxi C1-6; ariltio; arilalquiltio C1-6; Het1; Het1oxi; Het1tio; Het1alquiloxi C1-6; Het1alquiltio C1-6; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cadauno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, arilo, Het1, ariloxi, ariltio, arilalquiloxi C1-6, arilalquiltio C1-6, Het1alquiloxi C1-6, Het1alquiltio C1-6.

Description

Derivados de pirazinona que inhiben el VIH.

La presente invención se refiere a derivados de pirazinona que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). También se refiere a su uso como una medicina, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

El documento GB 2.266.716 describe derivados de pirazina que tienen actividad inhibidora de la transcriptasa inversa de VIH.

El documento WO 98/11075 describe derivados de pirazinona como antagonistas de CRF (Factor de Liberación de Corticotropina).

Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en su estructura o en su actividad, en particular en sus propiedades inhibidoras mejoradas de la replicación del VIH.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen la fórmula

1

a los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, formas estereoquímicamente isoméricas y sales de amonio cuaternario de los mismos, donde la sal de amonio cuaternario se forma por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado seleccionado entre un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo, haluro de arilalquilo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo o p-toluenosulfonato de alquilo, donde

R^{1}: es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6} o ariloxi;

R^{2}: es hidrógeno; halo; alquiloxi C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}; aminoalquiloxi C_{1-6}; mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxi C_{1-6}; arilo; ariloxi; arilalquiloxi C_{1-6}; ariltio; arilalquiltio C_{1-6}; Het^{1}; Het^{1}oxi; Het^{1}tio; Het^{1}alquiloxi C_{1-6}; Het^{1}alquiltio C_{1-6}; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilo, Het^{1}, ariloxi, ariltio, arilalquiloxi C_{1-6}, arilalquiltio C_{1-6}, Het^{1}alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}alquiltio C_{1-6},

cada uno de R^{3} y R^{4} representa independientemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, polihaloalquiltio C_{1-6};

-X-: es un radical bivalente seleccionado entre -NR^{14}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -alcanodiil C_{1-6}-; -C(=O)-; -CHOH-; -S-; -S(=O)_{m}-;

cada m es independientemente 1 ó 2;

R^{14}: es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};

arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxi C_{1-6};

Het^{1}: representa un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, hexahidropiridazinilo, benzopirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolinilo, donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-4}.

Como se ha usado anteriormente en este documento o como se usa en lo sucesivo, alquilo C_{1-2} como un grupo o como parte de un grupo define metilo o etilo; alquilo C_{1-3} como un grupo o como parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C_{1-4} como un grupo o como parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C_{1-3} y butilo, 1-metil-propilo y similares; alquilo C_{1-6} como un grupo o como parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales de hidrocarburo bivalentes, saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno, 1,5-pentilideno, 1,6-hexilideno y similares; alquenilo C_{2-4} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que contienen un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; alquenilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un doble enlace tales como el grupo definido por alquenilo C_{2-4} y pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C_{2-4} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que contienen un triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo y similares; alquinilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un triple enlace tales como el grupo definido por alquinilo C_{2-4} y pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquilo C_{3-7} es el término genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Como se ha usado anteriormente en este documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.

El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Como se ha usado anteriormente y como se usa en lo sucesivo, polihalometilo como un grupo o como parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C_{1-6} como un grupo o como parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo C_{1-6}, éstos pueden ser iguales o diferentes.

Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} pretenden incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3}. Por ejemplo, cuando Het^{1}, Het^{2} o Het^{3} representa pirrolilo, también incluye 2H-pirrolilo.

El radical Het^{1}, Het^{2} o Het^{3} puede unirse al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado, si no se especifica otra cosa. De esta manera, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R^{13}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácidos terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estos últimos pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxi-acético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse en la forma de base libre por tratamiento con un álcali.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas y terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse en la forma de ácido libre por tratamiento con un ácido.

El término sal de adición también comprende las formas de adición de hidratos y disolventes que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Son ejemplos de tales formas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

La expresión "sal de amonio cuaternario", como se ha usado anteriormente en este documento, define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con grupos salientes adecuados, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, sales de amonio cuaternario y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros quirales y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", como se ha usado anteriormente en este documento, define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden formar los compuestos de fórmula (I), y que sus N-óxidos, sales de adición, sales de amonio cuaternario o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o sales de amonio cuaternario sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; y los sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.

Las formas de N-óxido de los compuestos de la presente invención pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan para dar el denominado N-óxido.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.

Cuando se usa en lo sucesivo en este documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir también sus formas de N-óxido, sus sales, sus sales de amonio cuaternario y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.

Son grupos particulares de compuestos de fórmula (I) los grupos en los que se cumplen una o más, preferiblemente todas, de las siguientes condiciones:

i): R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}; o

ii): R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o ariltio; o

iii): R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido; o

iv): R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido; o

v): X es O, S o S(=O)_{m}.

Otros compuestos particulares de fórmula (I) son los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno o en los que R^{1} es alquilo C_{1-3} o arilalquilo C_{1-6}, especialmente en los que R^{1} es metilo.

Además, otros compuestos particulares de fórmula (I) son los compuestos en los que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, especialmente metilo.

Otros compuestos de fórmula (I) de más interés son los compuestos en los que R^{3} o R^{4} es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre ciano, aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, halo o polihaloalquilo C_{1-6}.

Otros compuestos de fórmula (I) aún de más interés son los compuestos en los que R^{4} es fenilo sustituido con ciano, aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, halo o polihalometilo, preferiblemente ciano o aminocarbonilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre:

4-[[3,4-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenoxi)-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[6-(2,4-dimetilfenoxi)-3,4-dihidro-4-metil-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[3,4-dihidro-4-metil-6-[(2-metilfenil)tio]-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-1,6-dimetil-5-(2-metilfenoxi)-2(1H)-pirazinona;

5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-3-(fenilamino)-2(1H)-pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5[(2,4-dimetilfenil)tio]-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

4-[[6-(2,4-dimetilfenoxi)-3,4-dihidro-3-oxo-4-(fenilmetil)pirazinil]amino]benzonitrilo;

5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]amino]-2(1H)pirazinona;

4-[[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-6-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]pirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2(1H)-pirazinona;

4-[[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-6-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]pirazinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[6-[(2,4-dimetilfenil)sulfonil]-3,4-dihidro-4,5-dimetil-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[3,4-dihidro-4,5-dimetil-3-oxo-6-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]pirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[3,4-dihidro-4,5-dimetil-3-oxo-6-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfinil]pirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[3,4-dihidro-4,5-dimetil-6-(2-metilfenoxi)-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[6-(2,4-dimetilfenoxi)-3,4-dihidro-4,5-dimetil-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[6-[(2,4-dimetilfenil)tio]-3,4-dihidro-4-metil-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

4-[[3,4-dihidro-4,5-dimetil-6-[(2-metilfenil)tio]-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfeniltio)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

4-[[6-[(4-cianofenil)amino]-4,5-dihidro-3,4-dimetil-5-oxopirazinil]oxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo;

4-[4,5-dimetil-3-oxo-6-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino]benzonitrilo;

4-[[6-[(2-metilfenil)tio]-5-metil-3,4-dihidro-3-oxo-4-(fenilmetil)pirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[3,4-dihidro-5-metil-6-[(2-metilfenil)tio]-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[6-(2,4-dimetilfenoxi)-5-metil-3,4-dihidro-3-oxo-4-(fenilmetil)pirazinil]amino]benzonitrilo;

5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-5-metil-1-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]amino]-2(1H)pirazinona;

sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, sales de amonio cuaternario y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.

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También son compuestos preferidos de fórmula (I) los compuestos seleccionados entre

4-[[3,4-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenoxi)-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[[6-(2,4-dimetilfenoxi)-3,4-dihidro-4-metil-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;.

4-[[3,4-dihidro-4-metil-6-[(2-metilfenil)tio]-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-1,6-dimetil-5-(2-metilfenoxi)-2(1H)pirazinona;

5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-3-(fenilamino)-2(1H)-pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-[(2,4-dimetilfenil)tio]-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2(1H)pirazinona;

4-[[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-6-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]pirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfeniltio)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una sal de amonio cuaternario y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.

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Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre

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En general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II), en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo CuCl, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs_{2}CO_{3} y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de acetato de etilo solo o combinado con 2,4,6-(tri-terc-butil)-fenol u opcionalmente en presencia de ácido naftoico. Dicha reacción puede realizarse preferiblemente a temperaturas elevadas y puede realizarse opcionalmente bajo una atmósfera de N_{2}.

2

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las que se describen a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede realizarse en general haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido sódico o peróxido potásico; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa S, donde dichos compuestos se representan por la (I-a), pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que X representa S(=O)_{m}, donde dicho compuesto se representa por la fórmula (I-b), en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como un peróxido, por ejemplo, ácido cloroperbenzoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

3

Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, donde dicho R^{1} se representa por R^{1a} y dichos compuestos se representan por la fórmula (I-c), pueden desalquilarse para dar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, estando dicho compuesto representado por la fórmula (I-d). Por lo tanto, un compuesto de fórmula (I-c) se desalquila primero con un agente adecuado, tal como por ejemplo PO(W_{2})_{3}, donde W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, dando como resultado la formación de un intermedio de fórmula (IV), con W_{2} como se ha definido anteriormente. Dicho intermedio de fórmula (IV) puede hacerse reaccionar posteriormente con un alcoholato adecuado, tal como por ejemplo alquil C_{1-2}-O^{-} Na^{+}, por ejemplo metanolato o etanolato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, dando como resultado la formación de un intermedio de fórmula (V), que puede desalquilarse para dar un compuesto de fórmula (I-d) por reacción con un agente adecuado, tal como por ejemplo BBr_{3}.

4

Los compuestos de fórmula (I-d) también pueden prepararse desprotegiendo un compuesto de fórmula (I-c) en la que R^{1a} es arilalquilo C_{1-6}, donde dicho compuesto se representa por la fórmula (I-c-1), en presencia de un agente adecuado, tal como AlCl_{3}, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorobenceno. La reacción puede realizarse en una atmósfera de N_{2} y a temperaturas elevadas.

5

En los siguientes párrafos, se describen varios métodos para preparar los intermedios de las preparaciones anteriores. Varios intermedios y materiales de partida están disponibles en el mercado o son compuestos conocidos que pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.

Los intermedios de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (VII) en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo un ácido sulfónico, por ejemplo ácido canforsulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y similares, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo isopropanol y similares. Dicha reacción se realiza preferiblemente a temperaturas elevadas.

6

Los intermedios de fórmula (VI) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII), en la que W_{1} es como se ha definido anteriormente, con un intermedio de fórmula (IX), en la que W_{1} es como se ha definido anteriormente, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, clorobenceno, diclorometano o cloroformo, opcionalmente en presencia de una sal adecuada, tal como por ejemplo bromuro de tetraetilamonio.

7

Los intermedios de fórmula (VI), en la que R^{1} es hidrógeno, donde dichos intermedios se representan por la fórmula (VI-a), también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (X) con un agente halogenante adecuado, tal como por ejemplo N-bromosuccinimida, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo dicarbonato sódico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

8

Los compuestos de fórmula (I) que se han preparado en los procesos descritos anteriormente en este documento pueden sintetizarse como una mezcla de formas enantioméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas con un álcali. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se realice estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antirretrovirales, en particular frente al Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente a las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número siempre decreciente de células T-4, que además se comportan de forma anormal. Por lo tanto, el sistema inmunológico de defensa es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado con VIH normalmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía o por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, dando como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. Además, la infección por VIH también se ha asociado con neuropatía periférica, linfadenopatía progresiva generalizada (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).

Los compuestos de la presente invención también muestran actividad frente a cepas de VIH resistentes a múltiples fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a múltiples fármacos, más particularmente los compuestos de la presente invención muestran actividad frente a cepas de VIH, especialmente cepas de VIH-1, que han adquirido resistencia a inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica son los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa distintos de los compuestos de la presente invención. También tienen poca o ninguna afinidad de unión para la glicoproteína de ácido \alpha-1 humano.

Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente a sus propiedades anti-VIH, especialmente a su actividad anti-VIH-1, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, sales de amonio cuaternario y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados con VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), así como enfermedades crónicas del SNC provocadas por los retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden usarse como medicinas frente a las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VIH de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por VIH.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se describe un método para tratar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de, o un método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan infecciones virales, especialmente infecciones por VIH. Dicho método comprende la administración, preferiblemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una sal de amonio cuaternario o una forma estereoisomérica posible del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

La presente invención también proporciona composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho vehículo puede tomar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles (por ejemplo, polietilenglicoles), aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse de forma que el vehículo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse de manera que puedan emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, donde los aditivos no introducen un efecto nocivo significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, como una aplicación puntual o en forma de una
pomada.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración por esta vía. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los compuestos de la presente invención.

Para facilitar la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse en las composiciones ingredientes adecuados, por ejemplo, ciclodextrinas. Son ciclodextrinas apropiadas \alpha-, \beta-, \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de los mismos donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6}, particularmente acetilo. Especialmente, deben apreciarse como complejantes y/o solubilizantes \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mixto se refiere a derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar media (M.S.) se usa como medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución medio (D.S.) se refiere al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores M.S. y D.S. pueden determinarse por diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y espectroscopía de infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, cuando se mide por espectrometría de masas, el M.S. varía de 0,125 a 10 y el D.S. varía de 0,125 a 3.

Otras composiciones adecuadas para la administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados.

La expresión "una dispersión sólida" como se usa en lo sucesivo define un sistema en estado sólido (como opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el caso del compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, donde un componente se dispersa más o menos uniformemente en el otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química o físicamente uniforme o completamente homogéneo o consta de una fase como se ha definido en termodinámica, tal dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes que contienen son de forma habitual fácilmente biodegradables para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas por todas las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química o físicamente uniformes o comprenden más de una fase. Por ejemplo, la expresión "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o regiones más pequeñas en las que el compuesto de fórmula (I) amorfo, microcristalino o cristalino, o el polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o los dos, se dispersan más o menos uniformemente en otra fase que comprende el polímero soluble en agua, o el compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas claramente por alguna característica física, de tamaño pequeño y distribuidas uniforme y aleatoriamente a lo largo de la dispersión sólida.

Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión en estado fundido, secado por pulverización y evaporación de la solución.

El proceso de evaporación de la solución comprende las siguientes etapas:

a): disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;

b): calentar la solución resultante del punto a), opcionalmente al vacío, hasta que se evapore el disolvente. La solución también puede verterse en una gran superficie para que forme una película fina, y evaporar el disolvente de la misma.

En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes también se disuelven en un disolvente apropiado y después la solución resultante se pulveriza a través de una boquilla de un secador por pulverización seguido de evaporación del disolvente de las gotas resultantes a temperaturas elevadas.

La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión en estado fundido, que comprende las siguientes etapas:

a): mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,

b): opcionalmente mezclar aditivos con la mezcla obtenida de esta manera,

c): calentar y componer la mezcla obtenida de esta manera hasta que se obtenga un fundido homogéneo,

d): impulsar la mezcla obtenida de esta manera a través de una o más boquillas; y

e): enfriar la mezcla hasta que solidifique.

Los términos "fundido" y "fusión" deben interpretarse en su sentido más amplio. Estos términos no sólo se refieren a la alteración de un estado sólido para dar un estado líquido, sino que también se refieren a una transición a un estado vidrioso o a un estado gomoso, y donde es posible que un componente de la mezcla se mezcle más o menos homogéneamente dentro del otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el otro u otros componentes se disolverán en el fundido formando de esta manera una solución, que después de la refrigeración puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.

Después de preparar las dispersiones sólidas que como se ha descrito anteriormente en este documento, los productos obtenidos opcionalmente pueden triturarse y tamizarse.

El producto de la dispersión sólida puede triturarse o molerse para dar partículas que tienen un tamaño de partículas menor de 600 \mum, preferiblemente menor de 400 \mum y más preferiblemente menor de 125 \mum.

Las partículas preparadas como se ha descrito anteriormente en este documento pueden formularse después por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas.

Se apreciará que un especialista en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas anteriormente, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato que se usa, la velocidad de secado por pulverización y la velocidad de producción en el extrusor de fusión.

Los polímeros solubles en agua de las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa, más preferiblemente de 1 a 700 mPa y más preferiblemente de 1 a 100 mPa. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de metales alcalinos y de amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma de guar y goma xantana, ácidos poliacrílicos y sales de los mismos, ácidos polimetacrílicos y sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.

También pueden usarse una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente como se describe en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y sin sustituir farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente \alpha-, \beta-, \gamma-ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen poliéteres descritos en la Patente de Estados Unidos 3.459.731. Otras ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina se reemplaza por alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}-carbonilalquilo C_{1-6} o éteres mixtos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina se reemplaza por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{2-4} o carboxialquilo C_{1-2} o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.

Son de particular utilidad éteres de \beta-ciclodextrina, por ejemplo, dimetil-\beta-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, Nº 8, págs. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, siendo ejemplos, por ejemplo, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina e hidroxietil-\beta-ciclodextrina. Tal éter de alquilo puede ser un éter metílico con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, por ejemplo de aproximadamente 0,3 a 2. Tal hidroxipropilciclodextrina puede formarse, por ejemplo, por reacción entre \beta-ciclodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor de MS de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a 3.

Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son sulfobutilciclodextrinas.

La proporción del compuesto de fórmula (I) sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo, pueden aplicarse proporciones de 1/100 a 100/1. Las proporciones de interés del compuesto de fórmula (I) sobre la ciclodextrina varían de aproximadamente 1/10 a 10/1. Las proporciones de más interés varían de aproximadamente 1/5 a 5/1.

Además, puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas medio eficaz de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto.

Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e iónicos.

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Otra ruta de interés para formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica mediante la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrófilos y esta mezcla se aplica en forma de una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo de esta manera una composición que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para la administración oral.

Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo, un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de recubrimiento sellada.

Los materiales adecuados para el uso como núcleos en las perlas son diversos, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan las dimensiones y dureza apropiadas. Son ejemplos de tales materiales polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de tales formas de dosificación unitarias comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes con pol-
vos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Los especialistas en el tratamiento de infección por VIH pueden determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de los ensayos presentados en este documento. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz será de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias que contienen, por ejemplo, de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, de la afección particular que se trate, de la gravedad de la afección que se trate, de la edad, del peso y del estado físico general del paciente particular así como de otra medicación que esté tomando el individuo, como se conoce bien por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en este documento son sólo directrices y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antivirales, antibióticos, antifúngicos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales e infecciones oportunistas. También pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos frente a infecciones virales durante un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en tales vacunas solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de una manera coherente con la utilización convencional de los inhibidores de la transcriptasa inversa en las vacunas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y pueden administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante un periodo de tiempo prolongado frente a infección por VIH.

Además, la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como una medicina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en un tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos otros compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfonoformiato trisódico); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddI), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-didehidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125 y similares; compuestos del tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compuestos del tipo \alpha-APA (\alpha-anilino fenil acetamida), por ejemplo, \alpha-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de las proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo, RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de la proteasa, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de la fusión, por ejemplo, T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor CXCR4, por ejemplo, AMD-3100 y similares; inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleótido, por ejemplo, tenofovir y similares; inhibidores de la ribonucleótido reductasa, por ejemplo, hidroxiurea y similares.

Mediante la administración de los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que se dirigen a diferentes eventos del ciclo de vida viral, puede potenciarse el efecto terapéutico de estos compuestos. Las terapias de combinación que se han descrito anteriormente ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación del VIH debido a que cada componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosificación de un agente antirretroviral convencional dado que se requerirá para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación a cuando el agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia antirretroviral única convencional sin interferir con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes individuales, minimizando al mismo tiempo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo, levamisol, bropirimina, anticuerpo anti interferón alfa humano, interferón alfa, interleuquina 2, metionina encefalina, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; o agentes colinérgicos, por ejemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares, para prevenir o combatir la infección y enfermedades o síntomas de enfermedad asociados con infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo, demencia. Un compuesto de fórmula (I) también puede combinarse con otro compuesto de fórmula (I).

Aunque la presente invención se refiere al uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos también puede usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida.

Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1

a. Una solución de bromuro de oxalilo (8,82 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de bromhidrato de 2-(metilamino)-propanonitrilo (3,30 g) en diclorometano (200 ml). Después de la adición, se añadieron 3 gotas de N,N-dimetilformamida y la mezcla resultante se calentó inmediatamente a reflujo durante 24 horas. Después de la evaporación de la solución, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 5%en diclorometano), produciendo 3,90 g (69%) de 3,5-dibromo-1,6-dimetil-2(1H)-pirazinona (interm. 1; p.f. 119-120ºC).

b. Se trató clorhidrato de metilaminoacetonitrilo [CAS-25808-30-4] (43,91 g, 400 mmol) con 150 ml de una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (55,28 g, 400 mmol).

Esta solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 150 ml). La solución de diclorometano se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a 15-18ºC a presión reducida. El residuo se disolvió en Et_{2}O seco y se burbujeó gas HBr a través de la solución. El precipitado se recogió por filtración y se secó durante una noche en un desecador, produciendo 32,62 g (54%) de bromhidrato de metilaminoacetonitrilo (interm. 2a).

9

Se añadió gota a gota bromuro de oxalilo (3,90 ml, 2,62 mmol) a una suspensión del intermedio 2a (2 g, 13,31 mmol) en CHCl_{3} (50 ml), seguido de la adición de bromuro de tetraetilamonio (1,45 g, 6,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2}), produciendo 0,99 g (28%) del intermedio 2b ([MH+] = masa del compuesto protonado determinada por espectrometría de masas por ionización química = 267).

Ejemplo A2

a. Una mezcla del intermedio 1 (1,50 g), 4-aminobenzonitrilo (0,94 g) y ácido canforsulfónico (1,26 g) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite a 120ºC) durante 48 horas. Después de la refrigeración de la mezcla de reacción, el precipitado se recogió por filtración y se lavó sucesivamente con 2-propanol, carbonato potásico acuoso, agua y éter dietílico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%en CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,42 g de 5-bromo-3-(4-cianofenilamino)-1,6-dimetil-2(1H)-pirazinona (interm. 3; p.f. 254-255ºC).

10

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Una mezcla del intermedio 2b (1,34 g; 5 mmol), 4-aminobenzonitrilo (0,904 g; 7,5 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (1,18 g; 5 mmol) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite a 120ºC) durante 48 horas. Después de la refrigeración de la mezcla de reacción, el precipitado se recogió por filtración y se lavó sucesivamente con 2-propanol, carbonato potásico acuoso, agua y éter dietílico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,21 g (79%) del intermedio 4; p.f. 293-294ºC).

Ejemplo A3

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11

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A una mezcla de 19 g (100 mmol) de Na_{2}S_{2}O_{3} y 8,81 g (200 mmol) de acetaldehído en 400 ml de agua se le añadieron 21,4 g (200 mmol) de bencilamina. Después de agitar durante 4 horas a 60ºC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de 13,03 g de KCN. Esta mezcla de reacción se agitó de nuevo a 60ºC durante 15 horas. Después, se extrajo (2 x 250 ml) con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El \alpha-aminonitrilo resultante se disolvió en 300 ml de éter dietílico. Se burbujeó gas HCl a través de la solución durante 15 minutos a 0ºC. El clorhidrato de \alpha-aminonitrilo resultante se filtró. El precipitado se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 16,63 g (85%) del intermedio 5.

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12

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Se añadió clorobenceno (20 ml) a temperatura ambiente al intermedio 5 (16,63 g; 85 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de oxalilo (43 ml, 480 mmol) en 100 ml de clorobenceno durante 30 minutos y 10 g de cloruro de trietilamonio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (usando CH_{2}Cl_{2} y acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente). La recristalización en EtOH produjo 14,41 g (63%) del intermedio 6.

13

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Una mezcla del intermedio 6 (1,35 g; 5 mmol), 4-aminobenzonitrilo (0,904 g; 7,5 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (1,18 g; 5 mmol) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite a 120ºC) durante 48 horas. Después de la refrigeración de la mezcla de reacción, el precipitado se recogió por filtración y se lavó sucesivamente con 2-propanol, carbonato potásico acuoso, agua y éter dietílico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 80% del intermedio 7 (p.f. 254ºC).

Ejemplo A4

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14

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A una solución de dl-lactonitrilo (2,243 g; 30 mmol) en tolueno se le añadió bencilamina (3,226 g; 30 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el agua formada se retiró y la solución de tolueno se secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y la evaporación del tolueno, el residuo resultante se disolvió en éter etílico seco y se trató con bromuro de hidrógeno a 0ºC durante 30 minutos. La sal bromuro resultante se filtró y se secó, produciendo 6,87 g (95%) del intermedio 8.

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15

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Una solución de bromuro de oxalilo (60 ml; 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión del intermedio 8 (4,82 g; 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de la adición, se añadieron unas gotas (3) de N,N-dimetilformamida y la mezcla resultante se calentó inmediatamente a reflujo durante 24 horas. Después de la evaporación de la solución, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2}). Después de la recristalización en EtOH, se obtuvieron 4,30 g (60%) del intermedio 9 (p.f. 126ºC).

16

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Una mezcla del intermedio 9 (1,79 g; 5 mmol), 4-aminobenzonitrilo (0,904 g; 7,5 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (1,18 g; 5 mmol) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite a 120ºC) durante 48 horas. Después de la refrigeración de la mezcla de reacción, el precipitado se recogió por filtración y se lavó sucesivamente con 2-propanol, carbonato potásico acuoso, agua y éter dietílico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,80 g (91%) del intermedio 10 (p.f. 262ºC).

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B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B1

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17

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Una mezcla del intermedio 3 (preparado de acuerdo con A2.a) (0,32 g), 2,4,6-trimetilbencenotiol (0,304 g), carbonato de cesio (0,655 g), cloruro de cobre (I) (0,060 g) y 5 gotas de acetato de etilo en tolueno (50 ml) se calentó a 120ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano al 40% en acetato de etilo). El producto resultante se purificó de nuevo por cromatografía en columna (mezcla 1/1 de hexano y acetato de etilo; hexano al 40%en acetato de etilo), produciendo 129 mg del compuesto 26 (p.f. 226-227ºC).

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18

\newpage

Una mezcla del intermedio 3 (preparado de acuerdo con A2.a) (2,393 g; 7,5 mmol), 2,4-dimetilfenol (1,887 g; 15 mmol), 2,4,6-tri-terc-butilfenol (2,026 g; 7,5 mmol), carbonato de cesio (7,536 g; 23 mmol), cloruro de cobre (I) (150 mg) y acetato de etilo (1 ml) en tolueno (500 ml) se calentó a 120ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10%en CH_{2}Cl_{2}) seguido de cromatografía líquida de alta resolución (hexanos al 40% en acetato de etilo) para dar 0,945 g (35%) del compuesto 20.

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19

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Una mezcla del intermedio 3 (preparado de acuerdo con A2.a) (0,24 g; 0,75 mmol), 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (0,22 g; 1,5 mmol), carbonato de cesio (0,344 g; 1,05 mmol), cloruro de cobre (I) (0,04 g), ácido 1-naftoico (0,18 g; 1,05 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (0,20 g) se calentó a reflujo en tolueno (30 ml) durante 6 días. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de cromatografía líquida de alta resolución (hexanos al 40% en acetato de etilo) para dar 28 mg del compuesto 1.

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Ejemplo B2

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20

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A una solución del compuesto 26 (0,101 g) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,082 g). Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico y se secó antes de la evaporación. Se realizó cromatografía en columna sobre el residuo eluyendo primero el compuesto 17 con acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2} y después el compuesto 18 con acetato de etilo, produciendo 0,033 g del compuesto 17 y 0,058 g del compuesto 18.

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Ejemplo B3

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21

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A un matraz redondo, seco, de dos bocas, en una atmósfera de N_{2}, se le añadieron el intermedio 7 (preparado de acuerdo con A3.c) (2 mmol), 1-metil-2-pirrolidinona seca (10 ml) y tiocresol recién preparado (0,523 g; 4 mmol). Después, se añadió Cs_{2}CO_{3} sólido (1,638 g; 5 mmol) en una atmósfera de N_{2}. Después, el matraz se calentó en un baño de aceite a 130ºC durante 3 horas mientras se agitaban los contenidos del matraz. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. El CH_{2}Cl_{2} recogido se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y la retirada del disolvente orgánico, los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2}-acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2}), produciendo 0,525 g (60%) del compuesto 27 (p.f. 195ºC).

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22

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Se añadieron 0,438 g (1 mmol) del compuesto 27 a o-diclorobenceno seco en una atmósfera de N_{2} seguido de la adición de 0,134 g (3 mmol) de AlCl_{3}. Después, el matraz se calentó en un baño de aceite a 160ºC durante 6 horas, mientras se agitaban los contenidos del matraz. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío. La cristalización usando acetato de etilo produjo 0,104 g (30%) del compuesto 28 (p.f. 290-291ºC).

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Ejemplo B4

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23

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(0,381 g, 1 mmol), 2,4-dimetilfenol (0,252 g; 2 mmol), carbonato de cesio (0,819 g; 2,5 mmol) y cantidades catalíticas de cloruro de cobre (I) (50 mg) en tolueno (60 ml) se calentaron a 110ºC durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y la mezcla bruta se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (tres veces). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 2-5% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de cromatografía líquida de alta resolución (acetato de etilo al 2% en CH_{2}Cl_{2}), produciendo 0,53 g (12,5%) del compuesto 9 (p.f. 175ºC).

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Ejemplo B5

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24

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Una mezcla del intermedio 4 (preparado de acuerdo con A2.b) (230 mg, 0,75 mmol), o-tiocresol (145 mg, 1,13 mmol), carbonato de cesio (494 mg, 1,51 mmol) y cloruro de cobre (I) (30 mg) en tolueno (25 ml) se calentó a 120ºC durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Después de la cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% en CH_{2}Cl_{2}), se obtuvieron dos fracciones impuras. La primera fracción se purificó adicionalmente por recristalización en acetato de etilo, produciendo 0,071 g (20%) del compuesto 5. La segunda fracción se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo: 2/3), produciendo 0,078 g (30%) del compuesto 4.

La Tabla I muestra los compuestos de fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

TABLA 1

25

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26

27

28

C. Ejemplo farmacológico

La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se examinó usando el siguiente ensayo.

Se usó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automatizado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH. Una línea de células T4 transformadas con VIH-1, MT-4, que habían demostrado previamente (Koyanagi y cols., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) ser muy sensibles a y permisivas a la infección con VIH, sirvió como línea celular diana. La inhibición del efecto citopático inducido por VIH se usó en el punto final. La viabilidad de células infectadas con VIH e infectadas de forma simulada se ensayó espectrofotométricamente por la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La concentración citotóxica del 50% (CC_{50} en \muM) se definió como la concentración de compuesto que reducía la absorbancia de la muestra de control infectada de forma simulada en un 50%. El porcentaje de protección alcanzado por el compuesto en células infectadas con VIH se calculó mediante la siguiente fórmula:

\frac{(OD_{T})_{VIH} - (OD_{C})_{VIH}}{(OD_{C})_{SIMULADO} - (OD_{C})_{VIH}} expresado \ en \ %

donde (OD_{T})_{VIH} es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de ensayo en células infectadas con VIH; (OD_{C})_{VIH} es la densidad óptica medida para las células de control no tratadas infectadas con VIH; (OD_{C})_{SIMULADO} es la densidad óptica medida para las células de control no tratadas infectadas de forma simulada; todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que alcanzaba una protección del 50% de acuerdo con la fórmula anterior se definió como la concentración inhibidora del 50% (CI_{50} en \muM). La proporción de CC_{50} a CI_{50} se definió como el índice de selectividad (SI). Se demostró que los compuestos de fórmula (I) inhibían eficazmente el VIH-1. Los valores CI_{50}, CC_{50} y SI particulares se muestran a continuación en la Tabla 2.

TABLA 2

29

Claims

1. Un compuesto de fórmula

31

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica y una sal de amonio cuaternario del mismo, donde la sal de amonio cuaternario se forma por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado seleccionado entre un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo, haluro de arilalquilo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo o p-toluenosulfonato de alquilo, donde

cada uno de R^{3} y R^{4} representa independientemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, polihaloalquiltio C_{1-6};

cada m es independientemente 1 ó 2;

Het^{1}: representa un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, hexahidropiridazinilo, benzopirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolinilo, donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada un de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-4}.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula

32

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y m son como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o ariltio; R^{3} y R^{4} son arilo y X es O, S o S(=O)_{m}.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es alquilo C_{1-3} o arilalquilo C_{1-6}.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} es metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} o R^{4} es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre ciano, aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, halo o polihaloalquilo C_{1-6}.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es fenilo sustituido con ciano, aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}, halo o polihalometilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es

4-[[3,4-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenoxi)-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

4-[3,4-dihidro-4-metil-6-[(2-metilfenil)tio]-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-1,6-dimetil-5-(2-metilfenoxi)-2(1H)pirazinona;

5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-3-(fenilamino)-2(1H)-pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5[(2,4-dimetilfenil)tio]-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfeniltio)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica y una sal de amonio cuaternario del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho compuesto es

4-[[3,4-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenoxi)-3-oxopirazinil]amino]benzonitrilo;

3-[(4-clorofenil)amino]-1,6-dimetil-5-(2-metilfenoxi)-2(1h)pirazinona;

5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-3-(fenilamino)-2(1H)-pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-[(2,4-dimetilfenil)tio]-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-metil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfenoxi)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

3-[(4-clorofenil)amino]-5-(2,4-dimetilfeniltio)-1,6-dimetil-2(1H)pirazinona;

4-[[6-[(4-cianofenil)amino]-4,5-dihidro-3,4-dimetil-5-oxopirazinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una sal de amonio cuaternario y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

\newpage

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, donde dicho compuesto es

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como una medicina.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana).

14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por VIH resistente a múltiples fármacos.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II), en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado, preferiblemente a temperaturas elevadas.

33

con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X como se ha definido en la reivindicación 1;

y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica; y adicionalmente, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácidos no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o a la inversa, convirtiendo la forma de sal de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con un álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas o formas de N-óxido de los mismos.

18. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una infección por VIH.

19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y (b) otro compuesto antirretroviral.